L- и D-изомеры трансмембранных каналов, структура и селективность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Марков, Илья Владимирович

• Марков, Илья Владимирович
• кандидат физико-математических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Марков, Илья Владимирович

Введение.

Глава I. Разделение дальних и ближних взаимодействий в расчетах энергетических профилей ионов.

§1.1. Трансмембранные каналы: классификация и функции.

§1.2. Теоретические методы расчета энергетических профилей ионов и необходимость использования квантовохимического расчёта.

1.2.1. Традиционные методы расчета энергетического профиля иона в поре канала и его роль в объяснении проницаемости каналов

1.2.2. Артефактность методов силовых полей в расчетах энергетических профилей ионов в поре канала и необходимость использования квантовохимических расчетов

§1.3. Физическое обоснование разделения дальних и ближних взаимодействий в расчетах энергетических профилей ионов.

1.3.1. Представление молекулы канала в системе координат с поворотной осью симметрии

1.3.2. Формальная схема метода

1.3.3. Физическое обоснование метода

Глава II. Механизмы ионной и водной избирательности природных трансмембранных каналов.

§2.1. Потенциал-независимый калиевый канал КсвА.

2.1.1. Структура и традиционное объяснение ионной избирательности канала

2.1.2. Энергетические профили ионов и калиевая избирательность канала

§2.2. Потенциал-зависимый калиевый канал КуАР.

2.2.1. Структура и традиционное объяснение ионной избирательности канала

2.2.2. Энергетические профили ионов и калиевая избирательность канала

§2.3. Аквапорин АР].

2.3.1. Структура и традиционное объяснение водной избирательности порина

2.3.2. Энергетические профили молекул воды и водная избирательность порина

Глава III. Механизмы ионной и водной избирательности зеркальных изомеров природных трансмембранных каналов.

§3.1. Модельный Б-изомер потенциал-независимого калиевого канала КсбА.

3.1.1. Структура канала Б-КсбА

3.1.2. Энергетические профили ионов и ионная избирательность канала Б-КсбА

§3.2. Модельный Б-изомер потенциал-зависимого калиевого канала Ку АР.

3.2.1. Структура канала Б-КуАР

3.2.2. Энергетические профили ионов и функционирование канала Б-КуАР

§3.3. Аквапорин АР,.

3.3.1. Структура порина Б-АР!

3.3.2. Водная избирательность порина Б-АР

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «L- и D-изомеры трансмембранных каналов, структура и селективность»

Фундаментальным свойством природной клетки является хиральная чистота ее основных молекулярных компонентов: ферментов и нуклеиновых кислот. На атомно-молекулярном уровне организации природной клетки данное свойство проявляется в том, что в нуклеиновых кислотах содержаться только Б-изомеры Сахаров, в ферментах - только Ь-изомеры аминокислот. Такое нарушение зеркальной симметрии биологических молекул является, по выражению Г. Вейля [1], исключительной привилегией жизни.

В данном случае речь идет о нарушении геометрической зеркальной симметрии - отсутствии точки или плоскости инверсии в атомной модели молекулы. Молекула является зеркально симметричной относительно некоторой плоскости О,, если она переходит сама в себя при отражении от плоскости П. К зеркально-симметричным (хиральным) относятся молекулы, содержащие так называемый асимметрический атом углерода, - аминокислоты, сахара и т.д. Данные молекулы обладают свойством хиральности в том случае, если все четыре заместителя, связанные с центральным атомом углерода С*, различны. Зеркальные изомеры таких молекул обычно называют «левыми» и «правыми» изомерами. В биофизической литературе их обозначают буквами Ь (от 1ае\о - левый) и Б (от с1ех&о - правый).

Если молекула имеет один асимметрический центр, то у нее существуют только два оптических изомера. Если же молекула содержит N асимметрических центров, то всего имеется ее оптических изомеров, которые можно рассортировать на 2Ы"! различных изомерных пар. Такая ситуация характерна для молекулы сахара - пентозы, которая может содержать 4 асимметрических центра и, следовательно, возможно 24=16 изомеров пентозы или 8 различных пар соответствующих Ь- и Б-изомеров.

Несмотря на огромное разнообразие хиральных соединений в природе, прежде всего, нас будут интересовать аминокислоты и сахара.

Аминокислотные остатки - главные компоненты белков, полипептидов и олигопептидов существуют в виде двух стереоизомеров или энантиомеров, известные под названием Ь- и Б-изоформ. В этом случае существует некоторое отображение, переводящее каждый атом в его зеркальный образ относительно П (рис. 1). Каждый аминокислотный остаток имеет инвариантную часть и, за исключением двух концевых остатков, связан с другими таким образом, что формируется непрерывная, неразветвленная цепь - основная цепь белковой молекулы. На одном конце цепи находится свободная >Щ2-группа (Ы-конец), на другом - СООН-группа (С-конец). К каждому а- или С*-углеродному атому основной цепи присоединены вариабельные части аминокислотных остатков - Я-группы*. Стереоизомерия характерна для всех аминокислот, за исключением глицина. H

