Лечение малых меланом хориоидеи методом транспупиллярной диод-лазерной термотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.08, кандидат медицинских наук Булгакова, Евгения Сергеевна

• Булгакова, Евгения Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Булгакова, Евгения Сергеевна

Введение.

Глава 1. Особенности малых меланом хориоидеи и эффективность основных методов их лечения (обзор литературы).

1.1. Клинические особенности малых меланом хориоидеи.

1.2. Методы лечения малых меланом хориоидеи.

1.2.1. Криодеструкция.

1.2.2. Фото- и лазеркоагуляция.

1.2.3. Наружное облучение глаза узким медицинским протонным пучком.

1.2.4. Брахитерапия.

1.2.5. Использование транспупиллярной диод-лазерной (810 нм) термотерапии в лечении малых меланом хориоидеи.

1.2.5.1. Общие принципы использования гипертермии в онкологии.

1.2.5.2. Физические особенности излучения диодного лазера (810 нм) и патоморфологические аспекты его гипертермического действия на внутриглазные структуры.

1.2.5.3. Особенности клинического использования транспупиллярной диод-лазерной термотерапии (810 нм).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лечение малых меланом хориоидеи методом транспупиллярной диод-лазерной термотерапии»

Меланома хориоидеи среди всех видов внутриглазных опухолей составляет 72 - 85% (40,45). Данное заболевание относится к тяжелой глазной патологии, чреватой не только потерей зрительных функций и глаза, но и возникновением отдаленных метастазов с последующей гибелью больного.

Несмотря на то, что в общей популяции меланома хориоидеи представляет собой сравнительно редкую патологию и выявляется у 2 - 13,3 человек на 1 миллион взрослого населения (23,40), серьезность прогноза для глаза и, что еще более важно, для жизШи пациента, побуждает офтальмоонкологов к постоянному совершенствованию системы лечения этого заболевания.

Особое место среди всех меланом хориоидеи занимают опухоли малых размеров, к которым по данным разных авторов относятся меланомы хориоидеи высотой до 3,0 - 4,0 мм (172,190,212). Составляя 5 - 21% от всех меланом хориоидеи (35,49,164,193,214), эти новообразования имеют ряд особенностей. Во-первых, адекватно и вовремя проведенное лечение на начальной стадии заболевания, которой являются малые меланомы хориоидеи, обеспечивает не только высокую местную эффективность, но и лучший прогноз для жизни (2,21,26,95,137,164,172,201,206,212), Во-вторых, локализуясь преимущественно в заднем полюсе глаза (21,89,91,155), малые меланомы хориоидеи требуют особо щадящего лечения по отношению к тканям данного наиболее функционально -значимого отдела органа зрения. В-третьих, этой начальной стадии заболевания, как правило, сопутствуют более высокие, нежели при выявлении меланом хориоидеи средних и больших размеров, зрительные функции (82,87,158,190,208,211,214). Учитывая, что наличие зрительных расстройств является одним из основных факторов, снижающих качество жизни (150), поиск наиболее функционально - сохранных методов лечения меланомы хориоидеи является сегодня актуальным, особенно в связи с активным совершенствованием диагностических технологий и соответственно с растущей тенденцией к выявлению меланом хориоидеи на более ранней стадии.

Арсенал методов лечения меланом хориоидеи достаточно широк, однако применительно к этой категории меланом хориоидеи все виды терапии имеют свои особенности.

Криодеструкция, обладая на заре своего развития самостоятельным значением в лечении меланом хориоидеи малых размеров (4,5), сегодня применяется преимущественно в комбинации с другими видами воздействия (28,49,50,52,225). Кроме того, по данным некоторых авторов, ее возможности в лечении юкстапапиллярных опухолей ограничены (5).

Фотодинамическая терапия находится сегодня в стадии экспериментальных разработок (128).

Хирургическое удаление внутриглазных новообразований - блокэксцизия и эндорезекция - находятся в стадии разработки, являются технически сложными операциями и сопряжены с серьезными осложнениями для глаза. Выполнение блокэксцизии затруднено в случаях локализации новообразования в заднем полюсе глазного яблока. Эндорезекция, хотя и выполняется при опухолях различной проминенции (от 4 - 5 мм и выше), все же преимущественно рекомендуется для лечения новообразований больших размеров - с высотой выше 9 мм - т.е. когда адекватно облучить опухоль не представляется возможным (28,56,83) или при неблагоприятном исходе брахитерапии, когда регрессия опухоли недостаточна (195).

Метод стереотактической радиохирургии также нашел свое применение в лечении меланом хориоидеи, но в литературе можно встретить лишь небольшое количество работ, описывающих результаты лечения этим методом больших опухолей, в связи с чем сделать какие либо веские выводы не представляется возможным (85,173,236).

Фото - и лазеркоагуляция используется в лечении малых меланом хориоидеи в качестве самостоятельного метода и обладает такими достоинствами, как возможность постоянного визуального контроля за ходом лечения, дозированность воздействия, неинвазивность, возможность амбулаторного проведения процедур. Однако лазеркоагуляция не может широко использоваться в качестве самостоятельной методики лечения малых меланом хориоидеи (т.е. высотой до 3,0 - 4,0 мм), поскольку глубина ее проникновения составляет лишь 0,2- 1,5 мм (21,48,55,125,162,178). Вероятность возникновения «взрывного эффекта» (21,15,40), большая частота (до 50%) развития субретинальных неоваскулярных мембран (81,217), необходимость проведения многократных (более 9 - 10) воздействий (86,168,185,217,218,237) - также являются сдерживающими факторами на пути активного использования этого метода.

Лучевая терапия (брахитерапия и наружное облучение глаза узким медицинским протонным пучком) является основным методом лечения меланом хориоидеи. Наибольшее практическое значение имеет брахитерапия. Эффективность этого метода достигает 69,9 - 94% (49,121,158,174,204) и, по данным некоторых авторов, при лечении малых меланом хориоидеи (114,158,174) является наиболее высокой. Однако данная зависимость не абсолютна в силу того, что новообразования обладают различной радиочувствительностью (53). Присущий методу выраженный дистантный повреждающий эффект на здоровые ткани вызывает радиогенные осложнения, которые приводят к снижению зрительных функций. Особыми сложностями сопровождается лечение юкстапапиллярных новообразований в связи с их большей агрессивностью (203,214) и технически непростыми условиями проведения операции подшивания офтальмоаппликатора к этой зоне глазного яблока.

Особое место в лечении малых меланом хориоидеи размером до 3,5 мм в последние годы начинает занимать диод-лазерное транспупиллярное термотерапевтическое воздействие, интерес к которому неуклонно растет. Метод является достаточно молодым: за рубежом он применяется с 1995 года, в нашей стране первые шаги по использованию этого вида лечения были предприняты в 1999 году на базе ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова (29,30,31). Обладая проникающей способностью до 3,9 мм (133,135,136), будучи неинвазивной, щадящей по отношению к здоровым тканям, и, следовательно, обладая функционально - сберегающими возможностями, методика имеет перспективы стать методом выбора в лечении меланом хориоидеи малых размеров, особенно когда речь идет о поражении единственно видящего глаза. Безусловно, реализация этих надежд возможна при всесторонней разработке метода и получении собственных объективных данных об ее эффективности. Анализ литературы, посвященной транспупиллярной диод-лазерной -термотерапии малых меланом хориоидеи (82,89,109,135,179,190,207,208,214), показывает, что, несмотря на имеющийся некоторый опыт, в том числе в единичных публикациях со значительным количественным материалом (208,214), метод транспупиллярной диод-лазерной термотерапии остается недостаточно глубоко и подробно разработанным, его потенциальные возможности раскрыты не полностью. Нет четкого представления об общей эффективности и органосохранных возможностях метода. По данным литературы, эффективность термотерапии достигает 80 - 94 %

82,91,109,190,208,209,214). Однако, следует отметить, что во всех указанных работах под эффективностью подразумевается уровень локального контроля опухоли. Ни в одной работе нет полного описания критериев эффективности данного метода. Мы не встретили описания методики выбора начальной плотности мощности, ступенчатый подбор которой требует длительного времени и может привести к недостаточному или избыточному прогреванию опухоли, что снижает эффективность лечения. Ни в одной работе не указаны конкретные цифры мощности (и ее плотности) излучения при различных клинических ситуациях, в частности, в зависимости от пигментации новообразования. В то же время в литературе не приводится объективных критериев определения степени пигментации меланомы хориоидеи. Не описаны закономерности течения послеоперационного периода. Остаются неосвещенными и требуют изучения вопросы профилактики осложнений и способы повышения функциональных возможностей данного метода. Открытым является вопрос о преимуществах и недостатках транспупиллярной диод-лазерной термотерапии перед существующими методами лечения малых меланом хориоидеи. Не определено место транспупиллярной диод-лазерной термотерапии в системе органосохранного лечения меланом хориоидеи, в том числе и в сравнительном аспекте с известными методами терапии. Не разработаны показания и противопоказания к данному методу. Таким образом, накопленный в мировой практике определенный опыт по использованию транспупиллярной диод-лазерной термотерапии недостаточен, а метод термотерапии требует дальнейшего развития и всесторонней оценки эффективности в различные сроки наблюдения.

Исходя из изложенного, целью нашего исследования явилась разработка и изучение эффективности метода транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи.

Были поставлены следующие задачи:

1. Изучить характер патоморфологических изменений меланом хориоидеи и тканей глаза после диод-лазерного термотерапевтического воздействия.

2. Усовершенствовать методику транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи, изучить клинические особенности регрессии опухоли в различные сроки после лечения.

3. Изучить характер осложнений транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи и разработать способы их профилактики.

4. Определить эффективность органосохранного лечения малых меланом хориоидеи методом диод-лазерной транспупиллярной термотерапии в срок наблюдения до 5 лет, в том числе ее функционально-сберегающие возможности.

5. Провести сравнительный анализ эффективности транспупиллярной диод-лазерной термотерапии и брахитерапии (Ru-106/Rh-106) в лечении малых меланом хориоидеи.

6. Определить показания и противопоказания к транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи.

Научная новизна результатов исследования:

1. Изучено влияние транспупиллярного термотерапевтического воздействия диодного лазера на структуру меланомы хориоидеи, в том числе в зависимости от степени ее пигментации.

2. Усовершенствована методика транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи на основе использования различных дифференцированных режимов диод-лазерного излучения с учетом пигментации и локализации опухоли.

3. Впервые объективизировано определение степени пигментации меланом хориоидеи с использованием компьютерной колориметрии, что позволило оптимизировать методику выполнения транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи.

4. Впервые разработан метод профилактики отека и тракционных складок сетчатки при транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи с использованием барьерной аргон-лазерной коагуляции.

5. В результате сравнительного анализа транспупиллярной диод-лазерной термотерапии и брахитерапии в лечении малых меланом хориоидеи определены преимущества и недостатки этих методов.

Практическая ценность:

Усовершенствован метод транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи. Определены особенности клинического течения послеоперационного периода термотерапии малых меланом хориоидеи.

Раскрыты возможности компьютерной колориметрии в определении степени пигментации внутриглазного новообразования, что позволяет дифференцированно подходить к выбору параметров диод-лазреного излучения и применять адекватную степени пигментации плотность мощности.

Разработанный способ профилактики макулярных осложнений транспупиллярной диод-лазерной термотерапии (отека и тракционных складок сетчатой оболочки) методом барьерной аргон-лазеркоагуляции сетчатки позволяет сохранить зрительные функции у пациентов с парацентральной локализацией новообразований.

