Роль многопараметрического анализа в прогнозе гематологической токсичности и кардиольных осложнений при различных вариантах лучевой и лекарственной терапии лимфомы Ходжкина. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат медицинских наук Подольский, Павел Николаевич

• Подольский, Павел Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Подольский, Павел Николаевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛУЧЕВОГО И КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).'.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общие данные о группе гематологической токсичности.

2.2. Общие данные о группе кардиальной токсичности.

2.3. Оценка критериев эффективности лечения.

2.4. Оценка токсических реакций, ранних и поздних осложнений, непосредственно связанных с проводимым лечением.

2.5. Методы статистического анализа в медицине.

ГЛАВА 3. МНОГОПАРАМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ЛИМФОМЕ ХОДЖКИНА: СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ.

3.1. Факторы риска развития гематологической токсичности: лейкоцитарный росток крови.

3.2. Факторы риска развития гематологической токсичности: эритроцитар-ный росток крови.

3.3. Факторы риска развития гематологической токсичности: тромбоцитар-ный росток крови.

3.4. Пол.

ГЛАВА 4. МНОГОПАРАМЕТРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ ЛИМФОМЕ ХОДЖКИНА: МОДЕЛЬ ГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ.

4.1. Проверочный корреляционный анализ.

4.2. Модель оценки токсичности 2-4 степени по шкале WHO (модель 1).

4.3. Модель для индивидуального прогноза токсичности (модель 2).

ГЛАВА 5. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ КАРДИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ, ТРЕБУЮЩЕЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ ПРИ ЛИМФО

МЕ ХОДЖКИНА (НЕЛЕТАЛЬНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ).

5.1. Первичная распространенность при лимфоме Ходжкина.

5.2. Прочие факторы риска кардиальных осложнений.

5.3. Лекарственный этап лечения при лимфоме Ходжкина.

5.4. Лучевой этап лечения при лимфоме Ходжкина.

5.5. Суммарные очаговые дозы при лимфоме Ходжкина.

5.6. Ранние лучевые реакции при лимфоме Ходжкина.

ГЛАВА 6. ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ КАРДИАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ ЛИМФОМЕ ХОДЖКИНА (ЛЕТАЛЬНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ).

6.1. Возраст, пол и первичная распространенность при лимфоме Ходжкина.

6.2. Лекарственный этап лечения при лимфоме Ходжкина.

6.3. Лучевой этап лечения при лимфоме Ходжкина.

6.4. Суммарные очаговые дозы при лимфоме Ходжкина.

6.5. Ранние лучевые реакции при лимфоме Ходжкина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль многопараметрического анализа в прогнозе гематологической токсичности и кардиольных осложнений при различных вариантах лучевой и лекарственной терапии лимфомы Ходжкина.»

Успехи в лечении лимфомы Ходжкина изменили отношение к онкологическим заболеваниям, показав принципиальную возможность их излечения. По мнению проф. G. Bonadonna, "до настоящего времени клинические исследования, проводимые при болезни Ходжкина, остаются моделью для многих других онкологических заболеваний. Пациенты с болезнью Ходжкина продолжают оставаться эталоном для ведущих исследовательских центров, в которых установление точного диагноза, правильной стадии, дисциплина в проведении контролируемых исследований и идентификация осложнений остаются неотъемлемой частью прогресса" [31]. В последние годы существенно поменялась концепция подхода к лечению лимфомы Ходжкина. Это стало возможным благодаря использованию на локальных стадиях комбинированной химиотерапии и облучения вовлеченных областей, а на генерализованных стадиях удачных комбинаций химиопрепаратов, обеспечивающих высокую частоту полных ремиссий. Улучшение результатов лечения, кроме того, связано с разработкой эффективных режимов спасения, включающих высокодозную терапию и трансплантацию аутологичных стволовых клеток. Немаловажную роль сыграло детальное изучение прогностических факторов, а также осмысление характера и масштаба поздних осложнений химиотерапии [51].

Проанализировав предшествовавшие программы лечения, исследователи из Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина предложили использовать три принципа интенсификации лечения в одной программе - адекватная разовая доза, интенсивность дозы (строгого соблюдения интервалов между введениями) и полная суммарная курсовая доза. Благодаря плановой поддержке колониестимулирующими факторами, снимающими проблему удлинения интервалов между циклами, нормодозная химиотерапия стала управляемой, сокращение доз цитостатиков проводится редко [61, 113]. Эскалация доз цитостатиков сопровождается вынужденной редукцией доз в

25% циклов химиотерапии [63]. Гематологическая токсичность явилась независимым прогностическим фактором для результатов лечения [37]. Токсичность в первом цикле была наиболее информативным параметром для поздней гематологической токсичности, риск лейкопении был связан с инфекциями, использованием антибиотиков, госпитализацией и смертностью, связанной с лечением, что указывает ее клиническую значимость [124].

