Лечение патологического прелиминарного периода адренергическими средствами в сочетании с антагонистами кальция (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Сикальчук, Ольга Ивановна

• Сикальчук, Ольга Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сикальчук, Ольга Ивановна

ВВЕДЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Проблемы диагностики, патогенеза, профилактики и лечения.

1.1.1. Этиология и патогенез патологического прелиминарного периода.

1.2. р-адренергический механизм - важнейший компонент системы регу-ляциисократительной деятельности матки у беременных при патологическом прелиминарном периоде.

1.2.1. Кальций и сократительная деятельность матки механизмы регуляции).

1.3.Современные аспекты применения адренергических средств (гинипрала) и антагониста кальция (верапамила) в акушерстве.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика обследованных женщин.

2.1.1.Экстрагенитальная патология у беременных.

2.1.2. Осложнения беременности.

2.2 .Кардиотокография.

2.3. Прямая электрокардиография (ЭКГ) плода в родах.

2.4. Амниоскопия.

2.5. Ультразвуковая фетометрия и плацентография.

2.6. Допплерометрическое исследование кровотока в основных артериальных сосудах функциональной системы «мать-плацента-плод».

2.7. Методика лечения патологического прелиминарного периода гинипралом и верапамилом.

2.8. Методика экспериментального исследования.

2.9. Клинико-фармакологическая характеристика гинипрала.

2.10. Клинико-фармакологическая характеристика верапамила.

2.11. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ РОДОВ, СОСТОЯНИЕ ПЛОДА И НОВОРОЖДЕННОГО ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ППП АДРЕНЕРГИЧЕСКИМИ СРЕДСТВАМИ В СОЧЕТАНИИ С

АНТАГОНИСТАМИ КАЛЬЦИЯ.

ГЛАВА 4. КЛИНИКО - ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИИ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ

4.1. Экспериментальное обоснование применения адренергических средств и блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) для угнетения маточных сокращений, индуцированных окситоцином непосредственно перед родами.

4.1.1.Результаты экспериментального исследования и их обсуждение.

4.2.Особенности сократительной активности матки у беременных при ППП.

4.3. Влияние комбинации гинипрала и верапамила на кровообращение в системе «мать-плацента-плод».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лечение патологического прелиминарного периода адренергическими средствами в сочетании с антагонистами кальция (клинико-экспериментальное исследование)»

В современном акушерстве большое внимание уделяется патологическому прелиминарному периоду (111Ш), так как он встречается у 10 - 33% пациенток и вызывает ряд осложнений со стороны матери и плода.

Известно, что патологический прелиминарный период, как особое патологическое состояние, развивается в момент перехода от беременности к родам.

В основе патогенеза ППП лежит преждевременная активация сократительной деятельности матки при недостаточной зрелости и подготовленности мягких родовых путей. Следует подчеркнуть, что на признании главенствующей роли этого положения строится вся современная система терапии ППП.

Несмотря на значительные достижения последних лет в изучении теоретических практических проблем ППП, все же сегодня можно утверждать, что к настоящему времени проблема недостаточно разрешена [35].

Продемонстрировано, что роды, следующие при наличии ППП, часто осложняются различного рода аномалиями родовой деятельности.

Очень важный аспект проблемы состоит в том, что ППП ухудшает состояние плода и увеличивает количество неблагоприятных исходов у детей. Частота гипоксии плода и асфиксии новорожденного при наличии ППП достигает 36% [35]. При этом тяжесть и частота осложнений у матери и плода нарастает с увеличением продолжительности ППП [45].

В лечении ППП существуют определенные успехи, однако они носят больше эмпирический характер, а успех их применения трудно прогнозировать. Поэтому, до настоящего времени не выработано эффективных методов ведения беременных с ППП. Для лечения данной формы акушерской патологии применяют транквилизаторы, наркотические и ненаркотические анальгетики, трициклические антидепрессанты амитриптилин), ингибиторы синтеза простагландинов, спазмолитики, эстрогены, витамины, р-адреномиметики и другие медикаментозные средства, а также и немедикаментозные методы.

Лечение ППП должно иметь комплексный характер с нормализацией сократительной деятельности матки, создания биологической готовности к родам, нормализации функции центральной нервной системы, направленной регуляции нейроэндокринных нарушений, улучшения микроциркуляторных нарушений в плаценте, что диктует применение целого ряда препаратов из различных фармакологических групп с разными свойствами. При этом важно учитывать взаимодействие между препаратами или антагонизм их действия и чтобы эти препараты не оказывали отрицательного действия на организм матери и плода. Современные способы регуляции родовой деятельности должны соответствовать требованиям перинатального акушерства и способствовать снижению перинатальной заболеваемости и смертности [59,71,74].

Е.А. Чернуха [71] среди аномалий родовой деятельности предлагает отдельно выделять патологический прелиминарный период. При этом автор рекомендует различать подготовительный период родов (предвестники родов), прелиминарный период (ложные роды) и истинные роды. В норме подготовительный и прелиминарный периоды не выражены, и беременная постепенно вступает в роды. Иногда прелиминарный период удлиняется, становится патологическим («ложные роды»). ППП иностранные авторы называют пролонгированной латентной фазой [106], имеющей определенную клиническую картину. В современном акушерстве существуют два подхода к ведению беременных с затянувшейся латентной фазой (ППП). Ф.Ариас [11] считает, что необходимо соблюдение покоя и стимуляция родовой деятельности окситоцином. Оба метода позволяют получить приблизительно одинаковые результаты, помогая устранить имеющиеся здесь нарушения родовой деятельности примерно в 85% случаев. При выборе метода ведения необходимо учитывать степень усталости и беспокойства женщины, время суток, а также выяснить главную причину данного осложнения (передозировка седативных средств, незрелая шейка матки), а также предпочтительность использования того или другого метода, как для матери, так и для акушера.

Если решено избрать методом ведения соблюдение покоя (лечебный сон), то беременной следует внутримышечно ввести 0,015 г морфина с последующим назначением внутрь 0,2 г фенобарбитала. Лечение является эффективным: подавляющее большинство женщин засыпает в пределах 1 часа после его начала, и просыпаются через 4-5 часов с активной родовой деятельностью или без каких-либо ее признаков. При таком лечении имеется опасность столкнуться с двумя возможными проблемами. Первая из них заключается в ошибочном назначении большой дозы наркотических средств женщине с уже имеющейся активной фазой родов, которая может через некоторый промежуток времени после лечения родить ребенка с признаками угнетения жизнедеятельности. Если все-таки это произошло, следует перед родами предупредить педиатра, чтобы он был готов при необходимости начать соответствующее лечение новорожденного.

Второй проблемой является назначение небольших доз препаратов, которые часто оказываются неэффективными и ухудшают течение имеющегося осложнения. Рекомендованные дозы адекватны для большинства женщин и могут быть уменьшены только у рожениц небольшого роста и с низкой массой тела. А.Е. Friedman [106], Ариас [11] считают терапевтической ошибкой, которой следует избегать при затянувшейся латентной фазе (ППП), является вскрытие плодного пузыря с целью ускорения развития родовой деятельности. Согласно данным А. Е. Friedman [106], амниотомия в этом случае не приносит успеха. Кроме того, поскольку прогноз при затянувшейся латентной фазе довольно благоприятный и лечение данного нарушения обычно заканчивается успешно. Проведение кесарева сечения в таких случаях не оправдано, если нет других показаний, кроме аномалии родовой деятельности. Здравый смысл в проведении операции кесарева сечения при затянувшейся латентной фазе отсутствует.

По мнению Ф. Ариас [11], затянувшаяся латентная фаза является неопасной аномалией, которая не влечет за собой никакого риска или представляет не слишком большую опасность для матери и ребенка. У подавляющего большинства рожениц (75%) с этой аномалией после окончания латентной фазы продолжается нормальная родовая деятельность, которая завершается нормальными родами.

У меньшего числа женщин после окончания затянувшейся латентной фазы развивается другая аномалия, например вторичная остановка раскрытия шейки матки (у 6,9% рожениц) или продолжительная активная фаза (у 20,6%). При присоединении других аномалий родовой деятельности прогноз является неблагоприятным, так как довольно часто (примерно в 50% случаев) требуется операция кесарева сечения. Наконец, приблизительно у 10% рожениц с затянувшейся латентной фазой имеют место «ложные роды» [11].

Учитывая вышеизложенное, представляется чрезвычайно актуальным поиск лекарственных средств, обладающих комплексным механизмом действия на различные звенья патогенеза ППП, применение которых позволит добиться улучшения результатов лечения данного осложнения беременности и родов.

В этом аспекте р-адренергический механизм является важнейшим компонентом системы регуляции сократительной деятельности матки беременных женщин и рожениц в норме и при патологии беременности и родов. С.А. Дворянский, В.И. Циркин и их ученики [23] убедительно продемонстрировали, что (3-адренергический механизм ф-адренорецепторный ингибирующий механизм, или (3-АРИМ) является одним из ведущих процессов, обеспечивающих торможение сократительной деятельности матки во время беременности и тем самым способствующих вынашиванию плода. Компонентами [3-АРИМ являются (3-адренорецепторы, агонисты рецепторов, включая адреналин, норадреналин, дофамин и эндогенный р-адреномиметик, а также группа факторов, контролирующих синтез р-адренорецепторов, прогестерон, тиреоидные гормоны и другие гормоны, а также сродство агонистов к р-адренорецепторам.

