ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ШЕЙКИ МАТКИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Кравинская, Татьяна Анатольевна

• Кравинская, Татьяна Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кравинская, Татьяна Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

Современные представления о проблеме доброкачественных заболеваний шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции.

ГЛАВА II. Контингент, программа и методы исследования.

ГЛАВА III. Клиническая характеристика обследованных женщин.

ГЛАВА IV. Результаты клинико-лабораторной диагностики.

4. 1. Результаты микроскопического исследования.

4. 2. Микробиологическое исследование.

4.3. Полимеразная цепная реакция.

4.4. Результаты обследования методом Digene.

4.5.Результаты кольпоскопического исследования.

4.6. Результаты цитологического исследования.

4.7. Результаты гистологического исследования.

4.8. Сравнительная характеристика методов диагностики ПВИ.

4.9. Зависимость данных гистологического исследования от количественной нагрузки ПВИ.

4.10. Результаты исследования течения ПВИ у пациенток с CIN.

ГЛАВА V. Результаты лечения заболеваний шейки матки радиоволновым методом.

5.1. Характеристика процесса эпителизации.

5.2. Осложнения после радиоволнового лечения.

5.3. Результаты контрольных исследований через 6 месяцев после лечения.

ГЛАВА VI. Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ТАКТИКА ПРИ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ШЕЙКИ МАТКИ»

Доброкачественные процессы шейки матки занимают одно из ведущих мест в структуре гинекологической заболеваемости и не имеют тенденции к снижению [16, 26]. Особое место принадлежит заболеваниям, ассоциированным с вирусом папилломы человека в связи с высокой контагиозностью вируса, способностью инициировать развитие злокачественной патологии [6, 17, 19, 34, 44, 47, 56, 71, 77, 79, 110, 173]. Патологические процессы на фоне ПВИ остаются одной из важнейших проблем, поскольку по многим вопросам, связанным с клиническими проявлениями инфекции, ее диагностикой и тактикой ведения, мнения остаются противоречивыми.

Инфицированность вирусом папилломы человека превалирует в группе молодых женщин. По данным некоторых авторов, до 70 % молодых женщин, которые являются репродуктивно значимой частью населения, инфицировано этим вирусом.

Установлено, что в 99,7% случаев цервикального рака выявляют ВПЧ высокого риска [8, 69, 167]. Ежегодно диагностируется около 470 тысяч новых случаев рака шейки матки, что составляет 14,2% от всех злокачественных новообразований у женщин. Несмотря на скрининговые программы, отмечается высокий удельный вес запущенных стадий заболевания — более 40%. По данным ВОЗ переход легкой дисплазии в рак in situ в среднем занимает 3-8 лет. Поэтому реальной профилактикой рака шейки матки является своевременное выявление и лечение предраковых заболеваний [26, 28,32, 40, 54, 145].

Исследования последних лет показали, что клинические проявления инфекции являются следствием взаимодействия комплекса факторов, таких, как тип вируса, иммунная и гормональная система человека, другие виды инфекции, а также поведение пациента (сексуальная активность, курение, алкоголь и др.).

Методы диагностики ПВИ могут быть разделены на классические, включая цитологическое исследование, кольпоскопию, гистологическое исследование биоптатов и современные молекулярно-биологические (неамплификационные и амплификационные). Прямая связь между наличием ВПЧ и наличием цитологических признаков ПВИ не всегда прослеживается. По данным Snijders J., 2003, среди женщин с нормальными цитологическими результатами ДНК ВПЧ был обнаружен при первичном обследовании у 14-19% и у 67% - при повторном. Кольпоскопическое исследование позволяет диагностировать клинические и субклинические формы ПВИ в то время как женщины с персистирующей латентной ПВИ - наиболее значимая группа по развитию С IN. Распространенным методом диагностики ДНК ВПЧ в нашей стране является полимеразная цепная реакция в качественном исполнении. Многие авторы указывают на малую пользу такого метода для практики, так как в связи с возможной амплификацией слишком малых количеств вирусной ДНК отмечается большое количество ложнопозитивных результатов. Качественное определение ДНК ВПЧ постепенно теряет клиническую значимость. Важным этапом в диагностике ПВИ являются методы определения вирусной нагрузки. Так, по данным литературы, от 20% до 70% населения имеют ВПЧ на эпителии генитального тракта. Однако только 8% женщин имеют риск развития неопластического процесса. Определение вирусной нагрузки позволяет прогнозировать элиминацию ВПЧ или прогрессирование инфекции до дисплазии. Методом количественной диагностики ВПЧ является Digene-TecT, позволяющий не только выявить наличие вируса, провести его типирование, но и определить его клинически значимую концентрацию, которая может служить прогностическим знаком и определить тактику врача [120, 153, 164].