Достижения медицины второй половины XX века превратили лимфому Ходжкина в заболевание с благоприятным прогнозом [98]. По данным Стэн-фордского университета в структуре смертности больных с лимфомой Ходжкина третье место после прогрессирования (41%) занимают сердечнососудистые заболевания (16%). При этом риск смерти от лимфомы Ходжкина через 20 лет после специального лечения минимален, а от вторичной опухоли и кардиоваскулярной болезни увеличивается через 10 лет и возрастает к 25 годам [23].

К неудачам лечения можно отнести не только летальность, но и осложнения, не приводящие к смерти, но серьезно снижающие жизненный уровень пациентов, излеченных от лимфомы Ходжкина: инфаркт, инсульт, недостаточность кровообращения 2-3 ст., плевриты, перикардиты и различную легочную патологию, приводящую к выраженной дыхательной недостаточности.

Кардиотоксической ролью стандартные программы химиотерапии не обладают, так как высокие кумулятивные дозы адриамицина не достигаются и кардиомиопатии крайне редки. Риск смерти от инфаркта миокарда у больных лимфомой Ходжкина с облучением средостения возрастает с увеличением сроков наблюдения: относительный и абсолютный риск до 5 лет составляет 2,0 и 6,4; через 20 лет - 5,6 и 70,6 соответственно. При использовании современных методик лучевой терапии процент пневмонитов снизился с 20% до 5% и частота угрожающих жизни больного пневмонитов при схеме ABVD в несколько раз меньше, чем частота вторичных злокачественных новообразований после применения алкилирующих препаратов (МОРР) [46].

Что важнее: излечение больного от лимфомы Ходжкина с помощью "жестких" программ- комбинированного лечения с последующим высоким риском развития летальных осложнений или борьба за снижение частоты рецидивов не является первостепенной задачей? В целом, лишь общая выживаемость является решающим показателем, определяющим стратегию лечения лимфомы Ходжкина [51].

Попытка выделения факторов, способных- индивидуально прогнозировать риск развития неудачи лечения, в первую очередь осложнений, остается одной из актуальных задач онкогематологии и радиологии. Данное исследование это попытка ответить на часть еще нерешенных вопросов комбинированного лечения лимфомы Ходжкина, вклад РНЦРР в развитие этого направления.

Цель исследования - поиск объективных критериев гематологической токсичности химиотерапии и кардиальных осложнений комбинированного лечения лимфомы Ходжкина с помощью современных математических моделей многопараметрического анализа для улучшения непосредственных и отдаленных результатов.

Задачи исследования.

1. Поиск наиболее информативных параметров периферической крови, ответственных за токсичность лейкоцитарного ростка 2-4 степени и вычисление с помощью модели дискриминантного анализа "индекса токсичности" химиотерапии.

2. На основе выделенного "индекса токсичности" разработка модели для индивидуального прогноза различных вариантов лейкопений в процессе химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели.

3. Изучение параметров лучевого и лекарственного компонентов комбинированного лечения лимфомы Ходжкина, ответственных за развитие карди-альных осложнений и связанных с ними летальности.

4. Выделение факторов риска кардиальной патологии, позволяющих сформировать "группу риска", требующую динамического наблюдения с более тщательным обследованием сердечно-легочной системы.

Научная новизна.

По результатам проведенного анализа показано, что лимфоцитарный росток является индикатором гематологической токсичности 2-4 степени.

Впервые создана высокоэффективная модель для индивидуального прогноза токсичности, позволяющая предсказать лейкопению 3-4 степени в процессе химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели с более чем 80% вероятностью. Ь , .

Проведенное исследование показало, что дозы на весь объем внутри-грудного лимфатического коллектора более 30 Гр являются потенциально, опасными для развития тяжелой кардиальной патологии 3^4 степени. Локальное доведение СОД до более высокого уровня не повышает риск развития осложнений в последующем.

Перенесенный пневмонит явился единственным фактором риска, позволяющим предсказать развитие кардиальных осложнений 3-4 степени после комбинированного лечения лимфомы Ходжкина.

Данное исследование, направленное на поиск объективных критериев гематологической токсичности химиотерапии и кардиальных осложнений комбинированного лечения лимфомы Ходжкина, по научной новизне и методическим решениям не имеет аналогов в мировой литературе.

Практическая значимость.

Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанная модель для индивидуального прогноза токсичности приведет к избирательному назначению G-CSF и уменьшению стоимости лечения химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели.