С. H rtjc мн

Рис. 1. Зеркальные изомеры (L и D) аминокислот

Другие биомолекулы, в которых также может проявляться свойство стереоизомерии, это нуклеиновые кислоты - дезоксирибонуклеиновые (ДНК) и рибонуклеиновые (РНК) (рис. 2). Они построены из мономерных звеньев -нуклеотидов, которые состоят из трех частей: азотистого основания (N), моносахарида (сахара) и одной или нескольких фосфатных групп (Р). Сахар (пентоза), входящий в состав природного нуклеотида, может присутствовать В белках, как правило, встречается 20 разных R-rpynn: фенилаланин - Phe (F), триптофан - Trp (W), тирозин -Туг (Y), метионин - Met (M), цистеин - Cys (С), лейцин - Leu (L), аланин - Ala (А), валин - Val (V), изолейцин -Ile (I), пролин - Pro (Р), треонин - Thr (Т), серин - Ser (S), глутамин - Gin (Q), аспарагин - Asn (N), аспарагиновая кислота - Asp (D)', глутаминовая кислота - Glu (Е), гистидин - His (H), аргинин - Arg (R), лизин - Lys (К), глицин -Gly(G). в одной из двух форм Р-Б-рибозы и р-Э-дезоксирибозы. Первая форма сахара присутствует в мономерных звеньях РНК, вторая - в мономерных звеньях ДНК. Напомним, что Ь-изомеры Сахаров в мономерах природных РНК и ДНК не встречаются, хотя каждый из них вне биополимерной структуры может существовать ивЬ-и Б-форме. Азотистые основания представляют собой производные одного из двух соединений - пурина или пиримидина**.

5' 0 сн, н н © 1 1 с н 1 ь ! N : н н 0 сн2 С н

3'

Рис. 3. Зеркальные изомеры нуклеотидов

Следует отметить, что в отличие от Сахаров (в РНК и ДНК) и аминокислот (в белках-ферментах) другие хиральные компоненты клетки могут встречаться как в одной, так и в другой изомерной форме. Например, в некоторых бактериях среди продуктов различных биохимических превращений обнаружены Ь-сахара и Б-аминокислоты. Поэтому в целом биологический мир не обнаруживает хиральной чистоты.

Биополимер, построенный из стереоизомеров строго определенного вида (Ь или Б), принято называть гомохиральным; биополимер, построенный из смеси стереоизомеров - рацемическим или гетерохиральным. Физически идентифицировать принадлежность гомохиральной молекулы к тому или В нуклеиновых кислотах в основном присутствуют два пуриновых производных (аденин - А, гуанин - в) и три пиримидиновых основания (цитозин - С, тимин - Т, урацил - и). В рибонуклеотидах используются основаниия А, О, С, и и, в дезоксирибонуклеотидах - А, в, С и Т. иному изомеру возможно только по направлению вращения плоскости поляризации проходящего через них света: Ь-изомер вращает плоскость поляризации влево, Э-изомер - вправо. Все остальные физические свойства изомеров практически эквивалентны. Одинаковы внутренние энергии, растворимости, температуры плавления, кипения и т.д.

Впервые нарушение зеркальной симметрии наблюдал Л. Пастер [2]. В 1848 г. он открыл, что виноградная кислота в результате кристаллизации превращается в смесь Ь- и Б-изомеров кристаллов винной кислоты. Кислота, получающаяся из Б-кристаллов, совпадает с винной кислотой, образующейся при брожении виноградного сока; кислота, получающаяся из Ь-кристаллов, не наблюдается в природе. Это явление Пастер объяснил тем, что на рацемический раствор действовали бактерии, содержащиеся в атмосфере и способствующие производству гомохирального раствора.

В настоящее время установлено, что он заблуждался: строгое физическое объяснение состоит в том, что при низкой температуре смесь двух оптически активных форм винной кислоты более устойчива, чем ее неактивная форма. С того времени специалистами самых различных областей науки опубликовано огромное количество работ, посвященных проблеме нарушения зеркальной симметрии (см. обзоры [3, 4, 5]). Тем не менее окончательное решение проблемы далеко до своего завершения.

Последние работы, прежде всего, посвящены поиску физико-химических механизмов и возможных сценариев нарушения зеркальной симметрии (факторы преимущества, спонтанное нарушение зеркальной симметрии), последствиям загрязнения организма «неприродными» изомерами [6] и взаимодействию хиральных лекарств с организмом [7].

Рассматривая общие структурные особенности природной клетки, целесообразно выделить два аспекта.

Первый связан с гомохиральностью биополимеров, участвующих в матричном синтезе белков и нуклеиновых кислот. Данный синтез происходит с участием различных гомохиральных ферментов, ДНК, различных РНК, что обусловлено их взаимной стереоспецифичностью. Последняя достигается тем, что аминокислоты ферментов и нуклеиновые кислоты ДНК и РНК имеют исключительно разный знак хиральности. Белки-ферменты, рецепторы, переносчики, шапероны также утратят свою уникальную пространственную конфигурацию, необходимую для специфического комплементарного узнавания своих субстратов и лигандов.

Второй аспект связан с тем, что все гомохиральные белки-ферменты построены исключительно из Ь-изомеров аминокислотных остатков, нуклео-тиды ДНК и РНК построены исключительно из Б-изомеров Сахаров.

Физико-химические и биологические предпосылки гомохиральности биополимеров в последнее время изучены достаточно хорошо [3, 4, 5]: гомо-хиральность белков и нуклеиновых кислот обуславливает стабильность их структур, обеспечивающих их функционирование, и, кроме того, для биохимических преобразований гомохиральных соединений требуется гораздо меньший набор ферментов, чем для таких же преобразований гетерохираль-нЫх соединений. Напротив, физико-химическое и биологическое значение гомохиральных белков-ферментов и нуклеиновых кислот определенного знака хиральности остается пока малоизвестным. В этом случае центральным вопросом является вопрос о случайности или определенности выбора белковых Ь-аминокислот в процессе биологической или предбиологической эволюции [5].