При беременности сила тормозного влияния (3-АРИМа возрастает, а накануне родов - снижается. Это является одним из условий индукции родовой деятельности. Нарушение функции Р-АРИМа приводит к развитию акушерской патологии, в том числе к угрозе преждевременных родов (преждевременное снижение силы этого механизма) или слабости родовой деятельности (недостаточное предродовое снижение силы этого механизма) [22,23,78,93].

Как известно, проблема нарушений сократительной деятельности матки была и остается одной из наиболее актуальных в современном акушерстве.

На развитие регулярной родовой деятельности влияют многие факторы, а именно: биологическая готовность организма накануне родов, гормональный гомеостаз, состояние плода, концентрация эндогенных простагландинов и утеротоников в крови и чувствительность миометрия к ним. Безусловно, что в инициации родов половые стероиды играют значительную роль, поскольку прогестерон является основным гормоном, ответственным за пролонгирование беременности, так как, именно он блокирует возникновение сокращений матки. В конце беременности угнетающее действие прогестерона снижается и происходит генерализация разрозненных сокращений утеромиоцитов, то есть развитие регулярной родовой деятельности [19,60].

Сократительная деятельность матки находится под контролем нейрогуморальных веществ. Попадая в синаптическую щель, медиатор активирует постсинаптические рецепторы и вызывает возникновение потенциала на мембране мышечной клетки. Активация клеток миометрия через последовательную цепь процессов вызывает повышение внутриклеточной концентрации кальция и образование актомиозина, что и приводит к сокращению гладкомышечных волокон.

Расслабление миометрия также осуществляется за счет сложного биохимического процесса, одним из аспектов которого является удаление избытка кальция из клетки [5,126].

Таким образом, вышеизложенные предпосылки послужили основанием к сочетанному применению адренергических средств и антагонистов кальция для лечения патологического прелиминарного периода.

Цель исследования

Целью настоящей работы явилась разработка нового метода коррекции ППП ß-адреномиметиком гинипралом в сочетании с блокатором кальциевых каналов верапамилом для повышения терапевтической эффективности лечения данной акушерской патологии и уменьшения количества осложнений в родах со стороны матери и плода.

Задачи исследования

1. Экспериментально, в опытах на животных обосновать целесообразность сочетанного применения гинипрала и верапамила, обладающих однонаправленным токолитическим действием и различными механизмами его достижения на биопотенциалы беременной матки и, тем самым, обосновать целесообразность этих препаратов для лечения ППП.

2. Исследовать влияние гинипрала и верапамила на сократительную деятельность матки в условиях ППП.

3. Изучить особенности клинического течения беременности, родов, послеродового периода у женщин с ППП в условиях применения гинипрала и верапамила.

4. Оценить влияние гинипрала и верапамила на кровообращение в системе «мать-плацента-плод», состояние плода и новорожденного.

5. Разработать методику лечения ППП гинипралом и верапамилом и оценить ее эффективность.

Научная новизна и значимость работы

Впервые разработана методика лечения ППП гинипралом и верапамилом и доказана ее эффективность, в отношении снижения аномалий родовой деятельности, частоты оперативного родоразрешения, гипоксии плода и асфиксии новорожденного.

В эксперименте и клинике благодаря изучению влияния гинипрала и верапамила продемонстрировано их токолитическое действие на миометрий.

Установлено, что при введении животным гинипрала и верапамила обнаружено явление синергизма в отношении токолитического действия комбинации гинипрала и верапамила на биопотенциалы миометрия крыс.

Практическая значимость работы

Разработан и внедрен в практику новый, патогенетически обоснованный метод лечения ППП гинипралом в сочетании с верапамилом, повышающий терапевтическую эффективность лечения данной акушерской патологии за счет нормализации сократительной деятельности матки, улучшения психоэмоционального состояния женщины, достижения оптимальной биологической готовности к родам и развития спонтанной родовой деятельности у подавляющего большинства женщин и приводящий к сокращению общей продолжительности родов и безводного промежутка в пределах физиологических норм, уменьшению аномалий родовой деятельности, снижению частоты родовозбуждения и применения родостимулирующих средств, снижению частоты оперативного родоразрешения, частоты патологических кровотечений в последовом и раннем послеродовом периодах, а также снижению частоты гипоксии плода и асфиксии новорожденного.

Результаты экспериментальных исследований могут быть использованы при выборе режима назначения указанных препаратов, их доз в зависимости от степени выраженности патологического прелиминарного периода.

Показана возможность лечения ППП сочетанием Р-адреномиметика гинипрала и блокатора кальциевых каналов верапамила в применявшихся нами дозах и способах введения.

Апробация работы и личный вклад автора

Материалы диссертации доложены на Республиканской научно-практической конференции с международным участием «Перинатальная психология» (С-Петербург 2003); на IV Всероссийском конгрессе по перинатальной психологии, психотерапии и перинатологии с международным участием «Через интеграцию наук - к сохранению репродуктивного здоровья семьи» (г. Москва 2003); на Поволжской научно-практической конференции (г.Саратов 1992, 2002), на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г. Москва 2003, 2004), на II Всероссийской междисциплинарной научно-практической конференции (г. Петрозаводск 2003, 2004). Всего по теме диссертации опубликовано 22 печатных работы.

Внедрение результатов в практику

Результаты работы внедрены в лечебную практику на базах кафедры акушерства и гинекологии Кубанской государственной медицинской академии, а также в родильном отделении и отделении патологии беременности ГУ НИИ АГ им. Д.О.Отта РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Механизм действия сочетания гинипрала и верапамила заключается в токолитическом действии на миометрия. Комбинированное введение беременным крысам (перед родами) гинипрала (2,5 мкг/кг) и верапамила (10мг/кг) приводит к выраженному и продолжительному, в течение часа, токолитическому эффекту. Последующее введение комбинации гинипрала и верапамила в тех же дозах на фоне окситоцина проявляет угнетающее действие на миометрий беременных крыс перед родами.

2. В эксперименте и клинике продемонстрировано, что комбинация гинипрала и верапамила является эффективным токолизом. Так, внутрибрюшинное введение окситоцина (0,5МЕ) приводило к обычному увеличению амплитуды и частоты биопотенциалов миометрия. Последующее введение комбинации гинипрала и верапамила в конце 20-й минуты после введения окситоцина приводило к нарастающему угнетению сократительной деятельности миометрия беременных крыс, которое продолжилось в течение 50 минут. Выраженное угнетающее действие этих токолитиков, несмотря на предшествующее введение окситоцина, объясняется, по-видимому, усилением эффекта, разнонаправленностью их токолитического действия -верапамил блокирует кальциевые каналы, а гинипрал селективно воздействует на Р- адренорецепторы миометрия беременных крыс.

3. Сопоставление экспериментальных и клинических данных позволяет заключить, что терапевтическое действие гинипрала и верапамила при ППП обусловлено их токолитическим действием, способностью улучшать кровообращение в системе «мать-плацента-плод» и приводить к нормализации сократительной функции матки у беременных, что, в конечном итоге, приводит к повышению терапевтической эффективности лечения данной акушерской патологии и уменьшению количества осложнений в родах, как у матери, так и у плода и новорожденного.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 169 страницах текста формата А4. Состоит из введения, шести глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 180 источников, из них 78 отечественных и 102 иностранных. Текст иллюстрирован 31 таблицей и 6 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Сикальчук, Ольга Ивановна

ВЫВОДЫ:

1. В опытах на животных (20-21 день беременности) in vivo на модели индуцированных маточных сокращений окситоцином установлено, что введение комбинации гинипрала (2,5 мкг/кг) и верапамила (10 мг/кг) угнетает биоэлектрическую активность миометрия, то есть снижает величину биопотенциалов миометрия: амплитуды на 27,9% и частоту на 28% (р<0,001). Восстановление показателей амплитуды биопотенциалов до исходного уровня наступает на 90 минуте, а частоты - на 50-й минуте с момента введения сочетания верапамила и гинипрала.

2. . Введение препаратов, беременным крысам на пике активности окситоцина не приводит к снижению угнетающего влияния препаратов на миометрий. Окситоцин, вводимый крысам на пике активности препаратов проявляет в полной мере свой стимулирующий эффект на контрактальную. активность миометрия.

2. Ведение гинипрала и верапамила в условиях клиники 111111 приводит к снижению возбудимости, нормализации тонуса и сократительной активности матки в течение 2-2,5 часов у 98% беременных. J? ¿?Crt .

3. Отмечено уменьшение несвоевременного излитая околоплодных вод в 1,5 раза (р<0,001), а также частоты родовозбуждения и слабости родовой деятельности в 2 раза у первородящих и в 3 раза у повторнородящих, в 2 раза реже (р<0,001) применялся медикаментозный сон-отдых в родах.

Комбинация гинипрала и верапамила при лечении ППП приводит к снижению общей частоты оперативного родоразрешения в 8 раз (4±0,8% в основной группе против31,4±4,9% в группе сравнения). При этом: кесарево сечение в основной группе произведено у 3,24±0,8% против 26,8±4,6% в группе сравнения (р<0,001). Выходные акушерские щипцы применялись только у первородящих в сравниваемых группах, что составило 1,1±0,5% в основной группе (из 370 первородящих) против 6,4±2,1% в группе сравнения (из 140 первородящих), т.е. в 6 раз меньше.

Существенным является определение факторов риска неонатальной патологии. При этом обоснованное прогнозирование неонатальной заболеваемости является наиболее значимой в клиническом отношении задачей массовых патоморфологических исследований последов. Важно также подчеркнуть, что условное прогнозирование гипоксии различной степени на нашем материале (169 последов) отмечено у 43 (25,4±3,4%) женщин, нарушение адаптации в раннем неонатальном периоде -у 40 (23,7±3,3%), внутриутробного инфицирования (ВУИ) плода - у 58 (34,3±3,7%) и прогноз по эндометриту матери - у 48 (28,4±3,5%) родильниц.

