Конформационные равновесия молекул лидокаина и ряда фенаматов в насыщенных растворах в среде сверхкритического диоксида углерода тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Белов Константин Васильевич

• Белов Константин Васильевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Белов Константин Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Полиморфизм, как ключевой фактор контроля физико-химических характеристик

1.1.1. Теории нуклеации кристаллических форм

1.1.2. Классификация полиморфных форм

1.1.3. Характеристики путей нуклеации на основе конфигурационных полиморфов

1.1.4. Характеристики путей нуклеации на основе конформационных полиморфов

1.1.5. Способы регуляции полиморфной нуклеации на основе молекулярных механизмов

1.2. Спектроскопия NOESY в исследовании молекулярных механизмов и пространственной структуры молекул в растворах

1.3. Нестероидные противовоспалительные препараты. Фенаматы: свойства, структура, полиморфизм

1.4. Лидокаин. Особенности структуры и свойства

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Приборы и материалы

2.2. Выбор параметров состояния

2.3. Пробоподготовка

2.4. Методы и подходы спектроскопии ядерного магнитного резонанса

2.4.1. 1H и 13С ЯМР спектроскопия

2.4.2. Двумерная корреляционная ЯМР спектроскопия

2.5. Ядерный эффект Оверхаузера применительно к исследованию конформаций

2.6. Определение долей групп конформеров малых молекул в рамках спектроскопии NOESY

2.6.1. Приближение изолирова нной спиновой пары в определении межъядерных расстояний

2.6.2 Метод PANIC в оценке значений интегральных интенсивностей кросс-пиков в спектрах NOESY

2.6.3. Модель двухпозиционного обмена

2.6.4. Методы оптимизации и обработки эксперимента NOESY

2.7. Квантово-химические расчеты. Модели усреднения межъядерных расстояний

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1. Определение влияния ДМСО-д6 в скСО2 на распределение долей групп конформеров объектов исследования

3.2. Влияние ДМСО-д6 в скСО2 на распределение долей групп конформеров лидокаина

3.3. Влияние параметров состояния растворителя на конформационные равновесия лидокаина в скСО2

3.4. Определение долей групп конформеров мефенамовой кислоты в скСО2 при 9 МПа и 45°С

3.5. Определение долей групп конформеров толфенамовой кислоты в скСО2 при 9 МПа и 45°С

3.6. Определение долей групп конформеров флуфенамовой кислоты в скСО2 при 9 МПа и 45°С

3.7. Сравнение результатов расчета конформационных равновесий фенаматов в насыщенных растворах сверхкритического диоксида углерода

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конформационные равновесия молекул лидокаина и ряда фенаматов в насыщенных растворах в среде сверхкритического диоксида углерода»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности. Исследование процессов формирования полиморфных форм химических соединений является важной задачей на пути их создания, модификации и репозиционирования. Полиморфный скрининг является необходимым этапом создания лекарственных соединений, что позволяет не только обнаружить форму с требуемыми физико-химическими свойствами, но и минимизировать риск вывода на рынок лекарственного соединения в метастабильной полиморфной форме. На сегодняшний день нет однозначного понимания и интерпретации процессов образования полиморфных форм из растворов, а полиморфный скрининг проводится по известным алгоритмам, которые не всегда работают корректно. В связи с этим, развитие данного направления актуально и может быть реализовано за счет формирования научной основы, позволяющей выявить особенности протекания процессов нуклеации в насыщенных растворах. В настоящей диссертационной работе будет проведено определение параметров структуры малых молекул ряда фенаматов, обладающих конформационно-определяемым полиморфизмом, и лидокаина с привлечением методов спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР). Фенаматы - нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), до недавнего времени использующиеся в медицинской практике в качестве лекарственных соединений с противовоспалительным и обезболивающим эффектом. Однако с 2012 года фенаматы не рекомендованы к использованию в некоторых странах в соответствии с постановлением управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. FDA - U.S. Food and Drug Administration) [1]. Несмотря на имеющиеся побочные эффекты, связанные с применением НПВП, последние научные данные свидетельствуют об активности самих фенаматов, их производных и комплексов на их основе в отношении раковых клеток человека [2,3]. Фенаматы имеют широкий потенциал к репозиционированнию [4], например, за счет возможности создания различных твердых форм с заданными свойствами [5], в том числе обусловленных конформационно-определяемым полиморфизмом [6]. Кроме того, регулирующие органы, такие как FDA, предъявляют все более жесткие требования к чистоте получаемого продукта. В связи с этим, поиск альтернативных «зеленых» технологий и подходящих физико-химических методов для определения особенностей процессов получения полиморфных форм с применением

и и и и 1 и тт

таких технологий также является важной задачей современной физической химии. На сегодняшний день, использование сверхкритического диоксида углерода (скСО2) в качестве растворителя рассматривается как более экологически чистая замена традиционным органическим растворителям. Поэтому, понимание особенностей структуры и конфигруации молекул в среде скСО2 имеет особую практическую значимость. Лидокаин выбран в качестве одного из объектов исследования благодаря его высокой растворимости в скСО2. Вместе с тем лидокаин, как и фенаматы, обладает биологической активностью, также плохо растворим в воде, как в форме основания, так и в форме моногидрата, что обуславливает перспективу его модификации с целью получения твердых форм с улучшенными характеристиками растворимости.

В настоящее время существует ограниченный набор методов контроля и количественной оценки конформационных равновесий малых молекул в насыщенных растворах, и одним из немногих является спектроскопия ЯМР, в частности, спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера (КОБ8У). Несмотря на ряд требований к исследуемым образцам, данный физико-химический метод позволяет решать уникальные научные задачи и получать количественную информацию о параметрах структуры молекул в растворах и флюидах.

В рамках диссертационной работы проведена оценка конформационных равновесий фенаматов и лидокаина, как хорошо растворимого соединения, в насыщенном растворе сверхкритического диоксида углерода при помощи спектроскопии КОБ8У. Кроме того, разработан подход, позволяющий преодолеть существующие ограничения метода КОБ8У для решения поставленной задачи применительно к малым молекулам фенаматов.

Цель диссертационного исследования заключалась в установлении закономерностей конформационного равновесия малых молекул лекарственных соединений (лидокаина и ряда фенаматов) в насыщенных растворах в среде сверхкритического диоксида углерода при помощи спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера.

