Лекарственные гепатопатии в первом триместре беременности: факторы риска, фенотипы, лечение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Борисова Ирина Витальевна

• Борисова Ирина Витальевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Борисова Ирина Витальевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Особенности функционального состояния печени при беременности

1.2. Лекарственные гепатопатии: эпидемиология, фенотипы, механизмы гепатотоксического действия лекарственных препаратов, критерии диагностики лекарственных гепатопатий

1.3. Лекарственные гепатопатии при беременности: факторы риска, принципы терапии, влияние на течение беременности и развитие плода

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных женщин

2.2. Методы исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика беременных

с лекарственными гепатопатиями, развившимися в первом триместре

3.2. Результаты лабораторного обследования беременных с лекарственными гепатопатиями с учетом фенотипа

3.3. Результаты оценки активности перекисного окисления липидов у беременных с лекарственными гепатопатиями

3.4. Ультрасонографическая характеристика печени и желчного пузыря при лекарственных гепатопатиях

3.5. Оценка эффективности лечения лекарственных гепатопатий у беременных в первом триместре

3.6. Особенности течения беременности и исходы родов у беременных с лекарственными гепатопатиями

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лекарственные гепатопатии в первом триместре беременности: факторы риска, фенотипы, лечение»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Проблема лекарственных гепатопатий приобрела особую актуальность в последние десятилетия в связи с развитием фарминдустрии, ростом употребления лекарственных препаратов населением, в том числе при беременности. Согласно докладу Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) на апрель 2017 г. в глобальной базе данных У1§1Баве о подозреваемых неблагоприятных реакциях на лекарственные средства содержится более 15 миллионов отчетов о случаях лекарственных гепатопатий, при этом за 2016 год отмечен рост их частоты на 18% [166].

Беременность относится к факторам риска развития лекарственных гепатопатий. Во время беременности возрастает нагрузка на печень в связи с метаболизмом половых гормонов, синтезируемых в повышенном количестве в плаценте, а также потребностью в обезвреживании продуктов жизнедеятельности плода и обеспечении его пластическими материалами. При беременности происходит ряд физиологических изменений, которые могут влиять на всасывание, распределение, метаболизм, выведение лекарственных препаратов, что повышает их уровень гепатотоксичности. К ним относятся: гипоальбуминемия и изменения уровня стероидных гормонов, влияющих на активность ферментов печени, увеличение рН желудочного сока, замедление перистальтики кишечника, повышение скорости клубочковой фильтрации [66, 96].

В последние годы в литературе обсуждается риск нарушений функции печени у беременных после применения вспомогательных репродуктивных технологий, использования гормональных препаратов на этапе планирования и в течение беременности для лечения и профилактики невынашивания [14, 58]. Показано, что частота нарушения функции печени у женщин после применения вспомогательных репродуктивных технологий возрастает в 6,5 раз по сравнению с естественно наступившей беременностью [105].

Течение беременности у женщин с нарушением функции печени сопряжено с развитием акушерских осложнений. Ряд авторов [58, 105] отмечает взаимосвязь

между нарушением функции печени в первой половине беременности и высокой частотой невынашивания, развития плацентарной недостаточности, повышенной частотой кесарева сечения, рождения детей с низкой массой тела и перинатальными осложнениями.

Факторы риска, патогенез, диагностика, терапия и профилактика лекарственных гепатопатий при беременности до сих пор являются предметом серьезной дискуссии в отечественной и зарубежной литературе [9, 35, 157].

Специфической терапии лекарственных гепатопатий не существует. В случае возникновения поражения печени, вызванного приемом лекарственных средств, применяются гепатопротекторы, в том числе препараты эссенциальных фосфолипидов, которые способствуют восстановлению мембран гепатоцитов, обладают антиоксидантным эффектом, препятствуют индукции апоптоза гепатоцитов. Высокая эффективность эссенциальных фосфолипидов в лечении лекарственных гепатопатий продемонстрирована в работах Скрипник И.Н. (2009), Есауленко Е.Е. (2014) [16, 50]. Однако в литературе отсутствуют исследования их эффективности при лечении лекарственных гепатопатий у беременных. Рзаевой Р.Н. с соавторами (2013) было показано, что использование эссенциальных фосфолипидов у беременных с наличием жирового гепатоза и стеатогепатита способствует нормализации активности печеночных ферментов и приводит к уменьшению частоты и тяжести преэклампсии [43].

В настоящее время не изучены предикторы тяжелого течения лекарственных гепатопатий, их фенотипы, не выделены основные причинные препараты и их лекарственные сочетания, вызывающие повреждение печени в первом триместре беременности.

Увеличение частоты лекарственных гепатопатий, отсутствие единых стандартов прогнозирования, диагностики и медикаментозной коррекции характеризуют данную проблему как актуальную в научном и практическом отношении для современного акушерства.

Цель исследования: Изучить состояние функции печени у женщин с различными фенотипами лекарственных гепатопатий, развившихся в первом триместре беременности, для разработки алгоритма их диагностики и тактики лечения.

Задачи исследования:

1) Изучить клинико-анамнестические особенности беременных с лекарственными гепатопатиями, развившимися в первом триместре беременности, и определить наиболее значимые факторы риска их развития.

2) Оценить изменение показателей функционального состояния печени у беременных в первом триместре с учетом фенотипов лекарственных гепатопатий.

3) На основании изучения активности перекисного окисления липидов при лекарственных гепатопатиях, развившихся в первом триместре беременности, определить роль свободнорадикальных реакций в патогенезе данного поражения печени.

4) Проанализировать исходы беременности и родов у женщин с наличием лекарственных гепатопатий в первом триместре беременности.

5) Оценить эффективность эссенциальных фосфолипидов в лечении гепатоцеллюлярного фенотипа лекарственных гепатопатий у беременных.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Впервые были оценены клинико-анамнестические факторы риска развития лекарственных гепатопатий. Впервые выделены фенотипы лекарственных гепатопатий у беременных. Доказано преобладание гепатоцеллюлярного фенотипа (88%) лекарственных гепатопатий, развивишихся у беременных в первом триместре, характеризующегося повышением активности печеночных аминотрансфераз, отсутствием или минимальными признаками снижения синтетической функции печени и печеночной недостаточности. Холестатический фенотип лекарственных гепатопатий наблюдался только в 9% случаев. Выявлено,

что развитию лекарственных гепатопатий в первом триместре беременности способствует нарушение адаптационного ответа организма на воздействие фармакологических препаратов посредством активации перекисного окисления липидов с последующим угнетением антиоксидантной активности сыворотки крови. Впервые была проведена оценка эффективности терапии эссенциальными фосфолипидами при гепатоцеллюлярном фенотипе лекарственных гепатопатий в первом триместре беременности. Показано, что в результате лечения эссенциальными фосфолипидами происходит снижение активности индикаторных ферментов печени (АЛТ, АСТ, ГТП, ГлДГ), нормализация уровня общего билирубина. Установлено, что лечение лекарственных гепатопатий у беременных эссенциальными фосфолипидами позволяет снизить в 2 раза частоту невынашивания беременности и преэклампсии.

Практическая значимость работы.

Выделены наиболее значимые факторы риска развития лекарственных гепатопатий: наступление беременности после стимуляции овуляции и протоколов ЭКО, особенно после повторных протоколов ЭКО и стимуляции овуляции в течение 6 месяцев, предшествующих настоящей беременности; применение гормональной терапии (эстрогенных и гестагенных препаратов) на этапе планирования беременности и для лечения угрозы прерывания при данной беременности; длительный (более 4 недель) и одновременный прием 4 и более лекарственных средств. Разработан алгоритм диагностики лекарственных гепатопатий и их фенотипов у беременных. Показано, что применение эссенциальных фосфолипидов для лечения лекарственных гепатопатий у беременных в первом триместре было эффективно и позволило снизить частоту невынашивания и преэклампсии в 2 раза. На основании мониторирования активности АЛТ и АСТ установлено, что оптимальная длительность лечения лекарственных гепатопатий эссенциальными фосфолипидами составляет 4 недели.