Кроме того, нами проведен корреляционный анализ = 0,51-0,71 -заметная связь и от 0,71 - высокая степень связи параметров) параметров кардиотокографии в конце беременности, в родах, результатов допплерометрии, ультразвукового исследования и состояния плаценты по данным морфологического исследования. При этом выявлена зависимость между параметрами КТГ незадолго до родов (1-2 суток), показателями допплерометрии в конце беременности и результатами ультразвукового исследования и состоянием новорожденного в раннем неонатальном периоде (^ = 0,53) и выявлена также высокая корреляционная зависимость (^ = 0,73) данных КТГ прямой ЭКГ с результатами исследования последа (соответственно 84,4% и 82,2%).

Средняя масса новорожденных у мальчиков и девочек составила, соответственно 3300±49,3 г и 3274,7±138,6 г. Средний рост у мальчиков и девочек был соответственно 51,3±0,2 см и 48,3±0,2 см. Окружность головки плода составила 34,8±0,2 см и окружность груди - 33,2±0,2 см.

В связи с применением кардиомониторного наблюдения за состоянием плода у рожениц высокого риска по развитию гипоксии, проанализировано состояние новорожденных детей, оцененных по шкале Апгар. В сравниваемой группе, В легкой асфиксии (6/7 баллов) родилось 16 (8,2±2%) детей, асфиксии средней тяжести (5-6 баллов) - 6 (3,1±1,2%) новорожденных, в тяжелой степени (1-4 балла) - 1 (0,5±0,5%) ребенок. Всего в асфиксии родилось 25 новорожденных (12,9±2,4 %). При этом средняя оценка по шкале Апгар составила 7,2±0,2 балла.

В основной группе патоморфологическая картина структурно-функционального состояния последа, состояние внеплацентарных оболочек, а также условное прогнозирование раннего неонатального периода по результатам исследования отличалось от сравниваемой группы.

В то же время, частота угрожающей и начавшейся асфиксии в основной группе отмечена у 84 (22,7±2,2%) первородящих против 48% в сравниваемой группе, то есть в 2,1 раза меньше (р<0,001). Средний балл оценки состояния детей при рождении по шкале Апгар в основной группе у первородящих составил 7,76 балла против 7,20 в сравниваемой группе (р>0,05). Асфиксия новорожденного отмечена у 7 детей (1,89±0,71%), рожденных у первородящих. У повторнородящих в основной группе угрожающая и начавшаяся асфиксия плода выявлена у 15 (8,10±2,01%) против 42 (22,70±2,01%) в контрольной группе (р<0,001). Средний балл оценки состояния новорожденных по шкале Апгар составил 7,96 балла. Асфиксий новорожденных не было. Таким образом, отмечено в 6,8 раза снижение частоты асфиксии новорожденного (1,9±0,7% против 12,9±2,4%), (р<0,001).

Частота рождения детей, оцененных по шкале Апгар, в сравниваемой группе при абдоминальном родоразрешении составила 6,77 балла на 1-й мин. и 6,77 балла на 5-й минуте после рождения.

Во многих исследованиях показано, что зачастую не имеется соответствия между состоянием ребенка при рождении по шкале Апгар и состоянием ребенка в раннем неонатальном периоде [77]. Поэтому нами проведен анализ состояния новорожденных детей после рождения с учетом оценки при рождении по шкале Апгар. Оценка детей проводилась на протяжении нахождения ребенка в детском отделении до выписки из стационара. В сравниваемой группе, из 194 обследованных детей у 54 (27,4±4,2) при оценке состояния детей при рождении по шкале Апгар 7-8 баллов, практически у каждого третьего ребенка отмечалась неврологическая симптоматика, состояние средней тяжести, наличие диабетической фетопатии, гипотрофии плода, гемолитической болезни новорожденных, внутриутробные инфекции.

Поэтому при оценке состояния детей в момент рождения по шкале Апгар необходимо учитывать, что в дальнейшем, даже при наличии оценки 7-8 баллов у 1/3 новорожденных отмечалось ухудшение состояния в последующие дни. В равной степени это относится к детям, которые при рождении получили оценку 6 баллов и ниже, т.е. родились в состоянии асфиксии различной степени тяжести, в частности у 19 (35,2%) детей также имелось ухудшение состояния в раннем неонатальном периоде - у каждого третьего ребенка.

В основной группе патология новорожденных наблюдалась у 25 детей (6,7±1,3%) у первородящих и у 9 детей (4,9±1,6%) в группе повторнородящих женщин. Всего патология новорожденных отмечена у 34 (6,1± 1%) детей.

У первородящих основной группы тяжелое состояние отмечено у 2 детей (0,5±0,4%); среднетяжелое - у 4 (1,1 ±0,5%) и у 5 (1,4±0,6%) - состояние средней тяжести, пневмоторакс - у 1 (0,3±0,3%).

У повторнородящих в основном наблюдались перелом ключицы - у 1 ребенка (0,5±0,4%), кефалогематома - у 1, нарушение постнатальной адаптации - у 1, гемолитическая болезнь новорожденного - у 1, порок сердца -у 1, гипотрофия - у 1, внутриутробная инфекция - у 1, поражение центральной нервной системы - у 1 ребенка. При этом надо подчеркнуть, что все дети родились с нормальными оценками по шкале Апгар (7-9 баллов) и не было выявлено ни одной асфиксии новорожденного у повторнородящих основной группы. При этом средняя оценка по шкале Апгар составила 8±0,7 балла.

Таким образом, в основной группе отмечено в 5 раз снижение частоты поступления детей в отделение интенсивной терапии новорожденных и в 6,8 раза - снижение частоты асфиксии новорожденных 12,9±2,4% против 1,9±0,7% в основной группе (р<0,001).

При этом необходимо подчеркнуть, что в основной группе, среди 7 детей, рожденных в асфиксии, состояние в момент рождения, расцениваемое как средней тяжести и тяжелое, отмечено у 4 детей. При этом у 2-х из 4-х детей тяжелое состояние детей было выявлено при низких оценках по шкале Апгар -1-4 балле и 5-4 балла. Таким образом, лишь только у двух детей (0,5%) низкие оценки коррелировали с тяжелым состоянием детей, а у двух детей (0,5%) при оценке 6 баллов - расценивалось как средней тяжести. Таким образом, наши данные указывают на то, что лишь при низких оценках при рождении (1-4 балла) дети в момент рождения расценивались как в тяжелом состоянии. У остальных детей, рожденных в асфиксии (6 баллов) подобной закономерности не выявлено. Кроме того, эта закономерность прослеживается в одинаковой степени как в сравниваемой»так и в контрольной группах.

В сравниваемой группе разрывы шейки матки отмечены у 47 (30,9%) родильниц, при этом разрывы шейки матки II степени отмечены лишь у 7 родильниц (4,6%). Односторонние разрывы шейки матки были у 32 (21,1%) и двусторонние - у 15 (9,9%) родильниц. Проблема акушерского травматизма мягких тканей родовых путей в родах и его неблагоприятных последствий для организма женщины до настоящего времени остается одной из важных в акушерстве. Несмотря на усовершенствование ведения родов, частота травматизма мягких тканей родовых путей не имеет тенденции к снижению и составляет 10-86%. Что касается шейки матки, то ее разрывы в родах встречаются у 32,9-90% женщин. При этом у первородящих частота разрывов шейки матки составила 36 (31,9%) против 11 (28,2%) у повторнородящих. Отмечено также преобладание односторонних разрывов шейки матки - 32 (21,1%) случая против двусторонних разрывов шейки матки - 15 (9,4%) случаев. Отмечено также преобладание правосторонних разрывов - 25 случаев (16,4%) против левосторонних разрывов шейки матки - 11 случаев (7,2%), т.е. в два раза чаще.

В основной группе разрывы шейки матки I-II степени отмечены у 188 (33,9 ±2%)/ родильниц, против 47 (30,9±3,8%) в сравниваемой группе (р>0,05), при этом разрывы шейки матки II степени отмечены у 42 (7,6±1,1%) против 7 (4,6±1,7%) родильниц в группе сравнения (р>0,05). Односторонние разрывы шейки матки I степени были у 98 (26,5±2,3%) первородящих, II степени - у 40 (10,8±1,6%). У повторнородящих разрывы I степени отмечены у 33 (17,8±2,8%), II степени - у 10 (5,4±1,7%). Всего разрывы шейки матки у первородящих составили 188 (33,9±2,6%) и у повторнородящих - 43 (23,2±3,1%). Таким образом, всего односторонние разрывы шейки, матки левосторонние и правосторонние отмечены у 188 (33,9±2,6%) родильниц.

У повторнородящих левосторонние разрывы шейки матки отмечены у 20 (10,8±2,3%), правосторонние I степени - у 12 (6,5±1,8%) (р>0,05). Левосторонние разрывы шейки матки II степени отмечены у 5 (2,7±1,2%) и правосторонние II степени - также у 5 (2,7±1,2%) (р>0,05).

Двусторонние разрывы шейки матки у повторнородящих основной группы I степени отмечены у 4 (2,2±1,1%) и 2 степени у 1 (0,5±0,5%) (р>0,05).

