Клиническое значение хромосомных аномалий при лейкозах у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Исаева, Екатерина Александровна

• Исаева, Екатерина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Исаева, Екатерина Александровна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Острый лимфобластный лейкоз у детей.

1.2. Острый нелимфобластный лейкоз у детей.

1.3. Хронический миелоидный лейкоз у детей.

ГЛАВА 2. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Период исследования.

2.2. Исследовательские базы.

2.3. Критерии включения пациентов в исследование.

2.4. Пациенты.

2.5. Медицинские документы.

2.6. Методы выявления хромосомных аберраций.

2.7. Определение событий.

2.8. Статистические методы.

ГЛАВА 3. ХРОМОСОМНЫЕ АНОМАЛИИ ПРИ ЛЕЙКОЗАХ

У ДЕТЕЙ.

3.1. Клиническое значение хромосомных аномалий при лейкозах у детей.

3.2. Клиническое значение хромосомных аномалии при остром лимфобластном лейкозе у детей.

3.2.1. Острый лимфобластный лейкоз у детей с t(12;21)TEL/AMLl.

3.2.2. Острый лимфобластный лейкоз у детей с t(9;22) BCR/ABL или t(4;ll)MLL/AF4.

3.2.3. Острый лимфобластный лейкоз у детей с аномалиями региона 1 lq23 и другими редкими хромосомными транслокациями.

4.Клиническое значение хромосомных аномалий при остром нелимфобластном лейкозе у детей.

4.1. Острый нелимфоластный лейкоз у детей с t( 15; 17) PML/RARA.

4.2. Острый нелимфоластный лейкоз у детей с t(8;21) AML1/ETO, inv(16)

CBFB/MYH11.

4.3.Острый нелимфобластный лейкоз у детей с аномалиями региона региона llq23.

5. Хронический миелоидный лейкоз у детей с t(9;22) BCR/ABL.

6.Сравнительный анализ информативности двух методов выявления хромосомных аномалий при остром нелимфобластном лейкозе и хроническом миелоидном лейкозе у детей.

7. Клинические примеры.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение хромосомных аномалий при лейкозах у детей»

Возникновение онкологических заболеваний всегда связано с перестройками генетического аппарата клетки, причем для ряда опухолей известны специфические, только им присущие генетические аномалии. В детском возрасте наиболее частыми являются опухоли кроветворной ткани, среди которых ведущее место занимают лейкозы, они составляют 30-40% всех злокачественных новообразований [67].

С изобретением методов молекулярно-генетического анализа было показано, что в большинстве случаев опухолевая трансформация клеток происходит в результате комплекса мутаций. Генетические перестройки изменяют физиологию и биологическое поведение клеток, определяя уровень блока ее дифференцировки. Вследствие этого многие генетические аберрации ассоциированы с определенным иммунофенотипом опухолевой клетки. В дебюте острых лейкозов различные хромосомные аномалии выявляют в 40-60% случаев [32; 72].

Современная цитогенетика берет свое начало с 1956 года, когда Tjio и Levan установили истинное диплоидное число хромосом в клетках человека, равное 46, и описали основные морфологические характеристики хромосом. В 1960 году был описан первый генетический маркер опухоли - Филадельфийская хромосома (Ph-хромосома). Она была обнаружена исследователями Novell и Hunderford, в метафазных пластинках, полученных при культивировании клеток крови пациентов с хроническим миелоидным лейкозом. Стандартная цитогенетика, в настоящее время, продолжает играть ведущую роль в генетическом анализе опухолевых клеток. Однако, по ряду причин, в 30% случаев не удается получить качественные препараты метафазных пластинок, также методом стандартной цитогенетики не возможно выявить криптические транслокации (например, такие как t(12;21)TEL/AMLl) [31].

Сенсационным событием, совершившим революцию в биологии XX века, явилось изобретение в 1983 году американским исследователем Кери Мюллисом метода полимеразной цепной реакции (ПЦР, Polymerase chain reaction). До недавнего времени возможности ПЦР ограничивались выявлением нескольких относительно редко встречающихся хромосомных аберраций. В последнее время в связи с расшифровкой молекулярных механизмов хромосомных аберраций и открытием криптических (скрытых) генетических перестроек, диагностический потенциал молекулярно-генетических методов существенно возрос [32; 84].