В настоящее время нет единого мнения о тактике ведения женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией. Ряд исследователей, учитывая возможность элиминации вируса и спонтанной регрессии субклинических и клинических форм, считают правильной наблюдательную тактику. Другие авторы, в связи с высокой вероятностью перехода доброкачественных ВПЧ-индуцированных поражений в CIN и рак шейки матки, считают необходимым проводить лечение данной патологии.

Таким образом, многие вопросы, связанные с патологией шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции остаются неясными. Спорной представляется информативность методов диагностики. Тактика ведения пациенток с различными клиническими проявлениями инфекции не определена. Дальнейшее изучение клинико-морфологических особенностей течения ПВИ в условиях различной нагрузки ВПЧ позволит выработать тактику ведения пациенток с данной патологией, своевременно провести лечебные мероприятия и предотвратить развитие и прогрессирование неопластического процесса.

Цель исследования.

Улучшить результаты лечения доброкачественных заболеваний шейки матки на основании разработки диагностического и лечебного алгоритма при интраэпителиальных неоплазиях и их отсутствии в условиях различной вирусной нагрузки ПВИ.

Задачи исследования.

1. Изучить клинические особенности течения папилломавирусной инфекции в условиях высокой концентрации вируса;

2. Сравнить прогностическое значение различных методов диагностики

ПВИ;

3. Рассмотреть взаимосвязь разных форм течения ПВИ от клинически значимых концентраций ВПЧ;

4. Выработать алгоритм лечебных мероприятий с учетом выявленной зависимости различной патологии шейки матки от количественной нагрузки ВПЧ.

Научная новизна.

В работе представлен системный подход к лечению доброкачественных заболеваний шейки матки, индуцированных вирусом папилломы человека в зависимости от вирусной нагрузки с использованием данных ВПЧ Digene-теста.

Установлено, что отсутствие кольпоскопических изменений не является критерием отсутствия патологического процесса в условиях высокой концентрации вируса папилломы.

Доказана прямая зависимость тяжести неопластического процесса от концентрации вируса.

Впервые определены морфологические особенности при концентрации вируса от 105до 108 геномов/мл.

Выявлена быстрая прогрессия от инфицирования до развития дисплазии

7 R тяжелой степени при высокой концентрации вируса (10 -10 геномов/мл).

Практическая значимость работы.

Определены факторы риска развития заболеваний шейки матки при наличии высокой концентрации ВПЧ (более чем 105 геномов/мл) в эпителии шейки матки.

Обоснован комплекс прогностических и лечебно-диагностических мероприятий у женщин с положительным Digene-тестом.

На основании изучения особенностей клинического течения доброкачественных заболеваний шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции в зависимости от концентрации вируса выработан лечебно-диагностический алгоритм, что позволило своевременно провести лечебные мероприятия и предотвратить возникновение или прогрессирование неопластического процесса.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Пациентки с высокой нагрузкой вируса папилломы человека на эпителии шейки матки относятся к группе риска по развитию и наличию неопластического процесса. К факторам риска развития ПВИ относятся: раннее начало половой жизни, наличие двух и более партнеров, большое количество беременностей, другие ИППП, курение, наличие хронических заболеваний органов малого таза.

2. Диагностика ПВИ должна включать количественное определение вирусной нагрузки. Отсутствие кольпоскопических, цитологических признаков ПВИ не позволяет исключить патологические процессы на шейке матки. При интеграции ВПЧ в клеточный геном в ряде случаев возможны отрицательные показатели Digene-тсста, поэтому комплексное применение методов диагностики позволит снизить вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов при обследовании женщин с ПВИ

3. Клинико-морфологическая характеристика доброкачественных заболеваний шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции в условиях высокой концентрации вируса (более 105 геномов/мл) характеризуется вариабельностью от наличия «малых форм» до дисплазии тяжелой степени. Цитопатическое действие вируса отмечено у 97% пациенток. С увеличением вирусной нагрузки возрастает тяжесть неопластического процесса.

4. Лечебно-диагностическая эксцизия в случае отсутствия патологических изменений при расширенной кольпоскопии и цитологическом исследовании производится при концентрации вируса более 106 геномов/мл.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Кравинская, Татьяна Анатольевна

ВЫВОДЫ.

1. Клиническая картина папилломавирусной инфекции в условиях высокой концентрации вирусов высокого канцерогенного риска варьирует от визуальных изменений до отсутствия проявления патологического процесса. Среди инфицированных пациенток 83,6% - женщины репродуктивного возраста. Предрасполагающими факторами к развитию ВПЧ-ассоциированной патологии в условиях высокой вирусной нагрузки являются: раннее начало половой жизни, количество половых партнеров -два и более, большое количество беременностей, наличие хронических воспалительных заболеваний органов малого таза, герпетической инфекции, редкое использование барьерной контрацепции, курение.