Положения, выносимые на защиту.

1. Факторами риска развития лекарственных гепатопатий при беременности являются: применение гормональной терапии на этапе планирования беременности (протоколы ЭКО, стимуляции овуляции, особенно повторные протоколы в течение 6 месяцев, предшествующие настоящей беременности); гормональная терапия (эстрогенными и гестагенными препаратами) угрозы прерывания при данной беременности; длительность гормональной терапии более 4 недель, одновременный прием 4 и более лекарственных средств.

2. Основным фенотипом лекарственных гепатопатий у беременных в первом триместре является гепатоцеллюлярный фенотип (88%), который характеризуется повышением активности аминотрансфераз, отсутствием изменения белково-синтетической функции печени, а также повышением активности ГГТ и ГлДГ при средней степени тяжести повреждения печени. Холестатический фенотип повреждения печени наблюдается реже (у 9% беременных).

3. Прием препаратов эссенциальных фосфолипидов у беременных с гепатоцеллюлярным фенотипом лекарственных гепатопатий приводит к снижению активности печеночных аминотрансфераз, ГГТ, ГлДГ и уменьшению частоты осложнений беременности: невынашивания и преэклампсии.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации доложены на межлабораторном заседании в ФГБНУ "Научно-исследовательского института акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О.Отта" (19 ноября 2013 г.), на 23-й конференции Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению печени (13 марта 2014 года, Брисбен, Австралия), на заседании общества акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга (18 марта 2015 года), на IV Национальном конгрессе "Дискуссионные

вопросы современного акушерства" (14-17 июня 2017 год, Санкт-Петербург), XXIII Ежегодном Международном Конгресс «Гепатология сегодня» (23 - 25 марта 2018 года, Москва).

По результатам исследования опубликовано 7 работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах и изданиях.

Полученные в работе результаты, положения, методы и выводы внедрены в работу акушерских отделений и отделения гинекологической эндокринологии Федерального Государственного бюджетного научного учреждения "Научно -исследовательского института акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О.Отта".

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики обследованных женщин и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.

Работа изложена на 120 страницах машинописного текста. Библиография включает 170 источников, в том числе 60 - отечественных и 110 - зарубежных. Диссертация иллюстрирована 37 таблицами и 10 рисунками.

Личный вклад автора в исследование.

Автор участвовал в планировании исследования. Сбор материала, обобщение результатов исследования и статистическую обработку данных диссертант выполнил самостоятельно.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Особенности функционального состояния печени при беременности

Печень является ключевым органом, обеспечивающим углеводный, белковый, липидный, пигментный метаболизм, детоксикацию эндогенных и экзогенных веществ, и в целом гомеостаз внутренней среды. В организме человека печень выполняет около 70 важных функции, включая: детоксикационную функцию; участие в процессах пищеварения, продукции и секреции желчи; белково-синтетическую, в частности синтез факторов свертывающей системы крови, белков острой фазы (СРБ и др); участие в обменных процессах (белков, углеводов, липидов, билирубина, витаминов), в метаболизме гормонов; иммунную функцию; депонирование питательных веществ и многие другие.

При беременности, благодаря деятельности плаценты, увеличивается синтез половых гормонов, а значит возрастает нагрузка на печень в силу необходимости их метаболизирования [11, 162]. Перестройка метаболических процессов при беременности связана с потребностью в обезвреживании продуктов жизнедеятельности плода и обеспечении его пластическим материалом [71, 98].

Общеизвестно, что физиологические изменения желчевыводящей системы при беременности включают: сгущение желчи и увеличение ее вязкости, снижение тонуса желчевыводящих путей (за счет расслабляющего влияния прогестерона на гладкомышечные органы), а также повышение проницаемости желчных капилляров предрасполагают к развитию холестаза беременных, эти изменения чаще характерны для II и III триместра беременности [12, 17, 20, 30, 132]. Быстрое повышение продукции половых гормонов (в первую очередь -эстрогенов) при беременности сопровождается повышением экскреторной функции печени [92].

При беременности может снижаться концентрация общего белка в плазме крови, что обусловлено увеличением объема циркулирующей крови, а также

снижением уровня альбумина в результате усиленного расходования его на биосинтетические процессы (в том числе за счет расходования белка плодом). Альбуминовая фракция в крови снижается на 20%, также происходит снижение у-глобулинов, но не так значительно; концентрация а1-, а2- и Р-глобулинов не изменяется [47, 117].

Печень участвует в синтезе всех белковых факторов свертывающей системы крови, кроме фактора Виллебранда и фактора УШ. При беременности эстрогенами стимулируется продукция белков свертывающей системы крови (фибриногена, фактора II, УШ, IX и XII), а уровень протеина S снижается и фибринолиз ингибируется [85, 99]. Данные изменения приводят к активации прокоагулянтного звена гемостаза у беременных.

Изменение метаболизма липидов при беременности происходит уже в первые недели и характеризуется повышением концентрации липидных фракций. Повышенный синтез липидов связан с гиперинсулинизмом и угнетением активности липазы под влиянием гиперэстрогенемии [47]. Эти изменения приводят к трехкратному повышению триглицеридов, холестерина, фосфолипидов в плазме и увеличению концентрации жира в ткани печени [78, 156]. Повышение синтеза липидов необходимо для организма беременной и плода в связи: с ростом синтетической функции печени беременной, с возрастающей потребностью в синтезе стероидных гормонов из предшественника холестерина, а также с тем, что увеличиваются энергетические потребности организма матери и плода.

Пигментная функция печени во время физиологической беременности не изменяется. При неосложненном течении беременности уровень общего билирубина в сыворотке крови не выходит за пределы физиологических норм, однако к концу беременности у большинства женщин уровень общего билирубина достигает верхней границы нормальных значений за счет роста непрямой фракции билирубина, что, по-видимому, связано с усилением гемолитических процессов в организме беременной [47, 57].

Метаболические процессы, протекающие в органах и тканях, осуществляются в основном за счет регуляции активности внутриклеточных ферментов, в том числе печеночных. Изменение активности энзимов происходит как в результате физиологических процессов, так и в результате патологических процессов, сопровождающихся увеличением проницаемости мембран. Влияние беременности на уровни активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в сыворотке крови, по данным литературы, несколько противоречиво. В зарубежных исследованиях [78, 160] было выявлено увеличение активности АЛТ и АСТ в течение III триместра. По мнению исследователей [73], активность печеночных аминотрансфераз в сыворотке крови не изменяется во время беременности. Однако по данным исследований, проведенных в Российской Федерации [47], при беременности происходят следующие физиологические изменения: повышение активности АСТ на 20% выше верхнего предела лабораторной нормы (ВПН), активность АЛТ остается без изменений, при этом коэффицент Де Ритиса (АСТ/АЛТ) не выходит за рамки референтных значений. Печеночные аминотрансферазы (АЛТ и АСТ) относятся к индикаторным ферментам, показывающим разрушение гепатоцитов, наряду с у-глутамилтранспептидазой (ГГТ), глутаматдегидрогеназой (ГлДГ) и лактатдегидрогеназой (ЛДГ). Активность у-глутамилтранспептидазы может несколько снижаться со II триместра беременности, не выходя за пределы референтного интервала у здоровых беременных женщин [47, 110, 117, 163]. Активность ГлДГ у беременных женщин не изменяется. Несколько повышается при беременности активность ЛДГ, не выходя, однако, за пределы референтного интервала [47].