Для достижения поставленной цели решались следующие основные задачи:

1. Разработка подхода для определения параметров пространственной структуры и конформационных равновесий малых молекул лидокаина и ряда фенаматов в насыщенных растворах в среде скСО2 с применением методов спектроскопии ЯМР и квантово-химических расчетов.

2. Апробация модифицированного подхода к получению NOESY ЯМР данных на примере хорошо растворимого в скСО2 соединения - лидокаина.

3. Анализ влияния параметров состояния (температуры и давления) на распределения долей групп конформеров лидокаина в насыщенных растворах в среде скСО2.

4. Определение спектральных характеристик, параметров пространственной структуры, а также распределения долей групп конформеров молекул фенаматов в насыщенных растворах в среде скСО2 с применением спектроскопии NOESY и данных квантово-химических расчетов.

5. Выявление закономерностей в конформационных равновесиях в ряду фенаматов (мефенамовой, толфенамовой и флуфенамовой кислот) в насыщенных растворах в среде сверхкритического диоксида углерода.

Научная новизна. В диссертационной работе впервые проведен анализ пространственной структуры малых молекул ряда фенаматов в среде сверхкритического диоксида углерода с использованием комплексного подхода на основе данных ЯМР спектроскопии и квантово-химических расчетов. На примере хорошо растворимого в скСО2 лидокаина разработана и апробирована новая экспериментальная методика, которая затем использовалась для определения конформационных равновесий фенаматов в среде скСО2. Впервые установлено влияние параметров состояния (давления и температуры) на распределение долей групп конформеров лидокаина в насыщенных растворах в среде скСО2, обнаружена конформационная инверсия лидокаина при повышении давления в изотермических условиях. Выявлено влияние электроотрицательности атомов, входящих в состав заместителей циклических фрагментов молекул ряда фенаматов, на конформационные равновесия.

Теоретическая и практическая значимость работы. В рамках диссертационной работы разработан подход к анализу пространственной структуры малых молекул лекарственных соединений ряда фенаматов в среде скСО2. С использованием

разработанного подхода были исследованы конформационные равновесия фенаматов в насыщенных растворах в среде сверхкритического диоксида углерода. Данная информация расширила имеющиеся представления о возможном влиянии заместителей молекул фенаматов на конформационные равновесия. На примере лидокаина установлено, что варьирование параметров состояния сверхкритического флюида может стать средством контроля конформационных равновесий молекул в растворе. С точки зрения теоретической значимости, полученные результаты вносят значительный вклад в понимание роли пространственной структуры в процессах формирования преднуклеационных состояний твердых форм лекарственных соединений с использованием сверхкритических флюидных технологий.

Методология и методы исследования. Методологическая основа исследования базируется на общенаучных и специальных методах и подходах спектроскопии ядерного магнитного резонанса и данных квантово-химических расчетов. Пробоподготовка объектов исследования для проведения экспериментов в среде сверхкритического флюида выполнена с использованием системы создания и поддержания высокого давления в режиме реального времени, на базе уникальной научной установки «Флюид-Спектр» (https://ckp-rf.ru/usu/503933/) Института химии растворов им. Г.А. Крестова РАН. Регистрация ЯМР спектров проведена на спектрометре Bruker Avance III 500 с использованием программного пакета TopSpin 3.6.1. Поддержание температуры образца с точностью ± 0.10 °C выполнено при помощи блоков температурного контроля (BVT-2000 и BCU-05). Проведение спектрального анализа молекул исследуемых соединений с целью отнесения сигналов в одномерных

113 1

ЯМР спектрах H и C выполнено при помощи двумерных методов ЯМР, таких как H-

13 1 13 1 1

13C HSQC, 1H-13C HMBC, а также 1H-1H TOCSY с различными временами смешивания. Регистрация и анализ результатов спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера (1H-1H NOESY) выполнены с целью определения межъядерных расстояний в структуре молекул объектов исследования. Расчет величин межъядерных расстояний проведен с использованием данных литературы, квантово-химических расчетов и эксперимента NOESY. Расчетные значения межъядерных расстояний в структуре молекул объектов исследования рассчитаны при помощи специальных моделей усреднения, выбор которых зависел от типа внутримолекулярной лабильности фрагментов. Определение конформационных равновесий выполнено на основе расчетных и экспериментальных

значений межъядерных расстояний по данным спектроскопии NOESY и квантово-химических расчетов в рамках модели двухпозиционного обмена.

Положения, выносимые на защиту:

1. Подход к определению конформационных равновесий молекул лидокаина и фенаматов в среде скСО2 с применением спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера и квантово-химических расчетов.

2. Параметры пространственной структуры и конформационных равновесий молекул лидокаина и ряда фенаматов в среде скСО2 с применением апробированного подхода к получению NOESY ЯМР данных, а также 1D (1H, 13C) и 2D (1H-13C HSQC, 1H-13C HMBC, 1H-1H TOCSY, 1H-1H NOESY) ЯМР экспериментов.

3. Влияние параметров состояния (давления и температуры) на конформационные равновесия лидокаина в насыщенных растворах в среде скСО2.

4. Закономерности влияния заместителей на конформационные равновесиях фенаматов в насыщенных растворах в среде скСО2.

Достоверность полученных результатов и выводов обеспечена за счет применения современного высокоточного оборудования и общеизвестных методов спектроскопии ЯМР. Кроме того, отсутствие противоречий между полученными в диссертационной работе данными и результатами сторонних методов (например, ИК-спектроскопии) является дополнительным подтверждением достоверности и точности. Результаты, приведенные в работе, были в полной мере опубликованы в высокорейтинговых научных издательствах, индексируемых базами данных Scopus и Web оf Science.

Связь темы диссертации с плановыми исследованиями. Работа выполнена в научно-исследовательском отделе №1, лаборатории ЯМР спектроскопии растворов и флюидов Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института химии растворов им. Г.А. Крестова Российской академии наук, в рамках Программы фундаментальных научных исследований государственных академий наук «Научные и технологические основы получения функциональных материалов и нанокомпозитов» (номер государственной регистрации: 122040500044-4) при поддержке грантов РНФ: № 22-13-00257 «Получение микропористых материалов в среде сверхкритических

флюидов»; № 24-23-00318 «Конформационное многообразие как определяющий фактор дизайна новых форм лекарственных соединений».

