Взаимодействие ионов и хиральных соединений в модельных и биологических системах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат физико-математических наук Жаворонковс, Александрс Александрович

• Жаворонковс, Александрс Александрович
• кандидат физико-математических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Жаворонковс, Александрс Александрович

Введение.

Глава 1. О двух фундаментальных биологических асимметриях — ионной и хиральной.

1.1. Физико-химические предпосылки возникновения предшественников живой клетки.

1.2. О сопряжении ионной и хиральной асимметрий в ион-транспортныхсистемах мембран.

1.3. Физиологические и молекулярные механизмы старения.

Глава 2. Исследование взаимодействия ионов и хиральных соединений в модельных системах.

2.1. Исследование изотерм сжатия монослоев хиральных фосфолипидов.

2.1.1. Принципы метода, материалы и постановка эксперимента.'.

2.1.2. Результаты экспериментов и обсуждение.

2.2. Фракционирование энантиомеров лейцина в неравновесном тонком поверхностном слое раствора при образовании пен.

2.3. Скорость рацемизации аминокислот и ее зависимость от ионного состава среды.

Глава 3. О функциональной взаимосвязи ионной и хиральной асимметрийбб

3.1. Изменения ионного и хирального гомеостаза при старении и в некоторых патологических состояниях.

3.2. Рацемизация аминокислотных остатков (аспартат) в белках.

3.2.1. Анализ первичной структуры белков с выраженной возрастной рацемизацией.

3.2.2. Перспективы прогнозирования поиска белков с рацемизующимися аминокислотами.

3.3. L/D-изомеризация ионных каналов мембран. Модельные расчеты избирательности.

3.3.1. Теоретическое исследование изменений ионной избирательности калиевого канала при частичной замене L-аминокислотных остатков на D-аналоги.

3.3.2. Изменение структуры аквапорина при замене всех L-аспарагиновых аминокислотных остатков на соответствующие D-энантиомеры.

Глава 4. Ионы переменной валентности, хиральные соединения и проблемы экологической безопасности.

4.1. Ионы металлов с переменной валентностью как хиральные переключатели и как фактор рацемизации.

4.2 Хиральная безопасность биосферы как биофизическая проблема96 Заключение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие ионов и хиральных соединений в модельных и биологических системах»

Два направления; биофизики, касающиеся проблемы происхождения жизни на Земле и вопросов долгожительства, организмов,, тесным: образом переплелись; на молекулярном уровне при; изучении ионной регуляции в- клетках и физико-химических особенностей структуры и функций хиральных соединений [1-3].

Для всех живых клеток характерны неравномерные и неравновесные распределения^ неорганических веществ и энантиомеров г хиральных соединений между внутри- и внеклеточной? средами. Такие асимметричные распределения ионов и энантиомеров хиральных веществ принято называть ионной и хиральной асимметрией клеток. Эти две асимметрии универсальны для всех клеток, поэтому могут быть названы фундаментальными биологическими асимметриями.

Ионная? и хиральная асимметрии* характеризуются термодинамическим неравновесием и, по-видимому, общностью системного происхождения; в процессе: предбиологической эволюции. Ионная асимметрия.: является- первичной термодинамической основой'существования дискретных, клеточных,-форм жизни, с способных к эволюции и коммуникациям. Хиральная, молекулярная; асимметрия: определяет хиральную чистоту биосферы, минимизируя информационные генетические затраты на обеспечение стереоспецифичности биомолекул.

В цикле работ, выполненных на кафедре биофизики физического факультета МГУ, экспериментально обоснована гипотеза возникновения исходно неравновесных натрий/калиевой,- магний/кальциевой; а также хиральной для; аминокислот и углеводов асимметрий в термодинамически неравновесном тонком, поверхностном: слое (ТПС) морской воды [4-8]. Авторами установлено, что оба типа асимметрий могут формироваться в ТПС независимо. Вместе с тем, имеется; ряд свидетельств в пользу того, что ионная и хиральная специфичность в клетках функционально связаны. Так, например, в цитируемых работах теоретически показано, что ионная специфичность мембранных каналов однозначно связана с гомохиральностью аминокислотных остатков их полипептидных цепей.

Настоящая работа продолжает данное направление и ориентирована на экспериментальное обоснование гипотезы взаимозависимого фракционирования ионов и энантиомеров хиральных соединений в неравновесных гетерогенных структурах. Другим важным направлением работы является развитие молекулярных аспектов геронтологии, связанных с возрастной рацемизацией аминокислот в белках, зависящей, в свою очередь, от специфического взаимодействия с ионами металлов.