Принципиальным улучшением в диагностике различных вариантов лейкозов явилось внедрение специфичного и высокочувствительного метода выявления хромосомных перестроек — полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), который позволяет обнаружить одну опухолевую клетку на 106 нормальных клеток [19; 30].

Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) обеспечивает не только надежное выявление специфических хромосомных аберраций в остром периоде заболевания, но и индикацию остаточного пула опухолевых клеток в стадии ремиссии при наличии минимальной остаточной болезни (МОБ) [23; 43; 44]. Определение генетических мутаций и их последующий мониторинг позволяет проводить оптимальные режимы химиотерапии.

АКТУАЛЬНОСТЬ

Лейкозы у детей являются социально значимой проблемой, так как смертность от них, в настоящий момент, занимает II место после травм и отравлений. С начала 70-х годов прошлого века в мире было проанализировано множество факторов риска острых лейкозов. В дальнейшем большая их часть потеряла свое прогностическое значение. В то же время было обнаружено, что генетические поломки, запуская механизм онкогенеза при лейкозах, одновременно влияют на прогноз этих опухолей. В 50-х годах изучение злокачественных опухолей показало, что для малигнизированных клеток характерны численные и структурные хромосомные аномалии [32]. Результаты исследований указывали на то, что хромосомные аберрации играют значительную роль в процессе возникновения и эволюции неоплазий. Впервые прямая связь между конкретной хромосомной перестройкой и определенным типом злокачественного заболевания была установлена в 1960 году Nowell and Hungerford, когда была открыта Филадельфийская хромосома. В последующем было проведено множество исследовательских работ по изучению хромосом в опухолевых клетках. Выявлены новые гены, изменение экспрессии которых в ряде случаев приводит к малигнизации клеток. В 90-х годах стала очевидной клиническая значимость данных хромосомного анализа. Выявление типичных хромосомных перестроек принципиально важно при постановке окончательного диагноза, выбора стратегии лечения и контроля эффективности проводимой терапии [19; 30].

По данным различных зарубежных и отечественных исследований, наличие или отсутствие определенных транслокаций, выявляемых при лейкозах у детей, зачастую ассоциируется с определенной морфологией/иммунологией бластных клеток, клиническими проявлениями, течением и прогнозом заболевания: так кгруппе с хорошим прогнозом относится транслокация t(12;21)TEL/AMLl [73], согласно схеме прогнозирования групп SWOG (США) к плохому прогнозу относят t(9;22) BCR/ABL и аномалии региона llq23, к группе относительно благоприятного прогноза - t(8;21) AML1/ETO, t(15;17) PML/RARA, inv(16) CBFB/MYH11. Однако европейские исследователи относят транслокации с участием региона llq23 к группе «промежуточного» прогноза [20;23]. Тем не менее, в России до настоящего времени детального исследование влияния транслокаций на вышеперечисленные факторы не проводилось; также не проводилось исследование связи транслокаций с ответом на терапию при остром лимфобластном лейкозе. Совокупность этих положений обуславливает актуальность данной работы.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью настоящего исследования является изучение клинического значения хромосомных аномалий при лейкозах у детей.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Провести расширенное исследование хромосомных аберраций при остром лимфобластном лейкозе, остром нелимфобластном лейкозе и хроническом миелоидном лейкозе у детей.

2. Изучить связь хромосомных аберраций с иммунофенотипом бластных клеток, клиническими проявлениями, ответом на терапию и результатами лечения при остром лимфобластном лейкозе.

3. Изучить связь хромосомных аберраций с FAB-вариантом, клиническими проявлениями и результатами лечения при остром нелимфобластном лейкозе.

4. Сравнить информативность методов стандартной цитогенетики и полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией при остром нелимфобластном лейкозе.

5. Сравнить информативность методов стандартной цитогенетики и полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией при хроническом миелоидном лейкозе .

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в России на достаточно большом клиническом материале прослежена корреляция прогностически значимых при лейкозах у детей хромосомных аберраций с инициальными клиническими характеристиками. При остром лимфобластном лейкозе доказана связь транслокации t(9;22)BCR/ABL и аномалий региона llq23 с инициальным гиперлейкоцитозом. Выявлено неблагоприятное прогностическое значение транслокации t(9;22) BCR/ABL и аномалий региона llq23, и напротив, благоприятный прогноз у пациентов с t(12;21) TEL/AML1. Впервые выявлена связь ответа на 8 день монотерапии глюкокортикоидами при всех прогностически значимых транслокациях при остром лимфобластном лейкозе с эффективностью терапии в целом. При остром нелимфобластном лейкозе продемонстрирован благоприятный прогноз у больных с наличием t(15;17) PML/RARA, относительно благоприятный прогноз с транслокациями t(8;21) AML1/ETO, inv (16) CBFB/MYH11 и крайне неблагоприятный у пациентов с аномалиями региона 1 lq23.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ В данной работе впервые проведено широкомасштабное скрининговое молекулярно-генетическое исследование детей с лейкозами. Показано огромное значение молекулярно-генетического исследования в современной диагностике лейкозов у детей.