К экскреторным ферментам (синтезирующимся печенью и выделяющимся с желчью) относятся щелочная фосфатаза и лейцинаминопептидаза. Активность этих ферментов растет с увеличением срока беременности. Так, при беременности концентрация общей щелочной фосфатазы (ОЩФ) растет за счет изофермента плацентарной щелочной фосфатазы (ПЩФ) [91, 147, 148]. На самых ранних сроках внутриутробного развития в ворсинчатом хорионе присутствует

термолабильный изофермент щелочной фосфатазы, к которому при дальнейшем развитии беременности (обычно на сроке 11 -12 недель) добавляется специфическая термостабильная ПЩФ, активность фермента резко возрастает, достигая максимальных цифр к III триместру беременности [78, 91, 117], к этому времени активность ОЩФ увеличивается в 2 раза. Активность секреторного печеночного фермента (синтезирующегося в печени и выделяющегося в плазму крови) - сывороточной холинэстеразы при беременности существенно не изменяется. Уровень желчных кислот при беременности также не изменяется в течение всех триместров [110, 117]. Показатели ферментативного спектра при беременности свидетельствуют, что активность ферментов меняется незначительно (таблица 1).

Таблица 1- Изменения биохимических показателей функции печени при беременности

Показатель Референсный интервал Содержание в сыворотке

АЛТ 5-30 Ед/л Не изменяется

АСТ 5-35 Ед/л Повышается примерно на 20 % или не изменяется*

ОЩФ 80-270 Ед/л Повышается в 2 раза со II триместра

ГГТ 5-50 Ед/л Снижается со II триместра

ГлДГ До 5 Ед/л Не изменяется

ЛДГ 140-350 Ед/л Несколько повышается, не выходя за пределы референтного интервала

Холинэстераза 4,7-10,4 Ед/л Не изменяется

Билирубин общий 3,4-20,5 мкмоль/л Не изменяется

Общий белок 65-80 г/л Несколько снижается, не выходя за пределы референтного интервала

Альбумин 35-50 г/л Снижается примерно на 20 %

Гамма-глобулины 8-16 г/л Снижаются

Холестерол 3,5-5,5 ммоль/л Повышается в 2 раза

Триглицериды 0,55-2,29 ммоль/л Постепенно повышается в течение беременности

С-реактивный белок Менее 1 мг/л Не изменяется

Мочевина 1,7-8,2 ммоль/л Снижается

Желчные кислоты 2,2-8,1 мкмоль/л Не изменяется

Источники: Шерлок Ш., 1999; Подымова С.Д., 2005 [47, 59] Примечания: * - данные литературы различаются (смотри текст)

Существующие исследования о метаболических и структурных нарушениях при лекарственном поражении печени не дают полного представления о возникающих при этом изменениях процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), а также системы ферментов антирадикальной защиты. Данные методы относятся к исследованиям, позволяющим определить функциональное состояние печени через адаптационный ответ организма на стрессовое воздействие лекарственных средств (ЛС) и их метаболитов при ЛГ. Для оценки изменений процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) проводят определение продуктов перекисного окисления - диеновых коньюгатов в сыворотке крови, а для исследования антирадикальной активности определяют содержание антиоксидантов в крови. Диеновые конъюгаты - это первичные продукты ПОЛ, образующиеся в результате перегруппировки двойных связей в полиненасыщенных жирных кислотах во время процессов свободнорадикального окисления липидов. Общеизвестно, что практически при любой патологии и стрессовом воздействии на организм активируются процессы свободнорадикального окисления. В роли повреждающих агентов выступают активные формы кислорода, они индуцируют процессы ПОЛ в биологических мембранах. Определение диеновых коньюгатов и антирадикальной активности сыворотки позволяет оценить состояние оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных при ЛГ [32].

Нарушения показателей функционального состояния печени выявляются у 3-5% беременных женщин и могут проявляться следующими синдромами: цитолиз, холестаз, печеночно-клеточная недостаточность и иммуновоспалительный синдром [44, 98, 113, 130, 151].

Патология печени у беременных может быть обусловлена 3 группами заболеваний:

1. Заболевания, обусловленные беременностью - внутрипеченочный холестаз беременных; острая жировая печеночная болезнь; при неукротимой рвоте, при преэклампсии/эклампсии, при HELLP-синдроме, при разрыве или кровоизлиянии в печень.

2. Заболевания, имеющие особенности при беременности - заболевания билиарного тракта; гепатит Е; гепатит, вызванный вирусом простого герпеса; синдром Бадда-Киари.

3. Заболевания не связанные с беременностью - острый и хронический гепатит.

Патология печени, обусловленная беременностью, является наиболее частой причиной нарушения функционального состояния органа. Известно, что при тяжелом течении раннего токсикоза, синдроме гиперстимуляции яичников, преэклампсии/эклампсии и при HELLP-синдроме развиваются нарушения дезинтоксикационной, белково-синтетической, обменной функции печени, а также синтез факторов свертывающей системы крови [43].

Знание физиологических изменений биохимических параметров в крови у беременных женщин важно при интерпретации результатов обследования с целью диагностики заболеваний печени у беременных. Большинство биохимических параметров функции печени (таблица 1) при беременности не изменяются или их изменения незначительны. Однако возрастающая при беременности нагрузка на печень, перестройка метаболических процессов делают печень более чувствительной к действию гепатотоксических веществ [20, 59].

1.2. Лекарственные гепатопатии: эпидемиология, фенотипы, механизмы гепатотоксического действия лекарственных препаратов, критерии диагностики лекарственных гепатопатий

По материалам глобальной базы данных VigiBase о подозреваемых неблагоприятных реакциях на лекарства Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) на 2016 г. содержится 13 208 000 отчетов о подобных случаях, при этом за 2016 год их частота увеличилась на 18% (1,984 млн. новых случаев) (World Health Organization (WHO), 2016) [166]. Гепатотоксичность относится к наиболее частому побочному эффекту, связанному с приемом

лекарственных средств. Около 10 % от всех побочных реакций при приеме ЛС составляют лекарственные гепатопатии.

Лекарственная гепатопатия (ЛГ) - это повреждение печени, которое вызвано лекарственными веществами, используемыми по медицинским показаниям в терапевтических дозах, развившееся, как правило, в период в среднем от 5 до 90 дней от начала приема [85, 103, 157]. Советом международных организаций медицинских наук (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS, 1999) при отсутствии гистологического заключения было дано следующее определение: лекарственные гепатопатии — это повреждение печени, при котором наблюдается повышение в 2 раза от ВПН активности АЛТ или уровня связанного билирубина, или сочетание повышения активности АСТ, ОЩФ и уровня общего билирубина (один из показателей повышен более чем в 2 раза от ВПН).

Частота развития лекарственных гепатопатий (ЛГ) неизвестна ввиду отсутствия широкомасштабных фармакоэпидемиологических исследований, а также в связи с тем, что ЛГ часто остаются недиагностированными. Сложности в диагностике данного поражения печени связаны с тем, что ЛГ в большом числе случаев протекают бессимптомно, и зачастую провести связь между приемом препарата и развитием гепатотоксической реакции не предоставляется возможным [36, 77].

По данным ряда зарубежных авторов, частота развития ЛГ составляет не менее 6-24 случаев на 100 000 пациентов, получающих медикаментозное лечение [69, 104, 107], с тенденцией к увеличению за последние годы. По данным FDA, гепатотоксичность относится к основным причинам отзыва ЛС с фармацевтического рынка [104].