Известно, что ж Жизнь на Земле основана на соединениях углерода, и основные процессы ее протекают в водной среде. Вода - универсальный растворитель, обеспечивающий специфическое протекание многих химических и биохимических реакций. Углерод лучше других элементов подходит для формирования органических молекул, поскольку легко образует связи со многими другими атомами. К настоящему времени экспериментально показано, что практически все простейшие биологически важные органические соединения могли образоваться в естественных условиях на древней Земле в ходе природных физико-химических процессов. Биомакромолекулы — белки и нуклеиновые кислоты, а также углеводы и липиды - составляют основу современной жизни. Все они обладают свойством хиральности. К хиральным веществам относятся соединения, включающие асимметричный атом углерода с четырьмя различными заместителями, имеющими с ним ковалентные связи. Они образуют зеркальные изомеры - энантиомеры, обладающие оптической активностью - способностью вращать плоскость поляризации света (L - влево, D - вправо). В нуклеиновые кислоты включены исключительно D-изомеры остатков Сахаров (дезоксирибозы и рибозы), а пептидные цепи белков построены из L-изомеров аминокислот [8]. Кроме того; биологические мембраны включают в себя только L-фосфолипиды. Данное свойство биомакромолекул определяет зеркальную- асимметрию живой природы. Следует отметить, что, в отличие от Сахаров, аминокислот и фосфолипидов, другие хиральные компоненты клетки могут встречаться как в одной, так и в другой изомерной форме.

Биосфера, со свойственной- ей хиральной асимметрией, закрепившейся на генетическом уровне в ходе биологической эволюции, в. настоящее время сталкивается с мощным потоком хиральных соединений техногенного происхождения. Эффективное использование одних энантиомеров сопровождается токсическим и даже мутагенным действием их зеркальных антиподов [4, 31].

Зеркальные изомеры хиральных соединений — энантиомеры - аминокислот, Сахаров; фосфолипидов несимметричны по их содержанию в биосфере. Вместе с тем, для всех живых клеток характерно неравномерное и неравновесное распределение веществ и ионов между клеткой и окружающей средой. Среди этих распределений особое место занимают несимметричные распределения неорганических катионов - натрия и калия-, магния- и кальция. Ввиду общности характера этих диссимметрий (молекулярной - хиральной, клеточной — ионной), их следует считать двумя фундаментальными асимметриями в живых системах. Их всеобщность порождает вопрос об их возникновении: возникли ли они в ходе биологической эволюции, или их возникновение было предопределено физико-химическими факторами предбиологической. эволюции.

Одной из физических проблем возникновения живых систем является проблема возникновения информации: был ли выбор решений на важнейших стадиях предбиологической эволюции случайным или предопределенным. В первом случае информация создавалась в процессе эволюции, во втором -реализовалась информация, скрытая в неживой системе [9, 10]. Выявление факторов селективного преимущества и механизмов их действия в предбиологических системах на разных стадиях эволюции позволяет ответить на-этот вопрос [11].

Предлагавшиеся' ранее механизмы- возникновения асимметричных распределений ионов и энантиомеров аминокислот и Сахаров были основаны на свойствах равновесных гетерогенных термодинамических систем, в то время как живые клетки - существенно неравновесные системы. При «движении» от геохимических систем к биохимическим необходимо выяснить, какие именно системы обладали свойствами, достаточными для возникновения предшественников клеток. При движении «сверху» — какие свойства систем были необходимы для реализации того или иного пути эволюции пробионтов. Таким образом, могут быть получены необходимые и достаточные условия возникновения дискретных предшественников живых клеток и эволюционно затребованного завершения их жизненного цикла.

Проблемы молекулярной асимметрии важны не только в вопросах биогенеза, но непосредственно связаны с жизнью нынешней биосферы. Некоторые вещества, не свойственные природным экосистемам, могут накапливаться в их различных частях и влиять на их устойчивость. Так, например, для антропогенных загрязнений экосистем антиподами естественных стереоизомеров хиральных веществ механизмы биологической деградации обычно отсутствуют, что может приводить к их накоплению и* переносу на значительные расстояния. Это - новая проблема, без эффективного решения^ которой возможны экологические кризисы с непредсказуемыми последствиями.

Значительным достижением молекулярной биологии и геронтологии последних лет стало обнаружение следующей закономерности: по мере старения организмов и при определенных патологических состояниях происходит частичная рацемизация некоторых аминокислотных остатков в белках. Эволюционно обусловленная хиральная чистота биосферы составляет термодинамическую основу возрастной рацемизации хиральных соединений или развитие рацемизации при наличии патологий, сопровождающихся нарушением репарационных биохимических механизмов. В настоящий момент имеются-основания полагать, что возрастная рацемизация аминокислотных остатков в белках может быть непосредственно связана через окислительно-восстановительные процессы с участием металлов переменной валентности с процессами клеточного старения, вызываемыми активными формами кислорода и азота. Такого рода подходы к проблеме намечаются в настоящей работе.

Актуальность работы впервые в едином рассмотрении выполнено теоретическое и экспериментальное исследование физико-химических факторов, обусловивших сопряженное возникновение фундаментальных асимметрий в живых системах - хиральной (аминокислоты, углеводы, липиды) и ионной.

Область исследования: биофизические основы возникновения ионной и хиральной асимметрий в предбиологической эволюции, молекулярная геронтология как элемент экологии человека, экологическая безопасность.

Предмет исследования: неравновесные процессы сопряженного фракционирования ионов и хиральных соединений в природных, биологических и модельных системах, механизмы рацемизации биомолекул.