Предложено устройство для удержания контактной линзы, которое заметно облегчает процесс проведения лечения как хирургу, так и пациенту.

Показана целесообразность применения пред- и послеоперационной сосудоукрепляющей, противоотечной и неспецифической противовоспалительной терапии, способствующей снижению риска возникновения геморрагических осложнений и воспалительной реакции со стороны внутриглазных структур.

Успешно использован для применения во время проведения транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи вискоанестетик, что позволяет свести к минимуму болевые ощущения при проведении лечения.

Разработаны показания и противопоказания к данному методу. Расширены возможности органосохранной системы лечения малых меланом хориоидеи: транспупиллярная диод-лазерная термотерапия малых меланом хориоидеи способствует максимальному сохранению зрительных функций и не уступает в эффективности брахитерапии малых меланом хориоидеи.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Однократное термотерапевтическое воздействие, создаваемое отечественным диодным лазером МЛ-200, вызывает некроз меланомы хориоидеи на глубину до 2,2 мм за 24 - 72 часа.

2. Разработанный метод транспупиллярной диод-лазерной термотерапии позволяет лечить малые меланомы хориоидеи с высокой эффективностью и сохранением высоких зрительных функций, вызывает минимальные реактивные изменения со стороны внутриглазных структур и сопровождается малым количеством осложнений.

3. Транспупиллярная диод-лазерная термотерапия малых меланом хориоидеи обладает равным уровнем контроля над опухолью в сравнении с брахитерапией (Ru-106/Rh-106) в сроки наблюдения до 5 лет и имеет более высокие возможности сохранения зрительных функций, что позволяет использовать транспупиллярную диод-лазерную термотерапию как метод выбора в лечении малых меланом хориоидеи.

Работа выполнена на кафедре глазных болезней Государственного Образовательного Учреждения Высшего Профессионального Образования Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Ректор - профессор Ющук Н.Д., заведующий кафедрой глазных болезней д.м.н., профессор Тахчиди Х.П.) и в отделении офтальмоонкологии Государственного Учреждения Межотраслевой Научно-технический Комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова Министерства Здравоохранения Российской Федерации (Генеральный директор - профессор, д.м.н. Тахчиди Х.П.). Научное и практическое руководство осуществлялось Главным научным консультантом Государственного Учреждения Межотраслевой Научно-технический Комплекс «Микрохирургия глаза» имени академика С.Н.Федорова Министерства Здравоохранения Российской Федерации, академиком РАМТН и РАЕН РФ, доктором медицинских наук, профессором Л.Ф. Линником. Клинические исследования проведены совместно с кандидатом медицинских наук А.А. Яровым, кандидатом медицинских наук Д.А. Магарамовым и кандидатом медицинских наук Т.С. Семиковой, патоморфологические исследования -совместно с доктором медицинских наук Т.И. Ронкиной, ультразвуковые исследования - совместно с докторами Г.Л. Моисеенко и Н.К. Захаровой, ангиографические исследования - совместно с Т.А. Касмыниной и кандидатом медицинских наук О.П. Панковой, колориметрические исследования - совместно с доктором медицинских наук Иойлевой Е.Э. за что выражаю им свою благодарность. Выражаю признательность Е.С. Павловой за помощь в создании каталога фотоснимков глазного дна.

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Булгакова, Евгения Сергеевна

выводы

1. Однократное диод-лазерное термотерапевтическое воздействие вызывает некроз опухоли глубиной до 2,2 мм. Повреждающее действие диодного лазера на структуру пигментированных новообразований выражено в большей степени, нежели на структуру слабо-пигментированных опухолей.

2. Впервые оптимизирована методика транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи (высотой до 3,4 мм) с помощью точного определения начальной плотности мощности в зависимости от степени пигментации опухоли, определены клинические особенности течения процесса резорбции опухоли после транспупиллярной диод-лазерной термотерапии в различные сроки.

3. Впервые разработана система профилактики макулярных осложнений транспупиллярной диод-лазерной термотерапии, в том числе отека и тракций сетчатки макулярной зоны при транспупиллярной диод-лазерной термотерапии парацентрально расположенных опухолей хориоидеи, включающая медикаментозную терапию и барьерную аргон-лазеркоагуляцию макулярной зоны, что позволяет сохранить высокие исходные зрительные функции.

4. Усовершенствованный метод транспупиллярной диод-лазерной термотерапии позволяет лечить малые меланомы хориоидеи с высокой эффективностью и обладает возможностью сохранения в большинстве случаев высоких зрительных функций: контроль опухоли с сохранением глаза и жизни пациента при самостоятельной транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи составил 94,4% при сроке наблюдения до 5 лет, а средняя острота зрения после лечения достоверно не снизилась.

5. Транспупиллярная диод-лазерная термотерапия малых меланом хориоидеи обладает равным уровнем локального контроля и общей эффективности с брахитерапией малых меланом хориоидеи при сроке наблюдения до 5 лет, но превосходит брахитерапию по своим функциональным результатам.

6. Впервые разработаны показания и противопоказания к транспупиллярной диод-лазерной термотерапии малых меланом хориоидеи. Показания:

1. Высота опухоли до 3,4 мм

2. Высокая острота зрения

3. Локализация опухоли в пределах хориоидеи

4. Средне- и темно-пигментированная опухоль

5. Слабо-пигментированная и амеланотическая опухоль, не распространяющаяся на fovea

Относительные противопоказания:

1. Низкая острота зрения

2. Преэкваториальное расположение меланомы хориоидеи Абсолютные противопоказания:

1. Высота меланомы хориоидеи 3,5 мм и более

2. Наличие изменений оптических сред глаза, затрудняющих проведение лечения (помутнения роговицы и хрусталика, деструкция стекловидного тела, гемофтальм и др.)

3. Высокая отслойка сетчатки над опухолью

4. Наличие признаков генерализации процесса

3.3. Заключение

Данные, полученные нами при сравнительном анализе результатов ТТТ и БТ малых MX позволяют сделать вывод о равной эффективности обоих методов лечения. Несмотря на несколько большую частоту случаев продолженного роста опухоли после частичной регрессии в группе ТТТ, метод позволил получить положительлный местный результат в 18 (90%) случаях из 20 в группе ТТТ и в 22 (81%) случаях из 27 в группе БТ. Различия между группами статистически не значимо: р>0,05 по критерию X2.

Течение раннего послеоперационного периода ТТТ сопровождалось менее выраженными реактивными изменениями, восстановительный период после ТТТ был более коротким, нежели после БТ. Отсутствие двукратной операционной травмы, общего обезболивания, лучевого повреждения тканей глаза при проведении ТТТ давало возможность быстрой реабилитации пациентов.

Основной причиной снижения зрительных функций в группе БТ были радиогенные осложнения, всегда имевшие место в послеоперационном периоде в большей или меньшей степени. В группе ТТТ осложнения были менее тяжелыми и реже приводили к снижению зрительных функций.

Так, среди пациентов, имевших осложнения после ТТТ (п = 6; 30%), лишь у 1-го больного осложнение стало непосредственной причиной снижения зрения (вследствие отека сетчатки макулярной зоны). В то же время осложнения, сопровождающие БТ (п = 22; 81,5%) были причиной снижения зрения в той или иной степени у всех 22-х пациентов.

Преимущественная локализация малых опухолей в центральных отделах глазного дна не позволяла в большинстве случаев избежать лучевого повреждения функционально значимых структур глаза при БТ: у 10 пациентов из 11 с парацентральным расположением MX макулярная зона, включая fovea, оказалась вовлеченной в постлучевой дистрофический процесс. В группе ТТТ у всех 7 пациентов с парацентральной локализацией опухоли макула была сохранена как функционирующая зона.

Все вышесказанное объясняет лучшие функциональные результаты ТТТ: средняя острота зрения после нее практически не изменилась. В группе же БТ средняя острота зрения достоверно снизилась в 2 раза.

Таким образом, метод ТТТ малых MX не уступает в результатах местной эффективности методу БТ при сроках наблюдения до 5 лет, в том числе и при лечении MX юкстапапиллярной локализации. В то же время ТТТ малых MX превосходит БТ по своим функциональным результатам. Это является следствием особенностей диод-лазерного излучения: дозированное воздействие, отсутствие дистантного поражения здоровых тканей, неинвазивность. Возможность максимально бережного отношения к зрительным функциям глаза позволяет надеяться на сохранение качества жизни пациентов с этой патологией.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

MX, являясь редким глазным заболеванием (встречается у 2 - 13,3 на 1 миллион человек (23,40), относится к наиболее злокачественным опухолям: при отсутствии лечения гибель больного происходит в 100% случаев, после лечения уровень смертности вследствие метастазирования по данным разных авторов составляет от 2 до 53% (49,95,137,172,206,212) при пятилетнем сроке наблюдения.

Сегодня энуклеация как метод лечения внутриглазных опухолей, отошла на второй план. В последние десятилетия среди офтальмоонкологов установилась убежденность, что удаление глаза с внутриглазной опухолью не является радикальным методом лечения MX, а, напротив, чаще сопровождается метастазированием в отдаленном периоде, нежели лечение с сохранением глаза (26,87,96). Прочные позиции заняли органосохранные методы: транссклеральная брахитерапия, наружное облучение глаза различными источниками излучения, лазеркоагуляция, криодеструкция, хирургическое удаление и др.

В настоящее время заболеваемость MX имеет неуклонную тенденцию к росту (17). Кроме того, в последние годы MX «молодеет» - т.е. все чаще выявляется у более молодых пациентов. Так, при оценке заболеваемости MX в Индии Biswas J. с соавт. выявили, что возраст 47,8% больных с MX не превышает 45 лет (69). По нашим данным 33,3 - 50 % пациентов находились в возрасте менее 50 лет. При этом увеличивается и количество MX, выявляемых на начальной стадии - T1N0M0, чему способствует повышение уровня оказания медицинской помощи населению.

По классификации ВОЗ (Женева, 1982г., 1997г.) местными критериями этой стадии заболевания являются размеры опухоли, не превышающие 3 мм по высоте и 10 мм по протяженности. В клинической практике офтальмоонкологов опухоли, высота которых не достигает 3,5 мм определяются как «малые». В настоящее время опухоли, выявленные на стадии малых размеров (до 3,5 мм) составляют 5-21% от всех MX (35,49,164,193,214).

Известно, что чем раньше злокачественная опухоль выявлена, тем больше шансов на успешное лечение. MX не является исключением из этого правила: новообразования малых размеров имеют несколько лучший прогноз для жизни пациента, нежели более развитые стадии опухолевого процесса - MX средних и больших размеров (2,26,49,137,164,201).

Основными задачами лечения MX, как и любого другого онкологического процесса, являются излечение, продление жизни и улучшение ее качества (37). Состояние зрительных функций представляет собой один из основных факторов, определяющих качество жизни (150). Известно, что зачастую исходные зрительные функции при выявлении опухолей малых размеров являются достаточно высокими, составляя 1,0 - 0,5 у 79 - 82% больных (82,190,208,214).