Получить частичный ответ на этот вопрос, и является целью нашей работы, для достижения которой были сформулированы следующие задачи:

1) построить модельные Б-изомеры белков - трансмембранных каналов;

2) исследовать их атомную геометрию, а также абсолютные значения и изменения полной энергии в сравнении с аналогичными параметрами природных каналов;

3) исследовать их проницаемость для ионов и молекул.

Очевидно, что при построении модельных изомеров природных белков, практически невозможно исследовать всего их многообразия. Поэтому в нашей работе мы ограничились исследованием 3-х трансмембранных каналов: потенциал-независимого бактериального калиевого канала КсбА, потенциал-зависимого калиевого канала КуАР и аквапорина АР^

Данный выбор является неслучайным по нескольким причинам:

1) трансмембранные каналы играют основополагающую роль в таких важнейших физиологических процессах как преобразование энергии, поддержание постоянного химического состава внутренней среды (гомеостаз), регуляция и рецепция, сокращение мышц, распространение нервного импульса и др. [8];

2) выше названные каналы являются экспериментально наиболее изученными из природных каналов [9], поэтому все изменения структурно-зависимых свойств канала, при точечной рацемизации всех его аминокислотных остатков, удобно сопоставлять с аналогичными свойствами природного канала;

3) суперсемейство трансмембранных каналов участвует в формировании важных биологических процессов [10], поэтому представляется возможным исследование влияния точечной рацемизации полного набора аминокислотных остатков мембранных каналов на нарушение его биологических функций;

4) ионные каналы, в том числе КсэА или КуАР, участвуют в формировании ионной асимметрии (трансмембранного потенциала) клетки, которая непосредственно связана с хиральной чистотой клеточных структур [11].

За исключением работ, посвященных исследованию взаимодействия различных изомеров биологически активных соединений (см. обзор [7]), практически отсутствуют публикации по структурным аспектам проблемы биологического значения гомохиральности биомолекул определенного знака.

Наша работа является одной из первых попыток исследования структурно-функциональных особенностей зеркальных изомеров трансмембранных каналов.

Перед построением модельных изомеров нами объяснена ионная избирательность калиевых каналов и аквапорина сравнением энергетических профилей ионов в поре канала и молекул воды в поре аквапорина. Подробности предложенного нами метода расчета профилей энергии представлены в главе 1. Механизмы ионной избирательности калиевых каналов и водной проницаемости аквапорина представлены в главе 2. Построенные модели зеркальных изомеров природных каналов, их структура и проницаемость представлены в 3 главе.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Марков, Илья Владимирович

Выводы

Исследованы структура и функции зеркальных антиподов природных трансмембранных каналов. Полученные результаты позволяют сделать следующие выводы:

1. Предложенный метод расчета профилей энергии ионов в мембранных каналах, основанный на разделении и независимом расчете энергий дальних и ближних взаимодействий, в отличие от методов силовых полей, позволяет получать адекватные профили энергии ионов. Данный метод позволяет проводить расчеты дальних взаимодействий одним из методов силового поля, специально параметризованным для моделирования биополимеров; ближних взаимодействий - одним из квантовохимических методов, пригодным для исследования белков. В последнем случае может быть использован расширенный метод Хюккеля в параметризации Вольфсберга-Гельмгольца. При этом разделение дальних и ближних взаимодействий возможно, если расстояние от иона до атомов канала составляет около 5А, что подтверждается сравнением функций энергии взаимодействия в системе ион - аминокислота, рассчитанных методом силового поля и методом квантовой химии.

2. Результаты сравнительного анализа, рассчитанных профилей энергии ионов в мембранных каналах, а также результаты квантовохимического расчета эффективной константы диэлектрической проницаемости среды, моделирующей пору канала, позволили количественно объяснить их ионную избирательность. При этом проникновение иона в канал количественно объясняется равенством глубины потенциальной ямы и энергии дегидратации соответствующего иона.

Для потенциал-зависимого канала, ионная избирательность определяется не только гидратационным фактором, но и характером профиля энергии иона в открытом и закрытом канале. В случае канала, находящегося в закрытом состоянии, наблюдается энергетический барьер, непроницаемый для исследуемых ионов.

3. Точечная рацемизация по всем аминокислотам природных мембранных каналов с последующей их энергетической оптимизацией приводит к существенному нарушению их природной четвертичной структуры. При этом в Б-изомеры мембранных каналов являются энергетически менее стабильными, чем соответствующие природные изомеры.

4. Точечная рацемизация полного набора аминокислот природных каналов приводит к нарушению их проницаемости.

Потенциал-независимый и потенциал-зависимый калиевые каналы полностью утрачивают свойство калиевой избирательности. Кроме того, наблюдается значительная разность энергий между открытым и закрытым состоянием последнего канала. Соответствующее энергетическое воздействие может привести к электрическому пробою мембраны и, как следствие, нестабильности клетки.

Структура зеркального изомера природного аквапорина такова, что он не проницаем для молекул воды.

5. Для построения четвертичной структуры неприродных Б-изомеров каналов, сохраняющих свойства ионной избирательности, в случае калиевых каналов и водной проницаемости для аквапорина, необходима модификация первичной структуры соответствующих природных каналов.

Заключение

При написании работы мы не задавались вопросом о возможных причинах, послуживших эволюционному закреплению хирального состава современной природной клетки. Частичные ответы на этот вопрос можно найти в работах [3, 4, 5]. В любом случае, в литературе, посвященной данной проблеме, отсутствуют какие-либо физически обоснованные данные, свидетельствующие о невозможности существования эволюционного сценария происхождения зеркальной клетки. Поэтому дальнейшие рассуждения, несмотря на их гипотетичность, заслуживают особого внимания.