Методы исследования: экспериментальные физико-химические и биофизические методы, развитие теоретических моделей.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы было выявление и изучение физико-химических факторов, обусловивших сопряженное возникновение ионной и хиральной асимметрий в ходе предбиологической эволюции, а также их функциональное взаимодействие в живых системах. В ходе работы были поставлены^ следующие задачи: Изучение эффектов сопряженного фракционирования ионов и энантиомеров хиральных соединений на неравновесных границах раствор-воздух Исследование физико-химических эффектов взаимодействия ионов и энантиамеров фосфолипидов в ленгмюровских плёнках

Исследование зависимости флотации хиральных соединений от ионного состава среды

Исследование эффектов рацемизации на функциональные характеристики ионных каналов и NMDA рецепторов

Исследование возрастной рацемизации аминокислотных остатков в белках. Достоверность полученных результатов исследований и обоснованность, положений; выводов и рекомендаций подтверждается адекватностью использованных экспериментальных подходов и методик, соответствием следствий теоретических описаний наблюдаемым в экспериментах и естественных условиях явлениям и процессам.

Научная новизна полученных результатов состоит в следующем:

Впервые в едином рассмотрении выполнено экспериментальное исследование физико-химических факторов, обусловивших сопряженное возникновение двух фундаментальных асимметрий в живых системах — хиральной (аминокислоты, углеводы, липиды) и ионной — в ходе предбиологической эволюции.

В экспериментах, включавших исследование* ленгмюровских пленок, пен, ТПС методом генерации- второй- оптической гармоники, генерируемой при отражении лазерного излучения от границ разделов фаз, совместно с коллективом исследователей впервые установлена непосредственная зависимость фракционирования энантиомеров, а также физико-химических характеристик ТПС от содержания определенных ионов металлов. Общность механизмов и сопряжение процессов перераспределения ионов и энантиомеров хиральных веществ в тонком поверхностном слое раствора предопределили ионный, состав и хиральную поляризацию внутренней среды предшественников. . клеток, образовавшихся на границе раздела океан-атмосфера. у

В численных экспериментах продемонстрировано существенное изменение структуры и ионной специфичности мембранных каналов при замене L-аминокислотных остатков на D-энантиомеры.

С помощью анализа аминокислотных последовательностей в белках, подверженных возрастной- рацемизации, выявлены определенные закономерности, существенные для выяснения механизмов спонтанной рацемизации. Предложена гипотеза относительно связи элементов свободнорадикальной гипотезы старения и процессов возрастной рацемизации-аминокислотных остатков в белках.

Получили дальнейшее-развитие представления о-хиральной безопасности биосферы. Биосфера сталкивается с мощным потоком хиральных соединений, формируемым химической, перерабатывающей, фармацевтической, аграрной, пищевой промышленностью. ТПС морской воды с участием ионов металлов может специфическим образом концентрировать, фракционировать, трансформировать хиральные токсические поллютанты.

Практическая значимость работы. Результаты работы могут найти практическое применением следующих областях: при разработке новых методов диагностики.поверхности океана; при разработке методов разделения смесей веществ; при? разработке новых методов очистки; окружающей среды от антропогенных загрязнений; при разработке: норм экологической безопасности- с учетом перераспределения антропогенных хиральных загрязнений биосферы; при изучении^ механизмов- воздействия? различных физико-химических факторов на биологические системы, а также в.молекулярной геронтологии; как материалы, в курсах лекций по биофизике; биохимии, молекулярной? биологии, фармакологии, экологии для; студентов соответствующих специальностей;

Основные положения, выносимые на защиту::

В биологических системах ионная^ хиральная асимметрии: функционально связаны. Сходная взаимосвязь проявляется>В;неравновесных нелинейных .физико-химических системах. „•

Возрастные изменения и некоторые патологические состояния» организма коррелируют с изменениями ионного и хирального гомеостаза;

Апробация: работы. Результаты работы; были доложены-; на Научной конференции «Ломоносов- 2008», МГУ имени М.В.Ломоносова; физический, факультет, секция биофизики и медицинской физики (Москва; 2006).

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения; 4-х глав; заключения,, выводов; списка цитируемой; литературы. Диссертация изложена; на 111 страницах, содержит 35 рисунков и 9 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Жаворонковс, Александрс Александрович

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. В неравновесном; тонком; поверхностном слое (ГНС) раствора наблюдается сопряженное фракционирование ионов и энантиомеров^ хиральных веществ. - аминокислот и углеводов. Коэффициент фракционирования ионов калия- по- отношению к ионам натрия в ТИС достигает величины cif~ 10, хиральная поляризация T1IC, оцененная? по флотации энантиомеров лейцина с неионным детергентом Triton Х-100, при разности температур между воздухом и объемной фазой 8-9 °С составляет г| = 0,07 в присутствии ионов натрия и г| = 0,14 в присутствии ионов калия. В; равновесных условиях указанные эффекты не наблюдаются.

2. Механические и термодинамические характеристики рацемических и гомохиральных: фосфолипидных монослоев различны и зависят от ионного состава водной субфазы. При увеличении концентрации солеи NaCl и КСГ до 1,0 М: влияние хиральности на свойства- монослоев лецитина и кефалина уменьшается, при этом в присутствии KG1, в- отличие от NaCl, различия в. свойствах монослоев рацемата и Ь-изомера:кефалина исчезают полностью.

