Лечение и мониторинг больных генитальным эндометриозом с учетом клинико-иммунологических аспектов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Гаврилова, Елена Федоровна

• Гаврилова, Елена Федоровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гаврилова, Елена Федоровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Современные представления об этиологии и патогенезе генитального эндометриоза.

1.1. Современные теории возникновения эндометриоза.

1.2. Иммунологические аспекты генитального эндометриоза.

1.2.1. Общие представления об иммунной защите и механизмах участия иммунокомпетентных клеток в патогенезе эндометриоза.

1.2.2. Содержание субпопуляций иммунокомпетентных клеток в периферической крови больных с генитальным эндометриозом.

1.2.3. Состояние локального иммунитета у больных с генитальным эндометриозом.

1.2.4. Аутоиммунные аспекты генитального эндометриоза.

1.2.5. Гуморальное звено иммунитета у женщин с генитальным эндометриозом.

1.2.6. Влияние растворимых факторов, выделяемых иммунокомпетентными клетками на рост и имплантацию клеток эндометрия.

1.3. Возможности использования иммуномодуляторов в лечении генитального эндометриоза.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3.Дизайн исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ С ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ И ЖЕНЩИН ГРУППЫ КОНТРОЛЯ.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Результаты исследования состояния иммунной системы у больных с генитальным эндометриозом.

4.2. Сравнительный анализ состояния иммунной системы и клинических проявлений аденомиоза после различных схем лечения.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лечение и мониторинг больных генитальным эндометриозом с учетом клинико-иммунологических аспектов»

Актуальность проблемы.

На современном этапе проблема генитального эндометриоза приобрела особую значимость в связи с неуклонным ростом заболевания в структуре гинекологической патологии. Эндометриоз поражает от 12 до 50% женщин репродуктивного периода (2, 75, 97, 100, 105, 177). При этом на долю аденомиоза приходится от 27 до 53-х % случаев (32, 109, 131). За последнее десятилетие частота генитального эндометриоза среди оперированных гинекологических больных возросла до 15-27% (2).

Изучению проблемы генитального эндометриоза (ГЭ) посвящено огромное число исследований в отечественной и зарубежной литературе. Несмотря на это, последние научные разработки указывают на неоднозначность в определении как этиологии, так и патогенеза данного заболевания (81, 87, 152, 159, 172,177,178).

Развитие представлений о связи патогенеза эндометриоза с нарушениями в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе позволило гормонмодулирующей терапии занять прочное место в лечении генитального эндометриоза, наряду с оперативным лечением. В последние годы широко применяются различные классы фармацевтических препаратов: антигонадотропины, гестагены, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) (65, 92, 100,137). Однако недостаточная эффективность консервативного лечения эндометриоза с использованием препаратов, подавляющих синтез эстрогенов, дает высокий процент рецидивов, а вопрос о критериях выбора наиболее эффективного агента для применения в лечении генитального эндометриоза, особенно в случаях рецидивирующих форм, остается дискутабельным. В связи с этим в настоящее время актуальны современные исследования, направленные на выяснение механизмов развития этого заболевания, а также улучшение результатов его лечения.

В последние годы опубликовано большое количество работ, посвященных изучению роли иммунокомпетентных клеток в этиологии и патогенезе генитального эндометриоза (36, 50, 56, 69, 77, 79, 90, 96, 97, 111, 113, 115, 119, 120, 127, 149, 162, 167, 169, 179). В исследованиях отечественных и зарубежных авторов доказано, что активированные лимфоциты, ответственные за клеточный (противовирусный) иммунитет, выделяют факторы, способствующие росту и имплантации эндометрия (51, 52, 73, 76, 81, 108, 116, 130, 141, 151, 165, 178). Однако связать активность вышеуказанных клеток с поражением какого-либо определенного звена иммунной системы при данном заболевании, до сих пор не удалось. В свою очередь, клетки эндометрия способны выделять факторы, подавляющие активность клеточного иммунитета (ответственного за элиминацию внутриклеточных паразитов, и в частности вирусов) (98, 128, 145, 147, 164, 171).

В связи с вышеуказанным возникла необходимость в дальнейшем изучении роли иммунной системы в этиологии и патогенезе генитального эндометриоза, в разработке новых возможностей консервативной терапии, а также в профилактике и прогнозе рецидивов заболевания с учетом возраста, клинической картины и индивидуальных особенностей данной категории больных.

На основании вышеизложенного, цель данной работы: изучить состояние иммунной системы у больных с ГЭ репродуктивного возраста и оценить эффективность лечения заболевания с использованием комплексной гормональной, противовирусной и иммуномодулирующей терапии.

Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:

1. Изучить изменения иммунной системы в когортах больных репродуктивного возраста с генитальным эндометриозом в сравнении с группой их здоровых сверстниц; выявить различия субпопуляционного состава и количества активированных иммунокомпетентных клеток в группах больных с наружным генитальным эндометриозом и аденомиозом.

2. Выявить и изучить активность персистирующих вирусов [цитомегаловирус (ЦМВ), вирус простого герпеса 1 и 2 типа (ВПГ 1,2 типа), вирус Эпштейн-Барра (Эп.-Барр)] в качестве суммирующего критерия состояния иммунной системы у данной категории больных.

3. Изучить влияние гормонмодулирующей монотерапии и комплексной терапии, включающей гормональные, противовирусные и иммуномодулирующие препараты на состояние иммунной системы у больных с аденомиозом репродуктивного возраста.