Главной особенностью живой клетки является ее способность к самовоспроизводству [126, 127, 128]. Химическая основа этого процесса - матричный синтез белков и нуклеиновых кислот, который происходит с участием различных ферментов, ДНК, РНК и не возможен без их взаимной стерео-специфичности. Последняя достигается тем, что аминокислоты ферментов и нуклеиновые кислоты ДНК и РНК имеют разный знак хиральности. В зеркальной клетке, как и в природной клетке, данное требование соблюдается: ферменты включают Р-аминокислоты, а нуклеиновые кислоты - Ь-сахара. Вероятно, единственной отличительной особенностью зеркальной клетки будет либо измененная нуклеотидная последовательность генов, кодирующих первичную структуру калиевых каналов, либо будет изменена таблица генетического кода. Кроме того, калиевые каналы, а вероятно, и другие трансмембранные белки зеркальной клетки будут энергетически менее стабильными, чем таковые в природной клетке, а также будет изменена первичная структура всех мембранных белков. Последнее структурное свойство зеркальной клетки является необходимым, т.к. в противном случае нарушится фермент-субстратная стереоспецифичность — необходимое условие матричного биосинтеза белков [129]. Действительно, как ранее было показано на примере калиевого канала, точечная рацемизация полного набора аминокислот природного канала без изменения его первичной структуры приводит к нарушению механизмов его функционирования, в частности ионной избирательности. Для более детального исследования этих нарушений, целесообразно провести рассмотренные выше исследования для целого ряда калиевых каналов, формирующих единое суперсемейство каналов [130], а также других мембранных белков.

В заключение отметим, что за рамками данной работы остались весьма актуальная проблема эволюционной фиксации аминокислот и нуклеиновых кислот гомохиральности строго определенного типа, последствия загрязнения организма «неприродными» изомерами и, прежде всего, проблема хи-ральной безопасности биосферы.

Кратко отметим, что под экологической безопасностью в настоящее время понимается защищенность населения и экосистем от негативных последствий природных и техногенных катастроф, а также антропогенного воздействия на качество окружающей среды. В связи с тем, что многие органические вещества природного и техногенного происхождения имеют энантио-мерные формы, существенно различающиеся по эффектам воздействия на организмы, вплоть до токсического и мутагенного, проблема «хиральной чистоты биосферы», являясь по принадлежности экологической, по существу имеет биофизическую, или, шире, биогеофизическую и биогеохимическую основу.

Область применения хиральных соединений чрезвычайно широка: от фармацевтических препаратов до сельского хозяйства и производства оптических кабелей. Традиционный химический синтез органических соединений, не включающий участие хиральных катализаторов, приводит к образованию рацемических смесей, содержащих равное количество Б- и Ь-энантиомеров. Но и при их разделении и очистке, при хирально-специфическом синтезе, трансформации хиральных соединений в искусственных и природных условиях образуются токсические хиральные продукты.

Развитые биофизикой и смежными науками подходы могут быть чрезвычайно полезны не только для понимания механизмов взаимодействия хиральных соединений с биологическими системами разного уровня организации, но и для развития методов и направленности экологического мониторинга в решении данной проблемы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Марков, Илья Владимирович, 2006 год

1. Вейль Г. Симметрия. М: Наука, 1968. 200 с.

2. Пастер J1. Избранные труды. / Пер., под редакцией A.A. Имшенецко-го. М: Изд-во АН СССР, 1960. 355 с.

3. Гольданский В.И., Кузьмин В.В. Спонтанное нарушение зеркальной симметрии в природе и происхождение жизни // Успехи физических наук. 1989. Т. 157. №1. С. 3-50.

4. Аветисов В.А., Гольданский В.И. Физические аспекты нарушения зеркальной симметрии биоорганического мира // Успехи физических наук. 1996. Т. 166. №8. С. 873-891.

5. Чернавский Д.С. Проблема происхождения жизни и мышления с точки зрения современной физики // Успехи физических наук. 2000. Т. 170. №2. С. 157-183.

6. Твердислов В.А., Сидорова В.В. Хиральная безопасность биосферы как биофизическая проблема // Биофизика. 2004. Т. 49. №3. С. 510-520.

7. Caner Н., Groner Е., Levy L., Agranat I. Trends in the development of chiral drugs // Drug Discovery Today. 2004. V. 9. P. 105-110.

8. Николлс Дж.Г., Мартин A.P., Валлас Б.Дж., Фукс П.А. От нейрона к мозгу. / Пер. с англ. П.М. Балабана и др. М.: Изд-во Едиториал УРСС, 2003. 600 с.

9. Aidley D.J., Stanfield P.R. Ion channels. Molecules in action. Cambridge

10. University Press, 1996. 307 p. t

11. Геннис P. Биологические мембраны. Молекулярная структура и функции. М.: Мир, 1997, 624 с.

12. Яковенко JI.B., Твердислов В.А. Поверхность мирового океана и физические механизмы предбиологической эволюции // Биофизика. 2004. Т. 48. С. 1137-1146.

13. Твердислов В.А., Тихонов А.Н., Яковенко JI.B. Физические механизмы функционирования биологический мембран. М.: Изд-во МГУ, 1987. 350 с.