2. Высокой чувствительностью (96%) и специфичностью (93%) в диагностике ВПЧ обладает Digene-TecT. Использование Digene-тсста дает возможность определения концентрацию ВПЧ, что позволяет прогнозировать течение процесса. Комплексное применение цитологического, морфологического исследований, ПЦР позволяет снизить вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов при обследовании женщин с ПВИ.

3. Тяжесть неопластического процесса коррелирует с количеством ВПЧ: при концентрации 106 геномов/мл чаще определяется CIN I, 108 геномов/мл - преобладает CIN III. При концентрации вируса 107, 108 геномов/мл отмечается быстрая прогрессия от инфицирования до развития дисплазии тяжелой степени (время от начала половой жизни до установления диагноза составляет 9, 8±2,5 лет).

4. Алгоритм диагностики и лечения доброкачественных заболеваний шейки матки включает: количественное определение ВПЧ; расширенную кольпоскопию и цитологическое исследование соскобов эпителия шейки матки и цервикального канала и лечебно-диагностическую эксцизию или конизацию шейки матки, что позволяет прогнозировать течение патологического процесса и предотвратить развитие неоплазии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При гинекологическом обследовании пациенток целесообразна оценка факторов риска развития папилломавирусной инфекции.

2. Количественное определение ВПЧ показано всем пациенткам группы риска при патологической кольпоскопической картине и/или наличии цитологических изменений (койлоцитоз, Штип ПАП).

3. Радиоволновая эксцизия или конизация показана:

При концентрации вируса 106 и более геномов/мл при отсутствии или наличии изменений при кольпоскопическом и цитологическом исследованиях.

При концентрации вируса 104 и менее геномов/мл в случае цитологических изменений и патологической кольпоскопической картине;

При концентрации вируса 105 геномов/мл, при наличии цитологических изменений и/или патологической кольпоскопической картины.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кравинская, Татьяна Анатольевна, 2009 год

1. Айламазян Э.К. Гинекология от пубертата до постменопаузы: Практическое руководство для врачей. М.: МЕДпресс — информ, 2004. - С.

2. Александрова Ю.Н., Лыщев А.А., Сафронникова Н.Р. и др. ПВИ у здоровых женщин С-Петербурга. //Вопросы онкологии. 2000. — Т.6, № 2. - С. 175-179.

3. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин. М.: ГОЭТАР - Медиа, 2002.

4. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии. ГЭОТАР - Мед., 2002. - 300 с.

5. Бахидзе Е.В. Фертильность, беременность и гинекологический рак. М. - Спб., 2004. - 285с.

6. Башмакова М.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция. -М., 2002.

7. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки. //Практическая гинекология. 2001. - Т. 3, -С. - 77-82.

8. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Спб.: ООО Издательство Фолиант, 2002. - С. 195-229.

9. Ван Крог Г., Лейси Д., Гросс Г., и др. Европейский клуб по заболеваниям, ассоциированный с ВПЧ: рекомендации для врачей общей практики по диагностике и лечению аногенитальных бородавок. // ЗППП. 2001. - № 1. - С. 5-12.

10. Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. 14-е изд., перераб. - 2008. — 1536 с.

11. Вишневский А.С., Сафронникова Н.П. Дискуссионные вопросы лечения папилломавирусной инфекции шейки матки. // Практическая онкология. 2002. - Т. 3, № 3. - С. 166-172.

12. Волков В.Г., Захарова Т.В. Опыт применения С02-лазерной хирургии в комплексном лечении патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека. // Вестник новых мед.технологий 2000. - Т. VII., № 1. - С. 95-97.

13. Дубенский В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Н., Слюсарь Н.Н. Эффективность иммунокоррекции цитокинами при лечении папилломавирусной инфекции. // ЖМЭИ. -2001. № 5. - С. 54-58.

14. Ежова JI.C. Значение цитологического метода исследования в диагностике заболеваний шейки матки / В кн.: «Практическая гинекология». Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ, 2006. - С. 52-56.

15. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.Медлит.2004-272 с.

16. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клин, лекции / Под ред. В.Н.Прилепской. М.: МЕдпресс-информ, 2005. - 432 с.

17. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. — М., 2004.

18. Киселев В.И., Ашрафян JI.A. и др. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики. // Гинекология. 2004. - Т.6. - № 4. - С. 174-180.

19. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы. // Цитокины и воспаление. — 2003. — Т. 2.-№4.-С. 31-38.