Благодаря выявлению хромосомных аберраций при лейкозах в момент первичной диагностики была проведена более точная стратификация пациентов на группы риска, интенсификация полихимиотерапии в группах детей с прогностически неблагоприятными транслокациями. Данное исследование создало предпосылки к дифференциации в дальнейшем терапии для больных с t(12;21) TEL/AML1.

Показано, что проведение цитогенетического и молекулярно-генетического (ОТ-ПЦР) исследваний дает более полную картину генетических изменений при лейкозах у детей. 9

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Исаева, Екатерина Александровна

ВЫВОДЫ

1. При остром лимфобластном лейкозе у детей транслокация t(12;21) TEL/AML1 наиболее часто встречается в возрастной группе от 1 года до 10 лет и ассоциируется с В-линейным иммунофенотипом бластных клеток. Данная хромосомная транслокация является с прогностической точки зрения благоприятной: уровень трехлетней общей выживаемости у этих больных достигает 95%.

2. У детей с острым лимфобластным лейкозом транслокации t(4;ll) MLL/AF4 и t(9;22) BCR/ABL ассоциируются с инициальным гиперлейкоцитозом и являются прогностически неблагоприятными: трехлетняя бессобытийная выживаемость в данной группе составила 57%.

3. При остром лимфобластном лейкозе аномалии региона 1 lq23 у детей наиболее часто встречаются в возрасте от 1 до 10 лет и ассоциируются с инициальным гиперлейкоцитозом. Пациенты с этими транслокациями имеют относительно благоприятный прогноз: трехлетняя бессобытийная выживаемость составляет 70%.

4. При остром лимфобластном лейкозе во всех исследованных группах детей с наличием значимых транслокаций, таких как t(9;22) BCR/ABL и t(4;l 1) MLL/AF4, плохой ответ на 8 день монотерапии глюкокортикоидами ассоциируется с низкой эффективностью терапии в целом.

5. При остром нелимфобластном лейкозе транслокация t(15;17) PML/RARA является благоприятным прогностическим признаком: уровень трехлетней общей выживаемости достигает 95%.

6. При остром нелимфобластном лейкозе транслокация t(8;21) AML1/ETO, встречается в основном при М2 варианте, a inv(16) CBFB/MYHll-при М4 варианте ОНЛЛ. Эти хромосомные аберрации являются относительно благоприятным прогностическим признаком: уровень трехлетней общей выживаемости достигает 68%.

7. При остром нелимфобластном лейкозе аномалии региона llq23 более часто встречаются при М4 и М5 FAB-вариантах и отличаются крайне неблагоприятным прогнозом: уровень трехлетней общей выживаемости достигает 43%.

8. При первичной диагностике острых лейкозов цитогенетический и молекулярно-генетический методы являются взаимодополняющими и должны применяться параллельно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется внедрение молекулярно-генетического исследования (ОТ-ПЦР) в повсеместную онкогематологическую практику, как высокоэффективного метода выявления транслокаций.

2. Рекомендовано тотальное обследование всех детей с лейкозами на наличие хромосомных аберраций, ввиду того, что транслокации являются значимыми факторами прогноза и их наличие влияет на тактику лечения больных.

3. Рекомендована разработка дифференцированного лечения острого лимфобластного лейкоза у пациентов с транслокацией t(12;21) TEL/AMLl в рамках исследования ALL-MB в виде более длительного использования L-аспарагиназы в поддерживающей терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Исаева, Екатерина Александровна, 2004 год

1. Абдулкадыров К.М., Бессмельцев С.С., Рукавицын О.А. Хронический миелолейкоз. 1998, Санкт-Петербург.

2. Алексеев Н.А. Гематология детского возраста. Руководство для врачей. СПб, Гиппократ, 1998.

3. Алексеев Н.А., Воронцов И.М. Лейкозы у детей. 1988, с. 248.