14. Nonner W., Chen D.P., Eisenberg В. Progress and Prospects in Permeation//J. Gen. Physiol. 1999. V. 113. P. 773-782.

15. Levitt D.G. Modeling of Ion Channels // J. Gen. Physiol. 1999. V. 113. P. 789-784.

16. Von Kitzing E. Forces Determining Ion Permeation // J. Gen. Physiol. 1999. V. 114. P. 593-595.

17. Roux B. Theories of Ion Permeation: A Chaser // J. Gen. Physiol. 1999. V. 114. P. 605-608.

18. Newman J.S. Electrochemical Systems. New Jersey: Prentice-Hall, 1991.560 p.

19. Cardenas A.E., Coalson R.D., Kurnikova M.G. Three-Dimensional Pois-son-Nernst-Planck Theory Stidies: Influence of Membrane Electrostatics on Gramicidin A Channel Conductance // Biophys. J. 2000. V. 79. P. 80-93.

20. Kurnikova M.G., Coalson R.D., Graf P., Nitzan A. A Lattice Relaxation Algorithm for Three-Dimensional Poisson-Nernst-Planck Theory with Application to Ion Transport through the Gramicidin A Channel // Biophys. J. 1999. V 76. P. 642-656.

21. Corry В., Kuyucak S., Chung S. Tests of Continuum Theory as Models of Ion Channels. II. Poisson-Boltzmann Theory versus Brownian Dynamics // Biophys. J. 2000. V. 78. P. 2364-2381.

22. Chen D.P., Xu L., Tripathy A., Meissner G., Eisenberg B. Selectivity and Permeation in Calcium Release Channel of Cardiac Muscle: Alkali Metal Ions //Biophys. J. 1999. V. 76. P. 1346-1366.

23. Kuyucak S., Hoyles M., Chung S.H. Analytical Solutions of Poisson's Equation for Realistic Geometrical Shapes of Membrane Ion Channels // Biophys. J. 1998. V. 74. P. 22-36.

24. Lauger P. Ion Transport through Pores: A Rate Theory Analysis // Bio-chim. Biophys. Acta. 1973. V. 311. P. 423-441.

25. Lauger P. Thermodynamic and Kinetic Properties of Electrogenic Ion Pumps // Biochim. Biophys. Acta. 1984. V. 779. P. 307-341.

26. Krupka R.M., Deves R. Kinetics of Inhibition of Transport Systems // Int. Rev. of Cyt. 1983. V. 84. P. 303-352.

27. Eisenberg R.S. Channels as Enzymes // J. Memb. Biol. 1990. V. 115. P.1.12.

28. Eisenberg R.S., Klosek M.M., Schuss Z. Diffusion as a Chemical Reaction: Stochastic Trajectories between Fixed Concentrations // J. Chem. Phys. 1995. V. 102. P. 1767-1780.

29. Laio A., Torre V. Physical Origin of Selectivity in Ionic Channels of Biological Membranes // Biophys. J. 1999. V. 76. P. 129-148.

30. Qi Z., Sokabe M., Donowaki K., Ishida H. Structure-Function of de Novo Synthetic Hydrophobic Ion Channel // Biophys. J. 1999. V. 76. P. 631-641.

31. Thompson N., Thompson G., Cole C.D., Cotten M., Cross T.A., Busath D.D. Noncontact Dipole Effects on Channel Permeation. IV. Kinetic Model of 5F-Trp,3 Gramicidin A Currents // Biophys. J. 2001. V. 81. P. 1245-1254.

32. Kurata Y., Sato R., Hisatome I., Imanishi S. Mechanisms of Cation Permeation in Cardiac Sodium Channel: Description by Dynamics Pore Model // Biophys. J. 1999. V. 76. P. 1885-1904.

33. Seifert R., Eismann E., Ludwig J., Baumann A., Kaupp B.U. Molecular Determinants of a Ca2+-Binding Site in the Pore of Cyclic Nucleotide-Gated Channels: S5/S6 Segments Control Affinity of Intrapore Gentamates // EMBO J. 1999. V. 18. P. 119-130.

34. Karplus M., Petsko G.A. Molecular dynamics simulations in biology // Nature. 1990. V. 347. P. 631-639.

35. Chiu S.W., Subramanian S., Jakobsson E. Simulation Study of a Grami-cidin/Lipid Bilayer System in Excess Water and Lipid. I. Structure of the Molecular Complex // Biophys. J. 1999. V. 76. P. 1929-1938.

36. Coffey W.T., Kalmykov Y.P., Wladron J.T. The Langevin Equation, with Applications in Physics, Chemistry, and Electrical Engineering. New Jersey: World Scientific, 1996. 480 p.

37. Im W., Seefeld S., Roux B. A Grand Canonical Monte Carlo Brownian Dynamics Algorithm for Simulating Ion Channels. Biophys // J. 2000. V. 79. P. 788-801.

38. Shrivastava I.H., Sansom M.S.P. Simulations of Ion Permeation Through a Potassium Channel: Molecular Dynamics of KcsA in a Phospholipid Bilayer // Biophys. J. 2000. V. 78. P. 557-570.

39. Berneche S., Roux B. Molecular Dynamics of the KcsA K+ Channel in a Bilayer Membrane //Biophys. J. 2000. V. 78. P. 2900-2917.

40. Zhong Q., Jiang Q., Moore P.B., Newns D.M., Klein M.L. Molecular Dynamics Simulation of a Synthetic Ion Channel // Biophys. J. 1998. V. 74. P. 310.

41. Crozier P.S., Henderson D., Rowley R.L., Busath D.D. Model Channel Ion Currents in NaCl-Extended Simple Point Charge Water Solution with Applied-Field Molecular Dynamics // Biophys. J. 2001. V. 81. P. 3077-3089.

42. Chung S.H., Hoyles M., Allen Т., Kuyucak S. Study of Ionic Currents across a Model Membrane Channel Using Brownian Dynamics // Biophys. J. 1998. V. 75. P. 793-809.