У первородящих двусторонние разрывы шейки матки I степени выявлены у 14 (3,8±1%) и II степени - у 3 (0,8±0,5%) (р<0,05). Таким образом, двусторонние разрывы шейки матки I степени отмечены у 5 (2,7±1,2%) повторнородящих и у 14 (3,8±1%) первородящих. Разрывов двусторонних у повторнородящих II степени не было, а у первородящих отмечены у 3 (0,8±0,5%). Всего разрывы шейки матки I—II степени у первородящих и повторнородящих основной группы отмечены у 154 (27,7±1,9%) против 47 (30,9±3,8%) сравниваемой группы родильниц (р>0,05).

Представляет большой интерес частота и характер оперативного родоразрешения в двух исследуемых группах.

Частота оперативного родоразрешения в сравниваемой группе составила 61 (31,4±4,9%), в основном за счет операции кесарева сечения у 52 (26,8±4,6%) рожениц, при этом практически операция кесарева сечения с одинаковой частотой произведена у первородящих и повторнородящих. Операция наложения выходных акушерских щипцов произведена лишь у первородящих (у 9 (6,4±2,1%) из 140 женщин).

В основной группе частота оперативного родоразрешения составила 22 (4±0,8%) против 61 (31,4±4,9%) в сравниваемой группе, т.е.в 8 раз реже (р<0,001). При этом у 18 рожениц (3,2±0,8%) произведена операция кесарева сечения против 52 ( 26,8±4,6%)в сравниваемой группе (р<0,001) и у 4 (1,1±0,5%) первородящих произведена операция наложения выходных акушерских щипцов против 9 (6,4±2,1%) из 140 первородящих в сравниваемой группе (р<0,001), т.е. в 6 раз реже в основной группе. Таким образом, в основной группе операция кесарева сечения произведена в 8 раз реже и операция наложения акушерских щипцов в 6 раз реже по сравнению со сравниваемой группой.

Из операций в последовом периоде в основной группе у первородящих ручное удаление задержавшихся частей последа произведено у 73 (10±1,7%) родильниц, а ручное обследование полости матки у 3 (0,8±0,5%). У повторнородящих ручное удаление задержавшихся частей последа произведено у 12 (6,5±1,8%) и у 6 (3,2±1,3%) ручное обследование полости матки. Таким образом, ручные вхождения в полость матки произведены у 40 (10,8±1,6%) первородящих и у 18 (9,7±2,2%) повторнородящих. Всего ручные вхождения в полость матки произведены у 58 родильниц (10,5±1,3%) против 30 (из 194) (15,5±2,6%) в сравниваемой группе (р>0,05).

Анализ величины кровопотери в последовом и раннем послеродовом периода показал, что при активном ведении III периода родов с применением окситотических средств средняя величина кровопотери в сравниваемой группе составила у первородящих 203,8±51,1 мл. Патологическая кровопотеря отмечена у 1 родильницы (800 мл). Доверительные интервалы величины кровопотери составили от 152,8 мл до 254,90 мл. У повторнородящих средняя величина кровопотери составила 204,2±34,7 мл с доверительными интервалами от 169, 5 до 238,8 мл. У двух родильниц (5,6%) отмечена патологическая кровопотеря в последовом периоде в объеме 500,0 мл.

При операции кесарева сечения средняя величина кровопотери составила у первородящих 627,2±21,9 мл с доверительными интервалами от 605,3 мл до 649,1 мл; у повторнородящих -соответственно - 631,3±23,3 мл (от 608 до 654,5 мл).

Величина кровопотери в основной группе составила у первородящих 223±41,1 мл. Патологическая кровопотеря отмечена у 2 (0,5%) родильниц (600,0 мл и 750,0 мл). У повторнородящих средняя величина кровопотери составила 224,1±44,7 мл. У 4 родильниц (2,2±0,7%) отмечена патологическая кровопотеря объемом 550 мл. При операции кесарева сечения средняя величина кровопотери составила у первородящих 647,20±41,89 мл и у повторнородящих - 651,2±43,3 мл.

Наиболее частой патологией в послеродовом периоде у первородящих является субинволюция матки - у 8 родильниц (5,7%) с необходимостью проведения вакуум-аспирации содержимого послеродовой матки - у 6 женщин (4,3%). Всего осложненное течение послеродового периода у первородящих отмечено у 21 родильницы (15,0±3 %).

Средний койко-день составил 7,3±0,8 дня с доверительными интервалами от 6,5 до 8,1 дня. Задержка выписки из стационара зависела как от осложненного течения послеродового периода, так и из-за состояния новорожденного (нарушение мозгового кровообращения I-II степени, ВУИ плода и новорожденного, гипотрофия плода I-II степени, диабетическая фетопатия и пр.).

В основной группе наиболее частой патологией в послеродовом периоде из 50 (15,5%) у первородящих были: у 4 родильниц - эндометрит

1,1±0,5%), субинволюция матки - у 15 (4,1 ±1%), расхождение швов промежности - у 7 (1,9±0,7%), вакуум-аспирация содержимого послеродовой матки - у 7 (1,9±0,7%), у 1 (0,3±0,3%) - выскабливание матки в сочетании с гистероскопией матки, кровотечение - у 5 (1,4 ±0,6%), гематома влагалища -у 4 (1,1±0,5%), наложение вторичных швов из-за полного расхождения швов промежности - у 3 (0,8±0,5%), инфильтрат швов промежности - у 2 (0,54±0,38%), глубокий разрыв влагалища - у 1 (0,3±0,3%), гемотрансфузия -у 1 (0,3 ±0,3%).

Таким образом, осложнения в послеродовом периоде отмечены у 50 родильниц (13,5±1,8%).

У повторнородящих среди осложнений послеродового периода отмечены: у 6 - субинволюция матки (3,2±1,3%), кровотечение в раннем послеродовом периоде - у 1 (0,5±0,5%), у 2 (1,1±0,8%) - леваж послеродовой матки, у 1 - вакуум-аспирация содержимого послеродовой матки (0,5±0,5%), у 1 (0,5±0,5%) - гистероскопия послеродовой матки.

Таким образом, у 11 родильниц (5,9±1,7%) отмечено осложненное течение послеродового периода. Всего частота осложненного послеродового периода отмечена у 61 (11 ±1,3%) родильниц, против 21 (15 ± 3%) в группе сравнения (р>0,05).

Наиболее частой патологией в послеродовом периоде была субинволюция матки у 21 (3,8± 0,8%), и если к этому добавить 4 случая эндометрита, то частота возрастает до 25 (4,5±0,9%).

Таким образом, на основании анализа клинического течения родов, состояния плода и новорожденного, при лечении ППП адренергическими средствами в сочетании с антагонистами кальция по сравнению с группой контроля было отмечено положительное влияние указанных средств на формирование оптимальной биологической готовности к родам, на частоту несвоевременного излитая околоплодных вод, продолжительность родового акта, уменьшению частоты аномалий родовой деятельности и применения родостимулирующих средств, снижению частоты оперативного родоразрешения, снижению частоты гипоксии плода и асфиксии новорожденного.

119 ГЛАВА 4.

КЛИНИКО-ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИИ АДРЕНЕРГИЧЕСКИХ СРЕДСТВ И АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРЕЛИМИНАРНОГО

ПЕРИОДА

Для обоснования возможности применения комбинации гинипрала и верапамила в акушерской практике для лечения lililí нами были проведены экспериментальные исследования in vivo, целью которых было изучение влияния указанных средств на сократительную деятельность матки беременных крыс и расшифровка действия этих средств на миометрий у беременных крыс.

4.1. Экспериментальное обоснование применения адренергических средств и блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) для угнетения маточных сокращений, индуцированных окситоцином непосредственно перед родами.

Экспериментальное изучение влияния утеротропных препаратов (гинипрала, верапамила, окситоцина) и биоэлектрическую активность миометрия беременных крыс (20-21 день беременности) проводили по методике, разработанной проф. В.В. Корховым [27] на базе лаборатории фармакологии ГУ НИИ АГ им. Д.О. Отта РАМН. В опыт брали белых половозрелых беременных крыс-самок линии Вистар массой 130-200 г. Крыс получали из питомника Рапполово РАМН. Всего было 40 крыс.

О моторной деятельности матки судили по величине амплитуды и частоты биопотенциалов миометрия.

Дозы испытуемых препаратов (окситоцина, верапамила, гинипрала) рассчитывали так, чтобы они были адекватны терапевтическим дозам в пересчете на кг массы тела беременной женщины. Гинипрал вводили внутрибрюшинно в дозе 2,5 мкг/кг; верапамил вводили тем же способом в дозе 10 мг/кг; окситоции вводили внутрибрюшинно в дозе 0,5 ME.

Регистрацию биопотенциалов миометрия (амплитуды и частоты) осуществляли с помощью 8-канального электроэнцефалографа фирмы «Galileo» в острых условиях опытов in vivo.

4.1.1. Результаты экспериментального исследования и их обсуждение.

Опыты на беременных крысах перед родами в условиях in vivo показали, что однократное внутрибрюшинное введение окситоцина в дозе 0,5 ME приводит через 10 мин к достоверному увеличению амплитуды и частоты биопотенциалов (таблица 4.1). Через 20-30 мин стимулирующее влияние достигает максимума. Так, через 20 мин амплитуда увеличивалась на 84,4%, а частота на 38% по сравнению с исходным уровнем. Близкие характеристики амплитуды и частоты отмечались через 30 мин после введения препарата. Утеротоническое действие окситоцина отмечалось и через 40, 50 и 60 мин., постепенно уменьшаясь. К исходным величинам показатели возвращались через 90 минут.