4. Байдун Л.В. Современая диагностика и классификация острой лейкемии. 1.Острая миелоидная лейкемия. Гематология и трансфузиология. 1996; т.41, № 4: с.35-40.

5. Батурина Ю.А, Попа А.В, Флейшман Е.В. и др. Транслокация t(8;21)(q22;q22) при остром миелобластном лейкозе у детей.Современная онкология.2001; т.З, №1 :с. 1 -8.

6. Волкова М.А, Ширин А.Д, Османов Д.Ш и др. Возможности современной терапии острого промиелоцитарного лейкоза. Современная онкология. 2001; т.З, №2.

7. Вуд М.Э., Банн П.А., и др. Секреты гематологии и онкологии. 1997; с. 166-167.

8. Добреньков К.В., Тимаков A.M., Варфаломеева С.Р., и др. Проблемы лечения лейкозов у детей. Русский Медицинский Журнал. 1998., т.6, №23: с. 11-14.

9. Карачунский А.И Стратегия терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореферат докторской диссертации Москва -1999 г.

10. Карачунский А.И., Мякова Н.В., Беликова Л.Ю., и др. Сравнительный анализ результатов лечения ОЛЛ по протоколам БФМ 90 и МБ 91. Книга «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии». 1996; с.123.

11. Карачунский А.И., Румянцев А.Г, Самочатова Е.В., и др. Лечение острого лимфобластного лейкоза по программе BFM. Педиатрия. 1991 ;№11: с.58-63.

12. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Хенце Г. Основные принципы лечения острой лимфобластной лейкемии у детей и предварительные результаты собственных исследований. Педиатрия. 1995; №4: с. 138.

13. Карачунский А.И., Румянцев А.Г., Штакельберг А, Самочатова Е.В. Сравнение протоколов ALL-BFM-90 и ALL-MB-91 для лечения острого лимфобластного лейкоза у детей (предварительные результаты). Педиатрия. 1995; № 2: с.10.

14. Кисляк Н.С. Гемобластозы у детей. Педиатрия. 1980; №5: с.3-12.

15. Лебедева Ю.Л., Лебедев В.В., Лебедев В.Н. Показатели заболеваемости гемобластозами детского населения Краснодарского края в различных половозрастных и этнических группах (1975-1997 гг.). Гематология и трансфузиология 1999; т.44, №1: с.7-8.

16. Нурмухаметова Е. Азбука гематологии: хронический миелолейкоз.Русский медицинский журнал 1997;.т. 5 , №22: с. 4-8.

17. Самочатова Е.В., Масчан А.А., Асланян К.С., и др. Результаты программного лечения острого нелимфобластного лейкоза у детей в клиниках России: ретроспективный анализ (1991-1997 гг). Гематология и трансфузиология 1999; т. 44, №2: с.10-13.

18. Сергеев А.Г, Иванов Р.А «Генодиагностика Лейкозов». Екатеринбург. Уральская Государственная Медицинская академия, 1998.

19. Сергеев А.Г., Иванов Р.А., Фечина Л.Г. Диагностическое и прогностическое значение генетических аномалий опухолевых клеток при лейкозах. Гематология и трансфузиология. 2000; т.45: с. 28-35.

20. Тимаков A.M. Отдаленные результаты терапии острого лимфобластного лейкоза у детей. Автореферат докторской диссертации Москва -2003г.

21. Туркина А.Г. Патогенетическое лечение хронического миелолейкоза: препарат Гливек блокирует активность специфического BCR/ABL онкопротеина. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002; т.1, №2.: с.60-65.

22. Флейшман Е.В., Сокова О.И., Попа А.В., и др. Клиническое значение хромосомного анализа при остром миелоидном лейкозе у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии.2002; т.1, №1: с.28-33.

23. Черствой Е.Д, Кравцова А.В., Фурманчук А.В., и др. Опухоли и опухолеподобные процессы у детей: классификация, морфология, гистогенез и молекулярная биология. Под редакцией Черствого Е.Д., 2002; c.l 1.

24. Чиссов В.И. Злокачественные новообразования в России в 1994-2000 гг. (заболеваемость и смертность). Москва, МЗПМ РФ, МНИОИ им. П.А. Герцена, 2000.

25. Шнейдер М.М., Тиганова О.А., Новичкова Г.А. и др. Прогностическое значение эктсрамедулярных поражений в дебюте острых миелоидных лейкемий у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002; т.1, №1: с. 75-78.