4. Оценить ближайшие и отдаленные результаты эффективности проведенного лечения с оценкой динамики клинических проявлений аденомиоза по степени выраженности болевого индекса, восстановления репродуктивной функции, длительности безрецидивного периода заболевания.

Научная новизна работы. Впервые у больных генитальным эндометриозом репродуктивного возраста, используя показатель суммарной эффективности работы иммунной системы (повышение титра антител к персистирующим вирусам), продемонстрирована недостаточность клеточного иммунитета. Описан механизм возможного участия персистирующих вирусов в патогенезе генитального эндометриоза. Предложена новая схема комплексной терапии (гормональная, противовирусная и иммуномодулирующая, усиливающая ТН1-клеточный иммунитет) пациенток с аденомиозом, позволяющая повысить эффективность консервативного лечения заболевания.

Практическая значимость работы. Внедрение в практику обоснованной в работе схемы применения гормоно-, иммуномодулирующей и противовирусной терапии у больных с ГЭ репродуктивного возраста увеличивает длительность безрецидивного периода заболевания и снижает показатель частоты бесплодия у данной категории больных. Комплексная терапия ГЭ позволяет повысить эффективность лечения заболевания и улучшить качество жизни пациенток.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Для больных с ГЭ характерны изменения Т-клеточного звена иммунитета в виде повышения титра антител к персистирующим вирусам, которые сопряжены с увеличением числа активированных клеток (HLADR+ и CD25+).

2. Подавление активности вирусов приводит к нормализации числа активированных клеток (HLADR+ и CD25+), CD4+ и общего числа лимфоцитов.

3. Применение комплексной терапии (гормоно-, иммуномодулирующая и противовирусная) у больных с аденомиозом увеличивает длительность безрецидивного периода заболевания и способствует восстановлению репродуктивной функции.

Личное участие автора в разработке проблемы.

В ходе выполнения работы автором осуществлено: планирование исследования; подбор больных (всего 95 чел.), проведена жидкостная гистерорезектоскопия (с прицельной биопсией миометрия и эндометрия) и/или диагностическим выскабливанием полости матки и цервикального канала (46 исследований); наблюдение больных в процессе лечения, ведение индивидуальных карт на бумажном и электронном носителях; анализ результатов клинико-лабораторных исследований в динамике терапии; математическая обработка полученных результатов; подготовка иллюстративного материала; публикация основных результатов исследований.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- Конференции молодых ученых ГУ ЭНЦ РАМН (Москва, 2001),

- II Всемирном конгрессе «Спорные вопросы акушерства и гинекологии (Париж, 2001, стендовый доклад),

- Конференции гинекологов-эндокринологов России «Новые горизонты гинекологической эндокринологии (Москва, 2002, доклад),

- Межотделенческой конференции в ГУ ЭНЦ РАМН (Москва, 2005).

Публикации.

По результатам выполненных исследований опубликовано 6 научных работ, в том числе две - в журналах, рекомендованных ВАК РФ, четыре - в сборниках научных трудов.

Объём и структура работы.

Диссертация построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, клинической характеристики обследованных больных и женщин группы контроля, результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который включает 182 источника (49 отечественных и 133 зарубежных авторов). Работа изложена на 117 страницах компьютерного текста, содержит 21 таблицу и иллюстрирована 6 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Гаврилова, Елена Федоровна

ВЫВОДЫ

1. Женщины репродуктивного возраста с генитальным эндометриозом характеризуются статистически значимым повышением титра антител к персистирующим вирусам (ЦМВ, ВПГ1 и 2 типа, Эп.-Барр) в сравнении с группой контроля. Суммарный уровень активации персистирующих вирусов у больных ГЭ превышает диагностический титр более чем в 3,5 раза (р<0,01), что свидетельствует о недостаточности противовирусного (т.е. клеточного) звена иммунитета.

2. У больных с аденомиозом репродуктивного возраста в сравнении с группой здоровых женщин выявлены статистически значимые различия в показателях Т-клеточного звена иммунитета. Увеличено содержание клеток, несущих маркеры активации: абсолютное и относительное число HLADR+ клеток (р<0,01 и р<0,05 соответственно) и относительное содержание CD25+ клеток (р<0,05). При сравнительной оценке показателей иммунного статуса в когортах больных аденомиозом и наружным генитальным эндометриозом статистически значимых различий не установлено.

3. Включение в комплексную терапию больных аденомиозом противовирусных препаратов и иммуномодуляторов привело к значимому снижению титра антител к персистирующим вирусам - ЦМВ (р<0,01), ВПГ 1 и 2 типа (р<0,05), Эп.-Барр (р<0,05), и нормализации показателей иммунограмм.

4. Использование комплексной терапии (гормоно- и иммуномодулирующей в сочетании с противовирусными препаратами) у больных с аденомиозом репродуктивного возраста увеличивает время безрецидивного периода заболевания (у 96% - до 1 года, у 30% - до 2-х лет и у 15% до 3-х лет, (р=0,01)) и снижает показатель частоты бесплодия с 45,8% до 12% (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При выборе тактики ведения больных с генитальным эндометриозом репродуктивного возраста целесообразно вкшочать обследование иммунной системы с оценкой Т-клеточного звена иммунитета и титра антител к персистирующим вирусам, наиболее распространенным в популяции (ЦМВ, ВПГ 1и 2 типа, Эп.-Барр).