В структуре острых и хронических заболеваний печени ЛГ достигают 20% по данным Drug Induced Liver Injure Network (DILIN) [85]. В исследовании, проведенном в Литве с 1996 по 2004 год, наиболее частой причиной (21% случаев) развития острой печеночной недостаточности являлся лекарственный гепатит [64]. По данным российского исследователя Полуниной Т.Е. (2008),

острые лекарственные поражения печени в Российской Федерации регистрируются у 2,7% госпитализированных больных и чаще всего связаны с приемом противотуберкулезных, антибактериальных препаратов, анальгетиков, гормональных и цитостатических препаратов [48].

Около 2-5 % случаев желтухи у госпитализированных пациентов обусловлено применением ЛС, до 10 % всех случаев острого гепатита приходится на лекарственные поражения [114, 169]. ЛГ являются самой частой причиной острой печеночной недостаточности в США. Так, по данным DILIN (Drug Induced Liver Injure Network, 2015) [84], на их долю приходится 11-17% случаев [88, 103, 114]. Тяжесть ЛГ может варьировать от легкой (клинические симптомы отсутствуют) до развития фульмигантной печеночной недостаточности с летальным исходом [86].

В отечественной литературе наряду с лекарственными гепатопатиями используется термин "лекарственный гепатит" [15, 48, 64], в зарубежной литературе наиболее часто встречается термин - лекарственно-индуцированное повреждение печени. В настоящее время все чаще в рутинную практику входит термин "лекарственная гепатопатия". По мнению, Райхельсон К. Л. и соавт. (2017), диагноз ЛГ устанавливают при [36]:

• бессимптомном повышении активности АЛТ или АСТ более чем в 5 раз выше ВПН;

• повышении активности аминотрансфераз в 2-5 раз в сочетании с симптомами заболевания;

• повышении уровня общего билирубина более чем в 2 раза выше ВПН в сочетании с любым повышением других печеночных тестов;

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Борисова Ирина Витальевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамченко, В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерств (оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами) / В.В. Абрамченко. - СПб.: Изд-во ДЕАН, 2001.- 400 с.

2. Бабак, О.Я. Клиническое значение и диагностическая тактика при повышении уровня трансаминаз в сыворотке крови при отсутствии клинических проявлений / О.Я. Бабак // Медицинский журнал Мистецтво лжування. — 2006. — № 8. - С. 5-10.

3. Бабак, О.Я. Лекарственно-индуцированные поражения печени: особенности выявления, постановки диагноза и ведения пациентов / О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова // Здоровье Казахстана. - 2012.- №1. - С. 20-23.

4. Бабак, О.Я. Лекарственные поражения печени: вопросы теории и практики / О.Я. Бабак // Травень. - 2008. - №4. - С. 83-88.

5. Баранов, В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / В.С. Баранов. - СПб.: Изд-во Н-Л., 2009. - 528 с.

6. Буторова, Л.И. Лекарственные поражения печени. Учебно-методическое пособие / Л.И. Буторова, А.В. Калинин, А.Ф. Логинов - М., 2010. -65 с.

7. Воскобойников, О.И. Диагностическое значение ультразвукового исследования гепатобилиарнопакреатической зоны у больных хроническим вирусным гепатитом, жировым гепатозом и ЛПП: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.И. Воскобойников.- СПб., 2000.- 23 с.

8. Галимова, С.Ф. Лекарственные поражения печени (часть 1-я) / С.Ф. Галимова // РЖГГК. - 2012.- №3. - С. 38-48.

9. Галимова, С.Ф. Лекарственные поражения печени (часть 2-я) / С.Ф. Галимова// РЖГГК. - 2014.- №1. - С. 21-28

10. Гастроэнтерология: национальное руководство /В. Т. Ивашкина, Т. Л. Лапиной, А.О. Буеверов, Маевская М.В. и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 700 с.

11. Генес, С.Г. Роль печени в обмене гормонов и в регуляции их содержания в крови / С.Г. Генес // Архив патологии. - 1977. - Т. 39, № 6. - С. 7479.

12. Дерябина, Н.В. Плазмаферез в лечении холестатического гепатоза беременных / Н.В. Деребина, Э.К. Айламазян, В.А. Воинов [и др.] //Акушерство и гинекология.- 2002. - №6. - С. 28-32.

13. Еремина, Е.Ю. Лекарства и печень. Неизменный тандем часть 1 / Е.Ю. Еремина // Архив внутренней медицины. - 2012.- №2.- С. 60-64

14. Еремина, Е.Ю. Лекарственные поражения печени / Е.Ю. Еремина // Практическая медицина.- 2014. - №1.- С. 20-29.

15. Еремина, Е.Ю. Лекарственный гепатит у беременных / Е.Ю. Еремина //Врач.- 2015. - №8.- С. 11-13.

16. Есауленко, Е.Е. Гепатопротекторные свойства и метаболические эффекты липофильных продуктов растительного происхождения в эксперименте: дис. ... д-ра биол. наук/ Е.Е. Есауленко. - Ростов-на-Дону, 2014. - 277 с.

17. Жесткова, Н.В. Эфферентная терапия холестатического гепатоза беременных: дис. ... канд. мед. наук.- СПб., - 2007. - 150 с.

18. Иванников, И.О. Общая гепатология / И.О. Иванников, В.Е. Сюткин. — М.: Медпрактика-М, 2003. - 160 с.

19. Иванова Е.В. Оптимизация ведения беременных с билиарным сладжем: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.В. Иванова. - Уфа, 2011.- 22 с.

20. Ивашкин, В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей/ В.Т. Ивашкин. - М.: М.-вести, 2005.- С. 217-223.

21. К вопросу об особенностях течения беременности после экстакорпорального оплодотворения/ М.С. Зайнулина, И.Ю. Коган, М.И. Мирашвили, Р.Н. Рзаева // Журнал акушерства и женских болезней.- 2011.- №5.-С. 39-45.

22. Калачнюк, Т.Н. Оценка тяжести течения и эффективности терапии лекарственных гепатитов: автореф. дис. ... канд. мед. наук/ Т.Н. Калачнюк. - М., 2011. - 21 с.

23. Кахраманова, В.А. Морфофункциональное состояние печени при гестозе / В.А. Кахраманова, А.М. Торчинов, В.П. Кузнецов // Акушерство и гинекология. - 2007.- №1.- С. 3-4.

24. Кахраманова, В.А. Функциональные изменения печени у пациенток, перенесших гестоз / В.А. Кахраманова, А.М. Торчинов // Акушерство и гинекология. - 2007.- №6. - С. 17-21.

25. Кедровская, Н.А. Иммуномодулирующие и гепатопротекторные эффекты различных лекарственных форм "Фосфоглива" при токсических поражениях печени: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.А. Кедровская. - Курск, 2009.- 23 с.

26. Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности индуцированной противоопухолевой химиотерапии / В. Б. Ларионова, Е. Г. Громова, А. В. Снеговой // М., 2014 [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.oncology.ru/association/clinical-guidelines/2014/09.pdf.

27. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза / В.Т. Ивашкин, Е.Н. Широкова, М.В. Маевская [и др.] // РЖГГК. - 2015.- №2.- С. 41-57.

28. Комова, А. Г. Принципы эффективной диагностики диффузных заболеваний печени на амбулаторном этапе: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Г. Комова. - М., 2015. - 25 с.

29. Косарев, В.В. Лекарства и беременность / В.В. Косарев, С.А. Бабанов // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. - 2010. - №1 - С. 19-25.

30. Кузьмин, В.Н. Варианты возникновения желтухи и холестаза у беременных в современном акушерстве и пути их решения / В.Н. Кузьмин //Лечащий врач.- 2015.-№8.- С. 42-46.

31. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств, научные основы персонализированной медицины/ В.Г. Кукес, С.В. Грачев, Д.А. Сычев. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. - 234 с.

32. Курбанова, Ф.Р. Фосфолипидный обмен и перекисное окисление липидов при гепатитах у беременных и их терапевтическая коррекция: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Ф.Р Курбанова. - Ташкент, 1992. - 18 с.