26. An atlas on chromosomes in hematological malignancies. Exampal: llq23 and MLL. Leukemia 2001; 15: 987-999.

27. Aspland S., Bendall H., Murre C. The role of E2A-PBX1 in leukemogenesis. Oncogene 2001; 20: 5708-5717.

28. Ausubel F.M. The polymerase chain reaction. Current protocols in molecular biology. 1994., Vol.2. Green publishing Associates and John Wiley and Sons, New York.

29. Barnard DR, Kalousek DK, Wiersma SR et al., Morphologic, immunologic and cytogenetic classification of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome in childhood: a report from the Children's Cancer Group. Leukemia. 1996; 10: 5-12.

30. Bishop J.M. The molecular genetics of cancer. Scince.1991; 254: 1153.

31. Borowitz MJ., Rubnitz J., Nash M., et.al. Surfase antigen phenotype can predict TEL/AML 1 rearrangment in childood B-precursor ALL: a Pediatric Oncology Group study. Leukemia. 1998; 12: 1764-1770.

32. Carlotti E, Pettenella F, Amaru R. Molecular characterization of a new recombination of the SIL/TAL-1 locus in a child with T-cell acute lymphoblastic leukaemia. British Journal of Hematology. 2002; 118(4):1011-8.

33. Chang M., Raimondi SC., Ravindranath Y., et.al. Prognostic factors in children and adolescents with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2000, 14(7): 2302-9.

34. Chaplin Т., Bernard O., Beverloo HB., et.al. The t (10;11) translocation in acute myeloid leukemia (M5) consistently fuses the leusine zipper motif of AF10 onto the HRX gene. Blood. 1995;86:2073-2076.

35. Chen S-J, Chen Z, Chen A, et al. Occurrence of district PML/RARa fusion gene isoforms in patients with acute promielocytic leukemia detected by reverse transcriptase/polymerase chaine reaction. Medical Oncology. 1992; 7:1223-1232.

36. Crist W., Carroll F., Shuster J., et.al. Poor prognosis of children with acute lymphoblastic leukemia is associated with t (I;19)(q23;pl3): Pediatric Oncology Group Study. Blood. 1990; 76: 117-122.

37. Crist WM., Pullen DJ., Falletta J., et.al. Clinical and biological features ptedict a poor prognosis in acute lymphoid leukemias in infants: A pediatric oncology group study. Blood. 1986,67:135.

38. Downing J., Head D., Raimondi S., et.al. The der (ll)-Encoded MLL/AF-4 Fusion Transcript is consistently detected in t(4;l l)(q21;q23)-containing Acute Lymphoblastic Leukemia Blood. 1994; 83, 2: 330-335.

39. Druker B.J. STI 571: образец для клинических испытаний препаратов, действующих на конкретные молекулярные мишени. По материалам American Society of Clinical oncology, may 12-15,2001, San Francisco. Современная онкология. 2001, т.З, №3.

40. Gibbons В., Kats EE., Ganly P., et.al. Infant acute lymphoblastic leukemia with t(ll;19). British Journal of Hematology. 1990; 74:269.

41. Grimwade D., Lo Coco F. Acute promielocytic leukemia: a model for the role of molecular diagnosis and residual disease monitoring in directing treatment approach in acute myeloid leukemia. Lekemia. 2002; 16, 1959-1973.

42. Henze G., Creuzig UW. Diagnostische und therapeutische Standards in der Padiatrischen Oncology. Verlag 1997/Львов, Медицина, 2000.

43. Hunger SP., Galili N., Carroll AG., et.al. The t (I;19)(q23;pl3) results in consistent fusion of E2A and PBX 1 coding sequences in lymphoblastic leukemia Blood. 1991, 77: 687-693.

44. Karlheinz S., Hans-Peter A., Dirk B. et.al. TEL/AML 1 Fusion Transcript in Relapsed childhood acute Lymphoblastic Leukemia. Blood. 1998; 91,5: 1716-1722 .

45. Limbergen HV., Poppe В., Janssens A., et.al. Molecular cytogenetic analysis of 10;11 rearrangement in acute myeloid leukemia. Lekemia. 2002; 16, 344-351.

46. Lo Coco F., Diverio D., Pandoffi PP., et al. Molecular evaluation of residual disease as a predictor of relapse in acute promielocytic leukemia. The Lancet .1992; 340: 1437-1448.