3. Скорости рацемизации L- и D-энантиомеров аланина в проточном реакторе при разности температур 230 °С и давлении около 220 атм не совпадают и зависят от ионного5 состава среды. В воде степень прохождения реакции рацемизации L- и D-аланина за 2 ч составила 100% и 80%, а при концентрации NaCl более Ю^М - около 70% и 90%, соответственно. Скорость рацемизации аспартата в белках зависит от окружения, определяемого всеми уровнями структурной организации полипептидной цепи.

4. Проведено моделирование полной и частичной замены аминокислотных остатков их энантиомерами в первичной структуре ионного канала KcsA и водного канала аквапорина. В модели аквапорина минимальный диаметр поры уменьшается с 0,28 нм до 0,24 нм, в модели канала KcsA энергия связывания иона калия уменьшается с 79 ккал/моль, соответствующей энергии дегидратации, до 56 ккал/моль, что приводит к утрате или существенному ухудшению функциональных характеристик каналов.

5. Показано, что ионы переходных металлов могут являться важным синергетическим фактором хиральной безопасности биосферы.

Автор выражает глубокую признательность научному руководителю профессору В.А.Твердислову за интереснейшую тему диссертационной работы и внимательное отношение к ее выполнению, а также профессору Л.В.Яковенко, доценту Т.В.Юровой, выпускникам физического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова А.П.Малык и И.С.Поволоцкой за помощь в выполнении работы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ"

Термодинамически неравновесный поверхностный микрослой мирового океана; изучению физико-химических свойств которого в значительной степени посвящена: настоящая? работа, является уникальным синергетическим объектом. Фракционирование ионов энантиомеров v вТПС целесообразно ^рассматривать с точки зрения» сопряжения потоков растворенных веществ; характеризующихся разной симметрией';

Bi результате: фазовых переходов;, как; правило; происходит изменение ■ симметрии; системы^ характеризующееся, параметром:: порядка; однако? в системах жидкость - жидкость и жидкость - пар симметрия не изменяется. В принципе,, и переход- молекул какого-либо вещества1 из жидкой фазы в газовую- не изменяет симметрии; их окружения: Вместе с: тем; когда- мы имеем» дело?с: границей раздела фаз, появляется ось, симметрии. Речь здесь идет о сравнении двух равновесных фаз;, тогда, как: водная- и воздушная, фаза при испарении не находятся в термодинамическом равновесии — происходит тепломассообмен, появляется; направление, вектор. Принципиальный, вопрос: линейна ли эта система или нелинейна, линейны ли сопрягающиеся в ТПС процессы или нелинейны.

JIapc Онсагер сформулировал общие соотношения в неравновесной термодинамике в линейной области вблизи состояния равновесия. В неравновесных термодинамических: системах,- в: которых имеются; градиенты-температуры, концентраций? компонентов; химических потенциалов и т.д., возникают необратимые: процессы, теплопроводности, диффузии,, химических реакций и т.д. При малых отклонениях системы от термодинамического равновесия- потоки линейно зависят от обобщенных термодинамических сил. Матрица кинетических коэффициентов в линейных законах симметрична: перекрестные влияния обобщенных термодинамических сил на потоки одинаковы.

Известен принцип симметрии Кюри - Пригожина: неравновесные процессы подразделяются на скалярные (химические реакции, структурная^ релаксация, j объемная вязкость), векторные (диффузия, теплопроводность, электрический ток), тензорные (вязкие сдвиговые течения, тепло- и электропроводность неоднородных сред). Тензор нулевого ранга - скаляр, тензор первого ранга -вектор, тензор второго ранга (тензор) - квадратная матрица, содержащая девять элементов при трехмерном^описании анизотропных сред.

В линейной области необратимые процессы не обязательно сопрягаются, но при наличии сопряжения скалярный (изотропный) процесс сопрягается со скалярным, векторный - с векторным. Изотропные системы обладают высшей степенью симметрии. Внешние воздействия, вызывающие различные явления- в макроскопической'системе, не* могут обладать более• высокой симметрией, чем порождаемый ими процесс. При сопряжении не может понижаться степень симметрии. Скалярный процесс не может породить векторный!

В" нелинейной области принцип неприменим: может произойти «потеря симметрии» или самопроизвольное возникновение пространственных структур в исходно однородной среде (например, при. сопряжении химической реакции и диффузии).

К настоящему моменту можно считать установленным, что неравновесный ТПС сопрягает нелинейным образом потоки энергии, вещества (испаряющейся воды), ионов и энантиомеров хиральных соединений. При этом ионы можно считать точечными в молекулярных масштабах или же центрально-симметричными объектами, а энантиомеры - объектами» с условно «правой» или «левой» спиральностью. Таким образом, в поверхностном слое сопрягаются потоки компонентов системы, имеющие разную симметрию, что возможно исключительно в нелинейных системах, существенно удаленных от состояния равновесия. Сложность этой диссипативной системы обусловлена также «участием» температурного градиента, конвективных процессов, электрического и магнитного полей и т.д. Иначе говоря, мы знаем физические факторы, на которых основано концентрирование, фракционирование и нелинейное I сопряжение потоков компонентов системы, но в настоящий момент не можем предложить количественную синергетическую модель системы.