В настоящее время в мировой офтальмоонкологической практике среди всех методов лечения MX наиболее широкое распространение имеет БТ как метод, обладающий высокой эффективностью - до 69,9 - 92% (49,102,104,121,126,131,158,174,186,204,215) и широкими показаниями (в ряде случаев возможность лечения опухолей высотой до 8 мм и протяженностью до 20 мм (27,49). В то же время облучение оказывает повреждающее действие и на здоровые ткани глаза, нередко приводя к целому ряду осложнений (ретино- и нейропатия, гемофтальм, вторичная глаукома и др.), ведущих в некоторых случаях к необратимому снижению зрения. Возможность частичной утраты зрительных функций, а также длительная реабилитация пациентов, которая сопровождает двукратную операционную травму, способствуют снижению качества жизни и неудовлетворительны в социальном отношении.

Необходимость сохранения зрения с целью улучшения качества жизни и профессиональной трудоспособности пациентов обусловила целесообразность дальнейшего поиска методов лечения малых MX, сочетающих в себе две составляющие - органосохранную и функционально-сберегающую.

В последние годы в практической офтальмоонкологии появился новый метод лечения - транспупиллярная диод-лазерная термотерапия (ТТТ) MX, интерес к которой в мире возрастает. Указанное термотерапевтическое воздействие является одним из видов ГТ, которая нашла свое место в общей онкологии (24,33,38,43,44,46,76,100,118,157,191,227,231). ГТ обладает селективностью воздействия на опухолевую ткань (1,108). Девитализирующее действие ГТ (43 - 55°С), которой, по сути, и является ТТТ, индуцирует, по данным зарубежных авторов, локальный некроз MX глубиной до 1,3 - 3,9 мм (133,135,136). Первые шаги по применению ТТТ для лечения MX были предприняты за рубежом в 1995 году (135,179,196,207). В нашей стране изучение эффективности этого вида лечения ведется с 1999 года на базе ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова (29,30,31).

Однако литературные данные об эффективности ТТТ в лечении малых MX не однозначны, работы по сравнительному анализу ТТТ малых MX с известными методами лечения (в том числе, с БТ) единичны и противоречивы, нет единого представления об оптимальных параметрах лазерного излучения, методы профилактики осложнений не разработаны, показания и противопоказния к ТТТ малых MX четко не сформулированы, открыт вопрос о возможностях метода в лечении слабо- и беспигментных опухолей, а также опухолей юкстапапиллярной локализации. Таким образом, накопленный в мировой практике определенный опыт по использованию ТТТ недостаточен, а метод ТТТ требует дальнейшего развития, всесторонней оценки в различные сроки наблюдения и определения его места в системе органосохранного лечения MX, в том числе и в сравнительном аспекте с известными методами терапии.

В связи с этим в данной работе мы поставили перед собой цель разработать метод транспупиллярной диод-лазерной термотерапии в лечении малых MX и изучить его эффективность.

Нами прежде всего были изучены патоморфологические изменения в опухоли и тканях глаза, возникающие под влиянием транспупиллярного термотерапевтического воздействия лазерного излучения, генерируемого отечественной диод-лазерной установкой МЛ-200 (фирма «Милон», г. Санкт-Петербург).

Проведенные нами морфологические исследования позволили установить, что однократное термотерапевтическое воздействие диодного лазерна МЛ-200 вызывает некроз опухоли на глубину от 1 до 2,2 мм. По данным Journee-de Korver J.G. с соавт., некроз опухоли после аналогичного воздействия может достигать 3,9 мм (136). Однако в работе этого автора из 11 MX, которые вошли в исследование, некроз опухоли глубиной 3,9 - 3 мм наблюдался в 4-х случаях, глубиной 2 - 1,3 мм в 3-х, а отсутствие некроза в ответ на это воздействие - в 4-х. Таким образом, можно говорить о том, что полученные нами данные соответствуют приводимым в литературе.

Вместе с тем, ни в вышеуказанной работе, ни в других работах по изучению влияния термотерапевтического воздействия на структуру опухоли (94,133,203) авторы не приводят патоморфологических данных о зависимости степени выраженности лосттермотерапевтического некроза опухоли от степени пигментации новообразования. Нами не обнаружено эффекта , на термотерапевтическое воздействие у 3-х пациентов: с беспигментной, слабопигментированной и умеренно-пигментированной MX. По нашему мнению, данные результаты позволяют предполагать, что менее интенсивная пигментация опухоли в ряде случаев может служить причиной неудач термотерапевтичского воздействия на новообразованную ткань. Теоретическим обоснованием этому может служить известное положение о большей поглощаемости лазерного излучения более пигментированной тканью. Этот вывод имеет важное практическое значение, поскольку подтверждает мнение ряда авторов об ограниченных возможностях самостоятельной ТТТ в лечении слабо-пигментированных и беспигментных новообразований (124,207,208).

Повреждений структур, находящихся на пути следования лазерного луча (роговица, хрусталик, стекловидное тело, сетчатка), а также нарушения структуры радужки и склеры, вызванных термотерапевтическим воздействием, не было выявлено ни в одном случае.

Таким образом, проведенные патоморфологические исследования показали принципиальную возможность применения транспупиллярной диод-лазерной термотерапии для лечения малых MX с использованием отечественной диод-лазерной установки MJ1-200. При этом, принимая во внимание глубину некроза (1 - 2,2 мм), предполагалось, что лечебное термотерапевтическое воздействие диодного лазера не ограничится одним сеансом. Необходимое количество плановых повторных сеансов определялось в ходе резорбции опухоли и зависило главным образом от ее начальной высоты.

Делая первые шаги по использованию ТТТ для лечения малых MX, мы опирились на начальный опыт зарубежных авторов (82,135,179,190,207,214). Используемая в мире методика определения «рабочей» плотности мощности лазерного воздействия предусматривает необходимость постепенного, ступенчатого ее подбора путем неоднократного изменения параметров лазерного воздействия (диаметра пятна и мощности излучения) в ходе лечения. Это требовало частого прерывания сеанса и удлинения процесса лечения, а также приводило либо к недостаточному, либо к избыточному прогреванию опухоли вплоть до коагуляции с последующим снижением эффективности лечения. С целью совершенствования метода ТТТ, минимизации травмы и повышения эффективности ТТТ, сокращения время «выхода» на эффективные режимы воздействия, нами разработан способ определения начальной плотности мощности лазерного излучения при транспупиллярной диод-лазерной термотерапии внутриглазной опухоли*. Определяющим критерием выбора точной начальной плотности мощности излучения нами была избрана степень пигментации опухоли, поскольку при подборе параметров лазерного излучения в ходе лечения была очевидна зависимость проявления лазерных аппликаций от степени пигментации MX.

Для реализации этой идеи необходимо было найти объективные критерии оценки степени пигментации новообразований сосудистой оболочки, поскольку объективное определение степени пигментации MX является одной из нерешенных проблем в комплексной оценке клинических особенностей MX. Во многих работах, где встречается деление опухолей на темно-, средне- и слабо-пигментированные, авторы оценивали пигментацию субъективно (39,49,87,91,164,193,213,214). С этим связан широкий разброс количества опухолей с той или иной пигментацией в этих работах (табл.3 на стр.17). Нами впервые был применен метод компьютерной колориметрии как объективный инструментальный метод определения степени пигментации поверхности опухоли. Так, темно-пигментированные новообразования соответствовали цветовому коду от 153 до 289, средне-пигментированные - цветовому коду от 290 до 503, слабо-пигментированные и беспигментные - цветовому коду от 504 до 635, т.е. различались по цвету не только при субъективном определении, но и в цифровом виде. Сопоставляя эти данные с параметрами лазерного излучения, при котором достигались необходимые изменения опухоли к концу первой минуты воздействия (визуально определяемое появление лазерных аппликаций), мы установили, что в группе темно-пигментированных новообразований (цветовой код от 153 до 289) уровень начальной плотности мощности должен составлять 4,2 Вт/см2, в группе средне-пигментированных (цветовой код от 290 до 503) - 7,8 Вт/см2, а в группе слабо-пигментированных (цветовой код от 504 до 635) - 11,4 Вт/см2. В дальнейшем мы начинали проведение ТТТ с использованием этих параметров лазерного излучения в зависимости от колориметрических характеристик поверхности опухоли, определяемых объективным методом в количественном выражении. Такая точно определенная начальная плотность мощности лазерного излучения позволила сократить длительность процедуры ТТТ, а также давала возможность избежать Линник Л.Ф., Иойлева Е.Э., Магарамов Д.А., Яровой А.А., Семикова Т.С., Булгакова Е.С. Способ определения начальной плотности мощности лазерного излучения при транспупиллярной диод-лазерной термотерапии внутриглазной опухоли. Положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение №2003131060. Приоритет от 22.10.03. ступенчатого подбора плотности мощности в начале лечения. В дальнейшем при накоплении большего практического опыта ТТТ MX возможна разработка более детального определения начальной плотности мощности лазерного излучения с учетом большего количества эталонов промежуточных вариантов степени пигментации MX.

Лечение по усовершенствованной методике было проведено у 36 пациентов с малыми MX (высотой до 3,4 мм). При этом у 18 (50%) пациентов опухоль располагалась в центральных отделах глаза без вовлечния fovea. Проведение данной категории больных БТ заведомо обрекло бы их на резкое снижение или потерю изначально высоких зрительных функций, что грозило большинству этих пациентов потерей профессиональной ориентации. У 15 (41,67%) больных возраст не превышал 50 лет, а у 21 (58,3%) - 60 лет: т.е. в основном это были социально активные, трудоспособные пациенты, для которых потеря зрительных функций представляла психологическую проблему. У 7-ми (19,4%) больных MX располагалась юкстапапиллярно. Особенностью этой категории больных является то, что локализация опухоли в данной зоне не всегда позволяет провести БТ, а единственным методом лечения MX, расположенных у ДЗН, может являться в некоторых ситуациях только удаление глаза. В 4-х (11,1%) случаях лечение было проведено пациентам со слабой пигментацией MX - той категории больных, эффективность ТТТ которых по данным литературы остается спорной.

В результате непосредственная эффективность (т.е. положительный ответ опухоли на лечение - частичная или полная резорбция) ТТТ малых MX составила 97,2% (п = 35). При дальнейшем наблюдении она снизилась до 80,5% (п = 29), поскольку у 6 (16,7%) пациентов наблюдали рецидив опухоли либо ее продолженный рост. Однако конечная эффективность ТТТ малых MX при сроке наблюдения до 5 лет (ср. 23,86±13,15 месяцев) составила 94,4% (п = 34), поскольку именно у этого числа больных удалось с помощью самостоятельной ТТТ, без использования других методов лечения, добиться дальнейшей резорбции опухоли с сохранением глаза и жизни пациента. Эти результаты согласуются с данными мировой литературы: эффективность метода достигает 80 - 94% (82,91,109,170,190,208, 209,214). Уровень частоты рецидивов и продолженного роста MX после ТТТ в нашей работе не достигает уровня этого показателя, приведенного в мировой литературе: подобные случаи имеют место в 5 - 55% случаев (82,89,109,124,155,170,190,203,208,214,219).