47. Ma SK, Wan TS, Chan LC. Cytogenetics and molecular genetics of childhood leukemia. Hematology Oncology. 1999; 17(3):91-105.

48. Manera R., Ramirez I., Mullins J., Pinkel D. Pilot studies of species-specific chemotherapy of childhood lymphoblastic leukemia using genotype and immunophenotype. Leukemia. 2000; 14: 1354-1361.

49. Meller S., Treleaven J., et.al. Translocation at 1 lq23 in childhood ALL: age under 1 and poor prognosis. The Lancet. 2002; 359, 1909.

50. Melo JV., Gordon DE., Tuszynski A., et.al. Expression of the ABL-BCR Fusion gene in Philadelphia-Positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1993; 81, 10(15): 2488-2491.

51. Mitani K., Kanda Y., Ogawa S., et.al. Cloning of several species of MLL/MEN chimeric cDNAs in myeloid leukemia with t (11;19)(q23;pl3.1) translocation. Blood. 1995; 85: 20172024.

52. Moravcova J., Lukasova M., Stary J., et.al. Simple competitive two-step RT-PCR assay to monitor minimal residual disease in CML patients after bone marrow transplantation. Leukemia. 1998; 12: 1303-1312.

53. Nigro LL., Bottino D., Panarello C., et.al. Prognostic impact of t(9;ll) in childhood acute myeloid leukemia (AML). Leukemia. 2003; 17(3):636.

54. Pallisgaard N., Hokland P., Riishoj DC., et.al. Multiplex reverse transcription-polymerase chain reaction for simultaneous screening of 29 translocation and chromosomal aberration in acute leukemia. Blood. 1998; 92, 21: 574-588.

55. Piazza F., Gurrieri C., Pandolfi PP., et.al. The theory of APL. Oncogene. 2001; 20: 72167222.

56. Pirc-Danoewinata H., Dauwerse HG., Konig M., et.al. CBFB/MYH11 fusion in a patient with AML-M4Eo and cytogenetically normal chromosomes 16. Genes Chromosomes Cancer. 2000; 29(2): 186-91.

57. Piu C-H., Evans WE. Acute lymphoblastic leukemia. N. Engl. J. Med. 1998; 339: 605-615.

58. Prasad R., Gu Y., Alder H., et.al. Cloning of the ALL-1 fusion partner, the AF6 gene, involved in acute myeloid leukemias with the t(6;ll) chromosome translocation. Cancer Research. 1993; 53: 5624-5628.

59. Privetera E., Ramps MP., Hayashi Y., et.al. Different molecular consequences of the (1;19) chromosomal translocation in childhood B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia Blood .1992, 79: 1781-1788.

60. Pui C., Gaynon P., Boyett J., ey.al. Outcome of treatment in childhood acute lymphoblastic leukemia with rearrangement of the 1 lq23 chromosomal region. The Lancet 2002; 359:1909-14.

61. Pui CH, Raimondi SC, Srivastava DK, et.al. Prognostic factors in infants with acute myeloid leukemia. Leukemia. 2000; 14 (4): 684-7.

62. Quackenbush RS., Reuther GW., Miller JP., et.al. Analysis of the biologic properties of p230 BCR/ABL revels unique and overlapping properties with the oncogenic pi85 and p210 BCR/ABL tyrosine kinases. Blood 2000; 95, 9: 2921-2913.

63. Rabbits Т.Н. Chromosome translocations in human cancer. Nature. 1994; 372: 143.

64. Raimondi S.C. Current status of cytogenetic research in childhood ALL. Blood.1993; 9: 2237-2251.

65. Raynaud SD., Dastugue N., Zoccola D.et.al. Cytogenetic abnormalities associated with the t(12;21): a collaborative study of 169 children with t(12;21)-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 1999; 13:1325-1330.

66. Rubnits J., Behm F., Downing J. Ilq23 rearrangement in acute leukemia. Leukemia. 1996; 10: 74-82.

67. Rubnitz JE, Link MP, Shuster JJ, et al. Frequency and prognostic significance of HRX rearrangements in infant acute leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood. 1994; 84, 2: 550-573.

68. Rubnitz JE, Look AT. Molecular genetics of childhood leukemias. J Pediatric Hematology Oncology. 1998; 20(1): 1-11.

69. Rubnitz JE, Pui CH., Downing JR., et.al. The role of TEL fusion genes in pediatric leukemias. Leukemia. 1999; 13:6-13.