Апробация работы. Результаты работы представлены в виде научных статей, опубликованных в ведущих изданиях, включая журналы первого квартиля. Кроме того, результаты работы обсуждались на 18-й Международной школе-конференции «Магнитный резонанс и его приложения» ^ртш 2021, г. Санкт-Петербург, 2021 г.); XXVIII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2021» (г. Москва, 2021 г.); XI Научно-практической конференции с международным участием «Сверхкритические флюиды: фундаментальные основы, технологии, инновации» (г. Новосибирск, 2021 г.); XI Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения» (г. Иваново, 2021 г.); IX Молодежной конференции ИОХ РАН (г. Москва, 2021 г.); Международной научно-технической конференции молодых учёных «Инновационные материалы и технологии» (1МТ — 2022, г. Минск, 2022 г.); IX Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия, физика, биология: пути интеграции» (г. Москва, 2022 г.); XVII Всероссийской конференции «Высокочистые вещества и материалы. Получение, анализ, применение» (г. Нижний Новгород, 2022 г.); XXIII Международной конференции по химической термодинамике в России ^ССТ-2022, г. Казань, 2022 г.); XXVI Всероссийской конференции молодых учёных-химиков (с международным участием) (г. Нижний Новгород, 2023 г.); XII Международной научной конференции «Кинетика и механизм кристаллизации. Кристаллизация и материалы нового поколения» (г. Иваново, 2023 г.).

Личный вклад автора заключается в участии в постановке задач и составлении плана выполнения диссертационной работы; проведении пробоподготовки и выполнении ряда ЯМР экспериментов с последующей обработкой экспериментальных данных; проведении анализа спектральных Ш и 2D ЯМР данных для установления пространственной структуры объектов исследования; расчете значений характеристических межъядерных расстояний с использованием известных моделей и методик; определении вероятных конформеров объектов исследования в различных средах на основе данных спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера. Участие в

написании статей, опубликованных в ведущих международных изданиях, представление полученных результатов на конференциях различного уровня.

Публикации. Результаты диссертационного исследования в полной мере отражены в 10 статьях, опубликованных в журналах, включенных в Перечень изданий, рекомендованных ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук по соответствующим отрасли и специальности, а также в тезисах 8 докладов, опубликованных в сборниках трудов конференций различного уровня. Все статьи опубликованы в рецензируемых журналах, индексируемых в международных базах научного цитирования Web of Science и Scopus, в том числе, с квартилями Q1(6 статей), Q2(1 статья), Q3(3 статьи), категорией К-1 (7 статей), К2 (3 статьи).

Структура диссертации. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста, включая 91 рисунок и 25 таблиц. Работа состоит из введения, трех глав (литературный обзор, экспериментальная часть и обсуждение результатов), заключения и приложения. Список цитируемой литературы содержит 302 наименования.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Полиморфизм, как ключевой фактор контроля физико-

химических характеристик

Впервые явление полиморфизма было обнаружено и исследовано в 1822 году научной группой Эйльхарда Мичерлиха. Установлено, что кристаллические формы фосфатов и арсенатов обладают разными свойствами, что формально являлось признанием существования полиморфизма [7]. Позднее, в 1832 году наличие полиморфных модификаций бензамида установлено в совместной работе Либиха и Вёлера [8]. Однако одна из кристаллических форм была чрезвычайно нестабильной и быстро трансформировалась в стабильную кристаллическую форму, в связи с этим ее структура была определена спустя 170 лет [9]. Определение полиморфизма для органических молекулярных кристаллов было определено Маккроуном и сформулировано как наличие двух или более различных молекулярных структур одного и того же соединения в твердом кристалле [10]. В течение более чем 100 лет после бензамида полиморфы органических соединений постепенно привлекли широкое внимание химиков и кристаллографов [11-13]. Кристаллические формы веществ подтверждались одно за другим, и именно это отметил Маккроун в 1965 году: «Количество кристаллических форм, обнаруженных в каждом соединении, положительно связано со временем и усилиями, затраченными на его поиски» [10]. Из-за различий в микроскопических кристаллических структурах полиморфы малых органических молекул часто демонстрируют значительные различия [14] в физико-химических свойствах, включая все аспекты характеристик материала, как показано на рисунке 1.1.

Например, для лекарств растворимость и скорость растворения различных кристаллических форм влияют на их биодоступность и эффективность [15]. В 1998 году ритонавир был снят с рынка из-за кристаллической трансформации, что привело к убыткам компании Abbott в сотни миллионов долларов [16]. Две кристаллические формы гидрохлорида ранитидина обладают разными свойствами, а форма II демонстрирует улучшенные фильтрационные и сушильные свойства, чем форма I [15]. Что касается пищевых продуктов, пять кристаллических форм какао-масла имеют разные органолептические характеристики [17]. Для фотоэлектрических материалов и

механических материалов существуют существенные различия основополагающих свойств, демонстрируемые различными кристаллическими микроструктурами [18-21].

Рисунок 1.1 - Схематичное представление взаимосвязи полиморфизма и свойств, определяемых различными полиморфными формами

Кристаллы широко используются в жизни человека, и нежелательные полиморфные переходы создают серьезные проблемы, которые отражаются во многих аспектах современной промышленности. Это во многом определяет необходимость и важность регулирования полиморфов, и поэтому ученые широко интересуются и инвестируют в научные исследования уже более 100 лет. Контроль полиморфизма стал ключом к осознанию ценности кристаллических форм [22]. Научное сообщество сходится во мнении, что поведение молекул во время нуклеации определяет, в какую кристаллическую форму собираются молекулы. Следовательно, чтобы добиться точной регуляции полиморфов, необходимо глубоко понять механизм молекулярной сборки в процессе нуклеации полиморфов.