20. Киселев В.И., Киселев О.И., Северин Е.С. Исследование специфической активности индол-3-карбинола в отношении клеток, инфицированных вирусом папилломы человека // Вопр. Биол., мед. И фарм. Химии. 2003. - № 3. - С. 28-32.

21. Киселев В.И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов // Акушерство и гинекология. 2006. - № 3. -С. 55-59.

22. Козаченко В.П. Рак шейки матки // Современная онкология. -2001.-Т.2.-№2. С. 2-4.

23. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. — Руководство для врачей. -М.: Триада-Х, 2003. 440с.

24. Коломиец JI.A., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск, 2002.

25. Коломиец JI.A., Чуруксаев О.Н., Уразова Л.Н., Севастьянова Н.В. Алгоритм диагностики вируспозитивного рака шейки матки: Пособие для врачей. Томск, 2003.

26. Кондриков Н.И. Современные классификации заболеваний шейки матки. // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: (клинические лекции). М., МЕДпресс, 2003. - С. 20-25.

27. Кубанов А. А. Современные методы диагностики вируса папилломы человека // Вестник дерматологи. 2005. - № 1.- С. 26-35.

28. Кулаков В.И. и соавт. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий женщин и их значение для скрининга рака шейки матки. // Гинекология. 2000. - Т. 1, № 2. - С. 4-8.

29. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов у женщин. М.: МИА, 2002. - 303 с.

30. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Проблемы и перспективы цервикального скрининга // Акуш. и гин. 2006 (Приложение). - С.51-56.

31. Мелехова Н.Ю. Папилломавирусные поражения шейки матки у пациенток различного возраста: автореф. дис. . .д-ра мед. Наук. М.,2005.-40 с.

32. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. -М.: Аэрограф-Медиа, 2001. С. 22-34, 45-51, 69-72.

33. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение. — М., 2004.

34. Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю., Доорбар Джю., Манухин И.Б. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология и принципы иммунотерапии папилломавирусной инфекции. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009. - Т.8, № 3. — С . 69-79.

35. Назарова E.JL, Иовдий А.В. Лечение больных латентной формой папилломавирусной инфекции. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. - Т. 7, №5. - С. 47-51.

36. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг. //Практ. онкология. 2002. Т. 3. - № 3. С. 156-162.

37. Новиков А.И., Кононов А.В., Ваганова И.Г. ИППП и экзоцервикс. М.: Медицина, 2002.

38. Новикова Е.Г. и др. Органосохраняющее и функционально-щадящее лечение при раке шейки матки. // Вопросы онкологии. —2006. Т. 52. - № 1. - С. 78-82.

39. Подистов Ю.И. Дисплазия шейки матки: Автореф. дис. докт. мед. наук. 2005.

40. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев Н.Н., Брюзгин В.В. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение). -М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. 136с.

41. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова Е.А. Кольпоскопия: Практическое руководство. — М., 2001. С. 100.

42. Прилепская В.Н., Роговская СМ., Кондриков Н.И., Сухих Г.Т. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика. МЕДпресс-информ. 2007.

43. Прилепская В.Н., Куземин А.А. Малые хирургические опрации в амбулаторных условиях и вопросы обезболивания. Гинекология. 2006, 3(6): 219-223.

44. Профилактика рака шейки матки. Руководство. МЕДпресс, Москва, 2007.

45. Роговская С.И. // Папилломавирусная инфекция нижнего отдела гениталий: клиника, диагностика, лечение. Автореф. дис. д-ра мед. наук. - 2003 г.

46. Роговская С.И. // Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: ГЭОТАР -Медиа, 2008. - 192 с.

47. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция у женщин: клинические особенности // Проблемы репродукции. — 2006. .-№5.с. 91-96.

48. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / Под ред. В.И.Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. М.: ГОЭТАР-Медиа, 2006. - С. 633-653.

49. Патология шейки матки и генитальные инфекции. / Под редакцией В.П. Прилепской. М., Медпресс., 2008. - 383 с.

50. Семена И.И. Папилломавирусная инфекция: клинико-иммунологические особенности у женщин и методы комбинированной терапии: автореф. дис. канд. мед. наук. — СПб., 2005.-23с.

51. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., Федоров A.M. и др. Иммунопрфилактика. М., 2005. - 192 с.

52. Трушина О.И., Новикова Е.Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки // Российский онкологический журнал. 2005. - № 1. - С. 45-51.

53. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные заболевания в России в 2002 г. (заболеваемость и смертность). — М., 2004.

54. Шипицына Е.Б., Бабкина К.А., Оржесковская Е.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии // Журн. акушерства и женских болезней.- 2004. T.LIII. - № 3. - С. 34-41.