Полученные данные позволяют выделить "группу риска" последующей кардиальной патологии, требующую "избирательного" динамического наблюдения с более тщательным обследованием сердечно-легочной системы.

Разработанные методики прогноза осложнений комбинированного лечения лимфомы Ходжкина продемонстрировали свою высокую эффективность и могут быть реализованы без дополнительных затрат в онкогематологиче-ских и радиологических учреждениях России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанная модель для индивидуального прогноза токсичности позволяет предсказать лейкопению 3-4 степени с более чем 80% вероятностью в процессе химиотерапии с режимом введения цитостатиков 1 раз в две недели.

2. Диагностированный после комбинированного лечения лимфомы Ходжкина пневмонит позволяет выделить "группу риска" последующей кардиальной патологии, требующую избирательного динамического наблюдения.

3. Дозы на весь объем внутригрудного лимфатического коллектора, превышающие 30 Гр являются потенциально опасными для развития тяжелой кардиальной патологии, локальное доведение СОД до 40 Гр с помощью метода зонального сокращения полей не повышает риск развития осложнений в последующем.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 130 страницах, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 124 источника, из них 22 отечественных и 102 иностранных. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 27 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Лучевая диагностика, лучевая терапия», Подольский, Павел Николаевич

Результаты исследования имеют большое значение для практического здравоохранения. Разработанная прогностическая модель позволяет у 80-90% пациентов правильно предсказать необходимость использования G-CSF для коррекции последующей лейкопении, что приводит к избирательному назначению колониестимулирующих факторов и уменьшению стоимости лечения. Созданная модель гематологической токсичности представляет интерес для стандартного режима химиотерапии ABVD, возможно, и для ВЕАСОРР-14, при котором введение доксорубицина, циклофосфамида, этопозида осуществляется 1 раз в две недели.

Поддержание запланированной интенсивности дозы является обязательной задачей химиотерапии, поэтому, профилактическое использование G-CSF широко используется и обязательно при схеме ВЕАСОРР-14. В практических целях при снижении абсолютного количества лимфоцитов менее 0,6 G/L в перерыве между введениями цитостатиков (8 день) желательно использование G-CSF для коррекции последующей лейкопении. Определенный интерес для предсказания последующей лейкопении имеет уровень лейкоцитов в перерыве между введениями цитостатиков (8 день), при количестве лейкоцитов менее 2,0 G/L можно использовать G-CSF для коррекции последующей лейкопении.

Полученные результаты позволяют утверждать, что пациенты, перенесшие пневмонит любой степени выраженности, относятся к "группе риска", требующей динамического наблюдения кардиологом с регулярным обследованием сердечно-легочной системы.

Подтверждено, что после современных режимов химиотерапии рациональный объем лучевой терапии - облучение первично пораженных лимфатических коллекторов. Оптимальная методика лечения: лучевая терапия с поэтапным зональным сокращением полей. Обучение легочной ткани и подведение высоких уровней СОД (40^4 Гр) является вынужденной мерой и целесообразно только при "большой" остаточной опухолевой массе после лекарственного этапа лечения. Дозы на весь объем лимфатического коллектора (в первую очередь на внутригрудной) более 30 Гр являются потенциально опасными для развития тяжелой кардиальной патологии RTOG grade 3-4. В то же время, локальное доведение СОД до более высокого уровня при наличии остаточной опухолевой массы, по нашему мнению, не повышает риск развития осложнений в последующем.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Подольский, Павел Николаевич, 2010 год

1. Богатырева Т.И. Комбинированное и лучевое лечение первичной и рецидивной лимфомы Ходжкина на основе интенсивных режимов фракционирования дозы. Диссертация д-ра мед. наук.- Обнинск.- 2006.-257 с.

2. Боженко В.К. Многопараметрический анализ лабораторных показателей крови для получения диагностической информации в экспериментальной и клинической онкологии // Автореф. дисс. д.м.н., Москва, 2004.

3. Ганцев Ш.Х., Жбанкова Т.И., Сакаева Д.Д. Прогнозирование осложнений лекарственной терпи опухолей В кн.: Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей.- М.: ОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН, 1998.- С. 123.

4. Даценко П.В. Расширенная радикальная программа лучевой терапии с профилактическим облучением легких у больных лимфогранулематозом // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.-Москва.-1994.

5. Даценко П.В. Сбалансированное сочетание лучевого и лекарственного компонентов при комплексном лечении лимфогранулематоза. Дисс. д-ра мед. наук.- Москва.-2004.-235 с.