1.1.1. Теории нуклеации кристаллических форм

Теория зарождения кристаллов разрабатывалась уже почти 300 лет, начиная с 18 века, когда Фаренгейт изучал замерзание переохлажденной воды и предложил кинетическую модель зародышеобразования [23]. С дальнейшим развитием исследований нуклеации возникли две школы, представлявшие соответствующие «структурные модели» для описания процесса нуклеации [23]. Классическая теория

нуклеации (КТН) является самой ранней широко принятой теорией нуклеации [23,24] и имеет относительно полную термодинамическую и кинетическую основу [24,25]. Считается, что в пересыщенных растворах флуктуации плотности и молекулярного порядка происходят одновременно, образуя молекулярные кластеры в растворе, и структура сборки таких кластеров может отражать все возможные полиморфные структуры молекул растворенных веществ. Другими словами, образовавшийся зародыш имеет ту же микроскопическую структуру упаковки, что и зрелые кристаллы. В последние годы, с быстрым развитием компьютерных технологий, спектроскопии, а также других передовых методов и оборудования, изучение зародышеобразования кристаллов вышло на новый уровень. Все больше экспериментальных данных и результатов молекулярного моделирования показывают, что в некоторых растворах существуют стабильные предшественники нуклеации, а это означает, что путь нуклеации может быть двухэтапным или даже многоэтапным. Таким образом, понимание механизмов процессов формирования кристаллов из растворов приводит к формированию неклассического пути зародышеобразования [26], такой как двухэтапный механизм зародышеобразования [26] (Рисунок 1.2).

Рисунок 1.2 - Две альтернативные структурные модели, используемые в настоящее время для изучения динамики образования кластеров во время зарождения кристаллов

В этой теории [27] образованию кристаллоупорядоченных структур предшествует расслоение плотных, но неупорядоченных жидких фаз, причем флуктуация плотности и

флуктуация порядка не связаны между собой, то есть сначала в растворе образуются плотные неупорядоченные кластеры, подобные жидкостям, которые затем создают кристаллический порядок. В настоящее время обе теории сформировали соответствующую термодинамическую и кинетическую основу [23-25], которая в настоящей диссертационной работе не будет подробно обсуждаться.

В последние годы при изучении нуклеации неорганических веществ, таких как фосфат кальция [28,29] и карбонат кальция [30], было обнаружено, что в растворе могут существовать стабильные агрегаты, а именно пренуклеационные кластеры (ПНК) [26,30,31], которые одновременно участвуют в процессе разделения фаз [32]. В отличие от КТН и теории двухэтапной нуклеации, теория ПНК утверждает, что процесс нуклеации происходит в результате столкновения ПНК с образованием твердого аморфного состояния, а затем происходит рекомбинация с образованием кристаллов. Кроме неорганических систем, агрегаты растворенных веществ также существуют в некоторых растворах органических аминокислот [33]. КТН, как первая предложенная теория нуклеации, объясняет случайность этого процесса. После многих лет разработки была сформирована комплексная теоретическая модель динамики нуклеации, однако измеренная скорость процесса оказалась намного меньше, чем предсказанные результаты [34]. Действительно, некоторые экспериментальные и вычислительные данные показывают, что перед зародышеобразованием в растворе присутствуют временные плотные неупорядоченные капли или кластеры [30,35,36], что представляет собой проблему для модели КТН. На этом основании двухстадийный механизм нуклеации объясняет кинетику кристаллизации некоторых белковых систем. Однако процесс ограничивается лишь образованием неупорядоченных кластеров в растворе, и не во всех системах обнаружены такие структуры [34]. Точное молекулярное поведение и природа этих плотных неупорядоченных кластеров переходной фазы также остаются неясными. Кроме того, было поставлено под сомнение разделение фаз жидкость-жидкость как свидетельство образования плотных неупорядоченных кластеров в результате двухступенчатой нуклеации [24]. КТН и теория двухступенчатой нуклеации упрощают молекулы до твердых сфер. Такой подход означает, что наиболее важные межмолекулярные и внутримолекулярные взаимодействия, а также конформационные изменения в молекулярной сборке игнорируются. Напротив, механизм ПНК уделяет более детальное внимание процессу эволюции структуры сборки кластеров и структуры

кристаллического ядра. Однако, поскольку ПНК происходят из неорганических систем, их появление и применение в органических системах пока редки и имеют очевидные недостатки. В большинстве изучаемых в настоящее время органических систем процесс нуклеации не включает твердое аморфное промежуточное состояние, а рассматривается как незамедлительный переход из раствора в кристалл [24,37]. Несмотря на существование агрегатов в некоторых органических системах, их структура и степень ассоциации, а также роль в процессе нуклеации остаются неизвестными. Таким образом, молекулярный механизм и путь зарождения органических кристаллов остаются неясными как с точки зрения классической теории зародышеобразования, так и с точки зрения неклассических путей зарождения кристаллов. Несмотря на то, что теория ПНК неприменима к органическим системам, открытие и исследование природы ПНК обеспечивает важный подход и идею для выявления молекулярного пути процессов нуклеации, что делает это актуальной темой исследований.

1.1.2. Классификация полиморфных форм

При попытке учета свойств компонент структуры ПНК в процессах нуклеации следует отметить существование различных типов полиморфов -конформационные и конфигурационные (упаковочные) [38]. Конформационные полиморфы образуются в результате различных молекулярных конформаций, тогда как конфигурационные полиморфы возникают в результате различных способов упаковки молекул, несмотря на идентичные молекулярные конформации в различных кристаллических формах [38]. Под конформацией понимается различное расположение атомов молекулы в пространстве, которые принимают различное положение при повороте вокруг одинарной связи углерод-углерод (а-связь) [39].Вариации в молекулярной конформации и упаковки служат структурной основой для образования полиморфных модификаций молекулярных кристаллов, а также дают предпосылки для исследования механизма полиморфного зародышеобразования.