В клетках понижение симметрии происходит в случае активного транспорта ионов в мембранах, осуществляемого ионными насосами за счет сопряжения скалярной химической энергодонорной реакции гидролиза АТФ и векторного энергоакцепторного переноса ионов. Здесь возможность сопряжения обусловлена пространственной упорядоченностью компонентов реакции, детерминированной конструкцией белковой» молекулярной машины, формирующей выделенные степени свободы. Возможен и обратный процесс - синтез АТФ за счет диссипации электрохимического градиента ионов.

Математическое моделирование эффектов спонтанной рацемизации аминокислотных остатков* в белковых молекулах ионных каналов однозначно свидетельствует о принципиальной роли гомохиральности в формировании их ионной специфичности. L/D-изомеризация' даже одного остатка аспарагиновой аминокислоты или аспартата драматическим образом уменьшает эволюционно обретенную ионную избирательность каналов (или регуляторных аллостерических центров), что напрямую свидетельствует о функциональной-взаимосвязи ионной и хиральной асимметрий в системах мембранного транспорта. На сегодняшний день не ясно, в какой мере биологический возраст клеток отражается на ионой асимметрии, и в какой мере этот процесс коррелирует со спонтанной рацемизацией аминокислот в ионных насосах и каналах.

Возрастная или возникающая при развитии патологий спонтанная-рацемизация аминокислотных остатков в (долгоживущих) белках, а также клеточные механизмы репарации, требуют специального изучения-' и с точки зрения выяснения их биофизических механизмов- и с точки зрения их биохимического обеспечения. Чрезвычайно важным представляется выяснить роль редокс-процессов с участием ионов металлов с переменной валентностью в процессах спонтанной рацемизации, что самым непосредственным образом может быть связно' со свободно-радикальными; гипотезами старения1 с участием активных, форм кислорода., и азота, а также с разработкой системы геропротекторов.

Таким образом, в настоящей;, работе: рассмотрены, два: аспекта взаимозависимого* существования двух фундаментальных биологических асимметрий:: их: сопряженное возникновение: и, как: предполагается;,, их., деградация-. Первый:процесс; самоорганизации происходит в нелинейной области свободной энергии систем,- существенно - удаленной: от положения: равновесия;, второй процесс угасания - в линейной области; близкой? к; конечному состоянию равновесия::.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Жаворонковс, Александрс Александрович, 2008 год

1. Твердислов В.А., Яковенко Л.В., Жаворонков А.А. Хиральность как проблема биохимической физики.//Рос. хим. журнал (Журнал Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менеделеева), т. LI, №1, 2007. - 13-23.

2. Твердислов В.А., Жаворонков А.А., Яковенко Л.В. Хиральная чистота биосферы и экологическая безопасность.//Экология урбанизированных территорий, №1, 2007. - 6-11.

3. Кривдин Л.Б. Оптическая изомерия в биохимии. // Сорос, образ, журн. 2001, т. 7, №11, с. 32-38.

4. Блюменфельд Л.А. Решаемые и нерешаемые проблемы биологической физики. - М.: Едиториал УРСС, 2002. - 160 с.

5. Чернавский Д.С. Проблемы происхождения жизни и мышления с точки зрения современной физики. УФН. 2000, т. 170, №2, с. 157-183.

6. Гольданский В.И., Кузьмин В.В. Спонтанное нарушение зеркальной симметрии в природе и происхождение жизни. //Усп. физич. наук, 1989, т. 157, №1, с. 3-50.

7. Заварзин Г.А. Недарвиновская область эволюции. // Вестн. РАН. 2000, т. 70, №5, с. 403- 411.

8. Шноль Э. Физико-химические факторы биологической эволюции, "Наука", М., 1979, 262 с.

9. Происхождение предбиологических систем. Пер. с англ. Под ред. А.И. Опарина. // М.: Мир. 1966,462 с.

10. Яковенко Л.В., Твердислов В.А. Поверхность Мирового океана и физические механизмы предбиологической эволюции. // Биофизика. 2003, т. 48, №6, с. 1137-1146.

11. Шапиро Р. У истоков жизни*// В мире науки. 2007, №10, с. 22-29.

12. Заикин А.Н. Формирование, распространение и взаимодействие экситонов (автоволн- квазичастиц) в активной среде. Физическая мысль России. 1995, №1, с. 54 - 63.

13. Эбелинг В., Файстель Р. Хаос и космос: синергетика эволюции. - Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований; НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», 2005.-336 с.

14. Твердислов В.А., Кузнецова М.Р., Яковенко Л.В. Геофизические факторы возникновения асимметрии в предшественниках биологических систем. // Вестн. Моск. ун-та. Сер.З. Физика. Астрономия. 1992, т. 33, №5, с. 56-62.

15. Савенко B.C. Химия водного поверхностного микрослоя. // Л.: Гидрометеоиздат, 1990, 180 с.

16. Безбородое А.А., Еремеев В.Н. Физико-химические аспекты взаимодействия океана и атмосферы. //Киев: Наукова Думка, 1984, 192 с.