6. Даценко П.В., Паньшин Г.А., Сотников В.М., Мельник Ю.Д., Ивашин А.В., Подольский П.Н. Новые программы комбинированного лечения лимфомы Ходжкина. // Онкогематология- 2007.- № 4-С.27-35.

7. Дворецкий М.Л. Пособие по вариационной статистике. -М: 1971.

8. Демина Е.А. Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина // Автореф. дисс. д.м.н., Москва, 2006.

9. Демина Е.А. Натулан при лечении лимфомы Ходжкина: от МОРР до ВЕАСОРР // Современная онкология,- 2008.- Т. 10.- №4.

10. Демина Е.А., Ткачев С.И., Трофимова О.П. и др. Комбинированная хи-миолучевая терапия первичных больных лимфомой Ходжкина // VIII Росс. Онкол. Конгресс,- Москва.-2004.-С. 121-125.

11. Иванов С.Д. Прогнозирование лейкопении на начальных этапах лучевой и химиотерапии больных лимфогранулематозом.*// Вопр. онкол.-2000.-№2.-Т.46.-С.129-135.

12. Ивантер Э. В., Короеов А. В. Основы биометрии: Введение в статистический анализ биологических процессов и явлений. — Петрозаводск, 1992.

13. Ильин Н.В. Оптимизация методов лучевой терапии лимфогранулематоза //Автореф. дисс. д.м.н., Санкт-Петербург, 1993.

14. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Николаева Е.Н. Место и роль лучевой терапии злокачественных лимфом в начале XXI века // Материалы VII съезда онкологов России.- Тез. Докл.- Москва.- 2009.- Т. 1.-С. 132.

15. Кабанов С.В. Использование пакета Statistica 5.0 для статистической обработки опытных данных: Методические указания для дипломного проектирования. Саратов: Изд-во Саратовского гос. агр. ун-та; 2000. — С.47.

16. Канаев С.В, Гершанович М.Л., Гиршович М.М., Голованов С.Г. Клиническая оценка эффективности химиолучевого лечения лимфомы Ходжкина III стадии // VIII Росс. Онкол. Конгресс.- Москва.-2004.-С.118-120.

17. Ларионов Л.Ф. лечение белокровия и лимфогранулематоза эмбихином. М.,1951.

18. Лорие Ю.И., Каверзнева М.М., Червонобаб Ю.В. и др. Диагностика и лечение лимфогранулематоза. В кн. Новое в гематологии. Под редакцией А.И. Воробьева и Ю.И. Лорие. М., Медицина, 1974.С.98-117.

19. Павлов В.В., Шахтарина С.В., Богатырева Т.И. и др. Эволюция радиологических подходов в лечении лимфомы Ходжкина I—II стадии (опыт собственных исследований) // VIII Росс. Онкол. Конгресс.- Москва.-2004.-С.117-118.

20. Переслегин И.А., Филькова Е.М. Лимфогранулематоз. М., 1980.

21. Шахтарина С.В., Байсоголов Г.Д., Афанасова Н.В., Даниленко А.А. Лучевая терапия в лечении больных лимфогранулематозом с локализованным экстранодальным (IE IIE ст.) и генерализованным (III-IV ст.) поражением //

22. Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз). Материалы международной научно-практической конференции 6-8 сент. 1999 г. Петрозаводск, 1999.С.65-67.

23. Харченко В.П., Паныпин ГЛ., Сотников В.М., Даценко П.В. Роль лучевой терапии в лечении IV стадии болезни Ходжкина // VIII Росс. Онкол. Конгресс.- Москва.-2004.-С. 120.

24. Aleman В.М.Р, van den Belt-Dusebout A.W., Klokman W.J., et. all. Long-term cause-specific survival of patients for Hodgkin's disease.// Ann. of Oncology.- 2002,- vl3.-suppl.2.- p.-65.

25. Andrieu J.M., Jais J.P., Colonna P., et all. Ten-year results of strategy combining three cycles of ABVD and high-dose extended irradiation for treating Hodgkin's disease at advanced stages // Ann 0ncol.-1998.-v.9-p.l95-203.

26. Arriagada R., Cosset J.M., le Chevalier T. et. all. The value of adjunctive radiotherapy when chemotherapy is the major curative method.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 2000,- v.l9.-N5.-p.l279-1284.

27. Aversa S. M., Salvagno L., Soraru M., at all. Stanford V regimen plus conso-lidative radiotherapy is an effective therapeutic program for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease. //Acta Haematol., 2004, v. 112(3), p. 141-147.

28. Bartlett N.L., Rosenberg S.A., Hoppe R.T., et all. Brief chemotherapy, Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage Hodgkin's disease: A preliminary report//J. Clin. Oncol.- 1995.-v.l3.-p.l080-1088.