/-Ч с» с»

С развитием вычислительной химии и спектральных технологий ученые все больше внимания уделяют корреляции между раствором и кристаллической структурой в исследованиях зародышеобразования малых органических молекул. Это направлено на лучшее понимание специфических процессов, путей и механизмов нуклеации за счет

изучения структур до и после нуклеации. В работе [40] на примере карбамазепина показано, что его конформационное поведение в разбавленных растворах и растворах с твердой фазой заметно отличаются. Такие отличия могут являться движущим фактором, определяющим процессы протекающие в преднуклеационном состоянии. В связи с этим, исследования, проводимые в насыщенных растворах, являются наиболее актуальными для определения особенностей процессов нуклеации. В последние годы достигнут значительный прогресс в понимании молекулярных путей зародышеобразования органических соединений из растворов и их регулировании [24,41]. С одной стороны, корреляция между структурами веществ в растворе и в твердом состоянии используется как инструмент для исследования процесса зарождения молекулы в кристалл. Поэтому многоструктурные системы, такие как полиморфы [42,43], эвтектики [44] и сольваты [45-47], выбираются в качестве моделей исследования, которые могут обеспечить более обширное разнообразие вероятных структур. Например, Десираджу и др. с помощью ЯМР контролировали процесс от раствора через супрамолекулярные синтоны до сокристаллов для анилин-фенола [48]. С другой стороны, для контроля зарождения кристаллов используются разные методы, такие как смена растворителя [49,50], пересыщение [51-53], добавление растворимых добавок [54-56] или нерастворимые шаблонные агенты [57] и т. д [58]. Таким образом, изучение пути зародышеобразования полиморфов является решающим компонентом в понимании путей зародышеобразования кристаллов [24] (Рисунок 1.3).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белов Константин Васильевич, 2024 год

- - С5

Н6 9.23 Н6-Н14/15 Н6-Н14/15 N

57.42 Н7 3.22 Н7-С7 Н7-С8/9 Н7-С13 Н7-С12 Н7-Н10/11 С7

48.68 Н8 2.72 Н8/9-С8/9 Н8/9-С10/11 Н8/9-С7 Н8/9-Н10/11 Н8/9-Н10/11 С8

Н9 С9

12.68 Н10 1.18 Н10/11-С10/11 Н10/11-С8/9 С10

Н11 С11

169.79 - - С12

135.56 - - С13

18.71 Н14 2.26 Н14/15-С14/15 Н14/15-С13 Н14/15-С2/4 Н14/15-С3 С14

Н15 С15

Таблица П-3 - Значения расстояния Н6-Н7 для конформеров молекул лидокаина

Тгаш- С1з-

Конф. гса1о5 А Конф. гса1о5 А Конф. гса1с5 А

Ь1 3.09 Ь32 3.05 Ь14 2.33

Ь10 3.10 Ь34 3.10 Ь15 2.33

Ь11 3.13 Ь36 3.10 Ь17 2.39

Ь12 3.07 Ь37 3.10 Ь22 2.37

Ь13 3.09 Ь38 3.09 Ь25 2.35

Ь16 3.15 Ь39 3.09 Ь26 2.34

Ь18 3.10 Ь4 3.07 Ь29 2.34

Ь19 3.08 Ь40 3.07 Ь30 2.35

Ь2 3.08 Ь41 3.07 Ь31 2.37

Ь20 3.10 Ь43 3.13 Ь33 2.34

Ь21 3.08 Ь46 3.08 Ь35 2.40

Ь23 3.08 Ь5 3.10 Ь42 2.33

Ь24 3.10 Ь6 3.10 Ь44 2.33

Ь27 3.12 Ь7 3.10 Ь45 2.34

Ь28 3.05 Ь8 3.13 - -

Ь3 3.13 Ь9 3.10 - -

32 конформера 14 конформеров

Таблица П-4 - Значения энергий, углов и длин водородных связей в структуре конформеров лидокаина, полученные из данных квантово-химическихрасчетов

Тгаш- аз-

Конф. ДБ, кДж/моль о £ Конф. ДБ, кДж/моль о Ъ А Конф. ДБ, кДж/моль о £ А

Ь1 13.22 112.7 2.12 Ь32 8.53 110.8 2.14 Ь14 25.03 80.5 3.53

Ь10 3.63 113.0 2.10 Ь34 1.48 113.2 2.09 Ь15 25.14 77.7 3.70

Ь11 4.30 114.6 2.07 Ь36 1.48 113.2 2.09 Ь17 27.71 73.1 3.87

Ь12 5.08 114.2 2.11 Ь37 1.48 113.2 2.09 Ь22 20.81 79.9 3.53

Ь13 5.96 112.7 2.11 Ь38 13.22 112.7 2.12 Ь25 22.46 72.3 3.77

Ь16 0.00 114.9 2.10 Ь39 5.96 112.7 2.11 Ь26 22.05 78.6 3.59

Ь18 1.48 113.2 2.09 Ь4 1.97 114.0 2.12 Ь29 22.05 78.6 3.59

Ь19 0.91 113.3 2.13 Ь40 5.08 114.2 2.11 Ь30 22.46 72.3 3.77

Ь2 12.54 114.0 2.12 Ь41 5.08 114.2 2.11 Ь31 20.81 79.9 3.53

Ь20 1.48 113.2 2.09 Ь43 4.30 114.6 2.07 Ь33 22.05 78.6 3.59

Ь21 0.91 113.3 2.13 Ь46 12.54 114.0 2.12 Ь35 32.87 72.6 3.86

Ь23 0.91 113.3 2.14 Ь5 4.46 115.0 2.09 Ь42 25.03 80.5 3.53

Ь24 1.48 113.2 2.10 Ь6 4.46 115.0 2.09 Ь44 25.14 77.7 3.70

Тгаш-

Конф. ДБ, кДж/моль о £ к-к./к, А Конф. ДБ, кДж/моль о Ъ к-к./к, А Конф. ДБ, кДж/моль о £ к-к./к, А

L27 12.41 111.0 2.21 L7 4.46 115.0 2.09 L45 27.94 73.2 3.81

L28 8.53 110.8 2.14 L8 4.30 114.6 2.07 - - - -

L3 4.30 114.6 2.07 L9 4.46 115.0 2.09 - - - -

32 коне юрмера 4 конформеров

Таблица П-5 - Значения энергий конформеров фенаматов, полученные из данных квантово-химических расчетов

Конформер МК ТК ФК

ДЕ, кДж/моль

А 1.45 1.19 1.62

В 0 0 0

С 18.07 17.97 17.77

Б 15.63 16.19 16.96

АА 24.48 24.72 25.79

ВВ 23.54 23.72 23.48

Таблица П-6 - Значения расстояний, скоростей кросс-релаксации и долей групп конформеров лидокаина, связанных с подвижностью диэтилзамещенного фрагмента