2. При активации персистирующих вирусов (ЦМВ, ВПГ 1и 2 типа, Эп.-Барра) в комплексной терапии больных генитальным эндометриозом рекомендуем использовать противовирусные препараты [Ацикловир-акри (Акрихин, Россия), Валацикловир (ГлаксоСмитКляйн, Польша)] и иммуномодуляторы [«Имунофан» (Бионокс, Россия), «Диуцифон» (НИЛИЛ, Россия)].

3. Иммунотерапию у больных с генитальным эндометриозом репродуктивного возраста необходимо проводить на фоне приема препаратов, подавляющих синтез эстрогенов.

4. Больным с генитальным эндометриозом репродуктивного возраста показано проведение динамического иммунологического обследования (до, после комплексной терапии и ежегодно для оценки эффективности лечения и профилактики рецидива заболевания).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гаврилова, Елена Федоровна, 2007 год

1. Абашова Е.И., Григорьева В.В., Рулев В.В. и др. Эндометриоз и гипофункция яичников. Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: Материалы II съезда Рос. ассоц. врачей акушеров-гинекологов. М. 1997. С.20-21.

2. Адамян JI.B., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы: Руководство для врачей. М., Медицина. 2006. С.411.

3. Анциферова Ю.С., Сотникова Н.Ю., Соловьева Т.А., Малышкина А.И. Характеристика популяционного и цитокинового профиля иммунокомпетентных клеток эндометрия у женщин с эндометриозом матки Медицинская иммунология. 2001. Т.З. №2. С.249.

4. Барлоу В.Р. Происхождение эндометриоза все еще загадка. Материалы Международного Конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии. Москва. 1996. С.40-47.

5. Баскаков В.П. , Цвелёв Ю.В., Кира Е.В. Эндометриоидная болезнь. СПб. 2002. С.141.

6. Бережная Н.М. Иммунологические исследования в клинике: состояние вопроса. // Иммунология. №1. -2006.-С. 18-23.

7. Боровиков В.П. STATISTICA: Искусство анализа данных на компьютере: для профессионалов. 2-е изд. (+CD). СПб. Питер. 2003. С.688 с ил.

8. Брагин Б. И. Особенности внутриклеточного синтеза цитокинов и активации Т-хелперов на системном и локальном уровнях у женщин репродуктивного возраста при различных формах генитального эндометриоза. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. М. 2004.

9. Бурляев В.А., Лец Н.И. Роль брюшины в патогенезе наружно-генитального эндометриоза. Обзор литературы. 2002.

10. ДавыдовА.И., Стрижаков А.Н. Спорные и нерешенные вопросыгенитального эндометриоза. // Акуш. и гинекол. -№4. -1993.- С.3-6. П.Железнов Б.И., Стрижаков А.Н. Генитальный эндометриоз. М. Медицина. 1985. С. 160.

11. Иванова Г.П. Иммунологические аспекты патогенеза наружного генитального эндометриоза. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. Курск.1999.

12. Ищенко А.И. Патогенез, клиника, диагностика и оперативное лечение распространенных форм генитального эндометриоза. Автореферат Дис. д-ра мед наук. М. 1993.

13. Кан Д.В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии. М. Д985.-С. 113-117.

14. Клеменов В.И., Загрядская Л.П. Энтероколит одна из «масок» эндометриоза. Генитальный эндометриоз. Под редакцией Л.Ф. Шинкаревой. Горький. 1980. С.36-38.

15. Куявская Д.В. Фенотипическая и функциональная характеристика лимфоцитов у женщин с эндометриозом. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. М. 1999.

16. Лесков В.П., Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Новоженов В.Г Клиническая иммунология для врачей. М. «Медицина». 2005. С. 144.

17. Малышкина А. И., Анциферова Ю.С. Особенности продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками лейкоцитарного инфильтрата эндометрия у женщин с внутренним эндометриозом. Материалы II Российского форума "Мать и дитя". М. 18-22 сентября2000. С.245.

18. Посисеева Jl. В. Иммунный статус перитонеальной жидкости у женщин с наружным эндометриозом, страдающих бесплодием. // Акушерство и гинекология. №6.- 2000 - С.27-30.

19. Посисеева Л.В., Шохина М.Н., Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С. Изменение содержания эпидермального фактора роста в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом. // Акушерство и гинекология. -№1.-2002.- С.40-42.

20. Потапова Л.В. Характер аутоиммунных реакций у больных эндометриозом. // Медицина сегодня и завтра. -№3. -2000. С. 127-128.

21. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии. М. Мир. 2006. С.320.

22. Радецкая Л.Е. Аутоиммунные механизмы патогенеза эндометриоза. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. М. 1988.

23. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М. Медиа Сфера. 2002. С.312.

24. Ройт А. Основы иммунологии. М. Мир. 2000. С.673.

25. Рудь Е.Н. Клинико-иммунологическая оценка тяжести наружного генитального эндометриоза. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. Краснодар. 2000.

26. Савицкий Г.А., Скопичев В.Г., Горбушин С.М. Материалы к изучению патогенеза перитонеального эндометриоза. // Вестн. Рос. Ассоц. врачей акушеров-гинекологов. -№4. -1999.- С.91-94.

27. Сельков С.А. Генитальный эндометриоз: новые подходы к терапии. СПб. 1997. С.1-17.

28. Силла Мала. Инфекционные и аутоиммунные аспекты полиорганной патологии при эндометриозе. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. Минск. 1998.

29. Сила М., Супрун Л.Я. Инфекционные и аутоиммунные аспекты полиорганной патологии при эндометриозе. // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. Минск. -1998.- С. 135-137.