55. Шипицына Е.Б., Бабкина К.А., Оржесковская Е.А. и др. Определение вирусной нагрузки и статуса ДНК вируса папилломы человека 16 типа методом ПЦР в реальном времени // Журн. акушерства и женских болезней. 2004. - T.LIII. - № 4. - С. 26-32.

56. Шипицина Е.В., Золотоверхая Е.А., Юшманова Е.С., Савичева A.M. Тестирование на вирус папилломомы человека в скрининге ракашейки матки // Жури, акушерства и женских болезней. 2006. - T.LV. - №4. - С. 80-86.

57. Acladious N., Sutton С., Mandal D. et al. Persistent human papillomavirus infection and smoking increase of failure of treatmentof cervical intraepithelial neoplasia (CIN) // Int J Cancer. 2002 Mar; 20; 98(3): 435-9.

58. ACOG: ACOG Practice Bulletin: clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. №45, August 2003. Cervical cytology screening (replaces committee opinion 152, March 1995) // Obstet Gynecol 2003; 102:417-27.

59. ACOG Practice Bulletin. № 61. «Human Papillomavirus. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologist». April 2005.

60. Agnantis N., Sotiriadis A., Paraskevaidis E. The current status of HPV DNA testing // Eur J Gynaecol Oncol. 2003; 24: 351-6.

61. ASCUS-LSIL Traige Study (ALTS) Group. Human papillomavirus testing for triage of women with cytologic evidence of low-grade squamous intraepithelial lesions // J Nat Cancer Inst. 2000; 926: 397-402.

62. Arbyn M., Buntinx F., Van Ranst M. et al. Virologic versus cytologic triade of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of theaccuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia // J Nay Cancer Inst. 2004 Feb; 18; 96(4): 280-93.

63. Auborn KJ. // Clin. Lab. Med. 2000. - Vol. 20, № 2. - P. 407-421.

64. Bosch A. Epidemiology of HPV and associated neoplasia. Book of abstracts, HPV conference, Hannover, Lune 2-5, 2005.

65. Bosch F., Castellsague X., Sanjose S. HPV and cervical cancer: screening or vaccinacion? // British Journal of Cancer. 2008. - № 98 - P. 15-15-21.

66. Bosch F. X., de Sanjose S. The epidemiology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Dis Markers 2007; 23 (4): 213-27.

67. Burd E. Human papillomavirus and cervical cancer // Clin Microbiol Rev 2003; 16:1-17.

68. Broker T.R. The biology of the HPV life cicle / In: «Abstracts the International papillomavirus society symposium». April 13-14, 2007, Warsaw. - P. 14.

69. Brown D.R., Shew M.L., Qadadri В., et al. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women. J Infect Dis 2005; 191: 182.

70. Cao Y., Zhao J., Shen S., Liu C., Shen G.X., Zhang G.M., Feng Z.H., Huang B. Logal accumulation of FOXP3+ regulatory T cells: evidence for an immne evasion mechanism in pacients with large condylomata acuminate. J Immunol 2008; 180(11): 7681-6.

71. Castellsague X. Natural History and epidemiology of HPV infection and cervicalcancer. Gynecol Oncol 2008; 110 (3 Suppl 2): S4-7.

72. CDC reports 2006-2008, включительно «Sexually Transmitted Diseanses Treatment Guidelines, 2006». MMWR 2006, 55; RR-11: 62-67 http: //www.cdc.dov/std.

73. Chin-Hong P.V., Vittinghoff E., Cranston R.D.,Browne L., Buchbinder S., Colfax G., et al. Age-related prevalence of anal cancer precursors in homosexual men: the EXPLORE study. О Natl Cancer Inst 2005; 97: 896-905.

74. Clavel C. et al. Human Papillomavirus Testing in Primary Screening for the Detection of High-Grade Cervical Lesions: A Study of 7932 Women // Brit J Cancer, 2001; 89 (12): 1616-1623.

75. Cox J. T. Reducing HPV-related clinical disease through vaccinacion. OBG Management. 2006, Jul. 18-22.

76. Cuzick J., Mayrand M., Ronco G. et al. Chapter 10: New dimensions in cervical cancer screening // Vaccine 2006. — 24 S3. P. 90-97.

77. Dalstein V., Bory J., Graesslin O. et al. Human papillomavirus testing fir primary cervical cancer screening. Monsonego J (ed): Emerging issueson HPV infections: from science to practice. Basel, Karger, 2006. - P. 103-119.

78. Davey E., Barratt A., Irwig L. et al. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classifications, and accuracy in liquid based versus conventional cervical cytology: a systematic review // Lancet. 2006. - Vol.376. - P. 122-32.