Введение комбинаций гинипрала (2,5 мкг/кг) и верапамила (10 мг/кг) приводило к угнетению амплитуды и частоты биопотенциалов через 10 мин после сочетанного введения препаратов. Так, через 10 мин амплитуда уменьшалась на 26,9%, а частота на 29,8%. Через 20 мин - амплитуда уменьшилась на 29,7%, а частота на 29,9% (см таблицу 4.1). Токолитическое действие смеси препаратов продолжалось и через 30, 40, 50 и 60 минут. Восстановление показателей биопотенциалов произошло к 90-й минут после введения.

В другой серии опытов внутрибрюшинное введение окситоцина (0,5 ME) приводило к обычному увеличению амплитуды и частоты биопотенциалов миометрия. Последующее введение комбинации гинипрала и верапамила в конце 20-й мин после введения окситоцина приводило к

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Режимы дозирования при лечении ППП комбинацией гинипрала и верапамила.

1. I схема применяется при отсутствии клинически выраженного ППП: при поступлении беременной в родильное отделение ей назначается комбинация гинипрала в дозе 0,5 мг (1 таблетка) внутрь с интервалом 4 часа в сочетании с верапамилом в дозе 40-80 мг внутрь также с интервалом 4 часа. При назначении данной схемы клиника и данные токографии указывают на следующие параметры сократительной активности миометрия: частота схваток 1-2 за 10 мин., амплитуда маточных сокращений менее 15мм рт. ст., продолжительность схватки не более 25 сек.

2. II схема применяется при клинически выраженном прелиминарном периоде: применяется комбинация гинипрала в дозе 5 мкг на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Верапамил также назначается внутривенно в дозе 5 мг в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия, внутривенно капельно с частотой 1 мл (20 капель) в 1 минуту. Длительность токолиза определяется индивидуально, под контролем кардиотокографии и клинического наблюдения, но не менее 2-2,5 часов. Данные токографии указывают на следующие параметры сократительной активности миометрия: частота схваток 2 и более за 10 мин., амплитуда маточных сокращений более 15мм рт. ст., продолжительность схватки более ЗОсек.

3. При наличии противопоказаний к применению верапамила показан токолиз гинипралом в дозе 10 мкг на 100 мл физиологического раствора с начальной скоростью 8-10 капель в 1 минуту.

4. При наличии противопоказаний к гинипралу назначается верапамил в дозе 7,5 мг на 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Оптимальная скорость инфузии 2 мл (40 капель) в 1 минуту. Продолжительность токолиза не менее 1,5-2 часа.

152

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сикальчук, Ольга Ивановна, 2006 год

1. Абрамченко В.В. Активное ведение родов: Руководство для врачей / Абрамченко В.В. СПб.: Спец. лит., 2003. - 668 с.

2. Абрамченко В.В. Прелиминарный период — диагностика и лечение / Абрамченко В.В. // Акуш. и гин. 1980. - № 2. - С.53-55.

3. Абрамченко В.В. Фармакотерапия беременности, родов и послеродового периода (Антагонисты кальция в акушерстве) / Абрамченко В.В. — СПб.: Сотис, 2003.-384 с.

4. Абрамченко В.В. Рациональная фармакотерапия патологии беременности и родов/Абрамченко В.В., Бойко И.Н. СПб.: Нордмедиздат, 2004 - 294 с.

5. Абрамченко В.В. Нарушение обмена кальция в акушерстве, гинекологии и перинатологии /Абрамченко В.В., Данилова Н.Р. М.: Институт акушерства и гинекологии, 2002. - 256 с.

6. Абрамченко В.В. Профилактика аномалий родовой деятельности / Абрамченко В.В., Омельянюк Е.В., Бетова И.М. Орджоникидзе, 1984. -62 с.

7. Абрамченко В.В. Антагонисты кальция в акушерстве / Абрамченко В.В., Циновой В.Ш., Абдуллаев Д.Н. СПб., 1994. - 222 с.

8. Айламазян Э.К. Акушерство: Учебник для медицинских вузов / Айламазян Э.К. СПб., 1999. - 494 с.

9. Айламазян Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике: Руководство / Айламазян Э.К. СПб.: Изд-во Н-Л., 2002.-430 с.

10. Акушерство: Справочник Калифорнийского Университета: Пер. с англ. / Ред. К.Нисвард., А.Эванс. М., 1999. - 704 с.

11. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска: Пер.с англ./ Ариас Ф. -М.: Медицина, 1989. 656 с.

12. Баженов Д.В. Активность некоторых окислительно-восстановительных ферментов плаценты при клинически выраженном подготовительномпериоде к родам / Баженов Д.В., Иванова Н.И. // Акуш. и гин. 1979. - № 11.-С.5-7.

13. Бетоева И.М. Профилактика и лечение патологического прелиминарного периода ß-адреномиметическими средствами: Автореф. дис. канд. мед. наук. Л.: б.и., 1987. - 18 с.

14. Бэгшоу К. Мышечное сокращение / Бэгшоу К. М.: Мир, 1985. - 178 с.

15. Виноградов Ю.А. Тактика ведения родов при аномалиях родовой деятельности / Виноградов Ю.А. // Ученые записки Горьковского мед.института. Вып.2. Горький, 1957. - С. 169-178.

16. Воскресенский O.JI. Сократительная деятельность матки при различных вариантах раскрытия ее шейки и поступательного движения плода во время родов / Воскресенский О.Л., Завтрак М.Т. // Акуш. и гин. 1991. -№ 4. - С.29-32.

17. Газазян М.Г. Нарушения маточной гемодинамики как причина аномалий родовой деятельности / Газазян М.Г., Иванова О.Ю., Долженкова Н.В. // Индукция сократительной деятельности матки: Сб. научн.трудов. — Саратов, 2000. С.40-42.

18. Гармашева Н.Л. Введение в перинатальную медицину /Гармашева Н.Л.Константинова H.H. М., 1978. - 294 с.

19. Гаспарян Н.Д. Слабость родовой деятельности (новые аспекты патогенеза, клиническое и лабораторное прогнозирование, оптимизация родов): Автореф. дис.д-ра мед наук.-М.: б.и., 2002. 41 с.

20. Горовенко В.И. Применение партусистена для профилактики слабости родовых сил у женщин с длительным прелиминарным периодом / Горовенко В.И., Иванов А.И.// Акушерство и гинекология. 1981. - № 11. - С.53-55.

21. Гусарова Т.А. Особенности сократительной деятельности матки в подготовительном периоде к родам: Автореф. дис. канд. мед. наук. Л.: б.и., 1969.-20 с.

22. Егорова H.A. Аномалии родовой деятельности / Егорова H.A., Добротина А.Ф., Струкова В.И. и др. Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2002. - 57 с.

23. Зоппу А.Х. Активность некоторых ключевых ферментов углеводного обмена в плаценте при физиологическом и клинически выраженном подготовительном периоде к родам: Автореф. дис.канд. мед. наук. М., 1978.-20 с.

24. Карева E.H. Сократительная деятельность матки при беременности. Биохимические механизмы / Карева E.H., Гаспарян Н.Д., Кирпичникова Н.В. и др. // Вестник РАМН. 2002. - № 4. - С.31-37.

25. Корхов В.В. Растительные препараты в акушерстве и гинекологии / Корхов В.В., Мац М.Н., Хамидов М.К. Ташкент, 1987. - 127 с.

26. Курский М.Д. Некоторые свойства кальмодулина миометрия крольчих / Курский М.Д., Кондратюк Т.П. // Укр. 6ioxiM. журн. 1983. - Т.55, № 6. -С.622-627.

27. Кэмбелл С. Акушерство от десяти учителей: Пер. с англ. / С.Кэмпбелл, К.Лиза. 17-е изд. - М.: МИА, 2004. - 464 с.

28. Машковский М.Д. Лекарственные средства / Машковский М.Д. В II т. 4.1 -М., 2000.-540 с.

29. Михайленко Е.Т. Физиологическое акушерство / Михайленко Е.Т., Бублик-ДорнякГ.М. -Киев: ВишаШкола, 1975. 152 с.

30. Михайленко Е.Т. Биохимия родового акта и его регуляция / Михайленко Е.Т., Курский М.Д., Чуб В.В. -Киев, 1980.- 182 с.

31. Омельянюк Е.В. Клинико-физиологическая характеристика сократительной активности в прелиминарном периоде и современная тактика ведения при нем: Автореф. дис.канд.мед.наук. Л.:б.и., 1977. -19 с.

32. Омельянюк Е.В. Профилактика и лечение аномалий родовой деятельности в современном акушерстве: Автореф. дис.д-ра мед. наук. Л.:б.и., 1989.-28 с.

33. Персианинов Л.С. Электроаналгезия в акушерстве и гинекологии / Персианинов Л.С., Каструбин Э.М., Расстригин H.H. М., 1978.

34. Перцева М.Н. Молекулярные основы развития гормонреактивности клетки-мишени / Перцева М.Н. Л.: Наука, 1982. - 241 с.

35. Петченко А.И. Физиология и патология сократительной способности матки / Петченко А.И. Л.: Медгиз, 1948. - 412 с.

36. Подтетенев А.Д. Регуляция родовой деятельности / Подтетенев А.Д., Братчикова Т.В., Койташ Г.А.; Под ред.проф.В.Е.Радзинского. М.: Изд.-во РУДН, 2003. - 54 с.

37. Подымов В.К. Простагландины, стероиды, рецепция (опыт моделирования активных центров адренорецепции) / Подымов В.К., Пирузян Л.А., Гладких С.П. и др. // Изв.АН СССР, серия биол. 1980. - Вып.1. - С.27-44.