Критериями местной эффективности мы считали совокупность следующих признаков: наличие в зоне новообразования белого атрофического хорио-ретинального очага, возможно с серой фиброзной тканью или пигментной пролиферацией; отсутствие зон гнездной длительной флюоресценции опухоли, либо наличие таких зон, но не проявляющих активности в течение всего срока наблюдения; прогрессивное уменьшение высоты опухоли либо стабилизация размеров после частичной резорбции; стабильность данной клинической картины в течение одного года. Снижение проминенции образования после лечения на 50% и более мы считаем условным критерием местной эффективности лечения малых MX. Объяснением этому можно назвать ряд причин. По нашему предположению, при терапевтических методах лечения MX может оставаться остаточная проминенция, представляющая собой фиброзную ткань или неопухолевый некротический детрит. В литературе встречается описание случаев энуклеации по поводу продолженного роста MX с последующим отсутствием опухолевой ткани и наличием неопухолевого детрита при гистологическом исследовании удаленного глаза (49). Кроме того, чем меньше высота опухоли, тем больше погрешность измерения проминенции малой опухоли при УЗИ. По данным работ зарубежных авторов, при полной резорбции новообразования средняя высота остаточного проминирующего комплекса (включая атрофически и рубцово измененные сетчатку и сосудистую оболочку с элементами фиброза) составляет 1,5-1,7 мм.

Особо следует остановиться на возможности ТТТ в лечении слабо-пигментированных и беспигментных новообразований. С одной стороны, выявленное нами при морфологическом исследовании большее повреждающее действие диодного лазера на структуру пигментированных MX, нежели на структуру слабо-пигментированных и беспигментных опухолей, а также большая степень регрессии темно-пигментированных MX по сравнению со слабо-пигментированными MX (66,6% против 43,5%; р=0,09) говорит о несколько ограниченных возможностях ТТТ в лечении слабо-пигментированных и беспигментных MX, что согласуется с работами ряда зарубежных авторов, описывающих неудачи в лечении слабо-пигментированных и амеланотических MX (124,207,208). Вместе с тем, одинаковое количество слабо-пигментированных (п = 2) и темно-пигментированных (п = 2) MX среди пациентов с продолженным ростом опухоли и отсутсвием эффекта на ТТТ, а также конечное успешное завершение лечения у 3-х из 4-х пациентов со слабо-пигментированными MX, говорит о целесообразности использования ТТТ для лечения опухолей не только с темной и средней, но и со слабой пигментацией. Решение о проведении ТТТ пациенту со слабо-пигментированной и беспигментной MX должно приниматься индивидуально в каждом случае. Мы полагаем, что расположение слабо-пигментированной опухоли парацентрально, без вовлечения в процесс fovea, наличие у пациента высоких зрительных функций, необходимость бинокулярного зрения для сохранения профессиональной активности пациента, являются показанием для проведения в этой ситуации ТТТ. В то же время мы считаем, что при локализации опухоли в центре глазного дна с вовлечением fovea (в сочетании с исходно низкими зрительными функциями) более целесообразно провести БТ, поскольку в данной ситуации резкое снижение центрального зрения неизбежно при любом виде лечения.

Оценивая результаты лечения первых пациентов, мы обратили внимание на снижение у ряда пролеченных больных (п = 2) исходно высокого зрения вследствие развития в раннем послеоперационном периоде отека опухоли и прилежащей сетчатой оболочки. В случае парацентральной локализации MX (п = 12) в 2-х случаях (5,5%) отек распространялся на fovea, что приводило к снижению центрального зрения в первые часы после лечения. Отек сетчатки макулярной зоны, включая fovea, являлся потенциальной причиной формирования вторичной макулопатии со стойким снижением центрального зрения в отдаленном периоде. Впоследствие зрительные функции у этих пациентов восстановилась частично. Помимо этого, нами было отмечено, что через 3-8 месяцев после ТТТ у 4-х (11,1%) пациентов (пролеченных нами на самом начальном этапе разработки метода), формировались складки сетчатки макулярной зоны, которые были следствием процессов рубцевания в области новообразования. При этом, несмотря на удовлетворительный местный результат и отсутствие поражения фовеолярной зоны опухолью, процесс рубцевания новообразования у 2-х пациентов (5,5%) сопровождался зрительными нарушениями - искажением предметов. Это переносилось пациентами чрезвычайно тяжело, поскольку вело к постоянному зрительному напряжению, астенопии, мучительным головным болям.

Описанные осложнения послужили поводом для разработки нами системы профилактики макулярных осложнений III, включающую в себя медикаментозную терапию (противовоспалительная, десенсибилизирующая, противоотечная и сосудоукрепляющая) и способ профилактики отека и тракций сетчатки макулярной зоны при ТТТ парацентрально расположенных опухолей хориоидеи методом барьерной аргон - лазерной коагуляции между макулярной зоной и зоной воздействия диодного лазера*. Благодаря отграничительной роли хориоретинальной спайки и дренажной функции хориоретинальных шунтов функционально значимые зоны глазного дна - макула и fovea - оставались интактными, следствием чего явилось сохранение зрительных функций в данной группе пациентов.

По данным литературы отек макулы встречается в 4 - 15% случаев (124,170,190,207,208, 214,223), а тракционные складки сетчатки являются наиболее частым осложнением ТТТ: так, в работе Shields C.L. с соавт. (214) оно встречается в 44% случаев, в другой публикации (229) они сообщают о 20% случаев, сопровождающихся этим осложнением; при лечении малых MX методом ТТТ Limbourg I. с соавт. (155) столкнулись с тракционными складками сетчатки в 22% случаев, а по данным De-Potter Р. с соавт. (89) они возникли в 34%. Указанное большое количество осложнений (отека сетчатки макулярной зоны и складок сетчатки тракционного генеза) в работах вышеупомянутых авторов связано, на наш взгляд, с отсутствием мер профилактики этих осложнений. Более низкую частоту развития отека макулы (п = 2; 5,5%) и снижение частоты тракционных складок сетчатки - до 11,1% (п = 4) - в нашей работе мы связываем с использованием разработанной нами системы профилактики макулярных осложнений, включающую в себя медикаметозную терапию и профилактическую барьерную аргон-лазерную коагуляцию сетчатки. Следует отметить, что 2 пациента с отеком макулы и 4 пациента со складками сетчатки тракционного генеза не вошли в число тех, кому была проведена аргон-лазерная коагуляция сетчатки, поскольку эти пациенты были пролечены одними из первых - до того, как была разработана барьерная аргон-лазеркоагуляция сетчатки.

Важно подчеркнуть, что по данным литературы осложнения ТТТ (складки сетчатки тракционного генеза, секторальная частичная атрофия зрительного нерва, отек сетчатки макулярной зоны, частичная окклюзия центральной вены сетчатки, субретинальная неоваскулярная мембрана) имеют место у 35 - 76% больных (89,91,124,214). Меньшая частота осложнений в нашей работе (п = 8; Магарамов Д.А., Яровой А.А., Булгакова Е.С. Способ профилактики отека и тракций сетчатки макулярной зоны при транспупиллярной диод-лазерной термотерапии парацентрально расположенных опухолей хориоидеи. Положительное решение о выдаче патента РФ на изобретение №2003107408. Приоритет от 18.03.03.

22,2%) по сравнению с данными других авторов объясняется, на наш взгляд, оптимизацией методики ТТТ и разработкой нами методов профилактики осложнений.

Ни в одном случае нам не пришлось прибегнуть к инвазивным способам борьбы с возникшими осложнениями. В литературе сообщается о 2,7% случаев, в которых была выполнена витрэктомия по поводу ретинальных тракций сетчатки (214). Эти же авторы в 5,4% случаев выполняли панретинальную коагуляцию сетчатки по поводу неоваскуляризации (208,214). Нам лишь в одном случае (2,8%) пришлось прибегнуть к фокальной лазеркоагуляции сетчатки по поводу тромбоза ветви центральной вены сетчатки. Следует отметить, что в литературе частота встречаемости окклюзии ретинальных сосудов составляет 9 - 47% случаев (54,82,89,91,109,124,155,170,190,207,208,209,214). В нашей работе данное осложнение имело место в 2,8% случаев, что мы объясняем особым подбором режима лазерного излучения при воздействии на участки опухоли в области крупных сосудов, а также применением профилактической сосудоукрепляющей, противоотечной, противовоспалительной медикаментозной терапии. Этими же причинами, на наш взгляд, может объясняться и меньшее количество случаев неоваскуляризации сетчатки при использовании нами ТТТ (в 2,8% случаев при 6- 11,7% поданным других авторов (124,170,207,208,209,214), а также отсутствие витреальных геморрагий, которые по данным литературы имеют место в 1,6 - 7,1% случаев (54,82,91,124). Энуклеаций, связанных с осложнениями по поводу ТТТ в нашей работе не было выполнено ни у одного пациента. В литературе описаны случаи (0,4%), когда пришлось прибегнуть к удалению глаза по поводу пролиферативной ретинальной неоваскуляризации после ТТТ (214). Случаев формирования отслойки сетчатки вследствие ее разрывов на фоне витреальных тракций после ТТТ, описанных в литературе (74), в нашей работе не было.

Таким образом, по данным литературы, метод ТТТ может сопровождаться в некоторых случаях серьезными осложнениями. Однако при правильном выполнении разработанной нами методики ТТТ и использовании комплекса предложенных нами профилактических мероприятий, можно добиться не только высокой эффективности, но и снижения частоты осложнений, а также сохранения зрительных функций, что подтверждается сравнительным анализом наших функциональных результатов и функциональных результатов других авторов (таблица 12).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Булгакова, Евгения Сергеевна, 2005 год

1. Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З., Жаврид Э.А. Применение гипертермии и гипергликемии при лечении злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1980,- 256 с.

2. Безруков А.В. Отдаленные результаты лечения увеальных меланом // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения. Материалы всесоюзной конференции. г. Таллин. - 1989. - С. 8 - 9.

3. Бойко Э.В., Шишкин, М.М., Березин Ю.Д. Диодный лазер в офтальмологической операционной: Учебное пособие / Военная медицинская академия. СПб., 2000. - 30 с.

4. Бровкина А.Ф., Зиангирова Г.Г., Комаров Б.А. О криоразрушении меланом хориоидеи // Вестник офтальмологии. 1977. - № 2. - С. 61 - 63.

5. Бровкина А.Ф., Вайнштейн Е.С., Бурдянская Е.И., Зарубей Г.Д. и соавт. Специальные методы исследования и лечения больных опухолями органа зрения в офтальмоонкологических центрах // Методические рекомендации. -1982.-М,- 40 с.

6. Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д. Опыт лечения опухолей органа зрения узким медицинским протонным пучком // Мед. радиол. 1987. - № 8. - С. 61 - 66.

7. Бровкина А.Ф., Каплина А.В., Зарубей Г.Д. Постлучевая вторичная глаукома и меры ее предупреждения // Вестник офтальмологии. 1991. - Том 107, № 5. -С. 16-20.

8. Бровкина А.Ф., Зарубей Г.Д., Фишкин Ю.Г. Обоснованность использования брахитерапии при увеальных меланомах юкстапапиллярной локализации // Вестник офтальмологии. 1991. - № 6. - С. 41 - 44.

9. Бровкина А.Ф., Г.Д. Зарубей, Вальский В.В. Критерии оценки эффективности брахитерапии увеальных меланом, осложнения, их профилактика // Вестник офтальмологии. 1997. - Том 113, № 3. - С. 14 - 16.

10. Ю.Бровкина А.Ф., Вальский В.В., Зарубей Г.Д. Метастатическое поражение печени у больных с увеальной меланомой // Вестник офтальмологии. 1998. -Том 114, № 1.-С. 21 -23.

11. Вайнштейн Е.С., Бурдянская Е. И., Ициксон Л.Я. Отдаленные результаты комбинированного лечения увеальных меланом (клинико морфологические параллели) // Вестник офтальмологии. - 1977. - № 2. - С. 63 - 66.