17. Donaldson D.J., Tervahattu Н., Tuck A.F., Vaida V. Organic aerosols and the origin of life: an hypothesis, //brig. Life Evol Biosph. 2004, v. 34, p. 57-67.

18. Toba Y. Drop production by bursting of air bubbles on the sea surface. // J. Meteorol. Soc. Japan. 1962, v. 40, p. 13-17.

19. Day J. A. Production of droplets and salt nuclei by bursting of air-bubble films. // Quart. J. Roy. Met. Soc, 1964, v.90, № 383, p. 72-78.

20. Гутина B.H., Кузьмин В.В.Теория молекулярной диссимметрии Л.Пастера, "Наука", М.. 1990,215 с.

21. Твердислов В.А., Кузнецова М.Р., Яковенко Л.В. Хиральная селективность неравновесной границы раздела фаз раствор/воздух. // Биофизика. 1992, т. 37, №2, с. 391-392.

22. Balakin A.V., Goncharov А.А., Koroteev N.I., Nazarov M.M., Shkurinov A.P., Boucher D., Masselin P. Chiral sensitive second harmonic generation enhanced by surface electromagnetic waves. //Nonlin. Opt. 2000, v. 23, p. 331-346.

23. Мищенко К.П., Полторацкий Г.М. Вопросы термодинамики и строения водных и неводных растворов электролитов. // М.: Химия, 1968. 352 с.

24. Самойлов О.Я. Структура водных растворов электролитов и гидратация ионов. // М.: Изд-во АН СССР, 1957, 182 с.

25. Fujii N., Saito Т. Homochirality and life. // Chem Rec. 2004, v.4, no. 5, p.267-278.

26. Oparin A.I. The Origin of Life on the Earth, Academic Press, Inc., New York, 1957. А.И.Опарин. Жизнь как форма движения материи, Изд. АН СССР, М., 1963,48 с.

27. Haldane J.B.S., In: S.Fox (Editor), The Origins of Prebiological Systems, Academic Press, N.Y., 1965 (Rationalist Ann., 3,1929).

28. Кеньон Д., Стейнман Г. Биохимическое предопределение, "Мир", М., 1972, 336 с.

29. Handbook of lipid research. The physical chemistry of lipids. From alkanes to phospholipids. Ed. D.M. Small. New York-London: Plenum Press. 1986, 672 p.

30. Bernal J.D., The Origin of Life, Weidenfeld and Nicolson, London, 345 pp., 1967.

31. Rutten M.G., The Origin of Life (by natural causes), Elsevier publishing company, Amsterdam, 1.ondon, New York, 1971.

32. Рабинович Г.Д., Гуревич Р.Я., Боброва Г.И. Термодиффузионное разделение жидких смесей, "Наука и техника", Минск, 1971,244с.

33. Dobson СМ., Ellison G.B., Tuck A.F., Vaida V. Atmospheric aerosols as prebiotic chemical reactors. // Proc. Nat. Acad. Sci. 2000, v. 97, p. 11864-11868.

34. Goldanskii V.I., Kuz'min V.V. Chirality and cold origin of life, Nature, v. 352,1991, p.114.

35. Аветисов B.A., Гольданский В.И. Физические аспекты нарушения зеркальной симметрии биоорганического мира, Успехи физич. наук. 1996, т. 166, №8, с. 873-891.

36. Tervahattu Н., Hartonen К., Kerminen V.-M., Kupiainen К., Aarnio P., Koskentalo Т., Tuck A.F., Vaida V. New evidence of an organic layer on marine aerosols. // J. Geophys. Res., 2002, v. 107, 10.1029/2000JD000282.

37. Канн К.Б. Капиллярная гидродинамика пен. // Новосибирск: «Наука» (Сиб. отд-ние), 1989.167 с.

38. Твердислов В.А., Тихонов А.Н., Яковенко Л.В. Физические механизмы функционирования биологических мембран Изд. МГУ, М., 1987, 189 с.

39. Fujii N. D-Amino acids in elderly tissues. // Biol. Pharm. Bull., 2005, v. 28, no. 9, p. 1585- 1589.

40. Doyle D.A., Morais C.J., Pfuetzer R.A., Kuo A., Gulbis J.M., Cohen S.L., Chait B.T., MacKinnon R. The structure of the potassium channel: molecular basis of K+ conduction and selectivity // Science. 1998. V. 280. P. 69-77.

41. Laio A., Torre V. Physical Origin of Selectivity in Ionic Channels of Biological Membrane // Biophys. J. 1999. V. 76. P. 129-148.

42. Eisenberg R.S. Channels as Enzymes // J. Memb. Biol. 1990. V. 115. P. 1-12.

43. Дмитриев A.B., Твердислов B.A. Сравнительный анализ методов расчета потенциала ионных каналов // Биофизика. 2004. Т. 49. 506-510.

44. Дмитриев А.В., Барышников В.Г., Марков И.В., Твердислов В.А. Об использовании приближенных силовых полей для расчета распределения электростатического' потенциала мембранных каналов // Журнал структурной химии. 2005. Т. 45. №5. 624-628.

45. Яковенко Л.В., Садов Д.В., Твердислов В.А. Принцип параметрического разделения компонентов жидких смесей в периодических полях. В сб.: Нелинейные явления в открытых системах, 59-66. (Гос. ИФТП, Москва 1995, ред. акад. Л.Н. Лупичев).