38. Полянин A.A. Оценка кардиотокографии при беременности и в родах: Учебное пособие / Полянин A.A., Коган И.Ю., Павлова Н.Г. СПб.: H-J1, 2002.- 16 с.

39. Раскуратов Ю.В. Некоторые нейроэндокринные показатели при клинически выраженном подготовительном периоде к родам и методы его коррекции: Автореф. дис.канд.мед.наук. Калинин : б.и., 1975. - 28 с.

40. Раскуратов Ю.В. Клинически выраженный подготовительный период как фактор риска развития гипоксии плода / Раскуратов Ю.В., Иванова Н.И. // Актуальн.вопросы перинатологии: Тез.докл. XIV Всесоюзн. съезда акуш.-гин. М., 1983. - С.244-245.

41. Ремнева О.В. Современный подход к патогенезу, диагностике, профилактике и лечению патологического прелиминарного периода: Автореф.дис.канд.мед.наук. Барнаул : б.и., 1996. - 16 с.

42. Репина М.А. Роды. Физиологические и патологические аспекты / Репина М.А. СПб., 1997.-31 с.

43. Румянцева С.А. Комбинированная терапия с использованием актовегина и инстенона при энцефалопатиях различного генеза / Румянцева С.А., Гридчик И.Е. Врублевский О.П. // Инстенон. Опыт клинического применения / Ред. А.А.Скоромец. СПб., 1999. - С. 12-19.

44. Савельева Г.М. Роль интранатальной охраны плода в улучшении перинатальных исходов / Савельева Г.М., Курцер М.А., Шалина Р.И. // Акуш.и гин. 2000. - № 2. - С.3-8.

45. Савельева Г.М. Акушерский стационар./ Савельева Г.М., Серов В.Н., Старостина Т.А. -М., 1984.-208 с.

46. Савицкий А.Г. Патологический прелиминарный период // Журнал акушерства и женских болезней. -2003. -N 2. С.139-144.

47. Савицкий Г.А. Биомеханика раскрытия шейки матки в родах / Савицкий Г.А. СПб., 1999.-61 с.

48. Савицкий Г.А. Биомеханика физиологической и патологической родовой схватки / Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. СПб.:ЭЛБИ, 2003. - 287 с.

49. Серов В.H. Роль фетального окситоцина в индукции сократительной деятельности матки / Серов В.Н., Салов И.А., Бурляев В.А. и др. // Российск. вестник акуш.-гин. 2001. - Т.1, № 1. - С. 15-18.

50. Сидельникова В.М. Оценка эффективности применения актовегина, инстенона в лечении плацентарной недостаточности / Сидельникова В.М., Слепцова С.И., Сидельникова C.B. и др. // Московский мед.журнал. -1998.-№4.-С.36-38.

51. Сидорова И.С. Физиология и патология родовой деятельности / Сидорова И.С. -М., 2000.-320 с.

52. Сидорова И.С. Профилактика и лечение дискоординированной родовой деятельности / Сидорова И.С., Оноприенко H.B. М., 1987. - 176 с.

53. Сизова E.H. Физиологическая характеристика эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов и других гуморальных компонентов ß-адренорецепторного ингибирующего механизма: Автореф. дис.канд. биол. наук. ~М.:б.и., 199 .-16 с.

54. Старостина Т.А. Аномалии родовой деятельности / Старостина. Т.А., Голощапова О.В. // Акуш. и гин. 1988. - № 2. - С.73-76.

55. Стрижаков А.Н. Физиология и патология плода / Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. и др. М.: Медицина, 2004. - 356 с.

56. Тимошенкова Л.В. Циркадные ритмы деторождений / Тимошенкова Л.В., Устинов В.Н. // Акуш. и гин. 1988. - № 4. - С.58-59.

57. Усоскин И.И. Беременность и роды при органических заболеваниях центральной нервной системы / Усоскин И.И. М., 1974.

58. Фадеева Н.И. Характеристика фетоплацентарного комплекса у женщин с патологическим прелиминарным периодом / Фадеева Н.И., Ремнева О.В., Таранина Т.С. и др. // Вестник Российск. ассоц. акуш.-гин. 1996. - № 3. — С.27-30.

59. Фаллер Д.М. Молекулярная биология клетки: Руководство для врачей : Пер. с англ./ Фаллер Д.М., Шилдс Д. М.: Бином-Пресс, 2003. - 272 с.

60. Фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство / Под ред. Е.И.Чазова. М.: Медицина, 2000. - 416 с.

61. Фролова О.Г. Информация / Фролова О.Г., Ильичева И.А. // Акуш. и гин. —2000. -№3.-С.62-64.

62. Хечинашвили Г.Г. Клиническое значение определения готовности организма женщины к родам / Хечинашвили Г.Г. JL, 1974. - 192 с.

63. Хечинашвили Г.Г. Методические рекомендации по диагностике и ведению атипического подготовительного периода к родам / Хечинашвили Г.Г., Гусарова Т.А., Абрамченко B.B. JL, 1977. - 13 с.

64. Циркин В.И. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции) / Циркин В.И., Дворянский С.А. Киров, 1997. - 270 с.

65. Циркин В.И. Эндогенный блокатор ß-адренорецепторов / Циркин В.И., Дворянский С.А., Джергения C.JI. и др.// Бюлл. эксп. биолог, и мед. -1997. Т.123, № 3. - С.248-252.

66. Чернуха Е.А. Родовой блок: Руководство для врачей / Чернуха Е.А. 3-е изд. перераб., испр. и дополн. - М.: Триада-Х, 2003. - 712 с.

67. Чернуха Е.А. Прелиминарный период / Чернуха Е.А., Малгаждарова Б.С. // Акуш. и гин. 1990 . - № 9. - С. 12-15

68. Шаляпина В.Г. Адренергическая иннервация матки / Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В., Абрамченко В.В. Л.: Наука, 1988. - 143 с.

69. Шарапова О.В. Проблемы организации медицинской помощи в перинатальной периоде пути решения / Шарапова О.В., Корсунский A.A., Баклаенко Н.Г. и др. // Рос. вестник перинатологии и педиатрии. -2004. - № 2. - С.5-9.

70. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / Шехтман М.М. М.: Триада-Х, 1999. - 816 с.

71. Шуба М.Ф. Пути и механизмы трансмембранного входа в гладкомышечные клетки ионов кальция, участвующих в активации сокращения / Шуба М.Ф. // Физиол.журн. 1981. - Т.27, № 4. - С.533-541.

72. Энкин М. Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребенка: Пер.с англ. / Энкин М., Кейрс М., Нейлсон Дж. и др.; Ред. перевода А.В.Михайлов. СПб.: Петрополис, 2003. - 480 с.

73. Яковлев И.И. Неотложная помощь при акушерской патологии / Яковлев И.И.-Л., 1971.-414 с.

74. Aim P. Tyrosine hydroxylase and DOPA-decarboxylase activity in guinea-pig uterus: further evidence for functional adrenergic denervation in association with pregnancy / Aim P., Bjoklund A., Owman C. et al.// Neurosci. — 1979. -Vol.4. -P.145-157.

75. Aim P. Uptake and metabolism H-noradrenaline in myometrial adrenergic nerves of the guinea-pig / Aim P., Owman C., Sjoberg N.O. et al.// Am. J. Physiol. 1979. - Vol.236. - P.277-283.

76. Arabin B. A comparison of various uterorelaxant drugs / Arabin В., Ruttgers H. A // Gynecol, prax. 1986. - Vol.10. - P.237-260.

77. Arabin B. Clinical ctudy of alternating treatment with fenoterol and hexoprenaline Beta-mimetic / Arabin B. // Drugs in Obstetrics and Perinatology: 3-ud Symposium on beta-mimetic Drugs: Abstr. -N-Y, Stuttgart, 1980. -P.93-98.

78. Belpaire Frans M. Influence of lignocaine on plasma protein binding and pharmacokinetics of verapamil in dogs / Belpaire Frans M., de Rick Ander,

79. Bourda Alain et al.// J. Pharm, and Pharmacol. 1990. - Vol.42, № 1. - P.45-49.

80. Bengtsson B. Activity of circular muscle of rat uterus at different times in pregnancy / Bengtsson B., Chow E.M., Marschall J. M. // Am. J. Phsiol. -1984. Vol.249, № 3, Pt.l. - C.216-C223

81. Bernaschek G. Intrauterine pressire and fetal and maternal heart rate on administration of the beta-mimetic agent hexoprenaline during labor / Bernaschek G., Hondros K., Schaller A. // Wien. klin. wschr. 1981. - Bd.93.- S.541-543.

82. Bonica J.J. Therapeutic Pharmacology of Uterine Contactility / Bonica J.J., McDonald J.S. // Principles and practice of obstetric analgesia and anesthesia. -Baltimore, 1995. P.135-136.

83. Boothman D.A. Anticarcinogenic potential of DNA-repair modulators/ Boothman D.A., Schlegel R., Pardel A.B. // Mutat. Res. 1988. - Vol.202, № 2. -P.393-411.

84. Boreus L.O. Fetal Pharmacology / Boreus L.O. New York, 1973. - 487 p.

85. Brabec W. Clinical experiences with hexoprenaline short-and long-term tocolysis / Brabec W. // Probl. perinat. med. 1982. - Vol.11. - P.28-35.

86. Brabec W. Comparison of the tocolytic activity of hexoprenaline and ritodrine in prostaglandin-induced labor / Brabec W., Dapunt O. // Gynak. Rdsh. 1980.- Vol.20.-P.230-234.