30. Соловьева Т.А. Роль лимфоидных клеток в развитии эндометриоза матки. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. М. 2000.

31. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Посисеева Л.В.,Соловьева Т. А.,Букина Е.А. Фенотипический профиль лимфоидных клеток на системном и локальном уровне у женщин с внутренним эндометриозом. // Акушерство и гинекология. №2.- 2001- С.28-31.

32. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Посисеева Л.В.ДПор А. Л., Соловьева Т.А. Параметры функционального состояния лимфоцитов перитонеальной жидкости у женщин с наружным генитальным эндометриозом. // Иммунология. №3.- 2000.- С.53-56.

33. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Соловьева Т. А., Букина Е.А. Характеристика параметров функционального состояния макрофагов эндометрия у женщин с внутренним эндометриозом. // Актуальные проблемы здоровья семьи. -2000.- С.120-123.

34. Старцева Н.В. Дифференцированная терапия больных эндометриозом с учетом клинико-гормонально-иммунологических аспектов. Автореф. Дис. д-ра мед. наук. Пермь. 1994.

35. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз: клинические и теоретические аспекты. М. Медицина. 1996. С.ЗЗО.

36. Ткаченко Э.Р. Комбинированное лечение распространенных форм наружного генитального эндометриоза и его влияние на иммунную систему. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. М. 1995.

37. Торубаров С.Ф. Состояние локального иммунитета у больных наружным генитальным эндометриозом. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. М. 2000.

38. Учайкина В. Д. Состояние гуморального иммунитета при наружном генитальном эндометриозе. Материалы II Российского форума "Мать и дитя". М. 18-22 сентября. 2000. С.227-228.

39. Филиппова Р.Д., Николаева М.А., Голубева Е.Л., Гукасян И.А., Волков Н.И., Пшеничникова Т.Я., Сухих Г.Т. Антиспермальные антитела и состояние клеточного иммунитета у бесплодных женщин с эндометриозом. //Акушерство и гинекол. №6. -2000.- С.34-36.

40. Хаит О.В. Клинико-иммунологические аспекты комплексного лечебного воздействия при гиперпластических процессах эндо- и миометрия. Автореф. Дис. д-ра мед. наук. Харьков. 1990.

41. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. № 86. - 2000,- С.254-267.

42. Хаитов P.M., Лесков В.П. Иммунитет и стресс. // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. №8.- т.87. -2001.-С. 1060-1072.

43. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М. ВИНИТИ РАН. 2005. С.375.

44. Хашукоева А.З., Адамян JI.B., Зурабиани З.Р., Киселев С.И. Эндометриоз при несимметричных пороках развития матки. Материалы Международного конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии. М. 1996. С. 107-109.

45. Чернова Е. Г. Клинико-иммунологическая эффективность ронколейкина в комплексном лечении наружного генитального эндометриоза. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. М. 2002.

46. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М. Медицина. 1999. С.607.

47. Agic A., Xu Н., Finas D., Banz С., Diedrich К., Hornung D. Is endometriosis associated with systemic subclinical inflammation? // Gynecol Obstet Invest. -2006. 62(3). - P. 139-47.

48. Antsiferova Y.S., Sotnikova N.Y., Posiseeva L.V., Shor A.L. Changes in the T-helper cytokine profile and in lymphocyte activation at the systemic and local levels in women with endometriosis. // Fertil Steril. -2005. -Dec. 84(6).-P. 1705-11.

49. Barcz E., Kaminski P., Marianowski L. Role of cytokines in pathogenesis of endometriosis. // Med.Sci. Monit. -2000. №6.- P. 1042-1046.

50. BartosikD., Jacobs S.L., Kelly L.J. Endometrial Tissue in peritoneal fluid. // Fertil. Steril. -1986. №46. - P.796.

51. Bell D.A. Origins and molecular pathology of ovarian cancer. // Mod Pathol. -2005. -Feb.18. Suppl 2.- P.19-32.

52. Bergqvist A. Steroid receptors in endometriosis. Kluwer Academic Hublishers. 1991. P.33-55.

53. Berkkanoglu M, Arici A. Immunology and endometriosis. // Am J Reprod Immunol. -2003. Jul. 50(1). - P.48-59.

54. Bianco P, Mara Riminucci, Stan Gronthos, Pamela Gehron Robey, Bone Marrow. Stromal Stem Cells: Nature, Biology and potential applications. // Stem Cells. -2001. Vol. 19. -№ 3.-P. 180-192.

55. Bishoff F, Simpson J.L. Genetic basis of endometriosis. Ann N Y Acad Sci 2004 Dec; 1034:284-99.

56. Chatman D.L. Are we treating endometriosis correctly? Syllabus Course VIII. AAGL 22-nd Annual Meeting. 1993. P. 1-6.

57. Chatman D.L. Modern diagnosis of endometriosis. Syllabus Postgraduate Course VIII, AAGL 22-nd Annual Meeting. 1993. P. 153-164.

58. Chiang C.M., Hill J.A. Localization of T-cells, interferon-gamma and HLA-DR in eutopic and ectopic human endometrium. // Gynecol obstet invest. -1997.-43 (4).- P.245-50.

59. D'Hooghe T.M. Immunomodulators and aromatase inhibitors: are they the next generation of treatment for endometriosis? // Curr Opin Obstet Gynecol. -2003. Jun. 15(3). - P.243-9.