12. Вит В.В. Патологическая анатомия и лечебный патоморфоз пигментных новообразований увеального тракта глаза человека // Автореф. дис. .док. мед. наук. М. - 1987. - 48 с.

13. Вит В.В. Лучевой патоморфоз злокачественных меланом увеального тракта глаза человека // Офтальмологический журнал. 1989. - № 6. - С. 321 - 325.

14. Волков В.В., Балашевич Л.И., Каверина З.А. О радикальности существующих методов лечения внутриглазной меланобластомы // Офтальмологический журнал. 1977. - № 8. - С. 569 - 572.

15. Волков В.В. Применение лазеров в офтальмологии // Известия академии наук СССР. Серия физическая. 1982. - Том 46, № 8. - С. 1548 - 1555.

16. Гришина Е.Е. Хориоидальные невусы: особенности течения и вероятность озлокачествления //Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1992. -29 с.

17. Измайлов А.С. Обоснование лечебного применения в офтальмологии полупроводникового (0,8 мкм) минилазера: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М„ 1993.-26 с.

18. Иойлев Э.Н., Фрадкина И.А. Анализ злокачественных опухолей глазного яблока // Опухоли и опухолеподобные заболевания органа зрения: Тез.докл.-М.,1998,-С. 28-31.

19. Исмаил-заде Р.С., Буглова С.Е. и др. Термохимиотерапия при рефрактерных и далеко зашедших злокачественных опухолях у детей // Вопросы онкологии. 2002. - Том 48, № 3. - С. 351 - 355.

20. Либман Е.С., Хорасанян-Таде А.А. Сочетание применения лазерной (на рубине) и ксеноновой коагуляции в лечении меланобластом хориоидеи // Тезисы докладов 6 съезда офтальмологов УССР. Одесса. - 1978. - С. 95.

21. Либман Е.С., Бровкина А.Ф., Безруков А.В. Отдаленные результаты лечения увеальных меланом. Сравнительная оценка энуклеации и органосохранных методов лечения // Офтальмологический журнал. 1989. - № 6. - С. 336 -338.

22. Линник Л.Ф., Семикова Т.С., Тимофеев Л.В., Яровой А.А. Отдаленные результаты меланом хориоидеи с использованием офтальмоаппликаторов Ru 106 + Rh-106 // Офтальмохирургия. - 1998. - № 4. - С. 25 - 32.

23. Линник Л.Ф. Система органосохранного лечения при новообразованиях сосудистого тракта // Съезд офтальмологов России 7 - ой. Тезисы докладов. Часть 2. - М. - 2000. - С. 113 - 114.

24. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой А.А., Семикова Т.С. Транспупиллярная лазерная термотерапия опухолей хориоидеи // Съезд офтальмологов России, 7-й.-М„ 2000.-С. 114.

25. Линник Л.Ф., Магарамов Д.А., Яровой А.А., Семикова Т.С. Лазерная транспупиллярная термотерапия меланом хориоидеи // Офтальмохирургия. -2002. № 3. - С. 45 - 50.

26. Лопатин В.Ф., Деденков А.Н., Ватин О.Е., Ключ В.Е. Изучение метастазирования злокачественных опухолей при локальной УВЧ -гипертермии // Применение гипертермии в онкологии. 1 всесоюзный симпозиум: Тез. докл.-М., 1986.-С. 122-123.

27. Лопатин В.Ф., Мардынский Ю.С., Втюрин Б.М., Максимов С.А. Локальная УВЧ-гипертермия и регионарная гипергликемия в лучевой терапии рака органов полости рта и ротоглотки // Российский онкологический журнал. -2001. №4.-С. 30 -35.

28. Магарамов Д.А., Зинченко J1.И. Место световой коагуляции в лечении опухолей хориоидеи // Тезисы докладов 5 Всесоюзного съезда офтальмологов. М. - 1979. - Том. 3. - С. 203 - 209.

29. Малецкий А.П. Эффективность сочетанного применения интерферонотерапии и фотокоагуляции опухоли у больных с увеальной меланомой // Онкология. 2000. - Том 2, № 3. - С. 212 - 213.

30. Мальковская Е.Е. Информативная ценность клинических признаков и факторы риска меланомы хориоидеи //Дис. .канд.мед.наук. М., 1987. -225 с.

31. Национальные программы борьбы против рака: руководящие указания по стратегиям и управлению. М.: Медицина, 1996. - 152 с.

32. Невольских А.А. Влияние локальной гипертермии на отдаленные результаты комбинированного лечения местно-распространенного рака прямой кишки: Автореф. дис. .канд. мед. наук. М., 2001.

33. Панова И.Е., Поздеева О.Г., Семенова Л.Е. и соавт. Лазерная хирургия в комбинированном лечении внутриглазных меланом // Новые лазерные технологи в офтальмологии. Тез. докл. Калуга. 2002. - С. 109.

34. Плетнев С.Д. Лазеры в клинической медицине: Руководство для врачей / М.: Медицина, 1996. 432 с.

35. Пустовая И.В. Комплексное лечение местно-распространенного рака органов ротоглотки с использованием локальной СВЧ-гипертерми в условиях ингибирования кровотока: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Ростов-на-Дону, 1999.

36. Румянцева Т.В., Масленникова А.В., Скачев Н.В. Примененние локальной СВЧ-гипертермии в лечении местно-распространенных опухолей вульвы // Российский онкологический журнал. 2000. - № 6. - С. 29 - 30.

37. Рыбакова М.Л., Кораблев Г.А. Фоторегистрация опухолей хориоидеи и ее роль в уточненной диагностике // Диагностика и лечение внутриглазных опухолей. Сборник научных трудов Международного симпозиума по офтальмоонкологии. М., 1986. - С. 16-18.

38. Светицкий А.П. Применение пневмогипертермии и криовоздействия в комплексном лечении больных с рецидивными злокачественными опухолями головы и шеи // Российский онкологический журнал. 2001. - № 4. - С. 39 -41.

39. Семенов А.Д. Фотокоагуляция в терапии меланом сосудистой оболочки глаза // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Куйбышев. - 1971. - 15 с.

40. Семикова Т.С. Комплексный метод диагностики и лучевой терапии меланомы сосудистой оболочки глаза //Дис. . канд. мед. наук. М., 1997. - 115 с.

41. Семикова Т.С., Яровой А.А. Эффективность комбинированного лечения меланом сосудистой оболочки глаза // Съезд офтальмологов России 7 - ой. Тезисы докладов. Часть 2. - М. - 2000. - С. 124.

42. Терентьева Л.С., Фокин В.П. Возможность органосохранного лечения увеальных меланом больших размеров // Офтальмологический журнал. -1989. №6.-С. 338-341.

43. Шигина Н.А. Криогенные методы лечения в офтальмоонкологии // Дис. . канд. мед. наук. М., 1979. - 161 с.

44. Ярмоненко С.П. Радиобиология человека и животных. М.: Высшая школа, 1984.

45. Appel D.J., Goldberg M.F., Wyhinny G., Levi S. Argon laser photocoagulation of choroidal malignant melanoma: tissue effects after a single treatment // Arch. Ophthalmology.-1973.-Vol. 90. P. 97-101.

46. Arumi J.G., Sararols L., Martinez V., Corcostegui B. Vitreoretinal surgery and endoresection in high posterior choroidal melanomas // Retina. 2001. - Vol. 21, N 5.-P. 445-452.

47. Augsburger J.J., Gonder J.R., Amsel J. et al. Growth rates and doubling times of posterior uveal melanomas // Ophthalmology. 1984. - Vol. 91. - P. 1709 -1715.

48. Augsburger J.J., Gamel J.W., Shields. J.A., Markoe A.M. et al. Post irradiation regression of choroidal melanomas as a risk factor for death from metastatic disease // Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94, N 9. - P. 1173-1177.

49. Augsburger J.J., Schroeder R.P., Territo C. et al. Clinical parameters predictive of enlargement of melanocyte choroidal lesions // Br. J. Ophthalmol. 1989. - Vol. 73. - P. 911-917.

50. Augsburger J.J.,Vrabec T.R. Impact of delayed treatment in growing posterior uveal melanoma // Arch. Ophthalmol. 1993. - Vol. 111. - P. 1382 - 1386.

51. Augsburger J.J., Correa Z.M., Schneider S., Yassin R.S. et al. Diagnostic transvitreal fine needle aspiration biopsy of small melanocytic choroidal tumors in nevus versus melanoma category // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 2002. - Vol. 100.-P. 225-232.

52. Bacin F., Kwiatkowski F., Dalens H., Rozan R. et al. Long term results of cobalt -60 curietherapy for uveal melanoma // J. Fr. Ophthalmol. - 1998. - Vol. 21, N 5. -P. 333 - 344.

53. Balestrazzi A., Blasi M., Scupola A, Balestrazzi E. Retinal detachment due to macular hole after transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma // Retina. -2001. Vol. 21, N 4. - P. 384 - 385.

54. Barr C.C., Sipperley J.O., Nicholson D.N. Small melanomas of choroid // Arch. Ophthalmol. 1978. - Vol. 96. - P. 1580 - 1582.

55. Barr C.C., Norton E.W.D. Recurrence of choroidal melanoma after photocoagulation therapy // Arch. Ophthalmol. 1983. - Vol. 101. - P. 1737 -1740.

56. Ben-Hur E., Kol R., Riklis E. Modification of radiation response by hyperthermia and its relation to DNA damage and repair // Radiobiological Research and Radiotherapy. Vienna, 1977. - Vol. 1. - P. 299 - 311.

57. Berkow J.W., Orth D. H., Kelley S.S. Fluorescein angiography: techniques and interpretation (Monograph No.5). г. Санкт-Петербург. - 2000. - 159 с.

58. Bollemeijer J.G., Lagendijk J.J.W., Van Best J.A. et al. Effects of microwave-induced hyperthermia on the anterior segment of healthy rabbit eyes // Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol. 1989. - Vol. 227. - P. 271 -276.

59. Braakman R., Van der Valk P., Van Delft J.L., De Wolff-Rouendaal D. et al. The effects of ultrasonically induced hyperthermia on experimental tumors in the rabbit eye // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1989. - Vol. 30. - P. 835 - 844.

60. Brancato R., Pratesi R., Leoni G. et al. Histopathology of diode and argon laser lesions in rabbit retina // Invest Ophthalmol Vis Sci. 1989. - Vol. 30. - P. - 1504 -1510.

61. Brovkina A.F., Zarubei G.D. Ciliochoroidal melanomas treated with a narrow medical proton beam // Arch. Ophthalmol. 1986. - Vol. 104. - P. 402 - 404.

62. Browning D.J., Antoszyc A.N. Retinal tear and detachment after transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma // Am. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 135, N 5.-P. 729-730.

63. Cernak A. Treatment of choroidal melanoma with photocoagulation // Cesk. Oftalmol. 1991. - Vol. 47, N5-6.-P. 363-366.

64. Chatelain C., Conort P., Chartier-Kastler E., Boyer C. et al. How to plan the treatment of prostatic adenoma today? // Bull. Acad. Natl. Med. 1999. - Vol. 183, N 3. - P. 615-634.

65. Chong L.P., Ozler S.A., de Queiroz J.M., Liggett P.E. Indocyanine green -enhanced diode laser treatment of melanoma in a rabbit model // Retina. 1993. -Vol. 13.-P. 251 -259.