46. Твердислов В.А., Сидорова В.В. Хиральная безопасность биосферы как биофизическая проблема // Биофизика, 2004, Том 49, вып. 3, с. 529 - 538.

47. Твердислов В.А., Сидорова В.В., Яковенко Л.В. Хиральная асимметрия? биомолекул и экологическая безопасность. // Технологии живых систем. 2005, т. 2, №1-2, с. 69-74

48. Эйген М., Шустер П. Гиперцикл. Принципы самоорганизации макромолекул. - М.: Мир, 1982.-270 с.

49. Эйген М. Самоорганизация материи и эволюция биологических макромолекул. - М.: Мир, 1973.-214 с.

50. Кузькин Ф., Гольман A.M. Флотация ионов и молекул, М.: Недра, 1971

51. Ребиндер П.А. Поверхностные явления в дисперсных системах. // М.: Наука, 1978. - 386c.

52. Ritz-Timme S., Collins M. J. Racemization of aspartic acid in human proteins. // Ageing Research Reviews, 2002, v. 1, p 43-59.

53. Amici A., Levine R.L., Tsai L., Stadtmans E.R. Conversion of amino acid residues in proteins and amino acid homopolymers to carbonyl derivatives by metal-catalyzed oxidation reactions. // J. Biol. Chem., 1989, v. 264, No. 6, pp. 3341-3346.

54. Анисимов B.H. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука, 2003. 468 с.

55. Aswad D.W. Determination of D- and L-aspartate in amino acid mixtures by high-performance liquid chromatography after derivatization with a chiral adduct of o-phthaldialdehyde. -Analyt. Biochem., 1984, v. 137, p. 405^09.

56. Scolnik Y., Portnaya I., Cogan U., Tal S. et al. Subtle differences in structural transitions between poly-L- and poiy-D-amino acids of equal length in water. - Phys. Chem. Chem. Phys., 2006, v. 8, p. 333-339.

57. Tikhonov V.I., Volkov A.A. Separation of water into its ortho and»para isomers. - Science, 2002, v. 296, p. 2363.

58. Кабачник М.И., Морозов Л'.Л., Федин Э.И. Переходы порядок-беспорядок в растворах оптических антиподов и условия разделения рацематов при- кристаллизации. Квазихимическое рассмотрение. // ДАН СССР.Т976, т. 120, №5, с. 1135-1138.

59. Лобышев.В.И. Вода как сенсор слабых воздействий физической и химической природы. . - Рос. хим.ж. (Ж. Рос. зим. об-ва им. Д.И. Менделеева), 2007, т. 51, №1, с. 107-114.

60. Nandi N., Vollhardt D. Effect of molecular chirality on the morphology of biomimetic 1.anmuir monolayers. // Chem. Rev., 2003, v.103, p.4033^1075.

61. Nassoy P., Goldmann M. et al. Spontaneous chiral segregation in bidimensional ilms. // Phys.Rev.Let., 1995, v.75, no.3, p.457-461.

62. Stewart M. V., Arnett E.M. Chiral monolayers at the air-water interface. // In: Topics in stereochemistry. - N. Allinger, E.L. Eliel, and S.H. Wilen, eds. - Wiley, New York, vol. 13, p. 195-262.

63. Andelman D., de Gennes P.G. Chiral discrimination in a Langmuir monolayer. // С R. Acad. Sci., 1988; v. 307, p. 233.

64. McConnell H.M. Structures and transitions in lipid monolayers at the air-water interface. // Annu. Rev. Phys. Chem., 1991, vol. 42, p. 171-195.

65. Akamatsu S., Bouloussa О., To K., Rondelez F. Two-dimensional dendritic growth in 1.angmuir monolayers of dimyristoyl alanine. // Phys. Rev. A., 1992, v.46, p.4504.

66. Viswanathan R., Zasadzinski J.A., Schwartz D.K. Spontaneous chiral symmetry breaking by achiral molecules in a Langmuir-Blodgett film. //Nature. 1994, v. 368, p. 440-443.

67. Andelman D., Orland H. Chiral discrimination in solutions and in Langmuir monolayers. // J. Am. Chem. Soc, 1993, v. 115, p. 12322-12329.

68. McConnell H.M., Moy V.T. Shapes of finite two-dimensional lipid domains. // J. Phys. Chem., 1988, v. 92, p.4520-4525.

69. Weis R.M., McConnell H.M. Two-dimensional chiral crystals of phospholipids. // Nature, 1984, v. 310, p. 4 7 ^ 9 .

70. Weis R.J., McConnell H.M. Cholesterol stabilizes the crystal-liquid interface in phospholipid monolayers. / /J. Phys. Chem., 1985, v. 89, p.4453^1459.

71. Hipkiss A.R. On the «struggle between chemistry and biology during aging» - implications for DNA repair, apoptosis and proteolysis, and a novel route of intervention. - Biogerontology, 2001, v. 2, p. 173-178.

72. Fujii N, Momose Y., Harada K. Kinetic studies of racemization of asparatyl residues in model peptides of aA-crystallin. - Int. J. Peptide Protein Res., 1996, v. 48, p. 118-122.