79. De Villers E.M., Fauquet C., Brok T.R., et al. Classification of papillomaviruses. Virology 2004; 324(1): 17-27.

80. Dillner J., Brown D.R., Can genital-tract human papillomavirus infection and cervical cancer be prevented with a vaccine? // Rev. Mol. Medicine. 2004. - Vol. 6. - P.1 -20.

81. Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. Clin Sci (Lond). 2006; 110(5): 525-41.

82. EAGC Course Book on Colposcopy. Writed by P Bocze, DM Luesly / Primed-x Press, Budapest, 2003.

83. European Cervical Cancer Screening Network. European guidelines for quality assurance in cervical screening. 2nd draft of 15 December 2003, http://www.cancer-network.de/cervical/cervguidelines.htm#Guidelines %20package%2015.12.03 Accessed 19 June 2006.

84. Feng J.Y., Peng Z.H., Tang X.P., Geng S.M.,Liu Y.P. Immunohistochemical and ultrastructural features of Langerhans cells in condylova acuminatum. J. Cutan Pathol 2008; 35(1): 15-20.

85. Franco E., Harper D. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervicfl cancer cjntrol // Vacccine. 2005. — Vol. 23.-P. 2388-2394.

86. Franco E.L., Duarte-Franco E., Fernczy A. Cervical cancer: Epidemiology, prevention, and role of HPV. // Canadian Med. Acc. J. -2001.-Vol. 164, №7.-P. 1017-1024.

87. Garland S.M., Tabrizi S. In: Monsonego J. Emerging issues on HPV infection. Basel, Karger, 2006, www.carger.com.

88. Georgala S., Katoulis A.C., Georgala C., Bozi E. and Mortakis A. Oral isotretinoin in the treatment of recalcitrant condylomata acuminata of the cervix: a randomized placebo controlled trial. / Sex Transm Infect. 2004; 80:216-218.

89. Gissman L., Grundlagen der HPV vakzinerung Book of abstracts, HPV conference, Hannover, Lune 2-5, 2005.

90. GLOBOCAN database. http: // www-dep.iarc.fr / last access 25.01.2007.

91. Clifford G.M., Smith J.S., Aguado Т., Franceschi S. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical canctr: a meta-analisis. Br О Cancer 2003; 89: 101-105.

92. Harper D.M., Franco E.L., Wheeler C. et al. Efficacy of a bivalent LI virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomize controlled trial//Lancet 2004;364: 1757-65.

93. Hellberg D., Stendahl U. The biological role of smocing, oral contraceptive use and endogenous sexual steroid hormones in invasive squamosus epithelial cervical cancer. Anticancer Res 2005; 25(4): 3041-6.

94. Hernandez-Hernandez D.M., Ornela-Bernal L., Guido-Jimenez M., et al. Association between high-risk human papillomavirus DNA load and precursor lesions of cervical cancer in Mexican women // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol. 90. - P. 310-317.

95. IARC WHO Press Release 151 IARC confirms efficacy of cervix cancer screening for women 25-65 in reduction mortality, 03 May 2004.

96. Iftner T. Results of EC-timded Follow-up Studies «HPVCCS» trial, European Cervical Cancer Consortium, 2-nd European Conference, Tubingen, September 2005, www.cervical-cancer.de

97. Kanodia S., Da Silva D.M., Kast W.M. Recent advances in strategies for immunotherapy of human papillomavirus induced lesions. Int J Cancer. 2008 Jan 15; 122 (2): 247-59.

98. Kirvan John M.J., Herrngton Simon C. Human Papillomavirus and cervical cancer: where and we now? // British J. of Obst. And Gyn. 2001. -Vol. 108.-P. 1204-1210.

99. Klaes R. et al. Overexpression of pl6ink4a as a specific marker of dysplastic and neoplastic cellsin cervical cancer // Int J Cancer, 2001; 92:276-284.

100. Kocjan G., Priollet B.C., Desir M. et al. BSCC or other? Terminology in cervical cytology European panel discussion // Cytopathology 2005; 16: 113-9.

101. Kraus I., Molden Т., Holm R. el al. Presence of E6 and E7 mRNA from human papillomavirus types 16, 18, 31. 33, and 45 in the majority of cervical carcinomas // J Clin Microbiol. 2006 Apr; 44(4): 1310-1307.

102. Lennselink C.H., Melchers W.J., QuintW.G., Hoebers A.M., Hendriks J.C., Massuger L.F., Bekkers R.L. Sexual behavior and HPV infections in 18 to 29 year old women in the pre-vaccine era in the Netherlands. PLoS ONE 2008; 3(11): 1-10.