66. Coleman K., Baak J.P., Van Diest P., Mullaney J. et al. Prognostic factors following enucleation of 111 uveal melanomas // Br. J. Ophthalmol. 1993. - Vol. 77, N 11 -P. 1 - 11.

67. Collaborative ocular melanoma study (COMS) randomized trial of I 125 brachytherapy for medium choroidal melanoma: I. Visual acuti after 3 years, COMS report no. 16 //Ophthalmology. -2001. -Vol. 108.-P. 348-366.

68. Cruess A.F., Augsburger J.J., Shields J.A. et al. Visual resalts following cobalt plaque radiotherapy for posterior uveal melanoma // Ophthalmology. 1984. - Vol. 91. -P. 131 - 136.

69. Currie Z.I., Rennie I.G., Talbot J. F. Iatrogenic choroidal neovascularization following argon laser photocoagulation for choroidal malignant melanoma // Graefes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1996. - Vol. 234. - P. 221 - 226.

70. Currie Z.I., Rennie I.G., Talbot J.F. Retinal vascular changes associated with transpupillary thermotherapy for choroidal melanomas // Retina. 2002. - Vol. 20, N 6. - P. 620 - 626.

71. Damato В., Groenewald C., McGalliard J., Wong D. Endoresection of choroidal melanoma//Br. J. Ophthalmol. 1998. - Vol. 82, N 3. - P. 213-218.

72. Davidorf F. H., Lang J.R. Small malignant melanomas of the choroid // Am. J. Ophthalmol. 1974. - Vol. 78. - P. 788 - 793.

73. Deickmann K., Bogner J., Georg D., Zehetmayer M. et al. A linac based stereotactic irradiation technique of uveal melanoma // Radiother. Oncol. - 2001. -Vol. 61, N 1,-P. 49-56.

74. De Laey J.J., Hanssens M., Ryckaert S. Photocoagulation of malignant melanomas of the choroids: a reappraisal // Bull. Soc. Beige. Ophthalmol. 1986. -Vol. 213. - P. 9- 18.

75. De Potter P., Shields C.L., Shields J.A. et al. Impact of enucleation versus plaque radiotherapy management of juxtapapillary choroidal melanoma on patient survival // Br. J. Ophthalmol. 1994. - Vol. 78. - P. 109 - 114.

76. De Potter P., Shields. C.L., Shields. J.A., Cater J.R. et al. Plaque radiotherapy for juxtapapillary choroidal melanoma: visual acuity and survival outcome // Arch. Ophthalmol. 1996.-Vol. 114. - P. 1357-1365.

77. De Potter P., Levecq L. Transpupillary thermotherapy in the treatment of choroidal melanoma // J. Fr. Ophthalmol. 2001. - Vol. 24, N 9. - P. 937 - 943.

78. De Potter P. Choroidal melanoma: current therapeutic approaches // J. Fr. Ophtalmol. 2002. - Vol. 25, N 2. - P. 203 -211.

79. De Potter P., Jamart J. Adjuvant indocyanine green in transpupillary thermotherapy for treatment for choroidal melanoma // Ophthalmology. 2003. - Vol. 110, N 2. -P. 406- 414.

80. Desjardings L., Lumbroso L., Levy C., Plancher C. et al. Risk factors for the degeneration of the choroid naevi: a retrospective study of 135 cases // J. Fr. Ophthalmol. 2001. - Vol. 24, N 6. - P. 610-616.

81. D'Hermies F., Meyer A., Morel X., Lumbroso L., et al. Neovascular glaucoma following proton-beam therapy. Case report // J. Fr. Ophtalmol. 2001. - Vol. 24, N 1. - P. 95-101.

82. Diaz C.E., Capone A., Grossniklaus H.E. Clinicopathologic findings in recurrent choroidal melanoma after transpupillary thermotherapy // Ophthalmology. 1998. -Vol. 105, N 8. - P. 1419 - 1424.

83. Diener West M., Hawkins B.S., Markowitz J.A., Schachat A.P. A review of mortality from choroidal melanoma. II. A meta - analysis of 5 - year mortality rates following enucleation, 1966 through 1988 //Arch. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 110. -P. 245-250.

84. Diener West M., Earle J.D., Fine. S.L., Hawkins B.S. et al. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings. COMS Report No. 18. // Arch. Ophthalmol. - 2001. - Vol.119, N 7.-P. 969-82.

85. Duquesne N., Hajji Z. Jean Louis В., Grange J.D. Choroidal nevi associated with serous macular detachment // J. Fr. Ophthalmol. - 2002. - Vol. 25, N 4. - P. 393 -398.

86. Egan K.M., Gragoudas E.S., SeddonJ.M., Glynn R.J. The risk of enucleation after proton beam irradiation of uveal melanoma // Ophthalmology. 1989. - Vol. 96, N 9.-P. 1377-1382.

87. Egan K.M., Ryan L.M., Gragoudas E.S. // Servival implications of enucleation after definitive radiotherapy for choroidal melanoma: an example of regression on time -dependent covariates//Arch. Ophthalmol. 1998. - Vol. 116, N 3. - P. 366-370.

88. Engin K., Leeper D.B., Tupchong L. et al. Thermoradiation therapy for superficial malignant tumors // Cancer. 1993. - Vol. 72, N. 1. - P. - 287 - 296.

89. Finger P.T. Radiation therapy for choroidal melanoma // Survey of Ophthalmol. -1997.-Vol. 42, N 3.-P. 215-232.

90. Finger P.T., Berson A., Szechter A. Palladium 103 plaque radiotherapy for choroidal melanoma: results of 7 - years study // Ophthalmology. - 1999. - Vol. 106, N 3. - P. 606-613.

91. Finger P.T., Lipka A.S., Lipkowitz J.L. et al. Failure of transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma: two cases with histopathological correlation // Br. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 84. - P. 1075 -1076.

92. Finger P.T., Berson A., Ng Т., Szechter A. Palladium 103 plaque radiotherapy for choroidal melanoma: an 11 - year study // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -2002. - Vol. 54, N 5. - P. 1438 - 1445.

93. Francois J. Malignant melanoma of the choroids: Montgomery Memorial Lecture, 1961 // Br. J. Ophthalmol. 1963. - Vol. 47. - P. 736 - 743.

94. Fuss M., Loredo L.N., Blacharski P.A., Gruve R.I. et al. Proton radiation therapy for medium and large choroidal melanoma: preservation of the eye and its functionality// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. - Vol. 49, N 4. - P. 1053 -1059.

95. Geeraets W.J., Williams R.C., Chan G. et al. The loss of light energy in retina and choroid //Arch. Ophthalmol. 1960,- Vol. 64. - P. 158 - 167.

96. Gericke D. Studies of thermosensitiviti of experimental tumors in smoll animals // International Cancer Congress . 10. Houston, 1970. - P. 353 - 354.

97. Godfrey D.G., Waldron R.G. Transpupillary thermotherapy for smoll choroidal melanoma//Am. J. Ophthalmol. 1999. -Vol. 128, N 1. - P. 88-93.

98. Gragoudas E.S., Goitein M., Verhey L. et al. Proton beam irradiation of uveal melanoma. Results of 5,5 year study // Arch. Ophthalmol. - 1982. - Vol. 100. -P. 928 - 934.

99. Gragoudas E.S., SeddonJ.M., Egan K.M. et al. Long term results of proton beam irradiated uveal melanomas // Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94. - P. 349 -353.

100. Gragoudas E.S., SeddonJ.M., Egan K.M. et al. Intrapcular recurrence of uveal melanoma after proton beam irradiation // Ophthalmology. 1992. - Vol. 99, N 6. -P. 760 - 766.

101. Gragoudas E.S., Li.W., Goitein M., Lane A.M. et al. Evidence based estimates of outcome in patients irradiated for intraocular melanoma // Arch. Ophthalmol. 2002.-Vol. 120, N 12.-P. 1665-1671.

102. Grawford J.В., Char D.H. Histopathology of uveal melanomas treated with charged particle radiation // Ophthalmology. 1987. - Vol. 94. - P. 639 - 643.

103. Gribomont A.C et al., De Potter P. Transpupillary thermotherapy for recurrent choroidal melanoma // Xth International congress of ocular oncology: Final programme and abstract book. Amsterdam, the Netherlands. -2001. - P. 177.

104. Guenzi M., Frazone P., Muttini M.P. et al. Radio hyperthermia in post -surgical recurrence of melanoma // Tumori. - 1993. - Vol. 79, N. 6. - P. 410 - 412.

105. Gunduz K., Shields. C.L., Shields. J.A., Cater J. et al. Plaque radiotherapy of uveal melanoma with predominant ciliary body involvement // Arch. Ophthalmol. -1999.-Vol. 117, N2.-P. 170-177.

106. Gunduz K., Shields. C.L., Shields. J.A., Cater J. et al. Radiation retinopathy following plaque radiotherapy for posterior uveal melanoma // Arch. Ophthalmol. -1999.-Vol. 117.-P. 609-614.

107. Gunduz K., Shields. C.L., Shields. J.A., Cater J.R. Radiation complications and tumor control after plaque radiotherapy of choroidal melanoma with macular involvement // Am. J. Ophthalmol. 1999. - Vol. 127, N 5. - P. 579 - 589.

108. Hahn E., Canada Т., Alfieri A. Single dozes of fast neutrons vs X-rays alone or in combination with heat on local tumor response. // Radiat. Res. 1975. - Vol. 62.-P. 593.

109. Harbour J.W., Ahmad S., Ei-Bash M. Rate of resolution of exudative retinal detachment after plaque radiotherapy for uveal melanoma // Arch. Ophthalmol. -2002.-Vol. 120, N 11. P. 1463-1469.

110. Harbour J.W., Meredith T.A., Thompson P.A., Gordon M.E. Transpupillary thermotherapy versus plaque radiotherapy for choroidal melanomas // Ophthalmology. 2003. - Vol. 110. - P. 2207 - 2215.

111. Hepler R.S., Allen R.A., Straatsma B.R. Photocoagulation of choroidal melanoma: early and late histopathologic consequences // Arch. Ophthalmol. -1968.-Vol. 79. P. 177-181.

112. Histopathologic characteristic of uveal melanomas in eyes enucleated from the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 6. // Am. J. Ophthalmol. -1998.-Vol. 125, N6.-P. 745-766.

113. Hu L., Wu X., Song Y., Young L.N. et al. Photodynamic therapy of pigmented choroidal melanomas in rabbits // Zhonghua. Yan. Ke. Za. Zhi. 2002. - Vol. 38, N 8.-P. 491 -494.

114. Izola V., Spinelli G., Misefari W. Transpupillary retinopexy of chorioretinal lesions predisposing to retinal detachment with the use of diode (810 nm) microlaser // Retina. 2001. - Vol. 21, N 5. - P. 453 - 459.

115. Jerner E. Effect of hyperthermia and radiation on DNA replication and survival of CNO cells // International Symposium on Cancer Therapy by Hyperthermia and radiation. Washington, 1975. - P. 41 - 42.

116. Jones R., Gore E., Mieler W., Murray K. et al. Posttreatment visual acuty in patients treated with episcleral plaque therapy for choroidal melanomas: dose and dose rate effects // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002. - Vol. 52, N 4. - P. 989 -995.