29. Behar R.A., Horning S.J., Hoppe R.T., et all. Hodgkin's disease with bulky mediastinal involvement: Effective management with combined modality therapy //Jnt. J. Radiat Oncol Biol. Phys.- 1993.-v.25.-p.771.

30. Boivin J.F., Hutchison G.B., Lubin J.H., Mauch P. Coronary artery disease mortality in patients treated for Hodgkin's disease // Cancer.- 1992.-v.69-p. 12411247.

31. Bonadonna G. Historical review of Hodgkin's disease // Brit J Haematol.-2000.-v. 110.-p. 504-11.

32. Bonadonna G., Zucaly R., Monfardini S., et al. Combination chemotherapy of Hodgkin's disease with adriamycin, bleomycin, vinblastine and imidazole carbox-amide versus MOPP // Cancer.- 1975.- v. 36,- p. 252-9.

33. Bocker W., Rolf W., Bauch T. et al. Automated comet assay analysis // Cytometry.- 1999.- v.35, №12.- p.134-144.

34. Brincker H., Bentzen S.M.// Radiotherapy. Oncology.- 1994, v. 30, p. 227-230.

35. Brosteanu O., Hasenclever D., Loeffler M., Diehl V. Lack of acute hematological toxicity during chemotherapy correlates with reduced disease control in advanced Hodgkin's disease // Ann. Oncol.-1999.- v. 10 (Suppl 3).-p.72.

36. Brosteanu O, Hasenclever D, Loeffler M, Diehl V. Low acute hematological toxicity during chemotherapy predicts reduced disease control in advanced Hodgkin's disease // Ann Hematol. 2004.- v. 83(3).- p 176-82.

37. Canellos G. Is ABVD the standard regimen for Hodgkin's disease based on randomized CALGB comparison of MOPP, ABVD and MOPP alternating with ABVD? // Leukemia.-1996.-v.lO.-(Suppl 2).- p.68.

38. Connors J.M. State-of-the-art therapeutics: Hodgkin's lymphoma // J. Clin Oncol.- 2005.- v. 23(26).- p. 6400-8.

39. Cosset J.M., Henry-Amar M., Pellae-Cosset В., et all. Pericarditis and myocardial infarctions after Hodgkin's disease therapy // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1991 .-v.21 .-p.447-449.

40. De Vita VT, Serpick AA. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease // Proc. Am. Assoc. Cancer Res.- 1967.- v 8.- p 13.

41. De Vita V.T., Serpick A., Carbone P. Combination chemotherapy in the treatment of advanced Hodgkin's disease // Ann. Intern. Med. 1970.-v.73-p.881-897.

42. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles Practice of Oncology. 4th Edition.// Philadelphia.-1993.-V.2.- P. 1819-1858.

43. De Vita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles Practice of Oncology. 6th Edition.//Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers.-2001.-chapter 45.

44. Diehl V. International Practice and Research. Hodgkin's disease // Bailliere's Clinical Hematology.- 1996.

45. Diehl V. Современная терапия лимфомы Ходжкина. // Конференции Malignant lymphoma 2, Lugano, 2005.

46. Diehl V, Behringer K. Could ВЕАСОРР be the new standard for the treatment of advanced Hodgkin's lymphoma (HL)? // Cancer Invest., 2006, v. 24(7), p. 7137.

47. Diehl V., Franklin J., Hasenclever D., et all. ВЕАСОРР: A new regimen for advanced Hodgkin's disease // Annals of Oncology.- 1998.-v.9.-(Suppl.5).-p.67-71.

48. Diehl V., Franklin J., Paulus U., et. all. Dose escalated ВЕАСОРР chemotherapy regimen for advanced stage Hodgkin's disease: final analysis of the HD9 randomized trial of the GHSG.// Ann. of Oncology.- 2002.- vl3.-suppl.2.- p.-25.

49. Diehl V, Thomas RK, Re D. Part II: Hodgkin's lymphoma—diagnosis and treatment // Lancet Oncol., 2004.- v5(l).- p. 19-26.

50. Duggan D.B., Petroni G.R., Johnson-J.L., et all. Randomized comparison of ABVD and MOPP/ABV hybrid for the treatment of advanced Hodgkin's disease: report of an intergroup trial // J. Clin. Oncol.- 2003.- v. 21(4).- p. 607-14.