103. Le Poole C., Denman C.J., Arbiser J.L., Immunosuppression may be present with in condyloma acuminate. J Am Acad Dermatol 2008; 59(6): 967-74.

104. Lorincz A. Screening for cervical cancer: new alternatives and research // Salud Publica Мех. 2003; 45; Suppl. 3: 376-387.

105. Lyman R.C., Wilson M.L., Herrington C. S. Cell-cycle control protein expression is disrupted in anogenital condyloma infected with low-risk human papillomavirus types. J Low Genit Tract Dis 2008; 12(3): 224-31.

106. Massad L., Collins Y., Meyer P. Biopsy correlates of abnormal cervical cytology classified using the Bethesda System // Gynecol Oncol. 2001; 82:516-522.

107. Moberg M., Gustavsson I., Wilander E. et al High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma // Br I Cancer. 2005; 92:891-894.

108. Molijn A., Kleter В., Quint W., van Doom L.J. Molecular diagnosis of human papillomavirus (HPV) infections // J Clin Virol. 2005 Mar; 32; Suppl. 1:43-51.

109. Monsonego J. Emerging issues on HPV infections. Basel, Karger, 2006, www.carger.com.

110. Moscicki A. CIN management guidelines in adolescents and young women. Abstracts the International papillomavirus society symposium. -April 13-14, 2007, Warsaw. P. 17.

111. Munoz N., Bosch F, Castellsague X. et al Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // Int. J. Cancer. 2004:111:278-285.

112. Murphy N., Ring M., Heffron C.C., et al. pl6INK 4A, CDC6, and MCM5: predictive biomarkers in cervical preinvasive neoplasia and cervical cancer // Clin. Phatol. 2005. - Vol. 58. - P. 525-534.

113. Newfield L, Bradlow H, Sepkovic D and Auborn K, Estrogen metabolism and malignant potential of human papillomavirus immortalized keratinocytes, 1998, Estrogen and human papillomavirus, p.322-326.

114. Nuovo J., Melnikow J., Howell L. New tests for cervical cancer screening // Am Fam Physician 2001;64:780-6.

115. Obiso R., Lorincz A. Digen corporation. Pharmacogenosics 2004; 5: 129-132.

116. Paraskevaidis E.,Arbyn M., Sotiriadis A., et al. The role of HPV DNA testing in the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature // Cancer Treat. Rev. 2004. - Vol. 30. - P. 205-211.

117. Parazzini F., Vecchia C., Negri H. Oral contraceptive and invasive cervical cancer // Im. J Epidemic! 1999. - P. 259-263.

118. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P.Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55(2): 74-108.

119. Peto J., Gilham C., Fletcher O., Matthews F. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK // Lancet 2004:364: 24956.

120. Petry U. A German Project Uses HPV-testing as Primary Screening Test in the Prevention of Cervical Cancer // HPV Today, 2006; 09:7.

121. Ronco G., CuzickJ., Pierotti P. et al. Accuracy of liquid based versus conventional cytology: overal results of new technologies for cervical cancer screening: randomized controlled trial // BMJ. 2007. - Vol. 335. -P. 28-38.

122. Prevention of genital HPV infection and sequelae : report of an external consultants' meeting, CDC, Atlanta, 2004.

123. Rahman K.M., Li Y., Sarkar F.H. Inactivation of akt and NF-a И play important roles during indole-3-carbinol—induced apoptosis in breast cancer cells // Nutr. Cancer. 2004. - Vol. 48 (Suppl.l). - P. 84-94.

124. Russomano F, Reis A., Camargo M et al. Efficacy in treatment of subclinical cervical HPV infections without CIN. Systemic review. San Paulo Mtd J. // Rev Paul Med. 2000. - Vol. 118., № 4. - P.109-115

125. Rudolf M.P., Man S., Melief C.J. et al. // Clin. Cancer Res. 2001.-Vol. 3, N 3. - Suppl. - P. 788s-795s.

126. Sankaranarayanan R., Gaffikin L., Lacob M., Sellors J., Robles S. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia. // Int J Gynecol Obstet 2005; 89: S4-S12.

127. Sasieni P.D. // J. Am. Med. Women's Assoc. 2000. - Vol. 55. - P. 216-219.

128. Saslow D., Runowicz C.D. et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. // CA Cancer J Clin 2002; 52: 342-62.

129. Sawaya G.F., Brown A.D., Washington A.E., Garber A.M. Current Approaches to Cervical-Cancer Screening. // N. Engl. J. Med. — 2001. -Vol. 344.-P. 1603-1607.

130. Sherman M.E. et al. Human Papillomavirus Testing, and Risk for Cervical Neoplasia: A 10 Year Cohort Analysis // J. nat. Cancer Inst. -2003.-Vol. 95.-P. 46-52.