60. D'Hooghe T.M., Debrock S., Meuleman C., Hill J.A., Mwenda J.M. Future directions in endometriosis research. // Obstet Gynecol Clin North Am. -2003. Mar. 30(l).-P.221-44.

61. Daquati R., Somigliana E., Vigano P., Vercellini P. Progestogens and estroprogestins in the treatment of pelvic pain associated with endometriosis. // Minerva Ginecol. -2006. Dec. 58(6). - P.499-510.

62. Deroo B.J., Korach K.S. Estrogen receptor and human disease. // J Clin Invest. -2006. Mar. 116(3). - P.561-70.

63. Di Zerega G.S., Barber D.L., Hodgen G.D. Endometriosis: role of ovarian steroids in initiation, maintenance, and suppression. // Fertil Steril. 1980. - Vol.33.-P.649-653.

64. Dias J.A., Jr de Oliveira R.M., Abrao M.S. Antinuclear antibodies and endometriosis. // Int J Gynaecol Obstet. -2006. Jun. 93(3). - P.262-3.

65. Dmowsky W.P., Steele R.W., Baker G.F. Deficient cellular immunity in endometriosis. //Am.J. Obstet. Gynecol. -1981. -№141.- P.377-383.

66. Donnez J., Nispolle M., Casanas F. Endoscopic surgery. // Baillieres Clin. Obstet. Gynecol.-1993.-V.7. №4. - P.839-848.

67. Eidukaite A., Siaurys A., Tamosiunas V. Aberrant expression of CD95 and CD69 molecules among CD56 cells in women with endometriosis. // Am. J. Reprod. Immunol. -2006. Apr. 55(4). - P.276-81.

68. Eidukaite A., Tamosiunas V. Activity of eosinophils and immunoglobulin E concentration in the peritoneal fluid of women with endometriosis. // Clin. Chem. Lab. Med. -2004. 42(6). - P.590-4.

69. Forges Т., Monnier-Barbarino P., Faure G.C, Bene M.C. Autoimmunity and antigenic targets in ovarian pathology. // Hum Reprod Update. -2004. -Mar-Apr. 10(2).-P. 163-75.

70. Foster W.G., Agarvwal S.K. Environmental contaminants and dietaru factors in endometriosis. // Departmen of Obstretrics and Ginecology. Ann-N-Y-Acad-Sci. -2002. -Mar. 955.- P.213-29.

71. Furuya K., Murakami M., Makimura N., Matsuda H., Ikou K., Saito K., Kawakami Y., Shibazaki Т., Fukui U., Mizumoto Y., Tokuoka S., Nagata I.,

72. Kikuchi Y. Immunological and endocrinological studies on lymphocyte subpopulation and medical treatment for infertility in patients with endometriosis. //Mol Cell Endocrinol. -2003. Apr. 28. -202(1-2). -P.195-9.

73. Gagne D., Rivard M., Page M., Shazand K., Hugo P., Gosselin D. Blood leukocyte subsets are modulated in patients with endometriosis. // Fertil Steril. -2003. Jul. 80(1).- P.43-53.

74. Garcia-Velasco J.A., Arici A. Apoptosis and the pathogenesis of endometriosis. // Semin Reprod Med. -2003. May 21(2). - P. 165-72.

75. Gazvani R., Templeton A. Peritoneal environment, cytokines and angiogenesis in the pathophysiology of endometriosis. // Reproduction. -2002. -Feb. 123(2).- P.217-26.

76. Gleicher N., El-Roely A., Confino E., Friberg J. Is endometriosis an autoimmune disease? // Obstet. Gynecol. -1987. №70.- P. 115-122.

77. Gul A., Yasar Т., Ugras S. BCG vaccination to prevent implantation of endometriosis: an experimental study in rats. // Eur. J. Ostet Gynecol Repord Biol. -2001.- Oct. 98(2).- P.209-12.

78. Gupta S., Leatham E.W., Carrington D., et al. The effect of azithromycin in post-myocardial infarction patients with elevated Chl.pn. antibody titres. // J.Am.Coll. Card. -1997. 29.- 209A.

79. Gurgan Т., Bukulmez О., Yarali H., Tanir M., Akyidiz S. Serum and peritoneal fluid levels of IGF I and II and insulinlike growth binding protein-3 in endometriosis. // J. Reprod. Med. -1999. V.44. - P.450-454.

80. Greco E., Pellicano M., Di Spiezio Sardo A., Scherillo A., Cerrota G., Bramante S, Nappi. Etiopathogenesis of endometriosis related infertility. // Minerva Ginecol. -2004. -Jun. 56(3).- P.259-70.

81. Groisman G.M, Meir A. CD 10 is helpful in detecting occult or inconspicuous endometrial stromal cells in cases of presumptive endometriosis. //Arch Pathol. Lab. Med. -2003. Aug. 127(8). - P.1003-6.

82. Halban J. Metastatichysteradenosis: lymphatic organ of so-called heterotopic adenofibromatosis. // Arch. Gynak. -1925. №124. - P.475.

83. Halis G., Arici A. Endometriosis and inflammation in infertility. // Ann N Y Acad Sci. 2004.- Dec. 1034.- P.300-15.

84. Haney A.F. The pathogenesis and aetiology of endometriosis. Modern Approaches to Endometriosis Kluwer Academic Publishers. Dordrecht (Boston) London. 1991. P.3-19.

85. Hansen K.A., Eyster K.M. A review of current management of endometriosis in 2006: an evidence-based approach. // Department of Obstetrics and Ginecology. Santord School of Medicine. University of South Dacota. -2006. -Apr. 59(4).- P. 153-9.