43. Smith G.R., Sansom M.S.P. Dynamic Properties of Na+ Ions in Models of Ion Channels: A Molecular Dynamics Study // Biophys. J. 1998. V. 75. P. 27672782.

44. Tieleman D.P., Berendsen H.J.C., Sansom M.S.P. An Alamethicin Channel in a Lipid Bilayer: Molecular Dynamics Simulations // Biophys. J. 1999. V. 76. P. 1757-1769.

45. Chiu S.W., Subramanian S., Jakobsson E. Simulation Study of a Grami-cidin/Lipid Bilayer System in Excess Water and Lipid. II. Rates and Mechanisms of Water Transport //Biophys. J. 1999. V. 76. P. 1939-1950.

46. Кларк Т. Компьютерная химия: пер. с англ. М.: Мир, 1990. 383 с.

47. Полуэмпирические методы расчета электронной структуры. Т. 1. под ред. Дж. Сигала: пер. с англ. М.: Мир, 1980. 350 с.

48. Полуэмпирические методы расчета электронной структуры. Т. 2. под ред. Дж. Сигала: пер. с англ. М.: Мир, 1980. 370 с.

49. Mazur А.К., Abagyan R.A. New Methodology for Computer-Aided Modeling of Biomolecular Structure and Dynamics. Non-cyclic Structure // J. Biomol. Struct. Dyn. 1989. V. 6. P. 815-832.

50. Roux B. On the Potential Functions Used in Molecular Dynamics Simulations of Ion Channels // Biophys. J. 2002. V. 82. P. 1681-1684.

51. Brooks B.R., Bruccoleri R.E., Olafson B.D., States D.J., Swaminathan S., Karplus M. CHARMM: A Program for Macromolecular Energy Minimization and Dynamics Calculations //J. Comput. Chem. 1983. V. 4. P. 187-217.

52. Moyna G., Williams H.J., Nachman R.J., Scott A.I. Conformation in Solution and Dynamics of a Structurally Constrained Linear Insect Kinin Pentapep-tide Analogue // Biopolymers. 1999. V. 49. P. 403-413.

53. Ross W.S., Hardin C.C. Ion-Induced Stabilization of the G-DNA Quadruplex: Free Energy Perturbation Studies // J. Am. Chem. Soc. 1994. V. 116. P. 4363-4366.

54. Aqvist J. Ion-Water Interaction Potentials Derived from Free Energy Perturbation Simulations //J. Phys. Chem. 1990. V. 94. P. 8021-8024.

55. MacKerell A.D., Wiorkeiwicz-Kuczera J., Karplus M. An All-Atom Empirical Energy Function for the Simulation of Nucleic Acids // J. Am. Chem. Soc. 1995. V. 117. P. 11946-11975.

56. MacKerrell A.D., Wiorkeiwicz-Kuczera J., Karplus M. All-Atom Empirical Potential for Molecular Modeling and Dynamics Studies of Proteins // J. Phys. Chem. B. 1998. V. 102. P. 3586-3616.

57. Feller S.E., Yin D., Pastor R.W., MacKerell A.D. Molecular Dynamics Simulation of Unsaturated Lipids at Low Hydration: Parametrization and Comparison with Diffraction Studies // Biophys. J. 1997. V. 73. P. 2269-2279.

58. Stote R.H., Karplus M. Zinc Binding in Proteins and Solution A Simple but Accurate Nonbonded Representation // Proteins. 1995. V. 23. P. 12-31.

59. Guidoni L., Torre V., Carloni P. Potassium and Sodium Binding to the Outer Mouth of the K+ channel // Biochemistry. 1999. V. 38. P. 8599-8604.

60. Allen T.W., Kuyucak S., Chung S.H. Molecular Dynamics Study of the KcsA Potassium Channel // Biophys. J. 1999. V. 77. P. 2502-2516.

61. Anderson D.G., Shirts R.B., Cross T.A., Busath D.D. Noncontact Dipole Effects on Channel Permeation. V. Computed Potentials for Fluorinated Gramicidin//Biophys. J. 2001. V. 81. P. 1255-1264.

62. Stillinger F.H., Rahman A. Improved Simulation of Liquid Water by Molecular Dynamics // J. Chem. Phys. 1974. V. 60. P. 1545-1557.

63. Guardia E., Rey R., Padro J. A. Potential of Mean Force by Constrained Molecular Dynamics: A Sodium Chloride Ion-Pair in Water // Chem. Phys. 1991. V. 155. P. 187-195.

64. Guardia E., Rey R., Padro J.A. Na+-Na+ and Cl'-Cl" Ion Pairs in Water: Mean Force Potentials by Constrained Molecular Dynamics // J. Chem. Phys. 1991. V. 95. P. 2823-2831.

65. Corry B., Allen T.W., Kuyucak S., Chung S.H. Mechanism of Permeation and Selectivity in Calcium Channels // Biophys. J. 2001. V. 80. P. 195-214.

66. Braun W. Local Deformation Studies of Chain Molecules: Differential Conditions for Changes of Dihedral Angles // Biopolymers. 1987. V. 26. P. 16911704.

67. Helfand E. Flexible as Rigid Constraints in Statistical Mechanics // J. Chem. Phys. 1979. V. 71. P. 5000-5007.

68. Van Gunsteren W.F., Berendsen H.J.C. Algorithms for Macromolecular Dynamics and Constraint Dynamics //Mol. Phys. 1977. V. 34. P. 1311-1327.

69. Van Gunsteren W.F., Karplus M. Effects of Constraints, Solvent and Crystal Environment on Protein Dynamics // Nature. 1981. V. 293. P. 677-678.