Р, МПа 10 20 30

Т, °С 35 50 70 35 50 70 35 50 70

аы-ы (Х10-3), з-1 Ы6-Ы14/15 5.10 7.18 4.76 1.20 3.28 3.40 2.03 1.22 2.31

Ы6-Ы8/9 3.71 5.34 3.53 0.99 2.71 2.88 1.52 0.88 1.65

Ы6-Ы10/11 1.77 2.51 1.65 0.42 1.16 1.19 0.74 0.45 0.85

Н7-Н8/9 7.53 10.52 7.01 1.76 4.84 4.98 2.87 1.73 3.28

Ы7-Ы10/11 1.55 2.16 1.45 0.41 1.12 1.17 6.87 4.06 7.40

^а^ А Ы6-Ы14/15 3.18

Ы6-Ы8/9 3.15 / 4.18

Н6-Н10/11 3.59 / 4.48

Ы7-Ы8/9 2.92 / 3.23

Ы7-Ы10/11 4.49 / 3.30

г А Ы6-Ы8/9 3.35 3.34 3.34 3.28 3.28 3.27 3.34 3.36 3.37

Н6-Н10/11 3.80 3.79 3.79 3.79 3.79 3.79 3.76 3.76 3.76

Ы7-Ы8/9 2.98 2.98 2.98 2.98 2.98 2.98 3.00 3.00 3.00

Ы7-Ы10/11 3.88 3.89 3.88 3.81 3.80 3.80 3.81 3.82 3.85

Х1/Х2, % Ы6-Ы8/9 61.6 / 63.4 / 63.1 / 73.7 / 73.0 / 75.2 / 63.9 / 61.2 / 59.8 /

38.4 36.6 36.9 26.3 27.0 24.8 36.1 38.8 40.2

H6-H10/11 61.3 / 38.7 62.1 / 37.9 61.5 / 38.5 62.1 / 37.9 62.9 / 37.1 62.5 / 37.5 66.7 / 33.3 68.1 / 31.9 67.2 / 32.8

H7-H8/9 74.4 / 25.6 72.9 / 27.1 73.8 / 26.2 73.3 / 26.7 74.1 / 25.9 72.8 / 27.2 66.0 / 44.0 66.2 / 33.8 66.9 / 33.1

H7-H10/11 73.8 / 26.2 74.2 / 25.8 73.5 / 26.5 68.2 / 31.8 68.0 / 32.0 67.7 / 32.3 68.6 / 31.4 69.5 / 30.5 71.3 / 28.7

Таблица П-7 - Химические сдвиги в Ю спектрах ЯМР и внутримолекулярные взаимодействия, определенные из 2Б спектров молекулы лидокаина в ДМСО-д6

813 С 1Н 8 1Н НМВС нзос ТОСЗУ МОЕЗУ 13С

20Ш8 100Ш8

170.18 Н1 12.98 ОН-МН ОН-МН ОН-МН ОН-Н6 ОН-Н9/10 ОН-Н15 С1

148.72 МИ 9.45 С2-Н5 С2-Н6 МН-Н9/10 МН-Н8 МН-Н6 МН-Н9/10 МН-Н11/12 МН-Н15 С2

138.31 - - С3-Н15 - - - - С3

137.85 С4-Н9/10 С4

134.17 Н5 7.3 С5-Н6 С5-Н5 Н5-Н6 Н5-Н11/12 Н5-Н6 Н5-Н11/12 Н5-Н11/12 С5

131.68 Н6 7.88 С6-Н6 Н6-Н11/12 Н6-Н11/12 Н6-Н11/12 С6

131.21 С7-Н15 С7-Н9/10 С7

126.39 Н8 7.02 С8-Н14 С8-Н8 Н8-Н14 Н8-Н15 Н8-Н14 С8

126 Н9/Н10 7.122 С9-Н8 С9-Н9/10 Н9/10- Н14 Н9/10- Н9/10-Н11/12 С9

122.17 С10- - С10

H9/10 H15

116.23 H11/H12 6.68 Cll-Hll/12 Hll/12-H15 Cll

113.06 C12-Hll/12 C12

111.2 C13-Hll/12 C13

20.19 H14 2.28 C14-H14 C14

13.63 H15 2.09 C15-H15 C15

Таблица П-8 - Нормированные интегральные интенсивности кросс-пиков, скорости кросс-релаксации и протон-протонные расстояния в молекуле МК, использованные для расчета заселенностей конформеров в ДМСО-д6

Группа конф. гса1с> А Расстоя ние Время смешив ания Нормир ованная интегра льная интенси вность Скорость кросс-релаксации, сек-1 г А

0.15 0.0047

0.2 0.0065

0.25 0.0085

0.3 0.0103

0.35 0.0117

0.4 0.0134

Н6- 0.45 0.015

Л-ББ 2.76 Н11/12 0.5 0.0167 3.34±0.02х10-

(ДФ 0.55 0.0183 2

0.6 0.0197

0.65 0.0216

0.7 0.0231

0.75 0.0255

0.8 0.0264

0.85 0.0283

0.9 0.0302

0.15 0.0022

0.2 0.0028

А+С+А 3.12 Н9/10- 0.25 0.0044 1.57±0.02х10- 3.13±0.00

Л Н11/12 0.3 0.0046 2 9

0.35 0.0055

0.4 0.0064

Группа конф. гса1с> А Расстоя ние Время смешив ания Нормир ованная интегра льная интенси вность Скорость кросс-релаксации, сек-1 г А

0.45 0.0071

0.5 0.0079

0.55 0.0086

0.6 0.0096

0.65 0.0101

Б+Б+Б 4.62 0.7 0.0108

В 0.75 0.0123

0.8 0.0124

0.85 0.0136

0.9 0.0137

0.15 0.0028

0.2 0.0034

0.25 0.0044

Л+Б+Л 2.09 0.3 0.0052

А+ВВ 0.35 0.0057

0.4 0.0065

0.45 0.0072 1 28±0 09х10-

ОН-Н6 0.5 0.0075 2 3.24±0.04

0.55 0.0086

0.6 0.0093

0.65 0.0098

С+Б 4.34 0.7 0.0101

0.75 0.0107

0.8 0.0098

0.85 0.0117

Группа конф. гса1с> А Расстоя ние Время смешив ания Нормир ованная интегра льная интенси вность Скорость кросс-релаксации, сек-1 г А