86. Hasenkamp J., Borgerding A., Wulf G., Uhrberg M., Jung W., Dingeldein S., Truemper L., Glass B. Resistance against natural killer cell cytotoxicity: analysis of mechanisms. // Scand J Immunol. -2006. Oct. 64(4). - P.444-9.

87. Hastings J.M., Fazleabas A.T. Future directions in endometriosis research. // Semin Reprod Med. -2003. May 21(2). - P.255-62.

88. Hernandez Guriero C.A., Ortega V.F., Tlapanco Barba R. et al. Changes in the systemic immunologic response in association with endometriosis using in animal model. // Ginecol Obstet Мех. 2002. - Apr. -70. - P. 171-81.

89. Hernandez Guriero C.A, Tlapanco Barba R., Ramos Perez C., Velazquez Ramirez N., Castro Eguiluz D., Cerbulo Vazquez A. Endometriosis and discouragement of immunology cytotoxic characteristics. // Ginecol Obstet Мех. -2003.- Nov.71. -P.559-74.

90. Hernandez Quijano Т., Hernandez Valencia M., Zarate Trevino A., Perez Figueroa E. Endometriosis. Is it a problem of the immunological signs? // Ginecol Obstet Мех. -2005. Sep. 73(9). - P.492-9.

91. Hirata J., Kukuchi Y., Imaizumi E., et al. Endometriotic tissues produce immunosuppressive factors. // Gyn.Obstet. Invest. -1994. V.37. - P.43-47.

92. Hornung D., Bentzien F., Waliwiener D. et al. Chemocine bioactivity of RANTES in endometriotic and normal endometrial stromal cells and peritoneal fluid. //Mol. Hum. Reprod. -2001. V.7. - P. 163-168.

93. Hughes E., Fedorcow D., Collins J., Vandekerckhove P. Ovulation suppression for endometriosis. // Dept Obstetrics and Gynecol. Canada. Cochrane Database syst. Rev. -2003. (3). CD000155.

94. Inagaki J., Kondo A., Lopez L.R., Shoenfeld Y., Matsuura E. Pregnancy loss and endometriosis: pathogenic role of anti-laminin-1 autoantibodies. // Ann. N Y Acad. Sci. -2005. Jun. 1051. - P.l74-84.

95. Ishii K., Takakuwa K., Kashima K., Tamura M., Tanaka K. Associations between patients with endometriosis and HLA class II; the analysis of HLA-DQB1 and HLA-DPB1 genotypes. // Hum Reprod. -2003. May. 18(5). -P.985-9.

96. Janeway C.A Jr, Medzhitov R. Innate immune recognition. // Annu Rev Immunol. -2002. 20- P. 197-216.

97. Janne O., Kaupilla M., Kokko E., et al. Estrogen and progestin receptors in endometriosis lesions: comparison with endometrial tissue. // Amer.J.Obstet.Gynecol. -1981. V. 141. - №5.- P.562-566.

98. Kamer-Bartosinska A., Szyllo K., Tchorzewski H., Lewy J. Innate immunity participation in the pathogenesis of endometriosis. // Ginekol Pol. -2003. Sep. 74(9).- P.959-67.

99. Kennedy S.H., Mardon H.J., Barlow D.H. Familial endometriosis. // J.Assist. Reprod. Genet. -1995. №72. - P.32-34.

100. Kennedy S., Moen M., Mardon H., Barlow D. The Oxford endometriosis gene study. // Int. J. Gyn.Obstet. -1994. V.46. - №2. - P.l 14.

101. Khan K.N., Masuzaki H., Fujishita A., Kitajima M., Kohno Т., Sekine I., Matsuyama Т., Ishimaru T. Regulation of hepatocyte growth factor by basal and stimulated macrophages in women with endometriosis. // Hum Reprod. -2005.-Jan. 20(1). P.49-60.

102. Kitawaki J. Adenomyosis: the pathophusiologu of an oestrogen-depent disease. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. -2006. -Aug. 20(4). P.493-502.

103. Kligman I., Grifo J.A., Witkin S.S. Expression of the 60- kDa heat shock protein in peritoneal fluids from women with endomeriosis: implications for endometriosis. // Associated Infertility Hum. Reprod. -1996. -11. P.2736-2738.

104. Koninckx P.R. The growth and development of endometriosis. // In: Growth and differentiation in reproductive organs, Genazzani et al. CIC Edizioni Internazionali.-1994. P.272-279.

105. Kyama C.M., Debrock S., Mwenda J.M., D'Hooghe TM. Potential involvement of the immune system in the development of endometriosis. // Reprod Biol Endocrinol. -2003. Dec. 2. - P. 1:123.

106. Lapinski L., Jerzak M., Gorski A. The role of components of peritoneal fluid in the immunopathogenesis of endometriosisPostepy. // Hig Med Dosw. -2001. 55(6). - P.775-85.

107. Lebovic D.I., Mueler M.D., Taylor R.N. Immunology of endometriosis. // Fertil. and Steril.-2001V.75.- P.l-10.

108. Lessey B.A., Palomino W.A., Apparao K., Young S.I., Lininger R.A. Estrogen receptor-alpha and defects in uterine receptivity in women. // Reprod Biol Endocrinol. -2006. 4. - Suppl.l :59.