33. Лекарственно-индуцированное поражение печени: универсальные структурные маркеры/ В. Т. Ивашкин, Г.И. Непомнящих, С.В.Айдагулова [и др.] //РЖГГК. - 2009. - №2. - С.20-29.

34. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение / А. В. Ковтун, А. В. Яковенко, А. Н. Иванов [и др.]// Лечащий врач. Гастроэнтерология. - 2011. - № 2. - С. 2-7.

35. Лекарственно-индуцированные поражения печени. Диагностика и лечение / Э.П. Яковенко, А.В. Яковенко, А.Н. Иванов [и др.] // Лечащий врач. -2011.- №2. - С. 16-20.

36. Лекарственное поражение печени: клинические рекомендации для врачей / К. Л. Райхельсон, Л. К. Пальгова, Э.А. Кондрашина [и др.] СПб., 2017. -116 с.

37. Лекарственные поражения печени и их лечение в клинике туберкулеза / А. В. Мордык, О. Г. Иванова, Л. А. Нагибина [и др.] // Туберкулез и болезни легких. — 2015. — № 9. — С. 47-52.

38. Маевская, М.В. Правила обследования пациентов с бессимптомным повышением активности сывороточных аминотрансфераз/ М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин, Е.Н. Герман // РЖГГК. - 2013.- №4. - С. 45-65.

39. Меркулов, С.А. Лекарственно-индуцированные поражения печени у больных туберкулезом легких: оптимизация лечения и профилактики: дис. ... канд. мед. наук- Волгоград, 2014. - 195 с.

40. Молчанов, Д. Коэффициент Де Ритиса: современное значение в диагностике заболеваний печени/ Д. Молчанов // Здоровье Украины. Гастроэнтерология. Гепатология. Колопроктология.- 2014.- №3.-С. 43.

41. Мусин, А.Г. Полиморфизм генов системы детоксикации ксенобиотиков, его роль в биотрансформации лекарственных препаратов / А.Г.

Мусин, А.В. Хазиева, А.Э. Нигматулина // Медицинский вестник Башкортостана. -2014.- №2.- С. 211-216.

42. Николаева, А.В. Оптимизация тактики ведения беременных с внутрипеченочным холестазом с применением плазмафереза: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.В. Николаева. - М., 2009.- 26 с.

43. Особенности течения беременности у женщин при стеатозе печени и ожирении/ Р.Н. Рзаева, Е.В. Мозговая, Л.К. Пальгова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней.- 2013.- Том 62.- № 6 С. 47-54.

44. Пальгова, Л.К. Введение беременности и родов при заболеваниях печени: современное состояние вопроса / Л.К. Пальгова // Здоровье Казахстана. -2012.- №1. - С. 26-27.

45. Пальгова, Л.К. Основные синдромы поражения печени: диагностические критерии и тактика ведения цитолитического и холестатического синдромов в поликлинической практике/ Л.К. Пальгова // Справочник поликленического врача. - 2014.- №5. - С. 21-29.

46. Первое Всероссийское фармакоэпидемиологическое исследование «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных»: основные результаты / О.Н. Ткачева, А.Ю. Бевз, Е.А. Ушкалова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011.- №4.- С. 112-117.

47. Подымова, С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей/ С.Д. Подымова. - М.: Издательство Медицина, 2005. - 768 с.

48. Полунина, Т.Е. Лекарственные гепатиты / Т.Е. Полунина, И. В. Маев // Consilium medicum. - № 1. - 2008. - С. 3-9.

49. Полунина, Т.Е. Медикаментозные гепатиты / Т.В. Полунина, И.В. Маев // Фарматека. - № 12. - 2006. - С. 63-71.

50. Скрипник, И.Н. Эссенциальные фосфолипиды в лечении и профилактике медикаментозных поражений печени/ И.Н. Скрипник // Сучасна гастроентеролопя. - 2009. -№ 4. - C. 22-31.

51. Сравнительная эффективность лекарственных средств разных фармакотерапевтических групп при экспериментальном токсическом гепатите /

А.Н. Тауки, В.Н. Федоров, З.А. Куница [и др.] //Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова.- 2010.- №1.- С. 66-73.

52. Стриженок, Е.А. Применение лекарственных средств при беременности: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования / Е.А. Стриженок, И.В. Гудков, Л.С. Страчунский // Клин. микробиология антимикр. химиотер. - 2007. - Т. 9. - № 2. - С. 162-75.

53. Стриженок, Е.А. Фармакоэпидемиология лекарственных средств у беременных: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.А. Стриженок. - Смоленск, 2005. - 26 с.

54. Терещенко, Ю.А. Бессимптомное повышение активности сывороточных аминотрансфераз: этапы диагностического поиска/ Ю. А. Терещенко, С.Ю. Терещенко // РЖГГК. - 2014. - №1.- С. 29-38.

55. Ткаченко, П.Е. Полиморфизм генов и лекарственное поражение печени / П.Е. Ткаченко, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // РЖГГК.- 2013.- №4.- С. 22-29.

56. Успенский, Ю.П. Эссенциальные фосфолипиды: старые природные субстанции - новые технологии производства лекарственных препаратов / Ю. П. Успенский // РЖГГК. - 2009. - №5. - С.24-28.

57. Фарбер, Н.А. Вирусные гепатиты у беременных /Н.А. Фарбер, К.А. Мартынов, Б.Л. Гуртова М.:Медицина, 1990.- 208 с.

58. Функциональное нарушение печени в первой половине беременности / Ю. Б. Успенская, И.В. Кузнецова, Н.В. Гончаренко [и др.] // Врач. - 2013.- №12. -С. 70-73.

59. Шерлок, Ш. Заболевания печени и жёлчных путей. Практическое пособие / Ш. Шерлок, Дж. Дули - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. - 864 с.

60. Эффективность сопроводительной терапии адеметионином (гептралом) при проведении противоопухолевой лекарственной терапии у больных с онкологическими заболеваниями различной локализации / А. Н. Казюлин, Л. З. Вельшнер, М. Ю. Бяхов [и др.] // Злокачественные опухоли. — 2013. — № 3. — С. 16-34.

61. A comprehensive study of the association between drug hepatotoxicity and daily dose, liver metabolism, and lipophilicity using 975 oral medications / Z. Weng, K. Wang, H. Li [et al.] // Oncotarget. — 2015. — Vol. 6, № 19. — P. 17031-17038.

62. Abdolsamadi, H.R. Drugs used in pregnancy / H.R. Abdolsamadi, M. Jazaeri, P. Torkzaban // DJH. - 2011.- Vol. 3, №2.- P. 2-8.

63. Abnormal liver function tests in pregnancy: a single institution experience / J.H. Kim, C.I. Kwon, E.H. Ko [et al.] // Korean J. Gastroenterol. - 2007. - Vol.50.- P. 36-41.

64. Acute liver failure in Lithuania/ D. Adukauskiene, I. Dockiene, R. Naginiene [et al.] //Medicina. - 2008.- Vol. 44, №7.- P. 536-540.

65. Ademetionine in treatment of drug induced liver injury: an observational study in Russian patients, receiving immunosuppressive therapy for psoriasis / Y. Perlamutrov , A. Bakulev, I. M. Korsunskaya [et al.] // Int. J. Pharmac. Sc. Res. — 2014. — Vol. 5, № 12. — P.1000-1007.

66. Anderson, G.D. Pregnancy-induced changes in pharmacokinetics: a mechanistic-based approach. / G.D. Anderson //Clin. Pharmacokinet. - 2005.- Vol. 44.-P. 989-1008.

67. Assisted conception and placental perfusion assessed by uterine artery Doppler at 11-13 weeks' gestation/ I.F.Carbone, J.J. Cruz, R. Sarquis [et al.] // Hum. Reprod. - 2011.- Vol.26.- P.1659-1664.