0.9 0.0122

0.15 0.0028

0.2 0.0034

0.25 0.0044

А+В 3.27 0.3 0.0052

0.35 0.0057

0.4 0.0065

0.45 0.0072

ОН-Н6 0.5 0.0075

0.55 0.0086

0.6 0.0093

0.65 0.0098

АА+ВВ 1.88 0.7 0.0101

0.75 0.0107

0.8 0.0098

0.85 0.0117

0.9 0.0122

Таблица П-9 - Нормированные интегральные интенсивности кросс-пиков, скорости кросс-релаксации и протон-протонные расстояния в молекуле МК, использованные для расчета населенностей конформеров в скСО2 (45°С; 9МПа)

Группа конф. гоа1о5 А Расстоя ние Время смешива ния Нормиро ванная интеграл ьная интенсив ность Скорость кросс-релаксации, сек-1 г А

Л-ББ 2.76 Н6-Н11/12 (Яе^ 0.5 0.0175 4.18±0.3х10-2 -

0.6 0.0222

0.7 0.0263

0.8 0.0336

0.9 0.0379

Л+С+Л Л 3.12 Н9/10-Н11/12 0.5 0.0073 1.56±0.09х10- 2 3.25±0.06

0.6 0.0082

Б+Б+Б Б 4.62 0.7 0.0101

0.8 0.0125

0.9 0.0143

Л+Б+Л Л+ББ 2.09 ОН-Н6 0.5 0.0041 0.99±0.08х10- 2 3.51±0.09

0.6 0.0048

С+Б 4.34 0.7 0.0064

0.8 0.0075

0.9 0.0092

Л+Б 3.27 ОН-Н6 0.5 0.0041

0.6 0.0048

ЛЛ+ББ 1.88 0.7 0.0064

0.8 0.0075

0.9 0.0092

Таблица П-10 - Двугранные углы г1[С2-Ы-Сз-С7] и соответствующие молекулярные структуры девяти полиморфных форм ТК

Полиморф Х1[С2-К-С3-С7],° Структура конформера

Форма I 74.95

Форма II 142.63

Форма III 138.37 / 126.75

Форма IV 115.85 / 125.92 / 134.13

Форма V

125.09 / 109.83

Форма VI

128.11

Форма VII

129.49

Форма VIII

85.91

Форма IX

133.64

Таблица П-11 - Химические сдвиги в Ю спектрах ЯМР и внутримолекулярные

взаимодействия, определенные из 2D спектров молекулы ТК в ДМСО-д6

8 13 С 81H HSQC TOCSY NOESY 13C

20 ms 60 ms

170.7 2 ОН 13.2 0 - ОН-МН ОН-МН ОН-МН ОН-Н6 ОН-Н5/10 ОН-Н8/9 ОН-Н14 С1

148.0 6 ми 9.69 - МН-Н5/10 МН-Н8/9 МН-Н14 - МН-Н6 МН-Н5/10 МН-Н8/9 МН-Н14 С2

140.9 0 - - - - - - С3

135.0 6 - - - - - - С4

134.4 4 Н5/1 0 7.33 С5-Н5 Н5/10- Н14 Н5/10-Н8/9 Н5/10-Н11 Н5/10-Н8/9 Н5/10- Н11 Н5/10-Н12 Н5/10- Н12 Н5/10-Н14 С5

132.3 4 Н6 8.00 С6-Н6 Н6-Н5/10 Н6-Н12 Н6-Н11 Н6-Н14 Н6-Н5/10 Н6-Н12 Н6-Н11 Н6-Н8/9 Н6-Н11 Н6-Н14 С6

130.2 8 - - - - - - С7

127.6 Н8/9 7.22 С8-Н8 Н8/9-Н14 - Н8/9-Н14 С8

3

125.1 4 С9-Н9 - С9

122.2 8 - - С10-Н10 - - - С1 0

117.6 0 Н11 6.80 СИНИ - - Н11-Н14 С1 1

114.0 1 Н12 6.86 С12-Н12 - Н12-Н11 Н12-Н14 С1 2

112.7 6 - - - - - - С1 3

15.07 Н14 2.30 С14-Н14 - - - С1 4

Таблица П-12 - Нормированные интегральные интенсивности кросс-пиков, скорости кросс-релаксации и протон-протонные расстояния в молекуле ТК, использованные для расчета

заселенностей конформеров в ДМСО-д6

Групп а гоа1о5 А Расстояни е Время смешивани я Нормированна я интегральная интенсивность Скорость кросс-релаксации, сек-1 г А

0.1 0.0006

0.2 0.0009

0.3 0.0011

2 4 Н6-Н11 0.4 0.0013 (2.68±0.02)х1 0-2

Л-Б 7 (ДФ 0.5 0.0017 -

0.6 0.0021

0.7 0.0023

0.8 0.0024

0.9 0.0027

А+С 2.8 КН-Н14 0.1 0.0011 (1.04±0.04)х1 2.89±0.0

Групп а гса1с, А Расстояни е Время смешивани я Нормированна я интегральная интенсивность Скорость кросс-релаксации, сек-1 г А ^ехр?

6 0.2 0.002 0-2 4

0.3 0.0034

0.4 0.0044

0.5 0.0052

0.6 0.0063

Б+Б 3.8 0.7 0.0074

2 0.8 0.0083

0.9 0.0095

0.1 0.0005

3 5 0.2 0.001

А+С 0 0.3 0.0014

0.4 0.0017 (3.48±0.3)х10- 3 3 46±00

МН-Н10 0.5 0.002 5

0.6 0.0024

Б+Б 2.6 0.7 0.0026

1 0.8 0.0032

0.9 0.0033

Таблица П-13 - Нормированные интегральные интенсивности кросс-пиков, скорости кросс-релаксации и протон-протонные расстояния в молекуле ТК, использованные для расчета

заселенностей конформеров в скСО2

Групп а гса1с, А Расстояни е Время смешивани я Усредненная интегральная интенсивност ь Скорость кросс-релаксации, сек-1 г А

А-Б 2.4 7 Н6-Н11 (ОД 0.1 0.0054 (5.78±0.14)х10 -2 -

0.2 0.0118

Время смешивани я Усредненная Скорость

Групп а гса1с, А Расстояни е интегральная интенсивност ь кросс-релаксации, сек-1 г А