51. Jaffe E., Harris N., Stein H., Vardiman J. // IACR Press, 2001, Lyon.

52. Jerusalem G., Beguin Y., Fassotte-M.F., et all'. // Ann. Oncol.- 2003.- v. 14, p. 123-130.

53. Economopoulos Т., Fountzilas G., Dimopoulos M.A., at all. Treatment of intermediate and advanced stage Hodgkin's disease with modified baseline ВЕАСОРР regimen: a Hellenic Co-operative Oncology Group. // Eur. J. Haematol., 2003, v. 71(4), p. 257-262.

54. Eich H.T., Muller R.P., Ansen S., at all. New therapeutic strategies for Hodg-kin lymphoma in cooperation of radiation oncology and medical oncology // Ront-genpraxis, 2003, v. 55(3), p. 114-24.

55. Ekstrand B.C., Lucas J.B., Horwitz S.M., et al. Rituximab in lymphocyte-predominant Hodgkin disease: results of a phase 2 trial. // Blood.- 2003,- v. 101(11).- 4285-9.

56. Engel C, Loeffler M, Schmitz S, et. all. Acute hematologic toxicity and practicability of dose-intensified ВЕАСОРР chemotherapy for advanced stage Hodgkin's disease. German Hodgkin's Lymphoma Study Group (GHSG) // Ann Oncol.-2000.-v. 11(9).-p. 1105-14.

57. Engert A., Ballova V., Haverkamp H., at all. Hodgkin's lymphoma in elderly patients: a comprehensive retrospective analysis from the German Flodgkin's Study Group // J Clin Oncol.- 2005, v. 23(22, p. 5052-60.

58. Evens A.M., Cilley J., Ortiz T. et all. G-CSF is not necessary to maintain over 99% dose-intensity with ABVD in the treatment of Hodgkin lymphoma: low toxicity and excellent outcomes in a 10-year analysis // Br. J. Haematol.- 2007.- v 137(6).-p545-52.

59. Ibom VK, Prosnitz RG, Gong JZ, Rituximab in lymphocyte predominance Hodgkin's disease: a case series // Clin Lymphoma.- 2003.- v. 4(2). p. 115-118.

60. Franklin J., Diehl V. Dose escalated BEACOPP chemotherapy regimen for advanced stage Hodgkin's disease: final analysis of the HD9 randomized trial of the GHSG.//Ann. of Oncology.- 2002.- vl3.-suppl.l.- p.-98-101.

61. Friedberg J.W., Neuberg D., Kim H., et al. Gemcitabine added to doxorubicin, bleomycin, and vinblastine for the treatment of de novo Hodgkin disease: unacceptable acute pulmonary toxicity // Cancer.- 2003 Sep 1.- 98(5).- p. 978-982".

62. Gilbert N., 1978. Statistiques, Montreal, Ed. HRW.

63. Gisselbrecht C., Mounier N., Andm M. et al., Eur. J. Haematol., 2005, 75 (Suppl. 66): 111-114. ,,

64. Glick J., Young M., Harrington D., et all. MOPP/ABV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin's disease significantly improves failure-free and overall survival: The 8-year results of intergroup trial // J. Clin. Oncol.- 1998.-v.16.-p.19-26.

65. Gobbi P.G., Broglia C., Levis A., et all. MOPPEBVCAD chemotherapy with limited and conditioned radiotherapy in advanced Hodgkin's lymphoma: 10-year results, late toxicity, and second tumors // Clin Cancer Res.- 2006.- v. 12 (2).- p.-529-357.

66. Goldman A.J., Goldie J.H. // Cancer Treat. Rep.- 1979.-v.63.-p.1727 -1733.

67. Hampton T. Phase 3 Trials Suggest Ways to Improve Current Hematologic Cancer Therapies // JAMA 2008; 299 (21): 2512-13.

68. Hancock S.L., Hoppe R.T. Long-tern complications of treatment and causes of mortality after Hodgkin's disease // Semin Radiat. Oncol.-1996.-v.6.-p.225.

69. Hasenclever D., Diehl V. International Prognostic Score Project on Advanced Hodgkin's disease//N. Engl. J Med., 1998, v. 339, p. 1506- 1514.

70. Hehn S. Т., Miller T. P. What is the treatment of choice for advanced-stage Hodgkin's lymphoma: ABVD, Stanford V, or ВЕАСОРР? // Cur. Hematol. Rep. 2004, v. 3(1), p. :17-26.

71. Henry-Amar M., Joly F. Late complications after Hodgkin's disease // Ann Oncol.- 1996.-v.7.-(Suppl.4).-p.l 15.

72. Hodgkin T. On some morbid appearances of the absorbent glands and spleen // Med-Chir. Trans.- 1832.-v.17.-p.68.

73. Hohaus S., Di Febo A., Storti S., at all. Efficacy of a modified Stanford V regimen in patients with advanced Hodgkin's lymphoma. // Haematologica, 2004, v. 89(6), p. 751-752.