70. Hymphreys D.D., Friesner R.A., Berne B.J. A Multiple-Time-Step Molecular Dynamics Algorithm for Macromolecules // J. Phys. Chem. 1994. V. 98. P. 6885-6892.

71. Saito M. Molecular Dynamics Simulations of Proteins in Solutions: Artifacts Caused by the Cutoff Approximation // J. Сотр. Chem. 1994. V. 101. P. 4055-4061.

72. Adcock C., Smith G.R., Sansom M.S.P. Electrostatics and the Ion Selectivity of Ligand-Gated Channels // Biophys. J. 1998. V. 75. P. 1211-1222.

73. Жидомиров Г.М., Багатурьянц A.A., Абронин И.А. Прикладная квантовая химия. Расчеты реакционной способности и механизмов химических реакций. М.: Химия, 1979. 296 с.

74. Бурштейн К.Я., Шорыгин П.П. Квантовохимические расчеты в органической химии и молекулярной спектроскопии. М:. Наука, 1989. 104 с.

75. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground states of molecules. 38. The MNDO method. Applications and parameters // J. Am. Chem. Soc. 1977. V. 99. P. 48994907.

76. Dewar M.J.S., Thiel W. Ground states of molecules. 39. MNDO results for molecules containing hydrogen, carbon, nitrogen and oxygen // J. Am. Chem. Soc. 1977. V. 99. P. 4907-4917.

77. Thiel W., Voityuk A.A. Extension of MNDO to d orbitals: parameters and results for the second-row elements and for zinc group // J. Phys. Chem. 1996. V. 100. P. 616-626.

78. Фудзинага С. Метод молекулярных орбиталей: пер. с японск. М.: Мир, 1983.461 с.

79. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул (электронные оболочки): учебное пособие для университетов. М.: ВШ, 1979. 407 с.

80. Фудзинага С. Метод молекулярных орбиталей: пер. с японск. М.: Мир, 1983.461 с.

81. Моу G., Соггу В., Kuyucak S., Chung S.H. Tests of Continuum Theories as Models of Ion Channels. I. Poisson-Boltzmann Theory versus Brownian Dynamics // Biophys. J. 2000. V. 78. P. 2349-2363.

82. Honig B.H., Hubbell W.L., Flewelling R.F. Electrostatic Interactions in Membranes and Proteins // Ann. Rev. Biophys. and Biophys. Chem. 1986. V. 15. P. 163-193.

83. Gawrisch K., Ruston D., Zimmerberg J., Parsegain V.A., Rand R.P., Fuller N. Membrane Dipole Potentials, Hydration Forces, and the Ordering of Water at Membrane Surfaces // Biophys. J. 1992. V. 61. P. 1213-1223.

84. Green W.N., Andersen O.S. Surface Charges and Ion Channel Function //Annu. Rev. Physiol. 1991. V. 53. P. 341-359.

85. Rostovtseva Т.К., Aguiella V.M., Vodyanoy I., Bezrukov S.M., Parsegian V.A. Membrane Surface-Charge Titration Probed by Gramicidin A Channel Conductance // Biophys. J. 1998. V. 75. P. 1783-1792.

86. Rokitskaya T.I., Kotova E.A., Antonenko Y.N. Membrane Dipole Potential Modulates Proton Conductance through Gramicidin Channel: Movement of Negative Ionic Defects Inside the Channel // Biophys. J. 2002. V. 82. P. 865-873.

87. Shapovalov V.L., Kotova E.A., Rokitskaya T.I., Antonenko Y.N. Effect of Gramicidin A on the Dipole Potential of Phospholipid Membranes // Biophys. J. 1999. V. 77. P. 299-305.

88. Flewelling R.F., Hubbell W.L. The Membrane Dipole Potential in s Total Membrane Potential Model. Application to Hydrophobic Ion Interactions with Membranes //Biophys. J. 1986. V. 49. P. 541-552.

89. Hauser H., Pascher I., Pearson R.H., Sundell S. Preferred Conformation and Molecular Packing of Phosphatidylethanolamine and Phosphatidylcholine // Biochim. Biophys. Acta. 1981. V. 650. P. 21-51.

90. Devaux P.F., Seigneuret M. Specificity of Lipid-Protein Interaction as Determined by Spectroscopic Techniques // Biochim. Biophys. Acta. 1985. V. 822. P. 63-125.

91. Michailova A., McCulloch A. Model Study of ATP and ADP Buffering, Transport of Ca2+ and Mg2+, and Regulation of Ion Pumps in Verticular Myocyte // Biophys. J. 2001. V. 81. P. 614-629.

92. Syganov A., von Kitzing E. (In)validity of the Constant Field and Constant Currents Assumptions in Theories of Ion Transport // Biophys. J. 1999. V. 76. P. 768-781.

93. Doyle D.A., Morais C.J., Pfiietzer R.A., Kuo A., Gulbis J.M., Cohen S.L., Chait B.T., MacKinnon R. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity // Science. 1998. V. 280. P. 69-77.

94. Zhou Y., Morais-Cabral J.H., Kaufman A., MacKinnon R. Chemistry of ion coordination and hydration revealed by a K+-channel Fab complex at 2.0 angstrom resolution //Nature. 2001. V. 414. P. 43-48.

95. Бацанов C.C. Структурная химия. Факты и зависимости. M.: Диалог-МГУ, 2000. 292 с.

96. Петрашень М.И., Трифонов Е.Д. Применение теории групп к квантовой механике. М.: Наука, 1967. 400 с.

97. Джаффе Г., Орчин М. Симметрия в химии. М.: Мир, 1967. 300 с.

98. Грибов JI.A., Муштакова С.П. Квантовая химия. М.: Гардарики, 1999.390 с.