0.3 0.0174

0.4 0.0253

0.5 0.0297

0.6 0.0361

0.7 0.0427

0.8 0.0455

0.9 0.0515

0.1 0.0018

2 8 0.2 0.003

Л+С 6 0.3 0.0046

0.4 0.0069 (1.66±0.11)х10 -2 3 04±00

КН-Н14 0.5 0.0088 6

0.6 0.0106

В+Б 3.8 0.7 0.0122

2 0.8 0.0126

0.9 0.0147

0.1 0.0018

3.5 0.2 0.003

Л+С 0 0.3 0.0046

0.4 0.0069 (1.65±0.16)х10 -2 3.04±0.0

КН-Н10 0.5 0.0088 7

0.6 0.0106

В+Б 2.6 0.7 0.0122

1 0.8 0.0126

0.9 0.0147

Таблица П-14 - Двугранные углы т1[C2-N-C3-C7] и соответствующие молекулярные структуры восьми полиморфных форм ФК

Форма VII

-43.34а

41.66е

Форма VIII

-25.31а

-38.26

Б"

143.97е

-32.55е

40.95е

21.121

35.29g

27.43г

28.86-"

Таблица П-15 - Химические сдвиги в Ю спектрах ЯМР и внутримолекулярные взаимодействия, определенные из 2D спектров молекулы ФК в ДМСО-д6

13с 813 С 1Н 8 Н HSQ нмвс TOCSY NOESY

с 20 шъ 60 шъ 100шъ

С1-ЫН

С1-Н6 ОН-КН

С1 169.6 2 ОН 13.2 1 - С1-Н5 С1-Н12 С1- ОН-КН ОН-КН ОН-КН ОН-Н6 ОН-Н7/9/10

И11

C2-^

C2-TO

C2 145.4 l - - - C2^5 C2-И11 C2-И12 - - - -

C3-^

C3-

C3 141.8 9 - - - И1/9/1 0 C3^8 C3-И12 - - - -

C5-NИ

C5-И6

C5 133.9 9 И5 1.43 C5-И5 C5-И8 C5-И11 C5-И12 И5-И12 И5-И12 И5-И12 И5-И11

C6 131.9 0 И6 1.95 C6-И6 C6^5 C6-И11 И6-И5 И6-И12 И6-И11 И6-И5 И6-И12 И6-И11 И6-И5 И6-И12 И6-И11 И6-И11

C1-NИ

Cl 116.3 3 И1/9/1 0 1.51 Cl-И1 Cl-И1/9/1 0 И1/9/10 -И8 И1/9/10 -И8 И1/9/10 -И8 И1/9/10 -И8/12

C9 132.3 4 C9-И9 C9/4-И1/9/1

0

C1 0 122.6 1 C10-H10 C10-NH C10-H7/9/1 0 C10-H8

C4 130.2 6 - - - - - - - -

CF 3 127.2 4 125.0 9 122.9 1 120.7 4 - - - - - - - -

C1 1 118.7 3 H11 6.87 C11-H11 C11-H12 H11-H5 H11-H12 H11-H5 H11-H12 H11-H5 H11-H12 -

C8 118.4 6 H8 7.30 C8-H8 C8-H7/9/1 0 - - - -

C1 2 114.7 1 H12 7.28 C12-H12 C12-NH C12-H5 C12-H6 C12- - - - -

И11

С1 3 114.3 1 - - - С13-И6 С13-И5 С13-И11 С13-И12 - - - -

- - МИ 9.73 - - - МИ-И12 МИ-И11 МИ-И12 МИ-И7/9/10 МИ-И6 МИ-И7/9/10

Таблица П-16 - Нормированные интегральные интенсивности кросс-пиков, скорости кросс-релаксации и межпротонные расстояния в молекуле ФК, использованные для расчета заселенностей конформеров в ДМСО-д6

Усредн

Группа гса1с? А Расстоя ние Время смешив ания енная интегра льная интенси вность Скорость кросс-релаксации, сек-1 г А

0.05 0.0037

0.10 0.0057

Л-Б 2.47 И6-И11 0.15 0.0076 3.89±0.14х10-2

(ОД 0.20 0.0092

0.25 0.0118

0.30 0.0144

0.35 0.0152

0.40 0.0166

0.45 0.0207

0.50 0.0216

0.55 0.0246

0.60 0.0247

0.65 0.0269

0.70 0.028

0.75 0.0317

0.80 0.0329

0.05 0.0017

0.10 0.003

0.15 0.0047

A+C 2.48 0.20 0.0058

0.25 0.0067

0.30 0.0078

0.35 0.0085

NH-H7 0.40 0.0093 2.05±0.05x10-2 2.75±0.0

0.45 0.0104 3

0.50 0.0111

0.55 0.0116

B+D 3.58 0.60 0.0131

0.65 0.0139

0.70 0.0158

0.75 0.0171

0.80 0.0181

Таблица П-17. Нормированные интегральные интенсивности кросс-пиков, скорости кросс-релаксации и межпротонные расстояния в молекуле ФК, использованные для расчета заселенностей конформеров в скСО2

Группа гса1с> А Расстоя ние Время смешив ания Усредн енная интегра льная интенси вность Скорость кросс-релаксации, сек-1 г А

0.10 0.0048

0.20 0.0103

0.30 0.0097

И6-И11 0.40 0.013

Л-Б 2.47 (ОД 0.50 0.0211 3.89±0.14х10-2 -

0.60 0.0233

0.70 0.0252

0.80 0.0306

0.90 0.0327

0.10 0.0026

0.20 0.0031

0.30 0.0042

А+С 2.48 0.40 0.0044 2 75±00

КИ-И7 0.50 0.005 2.05±0.05х10-2 3

0.60 0.0062

0.70 0.0074

0.80 0.0088

В+Б 3.58 0.90 0.0099

МФА

ТФА

ФФА

■ I м 111111111111111 м 11111111111 м 111111111

О 50 100 150 200 250 300 350 1Ч-С-С-М „5 С-1Ч-С-С

Рисунок П-1 - Внутримолекулярные барьеры вращения, связанные с изменением значения угла ^С-С^, в молекуле ЛД (красная линия) и угла С-Ы-С-С в молекулах МК (оранжевая линия), ТК (зеленая линия) и ФК (синяя линия)

т-Г—I-1-1—1-Г—I-1-1-1-1-1-1-Г—I-1—|-1—

150 100 50 ррт

13