131. Schlecht N.F., Kulaga S., Robitaille J., et al. Persistent human papillomavirus infection as a predictor of cervical intraepithelial neoplasia // LAMA 2001; 286: 3106-14.

132. Schmeink C.E., Lenselinc C.N., Bekkers R.L. Use oral cjntraceptives and increased risk of cervical cancer. Ned Tijdschr Geneeskd 2008; 152(31): 1717-8.

133. Sikorski M. Evidence for a causative role of HPV in the pathogenesis of cervical cancer // Adstracts the International papillomavirus society symposium. Warsaw, April 13-14, 2007. - P. 16.

134. Singer A. Preinvasive cervical lesions Book of abstracts, HPV conference, Hannover, Lune 2-5, 2005.

135. Sherman M.E. Future directions in cervical pathology. In: Bosch F.X. et al. (ed). Future Directions in Epidemiologic and Preventive Research on Human Papillomavirus and Cancer. JNCI Monographs No 31. Oxford: Oxford University Press, 2003: 80-88.

136. Snijders J., van den Brule A., Meijer C. Clinical relevance of HPV testing: relationship between analytical and clinical sensitivity // J Pathol 2003; 201: 1-6.

137. Solomon D., Schiffman M., Tarone R. Comparison of Three Management Strategies for Patirnts With Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance: Baseline Results From a Randomized Trial. // J. Natl. Cancer Inst. 2001. - Vol. 93. - P. 293-299.

138. Steenbergen R., Meijer C., Snijers P. Molecular Markers for Cervical Cancer. In: Monsonego J. Emerging issues on HPV infections. Basel, Karger, 2006. www.carger.com.

139. Steben M., Duarte-Franco E. Human papillomavirus infection: epidemiology and pathophysiology. Gynecol Oncol. 2007 Nov; 107(2Suppl): S 2-5. Review.

140. Stanley M. Chapter 17: Genital human papillomavirus infectios-current and prospective therapies. О Natl Cancer Inst Monogr. 2003; (31): 117-24. Review.

141. Spitzer M. Screening and management of women and girls with human papillomavirus infection / Gynecologic oncology / Vol. 107, № 2, suppl 1, nov 2007, P. 14-19.

142. Syrjanen S., Newsletter on HPV, № 6, Apr, 2005.

143. Szoke K., Sapy Т., Krasznai Z., et al. Moderate varation of the oncogenic potential among high-risk human papillomavirus types in gynecologic patients with ctrvical abnormalities // J. Med. Virol. 2003. -Vol. 71.-P. 585-592.

144. Timothy P. Canavan, Nipa R. Doshi. Cervical cancer. // J. American family physician. 2000. - № 1. - P. 5-10.

145. Tyring S.K. // J. Am. Acad. Dermatol. 2000. - Vol. 43. -P. SI 8-S26.

146. US Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer. Recommendations and rationale. AHRG Pub. №03-515A, January 2003, http://www.alirg.gOv/clinic/3rduspstf/cervcan/cervcanrr.htm. Accessed 19 June 2006.

147. Van Duin M., Snijders P., Schrijnemakers H. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral clearance// Int J Cancer. 2002; 98(4):590-595.

148. Waggoner S. Cervical cancer// Lancet 2003; 361:2217-2225.

149. Walboomers J. M. M. et al. Human Papillomavirus is a Necessary Cause of Invasive Cervical Cancer Worldwide // Journal of Pathology 1999; 189: 12-19.

150. Walts A.E., Thomas P. Correlation of manual screening and automated (Auto Pap 300) analysis of conventional cervicovaginal smears with HPV typing using Digene НС II assay. Diagn Cytopathol 2003; 29: 256-261.

151. Weston A.C., Prolla J.C. Association between esophageal sqamosus cell carcinoma and human papillomavirus detected by Hybrid Capture II assay. Dis Esophagus 2003; 16: 224-228.

152. WHO reports 2004-2008, включительно «Human papillomavirus infection and cervical cancer, 2004». htpp://www.who.int/ststistics/bodprojections 2030/en/index.html

153. Woodman C.B., Collins S., Winter H. et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. // Lancet. 2001. - Vol. 357., № 9271. - P. 1831-1836.

154. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. Geneva: WHO 2006, http://www.who.int/reproductive-health/publicacion/cervicalcancergep/ text.pdf. Accessed 19 June 2006.

155. Wright Т., Schiffman M., Solomon D. et at Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening // Obstet Gynecol. 2004;I03(2):304-309.

156. Zur Hausen H. // J. Natl. Cancer Inst. 2000. - Vol. 92,№ 9. - p.690 -698.