68. Assisted reproductive technology and the risk of preterm birth among primiparas/ G.L. Dunietz, C. Holzman, P. McKane [et al.] // Fertil. Steril. -2015.-Vol.103.- P.974-979.

69. Bjornsson, E. Suspected drug-induced liver fatalities reported to the WHO database / E. Bjornsson, R. Olsson //Dig. Liver Dis. - 2006.- Vol.38.- P. 33-38.

70. Bjornsson, E.S. Categorization of drugs implicated in causing liver injury: Critical assessment based on published case reports/ E.S. Bjornsson, J.H. Hoofnagle // Hepatology.- 2016.- Vol. 63, №2.- P. 590-603.

71. Blackburn, S.T. Maternal, fetal, and neonatal physiology: a clinical perspective / S.T. Blackburn, D.L. Loper.- Philadelphia: Saunders, 1992 . 723 p.

72. Borgaonkar, M.R. Marked elevation of serum transaminases may be associated with ovarian hyperstimulation syndrome/ M. R. Borgaonkar, J.K. Marshall // Am. J. Gastroenterol. - 1999.- Vol.94.- P. 3373.

73. Carter, J. Liver function in normal pregnancy / J. Carter // Aust NZ Obstet Gynaecol. - 1990.- Vol. 30.- P. 296-302.

74. Case characterization, clinical features and risk factors in drug-induced liver injury / A. Ortega-Alonso, C. Stephens, M. I. Lucena [et al.] // Int. J. Mol. Sci. — 2016. — Vol. 17, № 5. — P. 714.

75. Chalasani, N. Risk Factors for Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury / N. Chalasani, E. Bjornsson // Gastroenterology. -2010.- Vol.138.- P. 2246-2259.

76. Chen, M. High lipophilicity and high daily dose of oral medications are associated with significant risk for drug-induced liver injury / M. Chen, J. Borlak, W. Tong // Hepatol. — 2013. — Vol. 58, № 1. — P. 388-396.

77. Chughlay, M. F. Clinical approach to drug-induced liver injury / Chughlay M. F., Blockman M., Cohen K. A. // Curr. Aller. Clin. Immunol. — 2015. — Vol. 28, № 4. — P. 252-256.

78. Clinical chemistry alterations in pregnancy and oral contraceptive use / R.H. Knopp, R.O. Bergelin, P.W. Wahl [et al.] //Obstet. Gynecol.- 1985.- Vol. 66.- P. 682-690.

79. Comparison of liver histology with ultrasonography in assessing diffuse parenchymal liver disease/ A. E. Joseph, S. H. Saverymuttu, S. al-Sam [et al.] // Clin.Radiol.- 1991.- Vol. 43.- P. 26-31.

80. Danan, G. Causality assessment of adverse reactions to drugs — I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: Application to drug-induced liver injuries // G. Danan, C. J. Benichou /J. Clin. Epidemiol. — 1993. — Vol. 46, № 11. - P.1323-1330.

81. Danan, G. Causality assessment of drug-induced liver injury. Hepatology Working Group / G. Danan // J. Hepatol. — 1988. — Vol. 7, № 1. - P.132-136.

82. Danan, G. RUCAM in drug and herb induced liver injury: The Update / G. Danan, R. Teschke // Int. J. Mol. Sci. — 2016. — Vol. 17, №1. - P. 14.

83. Dolores, B. Njoku. Drug-Induced Hepatotoxicity: Metabolic, Genetic and Immunological Basis / B. Njoku Dolores // Int. J. Mol. Sci.- 2014.- Vol. 15.- P. 69907003.

84. Drug Induced Liver Injure Network. 2015 update. [электронный ресурс] Режим доступа: http://www. dilin. org/.

85. Drug Induced Liver Injury Network (DILIN). Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States / N. Chalasani, R.J. Fontana, H.L. Bonkovsky [et al.] //Gastroenterology. - 2008.- Vol.135.-P. 1924-1934.

86. Drug-induced liver injury caused by intravenously administered medications: the Drug-induced Liver Injury Network experience / M. Ghabril, R. Fontana, D. Rockey [et al.] // J. Clin. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 47, № 6. — P. 553-558.

87. Drug-induced liver injury Network (DILIN) prospective study. Rationale, design and conduct / R. J. Fontana, P. B. Watkins, H. L. Bonkovsky [et al.] // Drug Saf. — 2009. — Vol. 32, № 1. - P.55-68.

88. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period/ R.J. Andrade, M.I. Lucena, M.C. Fernández [et al.] // Gastroenterology. - 2005.- Vol. 129.- P.512-521.

89. Drug-induced liver injury: insights from genetic studies / R. J. Andrade, M. Robles, E. Ulzurrun [et al.] // Pharmacogenomics. — 2009. — Vol. 10, № 9. — P. 1467-1487.

90. Drug-related hepatotoxicity / M.E. McDonnell, L.E. Braverman, K.P. Patel et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - № 354. - Р. 2191-2193.

91. Elder, M.G. Serum heat-stable alkaline phosphatase levels in normal and abnormal pregnancy / M.G. Elder // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1972.- Vol. 113, №6.- P. 833-837.

92. Estrogens in intrachepatic cholestasis of pregnancy / K.K Lesli, L. Reznikov, F.R. Simon [et al.]//J. Obstetrics and Gynecology. - 2000.- Vol 95, №3. - P. 372-376.

93. Evaluation of De Ritis ratio in liver-associated diseases/ S.P. Kumari , K.S. Ganesh, P.G. Govind [et al.] //Int. J. Med. Sci. Public Health.- 2016.- Vol. 5, №9.-P. 1783-1788.

94. Evaluation of Deritis ratio, alkaline phosphatase and Bilirubin in liver diseases / M. Rekha, D.S. Jayaprakash Murthy, R.T. Poornima [et al.] //Journal of Pharmaceutical Sciences and Research.- 2011.- Vol. 3, №3.- P.1096-1102.

95. Features and outcomes of 889 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study / N. Chalasani, H. L. Bonkovsky, R. Fontana [et al.] // J. Gastroenterol. — 2015. — Vol. 148, № 7. — P. 1340-1352.

96. Feghali, M.N. Clinical therapeutics in pregnancy/ M.N. Feghali , D.R. Mattison //J. Biomed Biotechnol.- 2011.- 783528.

97. Guengerich, F.P. Common and uncommon cytochrome P450 reactions related to metabolism and chemical toxicity / F.P. Guengerich // Chem. Res. Toxicol. -2001. - Vol. 14, № 6. - P. 611-650.

98. Hay, J.E. Liver disease in pregnancy/ J.E. Hay // Hepatology. -2008-Vol.47.- P. 1067-1076.

99. Hellgren, M. Hemostasis during normal pregnancy and puerperium / M. Hellgren// Semin. Thromb. Hemost. - 2003.- Vol. 29.-P.125-130.

100. Hepatic involvement in the course of ovarian hyperstimulation syndrome/ T. Marsepoil, A. Cordesse, P. Varguy [et al.] //Rev. Fr. Gynecol. Obstet.- 1992.-Vol.87.- P. 148-149.

101. HLA-b* 5701 genotype is a major determinant of drug-induced liver injury due to flucloxacillin / A.K. Daly , P.T. Donaldson, P. Bhatnagar [et al.] // Nat. Genet.-2009.- Vol. 41.- P. 816-819.

102. Human leucocyte antigen class II genotype in susceptibility and resistance to co-amoxiclav-induced liver injury/ P.T. Donaldson, A.K. Daly, J. Henderson [et al.] / J. Hepatol. - 2010.- Vol. 53.- P. 1049-1053.