74. Hoppe R.T. Hodgkin's disease: Second cancer after treatment Hodgkin's disease: Complications of therapy and excess mortality // Ann Oncol.- 1997.-v.8,-(Suppl.l).-p.l 15.

75. Horning S., Rosenberg S., Hoppe R. Brief chemotherapy (Stanford V) and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced Hodgkin's disease: An update // Ann Oncol.- 1996.-v.7.-(Suppl.4).-p.l05.

76. Kaplan H.S. The radical radiotherapy of regionally localized Hodgkin's disease //Radiology.-1962.-v.78.-p.553-561.

77. Klimm B, Reineke T, Haverkamp H, at all. Role of hematotoxicity and sex in patients with Hodgkin's lymphoma: an analysis from the German Hodgkin Study Group //J Clin Oncol., 2005 Nov 1; v. 23(31), p. 8003-11.

78. Klimm B, Engert A. Differences in hematotoxicity between male and female patients with Hodgkin lymphoma and other malignancies // Nat Clin Pract. Oncol., 2008.- v. 5(6)- p 316-23.

79. Klimo P., Connors J.M. An update of the Vancouver experience in the management of advanced Hodgkin's disease treated with the MOPP/ABV hybrid program // Semin Hematol.-1988.-v.25.- (Suppl.2).-p.34-40.

80. Leone G, Pagano L, Ben-Yehuda D, Voso MT. Therapy-related leukemia and myelodysplasia: susceptibility and incidence // Haematologica.- 2007.- v92.-supplO.- p.-1398-98.

81. Lester E.P., Petroni G.R., Barcos M., et al. Cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone, and etoposide (CHOPE) for advanced-stage Hodgkin's disease: CALGB 8856 // Cancer Invest.- 2001,- v. 19(5).- p. 447-58.

82. Levis A., Gobbi P.G., Chisesi T. ABVD vs. Stanford vs. MOPP-EVP-CAD in advanced Hodgkin's lymphoma. Results of randomized trial.// Ann. of Oncology.-2002.- vl3.-suppl.2.- p.-25.

83. Levitt S.H., Lee C.K.K. Dilemmas and decisions// "Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.".- 1990.-V. 18.-P. 485-488.

84. Lister T.A., Crowther D., Sutcliffe S.B., et all. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cots-wold's meeting//J. of Clin. Oncol.-1989.- V.7.-N.1 l.-p.l630-1636.

85. Loeffler M., Diehl V., Pfreundschuh M., et all. Dose-response relationship of complementary radiotherapy following four cycles of combination chemotherapy in intermediate-stage Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol.-1997.- v. 15.-p.2275-2287.

86. Loeffler M., Hasenclever D., Sextro M., et all. For the International Database on Hodgkin's disease Overview Study Group: Meta-analysis of chemotherapy versus combined treatment trials in Hodgkin's disease // J. Clin. Oncol.-1998,- v. 16,-p.818.

87. Longo D.L. The case against the routine use of radiation therapy in advanced stage Hodgkin's disease // Cancer invest.-1996.- v,14.-p.353.

88. Martinelli G., Cocorocchio E, Peccatori F, at all. ChlVPP/ABVVP, a first line 'hybrid' combination chemotherapy for advanced Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis //Br. J. Haematol., 2004, v. 125(5), p. 584-899.

89. Mathe G., Rappaport H., O'Connor G.T., et all. Histological and cytological typing of neoplastic disease of hematopoietic and lymphoid tissuers/ In: WHO International Histological Classification of Tumors.- Geneva: WHO, 1976.-N14.

90. Mauch P.M., Kalish L.A., Marcus K.S., et all. Long-term survival in Hodgkin's disease: Relative impact of mortality, second tumors, infection and cardiovascular disease // Cancer J. Sci. Am.-1995.- v.l.-р.ЗЗ.

91. Mauch P.V., Armitage J.D., Diehl V., et all. Hodgkin's disease // Philadelphia.-1999.

92. Mauch P.V., Armitage J.D., Diehl V., et all. Hodgkin's disease // Philadelphia.- 2007.

93. Miller A.B., Hoogstraten В., Staquet M., Winkler A. Reporting Results of Cancer Treatment // Cancer.-1981.- v.47.-p.207-214.

94. Morgenfield M., Pavlovsky A., Isola L.M., Somoza N. Combination chemotherapy for advanced Hodgkin's disease // Proc XIV Int. Congr. Hematol. San Paolo, 1972. Abstr. 578.