87. Bottari S. Identification and characterization of a2-adrenergic receptors in human myometrium by H-rauwolscine binding / Bottari S., Vokaer A., Kaiver E. et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. 1983. - Vol.146. - P.63 9-643.

88. Chow E. Effect of catecholamines on circular and longitudinal uterine muscle / ChowE., Marshall J.M. //Eyrop. J. Pharmacol. 1981. - Vol.76. - P. 157-165.

89. Coutinlo E. Inhibition of uterine motility by aminophylline / Coutinlo E., Vieira L.A. // Am. J. Obstet. Gynec. 1971. - Vol.110. - P.726.

90. Cronje H.S. The role of hexoprenaline in suprapubic amniocentesis during late pregnancy / Cronje H.S. et al. // S. Afr. med. J. 1984. - Vol.66. - P.770-772.

91. Cuatrecasas P. Membrane receptors / Cuatrecasas P. // Ann. Rev. Biochem.1974.-Vol.43.-P.169-214.

92. De Villier V.P. Intravenous hexoprenaline in the reduction of acute puerperal inversion of the uterus / De Villier V.P. // S. Afr. med. J. 1977. - Vol.51. -P.664-665.

93. De Villier V.P. The suppression of labor pains with intravenous hexoprenaline Preliminary research an the Paarl-Hospital / De Villier V.P. // S. Afr. med. J.1975.-Vol.49.-P.345-348.

94. Diamond J. Hormonal alterations of the response of the rat uterus to catecholamines / Diamond J., Brody T. // Life Sei. 1966. - Vol.5. - P.2187-2191.

95. Domenech A. Effect of hexoprenaline on materno-foetal blood sugar levels / Domenech A. et al. // Acta Gynec. 1978. - Vol.33. - P.341-352.

96. Domenech A. Utero-inhibitory effects of hexoprenaline on oxytocin-simulated uterine dynamics / Domenech A., Diez E., Minguez J.A. et al. // Rev. Esp. Gynec. Obstet. 1979. - Vol.36. - P.133-140.

97. Domenech A. Effects of hexoprenaline on the acid-base balance and the haem oglobin saturation / Domenech A.s Diez E., Minguez J.A. et al. // Rev. Esp. Gynec. Obstet. 1979. - Vol.38. - P.28-37.

98. Domenech A. Tretmant of distress with hexoprenaline / Domenech A., Minguez J.A., Diez E. et al. // Rev. Esp. Obstet. Gynec. 1979. - Vol.38. -P.148-157.

99. Eichelbaum M. Pharmacokinetics of (+)-, (-)- and (±)- verapamil after intravenous administration / Eichelbaum M., Mikus G.// Br. J. clin. Pharmac. -1984.-Vol.17.-P.433-458.

100. Freedman S.B. Verapamil kinetics in normal subjects and patients with coronary artery spasm / Freedman S.B., Richmond D.R., Ashley J.J. et al. // Clin Pharmacol. Ther. 1981. - Vol.30. - P.644-652.

101. Freude G. Cardiovascular side effects of hexoprenaline and ritodrine. A comparative stady Uterorelaxation / Freude G. // Results of the Hexoprenaline: Symposium. N-Y, 1982.-P. 156-164.

102. Fridman E.A. Labor: Clinical Evaluation and management / Fridman E.A. 2-d ed. -N-Y, 1978.-450 p.

103. Fuchs A.R. Hormonal control of myometrial function during pregnancy and parturition / Fuchs A.R. // Acta endocrinol. 1978. - Vol.22, Suppl. - P. 1-69.

104. Fuchs A.R., Fuchs F. Endocrinology of human parturition / Fuchs A.R., Fuchs F. // Brit. J. Obstet. Gynec. 1984. - Vol.91, № 10. - P.948-967.

105. Fuchs A.R. Oxytocin receptors in the human uterus during pregnancy and parturition / Fuchs A.R., Fuchs F., Husslein P. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1984. -Vol.150, № 6. -P.734-741.

106. Gummerus M. A Clinical comparison of uterorelaxation with hexoprenaline and salbutamol / Gummerus M. A // Geburtsh. u. frauenheilk. 1983. - Bd. -S.151-155.

107. Hamilton B.G. Preliminary study of Labor / Hamilton B.G.// Am. J. Obstet. Gynec. 1938. - Vol.35, № 3. - P.477-482.

108. Haukkamaa M. Decrease of serum oestriol during intravenous hexoprenaline or salbutamol treatment brit / Haukkamaa M. et al. // J. Obstet. Gynec. 1982. -Vol.89.-P. 917-920.

109. Haus M. Reversal of active labor. A case report / Haus M., Baillie P. // S. Afr. med. 1978. - Vol.54. - P.501-502

110. Heilmann L. Comparative studies of the tocolytic drugs fenoterol and hexoprenaline / Heilmann L., Siekmann U. // Perinat. Med. 1984. - Vol.10.

111. Heilmann L. Hexoprenaline a new tocolytic drug for the treatment of premature labor / Heilmann L., Siekmann U. // Arzneim. Forsch. - 1985. -Vol.35, № 5.-P.857-861.

112. Heilmann L. Hemodynamics and rheological properties of blood during treatment with the betamimetic drug hexoprenaline / Heilmann L., Siekmann U., Zuduwing H. // Perinat. Med. 1981. - Vol.9. - P.144-145.

113. Heilmann L. Effect of beta-mimeticum hexoprenaline on the erythrocyte deformability and sodium Potassium-contransport system of pregnant women / Heilmann L. et al. // Clin. Hemorheolog. 1983. - Vol.3. - P.293.

114. Hesse R. Arzneimittel in der Schwangerschaft und Stillperiode / Hesse R. -Berlin, 1980.- 199 s.

115. Hesketh R. Inracellular calcium regulation and the measurement of free calcium in 2H3 cells and synaptosomes / Hesketh R. // Brit. J. Ckin. Pharmacol. 1985. - Vol.20, suppl.2. - P.221-230.

116. Hiltmann W.D. The effect of equivalent uterorelaxant doses of P-adrenergic drags on the maternal cardiovascular system Uterorelaxation / Hiltmann W.D. et al. //Results of the Hexoprenaline Symposium. -N-Y, 1982. P. 151-155.

117. Hoffman H. Alpha adrenergic receptor subtypes in rabbit uterus: mediation of myometrial contraction and regulation by estrogens / Hoffman H., Lavin T., Lefcowitz R., Ruffolo R.// J. Pharmacol, and Exp. Therap. 1981. - Vol.219, № 2. - P.290-295.

118. Huszar G. Biology and biochemistry of myometrial contractility and ctrvecal maturation / Huszar G. // Seminars in perinatology. 1981. - Vol.5, № 3. -P.213-236.

119. Kates R.E. Verapamil disposition in chronic atrial fibrillation / Kates R.E., Keefe D., Schwartz J. et al. // Ckin Pharmacol. Ther. 1981. - Vol.30. - P.44-51.

120. Kovacs C.S. Maternal-fetal calcium and bone metabolism during pregnancy: Puerperium and laction / Kovacs C.S., Kranenberg H.M.// Engocrine Reviews.- 1997. Vol.18. - P.832-872.

121. Kreel B. van Mechanisms involved in the transfer of calcium across the isolated guinea pig placenta / Kreel B. van, Dijk P. van // J. Dev. Physiol. 1983. -Vol.5, №3.-P.155-165.

122. Kurz H. The effect of uterorelaxant treatment intrapartum on transcutaneous oxygen pressure (tcPo2) of the fetus Uterorelaxation / Kurz H., Schnuder H., Huch R. et al. // Results of the Hexoprenaline Symposium. N-Y., 1982. -P.80-86.

123. Lechner W. Kalziumantagonisten in der Scwangerschaft alsantihypertwnsium und tocolyticum/ Lechner W. // Wien med. wschr. 1992. - Bd. 143, № 19/20.- S.519-521.

124. Lechner W. Tokolyse mit Magnesium, Hexoprenalin-Metoprolol und Diltiazem / Lechner W., Arther-Dwarzak E., Solder E.// Magnesium Bulletin. 1992. -Vol.42. -P.12-14.

125. Lechner W. Calcium antagonists for uterine relaxation / Lechner W., Marth C., Keene F. // Gynecol. Obstet. Invest. 1989. - Vol.28. - P. 144-146.

126. Leodolter S. Acute tocolysis on diabetic gravidae under biostatorR control / Leodolter S., Bali Ch., Fuchs G. et al. // Perinat. Med. 1984. - Vol.10. -P.224-245.

127. Lepecka-Klusek C. Zachowanie sie zodzacych a czas trwania porodu / Lepecka-Klusek C., Bokiniek M. // Ginek. Pol. 1987. - T.58, № 2. - S.103-107.

128. Lipshitz J. Expanding the role of beta-sympathomimetic drugs in obstetric emergencies Contemporary Pb/Gyn 123-144, July 1983.

129. Lipshitz J. The tocolytic and cardiovascular effects of fenoterol and hexoprenaline in prostaglandine F2a (PGF2a) induced labor / Lipshitz J. // Soc. Gynecol, invest.: Abstract. N-Y, 1978. - Abst. 192.

130. Lipshitz J. Use of a beta2-sympathomimetic drug as a temporizing measure in the treatment of acute fetal distress / Lipshitz J. // Am. J. Obstet. Gynec. 1978. -Vol.129. -P.31-36.