99. Степанов Н.Ф., Пупышев В.И. Квантовая механика молекул и квантовая химия. М.: МГУ, 1991. 600 с.

100. Дмитриев А.В., Твердислов В.А. Сравнительный анализ методов расчета потенциала ионных каналов // Биофизика. 2004. Т. 49. С. 506-510.

101. Laio A., Torre V. Physical Origin of Selectivity in Ionic Channels of Biological Membrane // Biophys. J. 1999. V. 76. P. 129-148.

102. Eisenberg R.S. Channels as Enzymes // J. Memb. Biol. 1990. V. 115. P.1.12.

103. Syganow A., Kitzing E. (In)validity of the Constant Field and Constant Currents Assumptions in Theories of Ion Transport // Biophys. J. 1999. V. 76. P. 768-771.

104. Тихонов A.H., Погребная А.Ф., Романовский Ю.М. Электростатические взаимодействия в каталитических центрах Fl-АТФазы // Биофизика. 2003. Т. 48. С. 1052-1070.

105. Jiang Y. Crystal Structure and Mechanism of a Calcium-Gated Potassium Channel //Nature. 2002. V. 417. P. 515-520.

106. Jiang Y. The Open Pore Conformation of Potassium Channel // Nature. 2002. V. 417. P. 523-526.

107. Jiang Y., Lee A., Chen J., Ruta V., MacKinnon R. X-Ray Structure of a Voltage-Dependent K+-Channel //Nature. 2003. V. 423. P. 33-41.

108. Ruta V., Jiang Y., Lee A., Chen Y., MacKinnon R. Functional Analysis of an Archaebacterial Voltage-Dependent K+-Channel // Nature. 2003. V. 422. P. 180-185.

109. Tempel B.L., Paparazian D.M., Schwarz T.L., Jan L.Y., Jan Y.N. Sequence of a Probable Potassium Channel Component Encoded at Shaker locus of Drosophila // Science. 1987. V. 237. P. 770-775.

110. Дмитриев A.B., Твердислов В.А. О возможности существования и структурных особенностях зеркального антипода природной клетки // Препринт Физ. ф-та МГУ им. М.В. Ломоносова. 50 с.

111. Weiss M.S., Wacker Т., Weckesser J., Welte W., Schulz G.E. The Three-Dimensional Structure of Porin from Rhodobacter capsulatus at ЗА Resolution // FEBS Letters. 1990. V. 267. P. 268-272.

112. Weiss M.S., Abele U., Weckesser J., Welte W., Schulz G.E. Molecular Architecture and Electrostatic Properties of a Bacterial Porin // Science. 1991. V. 254. P. 1627-1630.

113. Cowan S.W., Schirmer Т., Rummel G., Steiert M., Ghosh R., Pauptit R.A., Rosenbusch J.P. Crystal Structure Explain Functional Properties of Two E. Coli Porins //Nature. 1992. V. 358. P. 727-733.

114. Schulz G.E. Bacterial Porins: Structure and Function // Current Opinion in Cell Biology. 1993. V. 5. P. 701-707.

115. Ashkroft F.M. Ion Channels and Disease. San Diego: Academic Press, 2000. 293 c.

116. Фаллер Д.М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей. М.: БИНОМ-Пресс, 2003. 272 с.

117. Вересов В.Г. Исследования структурного состояния воды в мало-нил-бисдезформилграмицидиновом канале методом Монте-Карло // Биологические мембраны. 1986. Т. 3. С. 1062-1072.

118. Heinemann S.H., Terlau Н., Stuhmer W., Imoto К., Numa S. Calcium Channel Characteristics Conferred on the Sodium Channel by Single Mutations // Nature. 1992. V. 356. P. 441-443.

119. Bertrand D., Galzi J.L., Hussy N. Mutations in the Channel Domain of a Neuronal Nicotinic Receptor Convert Ion Selectivity from Cationic to Anionic // Nature. 1992. V. 359. P. 500-505.

120. Balbuena P.B., Seminario J.M. Molecular Dynamics. V. 7. USA: Elsevier, 1999. 970 p.

121. Wallace B.A. Gramicidin Channels and Pores // Annual Review of Biophysics. 1990. V. 19. P. 127-157.

122. Busath D.D. The Use of Physical Methods in Determining Gramicidin Channel Structure and Function // Annual Review of Physiology. 1993. V. 55. P. 473-501.

123. Arseniev A.S., Barsukov I.L., Bystrov V.F., Lomize A.L., Ovchinnikov Y.A. 'H-NMR Study of Gramicidin A Transmembrane Ion Channel // FEBS Letters. 1985. V. 186. P. 168-174.

124. O'Connel A.M., Koeppe R.E., Andersen O.S. Kinetics of Gramicidin Channel Formation in Lipid Bilayers: Transmembrane Monomer Association // Proceeding of the National Academy of Sciences USA. 1990. V. 91. P. 1495-1499.

125. Спирин A.C. Биосинтез белков, мир РЕПС и происхождение жизни //ВестникРАН. 2001. Т. 71. С. 320-328.

126. Рис Э., Стернберг М. Введение в молекулярную биологию: от клеток к атомам. М.: Мир, 2002. 350 с.

127. Компьютеры и суперкомпьютеры в биологии / Под ред. В.Д. Jlax-но и М.Н. Устинина. Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2002. 500 с.

128. Hindley J. DNA Sequencing. V. 10. USA: Elsevier, 1983. 384 p.

129. Sigworth F.J. Voltage Gating of Ion Channels // Q. Review of Biophysics. 1994. V. 27. P. 1-40.