95. Nangalia J., Smith H., Wimperis J.Z. Isolated neutropenia during ABVD chemotherapy for Hodgkin lymphoma does not require growth factor support //Leuk. Lymphoma.- 2008.- v 49(8) .-1530-6.

96. Ng AK, Bernardo MV, Weller W et al. Second malignancy after Hodgkin disease treated with radiation therapy with or without chemotherapy: long-term risks and risk factors. Blood 2002; 100: 1989-6.

97. Pavy. J.J., Denekamp J., Letschert J., et all. Late effects toxicity scoring: the SOMA scale//Radiother. Oncol.- 1995.-v.35.-N.l.-p.l 1-15.

98. Peters V. A study of survival in Hodgkin's disease treated by irradiation // Am. J. Roent.- 1950.-v.63.-p.299-311.

99. Prosnitz L.R., Farber L.R., Fisher J.J., et all. // Cancer.- 1976.-v.37.-p.2826-2833.

100. Prosnitz L.R., Farber L.R., Kapp D.S., et all. Combined modality therapy necessary for advanced stage Hodgkin's disease: 15-year follow-up data // J. Clin Oncol.- 1988.-v.6.-N.6.-p.603-612.

101. Radford J.A., Rohatiner A.Z., Ryder W.D., at all. ChlVPP/EVA hybrid versus the weekly VAPEC-B regimen for previously untreated Hodgkin's disease // J Clin Oncol.- 2002.- v20 (13).- p.-2988-94.

102. Raemaekers J.M.M. Haematology (EHA Educ. Program), 2006, 2:161-165.

103. Santoro A., Bonadonna G., Bonfante V., Valagussa P. Alternating drugs combination in the treatment of advanced Hodgkin's disease // N. Engi. J Med.-1982.-v.306.-p.770-775.

104. Schnell R, Borchmann P, Staak JO et al.Clinical evaluation of ricin A-chain immunotoxins in patients with Hodgkin's lymphoma // Ann Oncol.- 2003.- v. 14(5).-p. 729-736.

105. Sextro M., Lieberz D., Franklin I., et all. For the German Hodgkin's Lymphoma Study Group (GHSG). Liver involvement in Hodgkin's lymphoma: An analysis of 94 consecutive cases //Blood.-1996.- v.88.-(Suppl.l).-p.227a.-(a896).

106. Steward J.R., Fajardo L.F., Gillette S.M., Constine L.S. Radiation injury to the heart // Jnt. J. Radiat Oncol. Biol. Phys.- 1995.-V.31 .-p. 1205.

107. Swerdlow A.J., Barber J.A., Hudson G.V., et all. // J. Clin. Oncol.- 2000.-v.18 (3).-p.498-508.

108. Van Leeuwenl F.E., Klokman W.J., Hagenbeek A., et all. Second cancer risk following Hodgkin's disease: A 20-year follow-up study // J Clin Oncol.- 1994.-v.l2.-p.312.

109. Van Leeuwenl F.E., Klokman W.J., van't Veer2 M.B. et. all. Effect of radiation dose, chemotherapy and ovarian hormones on breast cancer risk following Hodgkin's disease.// Ann. of Oncology.- 2002.- vl3.-suppl.2.- p.-25.

110. Vivani S., Bonadonna G., Santoro A., et all. Alternating-versus hybrid MOPP and ABVD combination in advanced Hodgkin's disease: Ten-year results // J Clin Oncol.- 1996.-v.14.-p. 1421-1430.

111. Wedgwood A., Younes A. Prophylactic use of filgrastim with ABVD and ВЕАСОРР chemotherapy regimens for Hodgkin lymphoma // Clin. Lymphoma Myeloma.- 2007.-v8 Suppl 2.- S63-6.

112. Wolf J., Diehl V. Hodgkin's disease pathogenesis and therapy // Ther. Umsch.- 1996.-v.53.-N.2.-p. 140-146.

113. Yelle L., Bergsagel D., Basco Т., et all. Combined modality therapy of Hodgkin's disease: 10-year results of National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group multicenter clinical trial IIJ Clin Oncol.- 1991.-v.9.-p.l983-1993.

114. Younes A., Romaguera J., Hagemeister F. et al.A pilot study of rituximab in patients with recurrent, classic Hodgkin disease // Cancer.- 2003.- v. 98(2).- p. 310-314.123. "25 Years German Hodgkin's Group" by Eds V. Diehl Medizin & Wissen, 2004.

115. Ziepert M., Schmits R., Trumper L., at all. Prognostic factors for hematotox-icity of chemotherapy in aggressive non-Hodgkin's lymphoma // Ann Oncol., 2008; v. 19(4), p.752-62.