103. Hussaini, S.H. Idiosyncratic drug-induced liver injury: an overview/ S.H. Hussaini, E.A. Farrington // Expert. Opin. Drug Saf.- 2007.- Vol.6.- P.673-684.

104. Identifying genetic risk factors for serious adverse drug reactions: current progress and challenges / R.A.Wilkes, D.W. Lin, D.M. Roden [et al.] // Nat. Rev. Drug Discov. - 2007.- Vol.6.- P. 904-916.

105. Idiopathic liver function test abnormality in pregnancy is associated with assisted reproduction techniques / U. Kopylov, B. Avidan, N. Papageorgiou [et al.] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 99. - P. 377-381.

106. Incidence, presentation and outcomes in patients with drug-induced liver injury in the general population of Iceland / E. S. Bjornsson, O. M. Bergmann, H. K. Bjornsson [et al.] // Gastroenterol. — 2013. — Vol. 144, № 7. — P. 1419-1425.

107. Interference with bile salt export pump function is a susceptibility factor for human liver injury in drug development / R. E. Morgan, M. Trauner, C. J. van Staden [et al.] // Toxicol. Sci. — 2010. — Vol. 118, № 2. — P. 485-500.

108. Interleukin-18 levels correlate with severe ovarian hyperstimulation syndrome / V. Barak, U. Elchalal, M. Edelstein [et al.] //Fertil. Steril. -2004.- Vol.82.-P. 415-420.

109. Isoherranen, N. Drug metabolism and transport during pregnancy: how does drug disposition change during pregnancy and what are the mechanisms that cause such changes? / N. Isoherranen, K.E. Thummel //Drug Metab. Dispos. - 2013.- Vol.41.-P. 256-262.

110. Jarnfelt-Samsioe, A. Serum bile acids, gamma-glutamyltransferase and routine liver tests in emetic and nonemetic pregnancies / A. Jarnfelt-Samsioe, B. Eriksson, J. Waldenstrom [et al.]// Gynecol. Obstet. Invest. 1986.- Vol. 21, №4.- P. 169-176.

111. Katarey, D. Drug-induced liver injury/ D. Katarey, S. Verma // Clin. Med.-2016.- Vol.16.- P. 104-109.

112. Kazuto, T. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury / T. Kazuto, S. Yukihiro // World J. Gastroenterol.- 2008.-Vol. 14, №44.- P. 6774-6785.

113. Kondrackiene, J. Intrahepatic cholestasis of pregnancy-current achievements and unsolved problems /J. Kondrackiene, L. Kupcinskas // World J. Gastroenterol. - 2008.- Vol.14, №38.- P. 5781-5788.

114. Leise, M. D. Drug-induced liver injury / M. D. Leise, J. J. Poterucha, J. A. Talwalkar // Mayo Clin. Proc. — 2014. — Vol. 89, № 1. — P. 95-106.

115. Liver abnormality in ovarian hyperstimulation syndrome/ N.R. Ryley, R. Forman, D. Barlow [et al.] //Hum. Reprod.- 1990.- Vol.5.- P. 938-943.

116. Liver dysfunction in severe ovarian hyperstimulation syndrome/ B. Obrzut, W. Kuczynski, C. Grygoruk [et al.] //Gynecol. Endocrinol.- 2005.- Vol.21.- P. 45-49.

117. Liver function tests in normal pregnancy: a prospective study of 103 pregnant women and 103 matched controls/ Y. Bacq, O. Zarka, J.F. Brechot [et al.]// Hepatology.- 1996.- Vol. 23, №5.- P. 1030-1034.

118. LiverTox. Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Estrogens and oral contraceptives. [электронный ресурс] режим доступа: https: //livertox.nlm. nih. gov//Estro gens. htm.

119. LiverTox. Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. Progesterone and the progestins [электронный ресурс] режим доступа: https: //livertox.nlm.nih.gov//Pro gestins. htm.

120. Maria, V. A. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis / V. A. Maria, R. M Victorino // Hepatol. — 1997. — Vol. 26, № 3. — P. 664-669.

121. McDonnell, M.E. Drug-related hepatotoxicity / M.E.McDonnell , L.E. Braverman //N. Engl. J. Med.- 2006.- Vol. 354.- P.2191-2193

122. Mechanism of exacerbative effect of progesterone on drug-induced liver injury/ Y. Toyoda, S. Endo, K. Tsuneyama [et al.] // Toxicol. Sci.- 2012.- Vol.126.- P. 16-27.

123. Medication Use Pregnancy, With Particular Focus On Prescription Drugs: 1976-2008 / A.A. Mitchell, S.MGilboa, M.M. Werler [et al.] // Am. J. Obstet Gynecol. -2011. - Vol. 205.- P. 51-58.

124. Mitchell, C. Transaminitis after treatment with clomiphene citrate: a case report/ C. Mitchell, L. Gottlieb //J. Reprod. Med. - 2007.- Vol.52.- P. 437-438.

125. Morisco, F. The liver and pregnancy: hypertransaminasemia and beyond / F. Morisco // 6-th AISF Post-meeting course Problem Solving in Hepatology". - Rome, 2013. [электронный ресурс] Режим доступа: http : //www.webaisf. org/media/23430/morisco. pdf.

126. N-acetylcysteine for non-paracetamol drug-induced liver injury: a systematic review protocol / M.F. Chughlay, N. Kramer, M. Werfalli [et al.] // Syst. Rev.- 2015.- Vol. 4.- P. 84.

127. Novel mutations of CYP3A4 in Chinese / K.P. Hsieh, Y.Y. Lin, C.L. Cheng [et al.] //Drug Metab. Dispos. -2001.- Vol. 29.- P. 268-273.

128. Oral contraceptives: long-term use produces fine structural changes in liver mitochondria/ V. Perez, S. Gorosdisch, J. De Martire [et al.] //Science.- 1969.-Vol.165.- P. 805-807.

129. Ovarian stimulation and liver dysfunction: Is a clinical relationship possible? A case of hepatic failure after repeated cycles of ovarian stimulation/ E. Giugliano, E. Cagnazzo, G. Pansini [et al.] // Clin. Exp. Reprod. Med. 2013.- Vol.40.-P.38-41.

130. Panther, E. Liver diseases in pregnancy / E. Panther, H.E. Blum // Dtsch. Med. Wochenschr. - 2008.- Vol. 133, №44.- P.2283-2287.

131. Papageorgiou, I. Induction of hepatic CYP3A enzymes by pregnancy-related Hormones: Studies in Human Hepatocytes and Hepatic Cell Lines / I. Papageorgiou, S. Grepper, J.D. Unadkat // Drug Metab. Dispos. -2013.- Vol.41.- P. 281290.

132. Pauli-Magnus, C. Genetic determinants of drug-induced cholestasis and intrahepatic cholestasis of pregnancy / С. Pauli-Magnus, P.J. Meier, B. Stieger // Semin. Liver. Dis.- 2010.- Vol. 30.- P. 147-159.

133. Pessayre, D. Drug-induced liver injury / D. Pessayre, D. Larrey //Textbook of Hepatology, From Basic Science to Clinical Practice. - Third edition/ eds. J. Rodés, J.-P. Benhamou, A. T. Blei, J. Reichen. - N.Y.: Wiley-Blackwell, 2008.- P. 1211-1277.

134. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex/ M.I. Lucena, R.J. Andrade, N. Kaplowitz [et al.] // Hepatology. - 2009.- Vol. 49.- P. 2001-2009.

135. Prediction of preeclampsia: liver function tests during the first 20 gestational weeks / E. Mei-Dan, A. Wiznitzer, R. Sergienko [et al.] // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2013.- Vol. 26, №3. - P. 250-253.