117. Journee-de Korver J.G., Verburg-van der Marel E.N., Oosterhuis J.A. Tumoricidal effect of hyperthermia by near infrared irradiation on pigmented hamster melanoma // Lasers and Light in Ophthalmol. 1992. - Vol. 4, N 3-4. -P. 175-180.

118. Journee-de Korver J.G., Oosterhuis J.A., Kakebeeke Kemme H.M., Wolff -Rouendaal D. Transpupillary thermotherapy (TTT) by infrared irradiation of choroidal melanoma // Doc. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 82. - P. 185 - 191.

119. Journee-de Korver J.G., Oosterhuis J.A., Vrensen G.F.G.M. Light and electron microscopic findings on experimental melanomas after hyperthermia at 50°C // Melanoma Res. 1995. - Vol. 5. - P. 393 - 402.

120. Journee-de Korver J.G., Oosterhuis J.A., Kakebeeke Kemme H.M., Bleeker J.C. Transpupillary thermotherapy in choroidal melanomas // Arch. Ophthalmol. -1995.-Vol. 113.-P. 315-321.

121. Journee-de Korver J.G., Oosterhuis J.A., De Wolff-Rouendaal D., Kemme H. Histopathological findings in human choroidal melanomas after transpupillary thermotherapy // Br. J. Ophthalmol. 1997. - Vol. 81. - P. 234 - 239.

122. Kaiserman I. Forecasting the prognosis of uveal melanoma using an artificial neural network // XI International congress of ocular oncology: programme and abstract book. Hyderabad, India. - 2004. - P. 65.

123. Karlsson U.L., Augsburger J.J., Shields J.A. et al. Recurrence of posterior uveal melanoma after cobalt 60 episcleral plaque therapy // Ophthalmology. - 1989. -Vol.96. - P. 382-388.

124. Keunen J.E.E., Journee-de Korver J.G., Oosterhuis J.A. Transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma with or without brachytherapy: a dilemma // Br. J. Ophthalmol.-1999.-Vol. 83.-P. 1212-1213.

125. Kincaid M.C., Folberg R., Torczynski E. et al. Complications after proton beam radiotherapy for uveal malignant melanoma. A clinical and histopathologic study of five cases // Ophthalmology. 1998. - Vol. 95. - P. 982 - 991.

126. Kiratli H., Bilgic S., Cal P. Intravitreal pigment dispersion as a complication of transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma // Retina. 2000. - Vol. 20, N 4.-P. 408-409.

127. Kiratli H., Bilgic S. Calcification in choroidal melanoma after transpupillary thermotherapy // Am. J. Ophthalmol. 2001. - Vol. 132. - P. 939 - 941.

128. Kiratli H., Bilgic S. Subretinal pigment dispersion following transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma // Acta. Ophthalmol. Scand. 2002. - Vol. 80, N4.-P. 401 -404.

129. Kociecki J., Pecold K. Use of diode laser in the treatment of intraocular tumors: preliminary report//Klin. Oczna. 1999. - Vol. 101, N 1. - P. 23 - 27.

130. Kociecki J., Biczysko W., Korver H.G. Additional cell damage after transpupillary thermotherapy in choroidal malignant melanoma // Melanoma Res. -2001.-Vol. 11, N. 5.-P. 511 -515.

131. Laquis S.J., Freeman J.M., Fleming J.C., Wilson M.V. et al. A rapidly growing choroidal melanoma // Am. J. Ophthalmol. 2002. - Vol. 133, N 4. - P. 580 - 581.

132. Lee P.P., Spitzer K.A., Hays R.D. The impact of blurred vision on functioning and well being // Ophthalmology. - 1997. - Vol. 104, N 3. - P. 390 - 396.

133. Lee D.S., Anderson S.F., Perez E.M., Townsend J.C. Amelanotic choroidal nevus and melanoma: cytology, tumor size and pigmentation as prognostic indicators // Optom. Vis. Sci. 2001. - Vol. 78, N 7. - P. 483 - 491.

134. Li. W., Gragoudas E.S., SeddonJ.M. et al. Metastatic melanoma death rates by anatomic site after proton beam irradiation for uveal melanoma // Arch. Ophthalmol. 2000.-Vol. 118, N 8. - P. 1066-1070.

135. Li. W., Gragoudas E.S., Egan K.M. Tumor basal area and metastatic death after proton beam irradiation for choroidal melanoma // Arch. Ophthalmol. 2003. -Vol. 121, N 1. - P. 68-72.

136. Likhvantseva V., Ziangirova G., Astakhova S., Ukhov Y. et al. Specific features of angiogenesis in uveal melanoma // XI International congress of ocular oncology: programme and abstract book. Hyderabad, India. - 2004. - P. 64.

137. Limbourg I., Legrain S., De Potter P. Transpupillary thermotherapy for treatment of choroidal melanomas // Bull. Soc. Beige. Ophthalmol. 2002. - Vol. 285.-P. 55-64.

138. Lincoff H., McLean J., Long R.S. The cryosurgical treatment of intraocular tumors // Am. J. Ophthalmol. 1967. - Vol. 63. - P. 389 - 399.

139. Liu S., Zhang S., Lin D. The treatment of nasopharyngeal carcinoma by using thermoradiotherapy// Lin. Chuang. Erh. Pi. Yen. Hou. Ко. Tsa. Chih. 1997. - Vol. 11, N4.-P. 150-152. •

140. Lommatzsch P.K. Results after (3 irradiation (Ru - 106 / Rh - 106) of choroidal melanomas: 20 years experience // Br. J. Ophthalmol. - 1986. - Vol. 70. -P. 844-851.

141. Lommatzsch P.K., Werschnik C., Schuster E. Long term follow - up of Ru -106 / Rh - 106 brachytherapy for posterior uveal melanoma // Greafes. Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 238, N 2. - P. 129 - 137.

142. Lumbroso L., Desjardins L., Levy C., Plancher C. et al. Intraocular inflammation after proton beam irradiation for uveal melanoma // Br. J. Ophthalmol. 2001. -Vol. 85, N 11.-P. 1305-1308.

143. Lumbroso L., Levy C., Plancher C., Frau E. et al. Results of proton beam irradiation for treatment of choroidal melanoma // J. Fr. Ophthalmol. 2002 - Vol. 25, N3.-P. 290-297.

144. Makley T.A., Havener W.H., Newberg J.- Light coagulation of intraocular tumors // Am. J. Ophthalmol. 1965. - Vol. 60. - P. 1082 - 1089.

145. McHugh G.D.A., Marshall J., Ffytche T.J. et al. Macular photocoagulation of human retina with a diode laser: a comparative histopathological study // Lasers and Light in Ophthalmol. 1990.-Vol. 3. - P. 11-28.

146. McLean I.W., Foster W.D., Zimmerman L.E., Prognostic factors in small malignant melanomas of choroid and ciliary body // Arch. Ophthalmol. 1977. -Vol. 95. - P. 48 - 58.

147. Meyer A., Levy C., Blonder J., D'hermies F. et al. Optic neupopathy after proton -beam therapy for malignant choroidal melanoma // J. Fr. Ophthalmol. 2000. -Vol. 23, N 6. - P. 543 - 553.

148. Meyer-Schwickerath G. The preservation of vision by treatment of intraocular tumors with light coagulation // Arch. Ophthalmol. 1961. - Vol. 66. - P. 458 -466.

149. Meyer-Schwickerath G., Vogel M. Treatment of malignant melanomas of the choroid by photocoagulation //Trans. Ophthalmol. Soc. UK 1977. - Vol. 94. - P. 416-420.

150. Meyer-Schwickerath G. Photocoagulation of choroidal melanomas // Doc. Ophthalmol. 1980. - Vol. 50. - P. 57 - 61.

151. Midena E., Pilotto E., de Belvis V., Zaltron S. et al. Choroidal Vascular Changes after transpupillary thermotherapy for choroidal melanomas // Ophthalmology. -2003.-Vol. 110.-P. 2216-2222.

152. Moore R.F. Choroidal sarcoma treated by the intraocular insertion of radon seeds//Br. J. Ophthalmol. 1930. - Vol. 14. - P. 145-152.

153. Mortality in patients with small choroidal melanoma. COMS report no. 4. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group // Arch. Ophthalmol. 1997. - Vol. 115, N 7.-P. 886-893.

154. Muller A.J., Talies S., Schaller U.S., Horstmann G. et al. Stereotactic radiosurgery of large uveal melanomas with gamma knife // Ophthalmology. -2000.-Vol. 107, N7.-P. 1381 -1387.

155. Muller R.-P., Potter R., Busse H., Emmerich K.H. Treatment results after high-dose ruthenium-106 irradiation of choroidal melanomas // Tumors of the eye:

156. Proceed. Of the intern, symp. on tumor of the eye. Amsterdam - New-York: Kugler Publication, - 1991. - P. 425 - 430.

157. Naeser P., Blomquist E., Montelius A., Thoumas K.,A. Proton irradiation of malignant uveal melanoma. A five year follow-up of patients treated in Uppsala, Sweden //Ups. J. Med. Sci. 1998.-Vol. 103, N 3. - P. 203-211.

158. Nag S., Quivey J.M., Earle J.D., Followill D. et al. The American Brachytherapy Society recommendations for brachytherapy of uveal melanomas // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. - Vol. 56, N 2. - P. 544 - 555.

159. Noyori K., Noyori S., Ohki R. Clinical trial of a diode laser photocoagulator -preliminary report// Lasers and Light in Ophthalmol. 1990. - Vol. 3, N 2. - P. 81 -87.

160. Nuijs-Beems E.M., Oosterhuis J.A., Verburg-van der Marel E.N., de Wolff-Rouendaal D. et al. Tumor destruction by intermediate level hyperthermia // Curr. Eye Res. 1990. - Vol. 9. - P. 771 - 780.

161. Oosterhuis J.A., Journee-de Korver J.G., Keunen J.E. Transpupillary thermotherapy: results in 50 patients with choroidal melanoma //Arch. Ophthalmol. 1998.-Vol. 116, N2.-P. 157- 162.

162. Overgaard K., Overgaard J. Hyperthermic tumor cell devitalization in vivo // Acta Radiol. Ther. Phys. Biol. - 1977. - Vol. 16. - P. 1 -16.

163. Partington B.P., Steeves R.A., Su S.L. et al. Temperature distributions, microangiographic and histopathologic correlations in normal tissue heated by ferromagnetic needles // Int. J. Hypertherm. 1989. - Vol. 5. - P. 319 - 327.

164. Polak B.C., Wijngaarde R. Radiation retinopathy in patients with both diabetes meliitus and ophthalmic Graves disease // Orbit. 1995. - Vol. 14. - P. 71 - 74.

165. Puri P., Gupta. M, Rundle. P.A., Rennie. I.G. Indocyanine green augmented transpupillary thermotherapy in the management of choroidal metastasis from breast carcinoma//Eye.-2001.-Vol. 15. N4.-P. 515-518.

166. Qiang Z., Cairns J.D. Laser photocoagulation treatment of choroidal melanoma // Aust. N. Z. J. Ophthalmol. 1993. - Vol. 21, N 2. - P. 87 - 92.

167. Quetin P., Meyer L., Schumacher C., Polto F., Magnenet P. et al. Conservative treatment of choroidal melanoma using iodine 125 brachytherapy, technique andpreliminary analysis of 78 patients // Cancer. Radiother. 2001. - Vol. 5, N 6. - P. 737 - 742.