109. Levent M. Immunologu of endometriosis. // Jormal of Reproductive Immunologu. -1999. V.43. -1. - P. 67-83.

110. Li J.X., Dai S.Z., Liu H., Cao Y.M., Liu S.Q. Study on the changes of T-lymphocyte subsets in the patients with endometriosis. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. -2005. Jan. 40(1). - P. 17-20.

111. Lien E., Ingalls R.R. Toll-like receptors. // Crit Care Med. -2002. Jan. 30(1 Suppl). - P. 1-11.

112. Lin Y.J., Lai M.D., Lei H.Y., Wing L.Y. Neutrophils and macrophages promote angiogenesis in the early stage of endometriosis in mouse model. // Endocrinology. -2006. Mar. 147(3). - P. 1278-86.

113. Lin J., Zhang X., Lin D., Fang Q., Qian Y. Decreased peritoneal concentrations of interleukin-15 in women with advanced stageendometriosis. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2006. Dec. 129(2).-P. 169-73.

114. Luo Q., Ning W., Wu Y., Zhu X., Jin F., Sheng J.5 Huang H. Altered expression of interleukin-18 in the ectopic and eutopic endometrium of women with endometriosis. // J Reprod Immunol. -2006. -Dec. 72(1-2). -P.108-17.

115. Maeda N., Izumiya C., Yamamoto Y., Oguri H., Kusume Т., Fukaya T. Increased killer inhibitory receptor KIR2DL1 expression among natural killer cells in women with pelvic endometriosis. // Fertil Steril. -2002. -Feb. 77(2). P.297-302.

116. Manning J.O., Shaver E.R.J. The demonstration of endometrial cells by Papanicolaon and supravital techniques obtained by culdocentesis. // Bull Tulane Univ. Med. Fac. -1937. №18. - P. 159.

117. Matalliotakis I.M., Kourtis A.I., Panidis D.K. Adenomyosis. // Obstet Gynecol Clin North Am. -2003. -Mar. 30(1). P.63-82.

118. Matarese G., De Placido G., Nikas Y., Alviggi C. Pathogenesis of endometriosis: natural immunity dysfunction or autoimmune disease? // Trends Mol Med. -2003. -May.9 (5).- P.223-8.

119. Medzhitov R. Toll-like receptors and innate immunity. // Nat Rev Immunol. -2002. -Nov. 1(2). P. 135-45.

120. Metzger D.A., Szpan C.A, Haney A.F. Histologic features associated with hormonal esponsiveness of ectopic endometrium. // Fertil. Steril. -1993. -V.59. №1. - P.83-88.

121. Morin M., Bellehumeur C., Therriault M.J., Metz C., Maheux R., Akoum A. Elevated levels of macrophage migration inhibitory factor in the peripheral blood of women with endometriosis. // Fertil Steril. -2005. -Apr. 83(4). P.865-72.

122. Murakami K., Nomura K., Shinohara K., Kasai Т., Shozu M., Injue M. Danazol inhibits aromatase activity of endometriosis-derived stromal cells by a competitive mechanism. // Fertil Steril. -2006. -Aug. 86(2). P.291-7.

123. Muzumoto Y. Changes in NK-activities and TGF-beta concentration in the peritoneal cavity in endometriosis and their interaction related with infertility. // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. -1996. -V.48. P.379-385.

124. Ness R.B. Endometriosis and ovarian cancer: thoughts on shared pathophysiology. // Am J Obstet Gynecol. -2003.- Jul.l89(1).- P.280-94

125. Novak E. The significance of uterine mucosa in the fallopian tube with a discussion of the origin of aberrant endometrium. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1926. -№12. -P.484.

126. Odukoya O., Bansal A., Cooke T. Serum endometrial antibodies and soluble CD23 concentration in patients with endometriosis. // Acta Obstet.Gynecol. Scand. -1996. V.75. - P.927-931.

127. Oosterlynck D.J., Meuleman C., Lacquet F.A. et al. Flow cytometry analysis of lymphocyte subpopulations in peritoneal fluid of woman with endometriosis. // Am.J.Repord Immunol. -1994. -V.31. P.25-31.

128. Oosterlink D.J., Mrulumen C., Waer M. Immunosuppressive activity of peritoneal fluid in women with endometriosis. // Obstet. Gynecol. -1993. -№82.-P.206-212.

129. Ota H., Igarashi S., Hatazawa J., Tanaka T. Distribution of heat shock proteins in eutopic and ectopic endometrium in endometriosis and adenomiosis. // Fertil. and Steril. -1997. -V.68. P.23-28.

130. Ota H., Rong H., Igarashi S., Tanaka T. Suppression of NK-cell activity by splenocyte transplantation in a rat model of endometriosis. // Hum Reprod. -2002. -17. 6. - P. 1453-8.

131. Pascal V., Stulberg M.J., Anderson S.K. Regulation of class I major histocompatibility complex receptor expression in natural killer cells: one promoter is not enough! // Immunol Rev. -2006. Dec. P.214:9-21.

132. Paul Dmowski W., Braun D.P. Immunology of endometriosis. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. -2004. -Apr. 18(2). P.245-63.

133. Pizzo A., Salmeri F.M., Ardita F.V. Behaviour of cytokine levels in serum and pritoneal fluid of women with endometriosis. // Gynecol Obstet Invest. -2002. -5. -2. P.82-87.

134. Radomski D., Marcyniak M., Milewczyk P., Zdanowska K., Dragowska K., Roszkowski P.I. Immunologic and genetic aspects of endometriosis physiopathology. // Ginekol Pol. -2002. -Jan. 73(1). P.68-73.