70. Rubnitz JE., Raimondi SC., Tong X., et.al. Favorable impact of the t(9;ll) in childhood acute myeloid leukemia. J. Clinical Oncology. 2002,1, 20(9): 2302-9.

71. Rubnitz JE., Behm F., Wishlan D., et.al. Low frequency of TEL/AML 1 in relapsed acute lymphoblastic leukemia supports a favorable prognosis for this genetic subgroup. Leukemia. 1999; 13: 19-21.

72. Rubnitz JE., Camitta BM., Mahmound H., et.al. Childhood acute lymphoblastic leukemia with the MLL-ENL fusion and t (11; 19)(q23;pl3.3) translocation. J. Clinical Oncology. 1999; 17:191-96.

73. Rubnitz JE., Raimondi SC., Halbert AR., et.al. Characteristics and outcome of t (8;21)-positive childhood acute myeloid leukemia: a single institutions experience. Leukemia 2002, 16: 2072-2077.

74. Saglio G., Fabrizio P., Gottardi E., et.al. Consistent amounts of acute leukemia-associated p 190 BCR/ABL transcripts are expressed by chronic myelogenous leukemia patients at diagnosis. Blood. 1996; 87: 1075-1080.

75. Schnittger S.,Wormann В., Hiddemann W., et.al. Parietal tandem duplications of the MLL gene are detectable in peripheral blood and bone marrow of nearly all healthy donors. Blood. 1998; 92, 5: 1728-1734.

76. Scurto P., Rocha MH., Kane JR., et al. A multiplex RT-PCR assay for the detection of chimeric transcripts encoded by the risk-stratifying translocations of pediatric acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 1998; 12: 1994-2005.

77. Shurtleff SA., Meyers S., Hiebert SW., et.al. Heterogeneity in CBFB/MYH11 fusion messages encoded by (the invl6)(pl3;q22) in acute myelogenous leukemia. Blood. 1995; 85: 3695-703.

78. Smith M., Arthur D., Camitta В., et.al. Uniform approach to risk classification and treatment for children with acute lymphoblastic leukemia. J. Clinical Oncologe.1996; 14, 1: 18-24.

79. Storlazzi СТ., Anelli L., Surace C., et.al. Molecular cytogenetic characterization of a novel additional chromosomal aberration in blast crisis of a Ph-positive chronic myeloid leukemia. Cancer Genetic Cytogenetic. 2002; 15; 134(2):109-13.

80. Strehl S., Konig M., Mann G., et al. Multiplex reverse transcriptase-polymerase chain reaction screening in chilhood acute myeloblasts leukemia. Blood, 97, 3: 805-808.

81. Swansbury GJ., Slater R., Bain BJ., et.al. Hematological malignancies with t(9;ll)(p21-22;q23): a laboratory and clinical study of 125 cases-European llq23 Workshop participants. Leukemia. 1998; 12: 792-800.

82. Terpstra WE., Lowenberg B. Application of myeloid growth factors in the treatment of acute myeloid leukemia. Leukemia. 1997; 11: 315-27.

83. Thirman MJ., Levitan DA., Kobayashi H., et.al. Cloning of ELL, a gene that fuses to MLL in t(l 1;19)( q23;pl3.1) in acute myeloid leukemia. PNAS 1994; 91: 12110-12114.

84. Tsuboi K, Komatsu H, Miwa H, et.al. Lymphoid blastic crisis of chronic myelogenous leukemia with inv(16)(pl3;q22). Leukemia Research. 2002; 26(8):771-4.

85. Wada H., Mizutani S., Nishimura J., et.al. Establishment and molecular characterization of a novel leukemia cell line with Philadelphia chromosome expressing p230 BCR/ABL fusion protein. Cancer Research. 1995; 55: 3192.

86. Weiss NS., Katz JA., Frankel LS., et al. Incidence of childhood and adolescent cancer in Texas. Tex. Med. 1996; 92(7): 54-60.

87. Wiemels J., Cazzaniga G., Daniotti M. et.al. Prenatal origin of acute lymphoblastic leukemia in children. The Lancet. 1999; 354: 499-503.

88. Wiemels J., Greaves M., et.al. Structure and possible mechanisms of TEL/AML 1 gene fusion in chilhood acute lymphoblastic leukemia. Cancer Research. 1999; 59(16): 4075-82.