131. Lipshitz J. Uterine and cardiovascular effects of aminophylline / Lipshitz J. // Am. J. Obstet. Gynec. 1978.-Vol.131.-P.716-718.

132. Lipshitz J. The effects of hexoprenaline, a beta2-sympathomimetic drug, on maternal glucose, insulin, glucagons, and free fatty acid levels / Lipshitz J. et al. // Am. J. Obstet. Gynec. 1978. - Vol.130. - P.761-764.

133. Lipshitz J. Comparison of the cardiovascular effects of hexoprenaline and ritodrine in the treatment of preterm labor / Lipshitz J. et al. // Society of Perinatal Obstetrician: Third Annual Meeting. N-Y., 1983. - P. 13.

134. Lipshitz J. Uterine and cardiovascular effects of fenoterol and hexoprenaline in prostaglandin F2a-induced labor in humans / Lipshitz J., Baillie P. II- Obstet. Gynecol. 1984. - Vol.63. - P.396-400.

135. Lipshitz J. Uterine and cardiovascular effects of beta2-selective sympathomimetic drugs administered as an intravenous infusion / Lipshitz J., Baillie P. // S. Afr. med. 1977. - Vol.50. - P. 1973-1977.

136. Lipshitz J. A comparison of the uterine beta2-adrenoreceptor selectivity of fenoterol, hexoprenaline, ritodrine and salbutamol / Lipshitz J., Baillie P., Davey D.A. // S. Afr. med. J. 1976. - Vol.50. - P. 1969-1972.

137. Ludwig H. Placental transfer of hexoprenaline in the perfused human placenta in vitro / Ludwig H. // Result, of The Hexoprenaline Symposium. Essen, 1981. -P.92-97.

138. Maruta K. Changes in action potential and a-adrenergic effects of the circular muscle of postpartum rat uterus / Maruta K., Mizoguchi Y., Takuro O. // Jap. J. Physiol. 1985. - Vol.35, № 4. - P.567-579.

139. McAllister R.G. The pharmacology of verapamil: IV. Kinetic and dynamic effects after single intravenous and oral doses / McAllister R.G., Kirsten E.B. // Clin. Pharmacol. Ther. 1982. - Vol.32. -P.418-426.

140. McTavish D. Verapamil An Updated Review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and Therapeutic Use in Hypertension / McTavish D, Sorkin E.M. // Drags. 1989. - Vol.38, N1. - P. 19-76.

141. Mooy J. Pharmacokinetics of verapamilin patiens with renal failure / Mooy J., Schols M., Baak M.V. et al. // Eur. Clin. Pharmacol. 1985. - Vol.28. - P.405-410.

142. Muller L.R. Die Lebensnerven / Muller L.R. Berlin, 1924.

143. Myerrs R.E. Maternal psychological stress and fetal asphyxia: a study in the monkey / Myerrs R.E. // Amer. J. Obstet. Gynec. 1975. - Vol.122, № 1. -P.47-59.

144. Neishem B.I. Effect of noradrenaline and isoprenaline on the circular and longitudinal muscle of the oestrogen dominated rat uterus / Neishem B.I. // Acta Pharmacol. Toxicol. 1972. - Vol.31. - P.296-301.

145. Osa T.Effects of catecholamines on the circular muscle of rat myometria at term during pregnancy / Osa T., Watanabe J. // Jap. J. Physiol. 1978. -Vol.28. -P.647-651.

146. Persson C.G.A. Overview effects of theophylline / Persson C.G.A. // J. Allergy and clinical Immunnology. 1986. - Vol.78, № 4, pt. 2. - P.780-787.

147. Reinold E. Hexoprenaline as a tocolytic drug / Reinold E. // Wien. Klin, wschr. 1989. - Vol.91. - P.805-809.

148. Richter R. The value of uterorelaxant treatment with beta-adrenergic in the management of impending premature labor Uterorelaxation / Richter R. // Results of the Hexoprenaline Symposium. -N-Y, 1982. P.42-45.

149. Roberts J. Alpha adrenoreceptors but not beta adrenoreceptors increase in rabbit uterus with oestrogen / Roberts J., Insel P., Goldfien R. et al. // Nature. 1977.- Vol.270.-P.624-625.

150. Robinson G.A. Adenyl cyclase as an adrenergic receptors / Robinson G.A., Butcher R.W., Sutherland E. // Ann. N-Y Acad. Sei. 1970. - Vol.139. -P.703-723.

151. Robinson G.A. The catecholamines / Robinson G.A., Butcher R.W., Sutherland E. //Biochemical action of hormones. N-Y, London: Acad.Press., 1972. -Vol.2. -P.81-110.

152. Rosanelli K. The effect of tocolysis by means of beta-mimetics on fetuses and neonatales / Rosanelli K., Lichtenegger W., Weis P.A.M. // Z. geburtsh. u. perinat. 1982. -Bd.186. - S.93-96.

153. Shah G.M. Verapamil kinetik during maintenance hemodialysis / Shah G.M., Winer R.L. // Am. J. Nephrol. 1985. - Vol.5. - P.338-341.

154. Schneider H. Placental transfer of hexoprenaline in the perfused human placenta in vitro Uterorelaxation / Schneider H. et al. // Results of the Hexoprenaline Symposium. N-Y, 1982. - P.92-97.

155. Schwartz J.B. Aging alters verapamil elimination and dynamics: Single dose and steady-state responses / Schwartz J.B. // J. Pharmacol, and Exp. Ther. -1990.-Vol.255, № 1. P.364-373.

156. Schwartz J.B. Prolongation of verapamil elimination kinetics during chronic administration / Schwartz J.B., Keefe D.L. et al. // Am. Heart J. 1982. -Vol.104, Pt.2. - P.198-205.

157. Seikmann U. Invasive and non-invasive studies of the activity of hexoprenaline and fenoterol on hemodynamic parameters / Seikmann U. // Gynak. Rdsch. -1981. Vol.21, Suppl.2. - P. 190-193.

158. Seikmann U. Maternal and fetal hemodynamics usimultaneous ß-stimulation and ßi-blockale in the tocolysis model / Seikmann U. et al. // Arzneim. Forsch.- 1984.- Vol.34, № 2. P.1025-1030.

159. Seikmann U. Invasive and non-invasive studies for the evaluation of hemodynamic accompanying reactions under hexoprenaline, fenoterol and their antagonizion by metoprolol / Seikmann U., Irmer M. // Perinat. 1982. - Vol.9. -P.138.

160. Staudach A. Tocolysis in immenent premature dtlivery: Limits of indication -assessment of success sourcer of error / Staudach A. // Z. geburtsh. u. perinat. - 1985. - Bd.85. - S.84-88.

161. Tomlinson S. Calcium cyclic AMP and hormone action / Tomlinson S., MacNeil S., Brown B.L. // Clin. Endocrinol. 1985. - Vol.23. - P.595-610.

162. Trautwein W. Cardiac calcium channels and their transmitter modulation / Trautwein W., Kameyama M., Hescheker J. et al. // Membrane Control of Cellular Activity / Ed.H.L.Luttgau. Stuttgart: Gustav-Fischer-Verlag, 1986. -P. 162-182.

163. Trittenwein G. Cardiac function in infants born to mothers requiring tocolysis with hexoprenaline sulfate (GynipralR) during pregnancy / Trittenwein G., Rosegger H., Beitzke A. et al. // Wien. klin. wschr. 1986. - Bd.98. - S.613-617.

164. Van Zwieten P.A. Recepto subtypes involved in action of calcium antagonists / Van Zwieten P.A., Timmermans P.B., Van Heiningen P. // J. Hypertension. — 1987. Vol.5, Suppl.4. - P.S21-S28.

165. Ward R.M. Fetal clinical pharmacology / Ward R.M., Singh S., Mirkin B.L. // Drug Treatment / Ed. by G.S.Avery. Auckland, 1980. - P.76-96.

166. Weiner D.A. Plasma verepamil levels and exercise performans / Weiner D.A., McCabe C.H., Culter S.S. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1984. - Vol.36. -P.25-32.

167. Wiest W. D. Uterorelaxant effect and metabolic effects of hexoprenaline Uterorelaxation / Wiest W. D. et al. // Results of the Hexoprenaline Symposium. -N-Y, 1985 -P.298-301.

168. Wiest W. Studies of the activity of hexoprenaline — a new tocolytic drug — on uterine contractions and maternad metabolism / Wiest W., Hiltman W.D., Hettenbach A. // Arch. Gynecol. -1981.- Vol.232. P.509-510.

169. Wikland M. Catecholamines and contractility of the human myometrium at term: a possible role for prostaglandins / Wikland M., Lindbloue B., Wiquist N. //Acta physiol. scand. 1985. - Vol.65, № 3. -P.331-334.

170. Wilk F. Hexoprenaline tocolysis-secondary effects in the child? / Wilk F. // Z. Geburtsh. perinat. 1985. -Bd. 189. - S.232-234.

171. Wilson T. The effect of progesterone on the release of arachidonic acid from human endometrial cells stimulated by histamine / Wilson T., Liggins G.C., Aimer G.P. et al. // Prostaglandins. 1986. - Vol.9. - P.343-360.

172. Woodcock B.G. Verapamil serum protein binding properties: Quantitation and classification / Woodcock B.G., Piehl J., Rietbrock N. // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990. - Vol.30, № 2. - P.330.

173. Zanoio L. Fattory predittivi delle lesioni cerebrali infantili in gravidanza ed in travaglio di parto / Zanoio L., Zacche G., Sommacampagna P.// Minerva ginec. 1992. - Vol.44, № 7-8. - P.363-365.