135. Re F., Strominger J.L. Heterogeneity of TLR-induced responses in dendritic cells: from innate to adaptive immunity. // Immunobiology. -2004. -209(1-2).-P.191-8.

136. Rier S.E., Сое C.L., Lemiux A.M. The potential role of exposure environmental toxicants in the pathophysiology of endometriosis. // Toxicol. Sci. -2001. -V.60. P.327-337.

137. Roberts A.N., Kewman D.G., Mercier L., Novell M. The power of nonspecific effects in healing implication psychosocial and biological treatments. // Clin. Psychol. Rev. -1993. -12. P.375-391.

138. Schweppe K-W., Wynn R., Beuer F. Ultrastructured comparison of endometriotic implants and eutopic endometrium. // Amer.J.Obstet.Gynecol. -1984. -V.148. -№ 7. -P. 1024-1039.

139. Seeiy J.P. Endometriosis associated with defective handling of apoptotic cells in the female genital tract is a major cause of autoimmune disease in women. // Med Hypotheses. -2006. -66(5). P.945-9.

140. Seli E., Arici A. Endometriosis: interaction of immune and endocrine systems. // Semin Reprod Med. -2003. May. 21(2). - P.135-44.

141. Sharpe-Timms K.L. Endometrial anomalies in women with endometriosis. // Ann N Y Acad Sci. -2001. -Sep. 943.- P. 131 -47.

142. Sidel N., Han S.W., Parthasarathy S. Regulation and modulation of abnormal immune response in endometriosis. // Ann. N.Y. Acad Sci. -2002. -Mar.955.-P. 159-73.

143. Siristatidis C., Nissotakis C., Chrelias C., Iacovidou H., Salamalekis E. Immunological factors and their role in the genesis and development of endometriosis. // J Obstet Gynaecol Res. -2006. pr. 32(2).- P.l62-70.

144. Somigliana E., Chiodini A. The therapy of endometriosis. New prospects. // Minerva Ginecol. -2003. -Feb. 55(1). P.15-23.

145. Somigliana E., Vigano P., Gaffuri B. Modulation of NK cell lytic function by endometrial secretory factors: potential role in endometriosis. // Am.J.Reprod. Immunol. -1996. -V.36. P.295-300.

146. Thomson J.С., Redwine D.B. Chronic pelvic pain associated with autoimmunity and systemic and peritoneal inflammation and treatment with immune modification. // J Reprod Med. -2005. Oct. 50(10). - P.745-58.

147. Tomassetti C., Meuleman C., Pexsters A., Mihalyi A., Kyama C., Simsa P., D'Hooghe T.M. Endometriosis, recurrent miscarriage and implantation failure: is there an immunological link? // Reprod Biomed Online. -2006. -Jul. 13(1). P.58-64.

148. Ulcova-Gallova Z., Turek J., Bibkova K., Micanova Z., Panzner P., Balvin M., Rokyta Z. Serum antibodies against annexin V and other phospholipids in women with fertility failure. // Ceska Gynekol. -2006. -May 71(3). -P.200-3.

149. Ulukus M., Arici A. Immunology of endometriosis. // Minerva Ginecol.2005. -Jun. 57(3). P.237-48.

150. Velasco I., Rueda J., Acien P. Aromatase expression in endometriotic tissues and cell cultures of patient with endometriosis. // Mol Hum Reprod.2006. -Jun. 12(6). P.377-81.

151. Vigano P. D'apres la communication de. Perspectives on endometriosis: new physiopathologic approaches and treatments. // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). -2003. -Dec. 32(8 Pt 2). P.28-31.

152. Vigano P., Infantino M., Lattuada D., Lauletta R., Ponti E., Somigliana E., Vignali M., DiBlasio A.M. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) gene polymorphisms in endometriosis. // Mol Hum Reprod. -2003. -Jan. 9(1). P.47-52.

153. Waddel R. Инфекция половых органов, вызываемая вирусом простого герпеса: долгосрочные подходы к лечению «пожизненной болезни». М. Гинекология. 2002. т.4.

154. Wang X., Liu С., Lin Q., Fang X., Lin L., Mei Q. Study on polymorphism of human leukocyte antigen-DRB 1 allele in patients with endometriosis. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi.-2002. -Jun. 18. 37(6).- P.346-8.

155. Wells M. Recent advances in endometriosis with emphasis on pathogenesis, molecular pathology and neoplastic. // Int J Gynecol Pathol. -2004. -Oct. 23(4).-P.316-20.

156. Wenzl R., Kiesel L., Huber J.C., Wieser F. Endometriosis: a genetic disease. // Drugs Today (Bare). -2003. -Dec. 39(12). -P.961-72.

157. Witz C.A. Pathogenesis of endometriosis. Gynecol Obstet Invest. -2002. -53. Suppl 1:52-62.

158. Yeaman G.R., Collins J.E., Lang G.A. Autoantibody responses to carbohydrate epitopes in endometriosis. // Ann N Y Acad Sci. -2002.-Mar. 955:174-82.

159. Yin H., Wang S., Dai S. Study on interferon gamma an IL4 contents of plasma and cultured mononuclear cells supernatants in patients with endometriosis. // Zhoghua Fu Chan Za Zhi. -2000.-Jun. 35(6). -P. 327-8.

160. Zhang X., Lin J., Deng L. Peritoneal fluid and serum concentration of interleukin-16 in women with endometriosis. // Acta Obstet Gynecol Scand. -2005. -Mar. 84(3). -P.297-8.