73. Fujii N, Satoh K, Harada K., Ishibashi K. Simultaneous stereoinversion and isomerization at specific aspartic acid residues in aA-crystallin from human lens. - J . Biochem., 1994, v. 116, p. 663-669.

74. Ingrosso D., D'Angelo S, di Carlo E. et al. Increased methyl esterification of altered aspartyl residues in erythrocyte membrane proteins in response to oxidative stress. - Eur. J. Biochem., 2000, v. 267, p. 4397-4405.

75. Bruner S.D., Norman D.P.G., Verdine G.L. Structural basis for recognition and repair of the endogenous mutagen 8-oxoguanine in DNA. -Nature, 2000, v. 403, p. 859-866.

76. Hardeland U., Bentele M., Jiricny J., Schar P. Separating substrate recognition from base hydrolysis in human thymine DNA glycosylase by mutational analysis. - J. Biol. Chem., 2000, v. 275, p. 33449-33456.

77. Sarkadi L.S. Occurrence of D-amino acids in food. - In: Progress in biological chirality. G Palyi, C.Zucchi, L.Caglioti, eds. - 2004. -Elsevier Ltd. -429 pp. - P. 339-354.

78. Quan Z., Liu Y.M. Capillary electrophoretic separation of glutamate enantiomers in neural samples. - Electrophoresis. 2003, v. 24, No. 6, p. 1092-1096.

79. Kocak H., Oner P., Ozta B. Comparison of the activities of Na+,K+-ATPase in brains of rats at different ages. - Gerontology, 2002, v. 46, no. 5, p. 279-281.

80. Ленинджер А. Основы биохимии // в трех томах, Москва, «Мир», 1985.

81. Kuge К, Brack A, Fujii N. Conformation-dependent racemization of aspartyl residues in* peptides. // Chemistry. 2007;13(19):5617-21.

82. Canary J.W., Zahn S. Electron-driven chirality switches // US Patent Issued, April 1,2003. 99. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Structure/CN3D/cn3d.shtml

83. Aidley D.J., Stanfield P.R: Ion Channels. Molecule in Action. Great Britain: Cambridge University Press, 1996. 300 p.

84. Kozono D., Yasui M., King L.S., Agre P. // J. Clin. Invest. 2002. V. 10. P. 109-115.

85. Cornell W.D., Cieplak P., Bayly C.I., Gould I.R., Merz K.M., Ferguson D.M., Spellmeyer D.C.,FoxT., Caldwell J.W.,KollmanP.A.// J. Am. Chem. Soc. 1995. V.117. P.5179-5197.

86. Дмитриев*А.В., ИсаевЛ.П., Твердислов B.A. // Журнал структурной химии. 2006. Т.47. №3. 100-120. 104.' Ashkroft F.V. Ion Channels and Disease. San Diego: Academic Press, 2000. 293 pp.

87. Navarro C.L., Cau P., Levy N. Molecular bases of progeroid syndromes. // Hum. Mol. Genet. 2006, v. 15, No. 2, p. R151-161.

88. Sawai H. Selection in the abiotic synthesis of RNA using metal ion catalyst and template. - In: Progress in biological chirality. - Eds.: GPalyi, C.Zucchi, GCaglioty - Elsevier (2004), pp. 221-235.

89. Narasimhan S., Swamalakshmi S., Balakumar R., Velmathi S. Novel chiral switching ligands for enantioselective asymmetric reductions of prochiral ketones - Molecules, 2001, v. 6, p. 988-995.

90. Narasimhan S., Velmathi S. Effect of microwaves in the chiral switching asymmetric Michael reaction. - Molecules, 2003, v. 8, p. 256-262.

91. Kroner D., Klaumunzer B. Laser-operated chiral molecular switch: quantum simulations for the controlled transformation between achiral and chiral atropisomers. - Phys. Chem. Chem. Phys., 2007, v. 9, p. 5009-5017.

92. Bharathi, Rao K.S.J., Stein R. First evidence on induced topological changes in supercoiled DNAby an aluminium D-aspartate complex. - J. Biol. Inorg. Chem., 2003, v. 8, p. 823-830.

93. Zelikovich L., Libman J., Shanzer A. Molecular redox switches based on chemical triggering of iron translocation in triple-stranded helical complexes. - Nature, 2002, v. 374, p. 790-792.

94. Griffin СV., Kimber R.W.L. Racemization of amino acids in agricultural soils: an age effect? //AustJ. Soil Res., 1988, v. 26, p. 531-536. l •-

95. Безопасность России. Правовые, социально-экономические и научно-технические аспекты. Экологическая диагностика. Под ред. В.В. Клюева. // М.: МГФ Знание, Машиностроение, 2000.

96. Безопасность России. Правовые, социально-экономические и научно-технические аспекты. Экологическая безопасность, устойчивое развитие и природоохранные проблемы. Под ред. В.В.Клюева. // М.: МГФ Знание, 1999.

97. Экология, охрана природы, экологическая безопасность. Под ред. А.Т.Никитина, А.Степанова. // М.: Изд. МНЭПУ. 2000, 648 с.