168. Quivey J.M., Augsburger J.J., Snelling L., Brady L.W. Iodine 125 plaque therapy for uveal melanoma. Analysis of the impact of time and dose factors on local control // Cancer. - 1996. - Vol. 77. - P. 2356 - 2362.

169. Raaphorst G.P., Mao J,P., Ng C.E. Repair of potentially lethal damage: its inhibition by hyperthermia in two human melanoma cell lines with different radio-and heat sensitivities // Melanoma Res. 1993. - Vol. 3, N 5. - P. 351 - 356.

170. Reinhold H.S., Endrich B. Invited review: tumor microcirculation as a target for hyperthermia // Int. J. Hyperthermia. 1986. - Vol. 2. - P. 111 - 137.

171. Robertson D.M., Buettner H., Bennett S.R. Transpupillary thermotherapy as primary treatment for small choroidal melanomas // Arch. Ophthalmol. 1999. -Vol. 117.-P. 1512-1519.

172. Saeci H., Ohga Т., Futatsugi M., Kimura Y. Evaluation of multi modality treatment for the patient with advanced esophageal cancer // Fukuoka. Igaku. Zasshi. - 2002. - Vol. 93, N 12. - P. 259 - 265.

173. Sambuelli R., Luna J.D., Reviglio V.E., Aoki A. et al. Small choroidal melanoma with massive extraocular extension: invasion through posterior scleral emissary channels // Int. Ophthalmol. 2001. - Vol. 24, N 4. - P. 213 - 218.

174. Saornil M.A., Ordonez J.L., Almaraz A., Blanco J. et al. Epidemiologic profile of uveal melanoma patients in Spain // Xth International congress of ocular oncology: Final programme and abstract book. Amsterdam, the Netherlands. - 2001. - P. 293.

175. Schaller U.C., Mueller A.J., Bartsch D.U., Schaumberger M. Correlation between ICG angiography verified networks in uveal melanomas and rate of tumor regression after brachytherapy // Ophthalmologe. 2002. - Vol. 99, N 7. - P. 545 - 548.

176. Schmidt J.C., Brieden A.S., Nietgen G.W. Therapy of radiation resistant malignant uveal melanoma with endoresection by pars plana vitrectomy in two patients // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. 2001. - Vol. 218, N 12. - P. 800 - 804.

177. Schneider H., Fischer K., Fietkau R. F. et al. Transpupillary hyperthermia of malignant choroid melanoma: initial experiences // Ophthalmology. 1998. - Vol. 95, N 11.-P. 765-770.

178. Schneider H., Fischer К., Fietkau R., Guthoff R.F. Transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. 1999. - Vol. 214, N 2. - P. -90-95.

179. Schurmans L.R., Blom J.D., De Waard Siebinga I., Keunen J.E. et al. Effects of transpupillary thermotherapy on immunological parameters and apoptosis in a case of primary uveal melanoma // Melanoma Res. 1999. - Vol. 9, N 3. - P. -297 - 302.

180. Seddon J., Gragoudas E.S., Polivogianis L. et al. Visual outcome after proton beam irradiation of uveal melanoma // Ophthalmology. 1986. - Vol. 93. - P. 666 -674.

181. Seddon J., Gragoudas E.S., Egan К. M. et al. Uveal melanomas near the optic disc and fovea: visual results after proton beam irradiation // Ophthalmology. -1987. Vol. 94. - P. 354 - 361.

182. Seregard S. Long term survival after ruthenium plaque radiotherapy for uveal melanoma. A meta - analysis of studies including 1066 patients // Acta. Ophthalmol. Scand. - 1999. -Vol. 77, N 4. - P. 414 -417.

183. Shammas H.F., Blodi F.C. Prognostic factors in of choroidal and ciliary body melanomas//Arch. Ophthalmol. 1977.-Vol. 95. - P. 63- 69.

184. Singh A.D., Eagle R.C., Shields C.L., Shields J.A. Enucleation following transpupillary thermotherapy of choroidal melanoma: clinicopathologic correlations // Arch. Ophthalmol. 2003. - Vol. 121. - P. 397 - 400.

185. Shields. C.L., Shields. J.A., Karlsson U., Marcoe A. M. et al. Reasons for enucleation after plaque radiotherapy for posterior uveal melanoma: clinical findings // Ophthalmology. 1989. - Vol. 96, N 6. - P. 919 - 923.

186. Shields C.L., Shields. J.A., Karlsson U., Menduke H. et al. Enucleation after plaque radiotherapy for posterior uveal melanoma: histopathologic findings // Ophthalmology. 1990.-Vol. 97, N 12.-P. 1665-1670.

187. Shields. C.L., Shields. J.A., Kiratli H., De Potter P. et al. Risk factors for growth and metastasis of small choroidal melanocytic lesions // Ophthalmology. 1995. -Vol. 102, N9. - P. 1351 -1361.

188. Shields. C.L., Shields. J.A., De Potter P, Kheterpal S. Transpupillary thermotherapy in the menagment of choroidal melanoma // Ophthalmology. -1996.-Vol. 103, N 10-P. 1642-1650.

189. Shields C.L., Shields J.A. et al. Transpupillary thermotherapy choroidal melanoma: tumor control and visual results in 100 consecutive cases // Ophthalmology. 1998.-Vol. 105, N 4.-P. 581-590.

190. Shields C.L., Shields J.A. Transpupillary thermotherapy for choroidal melanoma // Curr. Opin. Ophthalmol. 1999. - Vol. 10, N 3. - P. 197 - 203.

191. Shields C.L., Cater J., Shields J.A. et al. Combination of clinical factors predictive of growth of small choroidal melanocytic lesions // Arch. Ophthalmol. -2000. Vol. 118. - P. 360 - 364.

192. Shields C.L., Shields J.A., Cater J. et al. Plaque radiotherapy for uveal melanoma: long term visual outcome in 1106 consecutive patients // Arch. Ophthalmol.-2000.-Vol. 118.-P. 1219-1228.

193. Shields. C.L., Shields. J.A. Clinical features of small choroidal melanoma // Curr. Opin. Ophthalmol. 2002. - Vol. 13, N 3. - P. 135 - 141.

194. Shields. C.L., Shields. J.A., Peres N., Singh A.D. et al. Primary transpupillary thermotherapy for small choroidal melanoma in 256 consecutive cases: outcomes and limitations // Ophthalmology. 2002. - Vol. 109, N 2. - P. 225 - 234.

195. Shields C.L., Naseripour M., Cater J., Shields J.A. et al. Plaque radiotherapy for large posterior uveal melanomas (> or = 8 mm thick) in 354 consecutive patients // Ophthalmology. 2002. - Vol. 109, N 10. - P. 1838 - 1849.

196. Shields J.A., Augsburger J.J., Brady L.W., Day J.L. Cobalt plaque radiotherapy of posterior uveal melanomas // Ophthalmology. 1982. - Vol. 89. - P. 1201 -1207.

197. Shields J.A., Glazer L.G., Mieler W.F. et al. Comparison of xenon arc and argon laser photocoagulation in the treatment of choroidal melanomas // Am. J. Ophthalmol. 1990. - Vol. 109. - P. 647 - 655.

198. Shields. J.A. The expanding role of laser photocoagulation for intraocular tumors. The 1993 H Christian Zweng Memorial Lecture // Retina. 1994. - Vol. 14. -P. 310-322.

199. Spire M., Kodjikian L., Sishe-Born Devouassoux M., Grange J. Primary transpupillary thermotherapy for treatment of small uveal melanomas // XI1.ternational congress of ocular oncology: programme and abstract book. -Hyderabad, India. 2004. - P. 73.

200. Stallard H.B. Malignant melanoma of the choroids treated with radioactive applicators // Trans. Ophthalmol. Soc. U. K. 1959. - Vol. 79. - P. 373 - 392.

201. Stallard H.B. Malignant melanoblastoma of the choroid // Bibl. Ophthalmol. -1968.-Vol. 75.-P. 16-38.

202. Stoffelns B.M. Fluorescein and IGG angiography in choroidal melanoma treated with transpupillary thermotherapy (TTT) // Xth International congress of ocular oncology: Final programme and abstract book. Amsterdam, the Netherlands. -2001.-P. 299.

203. Stoffelens B.M., Kutzner J., Jochem T. Retrospective analisis of Ruthenium -106 brachytherapy for small and medium sized malignant melanoma of the posterior choroids // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. - 2002. - Vol. 219, N 4. - P. 216 - 220.

204. Tsai Т., O'Brien J.M., Engstrom R., Straatsma B.R. Extrascleral extension of a choroidal melanoma after argon photocoagulation and transpupillary thermotherapy // Br. J. Ophthalmol. 2002. - Vol. 86, N 3. - P. 358 - 359.

205. Van derZee, Rietveld P.J.M., Broekmeyer-Reurink M.P., Wielheesen D.H.M. et al. Hyperthermia in recurrent breast cancer: from experimental oncology to standard practice // Experimental Oncology. 2002. - Vol. 24. - P. 45 - 50.

206. Viebahn M., Barricks M.E., Osterloh M.D. Synergism between diabetic and radiation retinopathy // Br. J. Ophthalmol. -1991.- Vol. 75. P. 629 - 632.

207. Vogel A., Birngruber R. Temperature profiles in human retina and choroid during laser coagulation with different wavelengths ranging from 514 to 810 nm // Lasers and Light in Ophthalmol. 1992. - Vol. 5, N 1. - P. 9 - 16.

208. Vogel M.H. Treatment of—malignant choroidal melanomas with photocoagulation: evaluation of ten year follow - up data // Am. J. Ophthalmol. -1972.-Vol.74. - P. 1 -11.

209. Vool T.J., Muller P.K., Mark M.G., Straub R. et al. Liver metastases interventional therapeutic techniques and results, state of the art // Eur. Radiol.1999. Vol. 9, N 4. - P. 675 - 684.

210. Wilson D.J., Klein M.L. Choroidal melanoma treated with cryotherapy // Arch. Ophthalmol. 2002. - Vol. 120. - P. 393 - 395.

211. Wilson D.J., Klein M.L. Cryotherapy as a primary treatment for choroidal melanoma // Arch. Ophthalmol. 2002. - Vol. 120. - P. 400 - 403.

212. Yuen W.F., Fung K.P., Lee C.Y., Choy Y.M. et al. Hyperthermia and tumor necrosis factor alpha induced apoptosis via mitochondrial damage // Life Sci.2000. Vol. 67, N 6. - P. 725 - 732

213. Zaldivar R.A., Aaberg T.M., Sternberg P.Jr., Waldron R. et al. Clinicopathologic findings in choroidal melanoma after failed choroidal melanoma // Am. J. Ophthalmol. 2003. - Vol. 135, N 5. - P. 657 - 663.

214. Zehetmayer M., Kitz K., Menapace R., Ertl A. et al. Local tumor control and morbidity after one to three fractions of stereotactic external beam irradiation for uveal melanoma // Radiother. Oncol. 2002. - Vol. 55, N 2. - P. 135 - 144.

215. Zhao Q., Cairns J.D. Laser photocoagulation treatment of small malignant choroidal melanomas // Zhonghua. Yan. Ke. Za. Zhi. 1993. - Vol. 29, N 1. - P. 36 - 39.

216. Zhao D.Y., Shields C.L., Shields J.A., Gunduz K. Update on the management of posterior uveal melanoma // J. Ophthalmic. Nurs. Technol. 1998. - Vol. 17, N 2.-P. 66-71.