136. Prescription drug use during pregnancy in developed countries: A systematic review/ J.R. Daw, G.E. Hanley, D.L. Greyson [et al.] //Pharmacoepidemiol. Drug Saf. - 2011.- Vol.20.- P. 895-902.

137. Prescription, over-the-counter, and herbal medicine use in a rural, obstetric population/ D.D. Glover, M. Amonkar, B.F. Rybeck [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. -2003.- Vol.188.- P. 1039-1045.

138. Preterm birth and low birth weight among in vitrofertilization singletons: a systematic review and meta-analyses/ S.D. McDonald, Z. Han, S. Mulla [et al.]//Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.- 2009.- Vol. 146.- P. 138-148.

139. Prevalence and risk factors of drug induced liver disease: a survey based study in pharmacies/ C. Jüngst, S. Gräber, D. Klahn [et al.] // Z. Gastroenterol. - 2016.-Vol. 54, №2.- P.131-138.

140. Prevention of hepatocarcinogenesis with phosphatidylcholine and menaquinone-4: in vitro and in vivo experiments / Y. Sakakima, A. Hayakawa, T. Nagasaka [et al.]// J. Hepatol. — 2007. — Vol. 47, №1. — P. 83 — 92.

141. Profile of idiosyncratic drug induced liver injury in Latin America. An analysis of published reports / N. Hernández, F. Bessone, A. Sánchez [et al.] // Ann. Hepatol. - 2014.- Vol. 13.- P. 231-239.

142. Ramaiah, S.K. Role of neutrophils in the pathogenesis of acute inflammatory liver injury / S.K. Ramaiah, H. Jaeschke// Toxicol. Pathol.- 2007.-Vol.35, №6.- P.757-766.

143. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals/ C. Lammert, S. Einarsson, C. Saha [et al.] //Hepatology. - 2008.- Vol.47.- P. 2003-2009.

144. Relationships of serum pro-inflammatory cytokines and vascular endothelial growth factor with liver dysfunction in severe ovarian hyperstimulation syndrome/ C.D. Chen, M.Y. Wu, H.F. Chen [et al.] // Hum. Reprod.- 2000.- Vol.15.- P. 66-71.

145. Reporting adverse drug reactions definitions of terms and criteria for their use. - Geneva: CIOMS, 1999. - 146 p. [электронный ресурс] Режим доступа: https://cioms.ch/shop/product/reporting-adverse-drug-reactions-definitions-of-terms-and-criteria-for-their-use/.

146. Review. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury // G. P. Aithal, P. B Watkins, R. J. Andrade [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. — 2011. — Vol. 89, № 6. — P. 806-815.

147. Romslo, I. Serum alkaline phosphatase in pregnancy. I. A comparative study of total, L-phenylanine-sensitive and heat-stable alkaline phosphatase at 56°C and 65°C in normal pregnancy/ I. Romslo, N. Sagen, K. Haram // Acta. Obstet. Gynecol. Scand.- 1975.- Vol. 54, №5.- P. 437-442.

148. Serum alkaline phosphatase in pregnancy: An immunological study / D. J. Birkett, J. Done, F.C. Neale [et al.] // Br. Med. J.- 1966.- Vol. 1.- P. 1210-1212.

149. Severe ovarian hyperstimulation syndrome: role of peripheral vasodilation/ J. Balasch, V. Arroyo, F. Carmona [et al.] //Fertil. Steril.- 1991.- Vol.56.-P. 1077-1083.

150. Shapiro, M.A. Causality assessment of drug-induced hepatotoxicity: promises and pitfalls/ M.A. Shapiro, J.H. Lewis// Clin. Liver. Dis.- 2007.- Vol.11, №3.-P. 477-505.

151. Shekhar, S. Liver disease in pregnancy/ S. Shekhar, G. Diddi // Taiwan J. Obstet. Gynecol. -2015.- Vol. 54, №5.- P. 475-482.

152. Standardization of nomenclature and causality assessment in drug-induced liver injury: summary of a Clinical Research Workshop / R. J. Fontana, L. B. Seeff, R. J. Andrade [et al.] // Hepatol. — 2010. — Vol. 52, № 2. - P. 730-742.

153. Stirnimann, G. Liver injury caused by drugs: an update / G. Stirnimann, K. Kessebohm, B. Lauterburg // Swiss. Med. Wkly. — 2010. — № 140: w13080.

154. Sueldo, C.E. Transient liver function tests abnormalities in OHSS/ C.E. Sueldo //Fertil. Steril. - 1988.- Vol.50.- P. 995-996.

155. Susceptibility to amoxicillin-clavulanate-induced liver injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles / M.I. Lucena, M. Molokhia, Y. Shen [et al.] // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 141.- P. 338-347.

156. Svanborg, A. Plasma lipid fraction, including individual phospholipids at various stages of pregnancy / A. Svanborg, O. Vikrot // Acta. Med. Scand.- 1965.- Vol. 178.- P. 615-630.

157. Tajiri, K. Practical guidelines for diagnosis and early management of drug-induced liver injury / K. Tajiri, Y. Shimizu //World J. Gastroenterol. -2008. - Vol. 14, №44.- P. 6774-6785.

158. The Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) [электронный ресурс] Режим доступа: http://www.cioms.ch/.

159. The role of ultrasound in the diagnosis of hepatic steatosis in morbidity obese patients/ C. C. Mottin, M. Moretto, A. V.Padoin [et al.] // Obes. Surg.- 2004.-Vol.14.- P. 635-637.

160. Tindall, V.R. An assessment of changes in liver function during normal pregnancy-using a modified bromsulphthalein test/ V.R. Tindall, J. M. Beazley // J. Obstet. Gynaecol. -1965.- Vol. 72.- P. 717-737.

161. U.S. Department of Health and Human Services. U.S. Food and Drug Administration (FDA), 1979 [электронный ресурс] Режим доступа: http://www.fda.gov/.

162. Van Thiel, D.H. Pregnancy-associated sex steroids and their effects on the liver/ D. H. Van Thiel, J. S. Gavaler// Semin. Liver Dis.- 1987.- Vol.7, №1.- P. 1-7.

163. West, M. Lactic dehydrogenase and glutamic oxaloacetic transaminase in normal pregnant women and newborn children / M. West, H.J. Zimmerman // Am. J. Med. Sci.- 1958.- Vol.235, №4.- P.443-447.

164. Wisborg, K. IVF and stillbirth: a prospective follow-up study / K. Wisborg, H. Ingerslev, T.B. Henriksen // Hum. Reprod. - 2010.- Vol.25.- P. 1312-1316.

165. Wong, H.Y. Abnormal liver function tests in the symptomatic pregnant patient: the local experience in Singapore/ H.Y. Wong, J.Y.Tan, C.C. Lim // Ann. Acad. Med. Singapore.- 2004. - Vol.33.- P. 204-208.

166. World Health Organization (WHO). The Use of the WHO-UMC System for Standardised Case Causality Assessment. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (Uppsala Monitoring Centre, UMC), Database 2000. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://who-umc.org/Graphics/24734.pdf. 1.

167. Yuan, L. Mechanisms of drug-induced liver injury / L. Yuan, N. Kaplowitz // Clin. Liver Dis.- 2013.- Vol. 17, №4.- P. 507-518.

168. Zimmerman, H. J. Hormonal derivatives and related drugs. /H.J.Zimmerman // Hepatotoxicity: The adverse effects of drugs and other chemicals on the liver. 2nd ed./ Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia. -1999.- P. 483-498.

169. Zimmerman, H. J. Drug-induced liver disease / H. J. Zimmerman // Clin. Liver Dis. — 2000. — Vol. 4, № 1. - P. 73-96.

170. Zimmerman, H. J. Various forms of chemically induced liver injury and their detection by diagnostic procedures/ H.J. Zimmerman // Environ Health Perspect. -1976.- Vol. 15.- P. 3-12.