Пространственная структура и конформационное состояние малых биологически активных молекул в растворах по данным одно- и двумерной спектроскопии ЯМР тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.04, кандидат физико-математических наук Ходов, Илья Анатольевич

• Ходов, Илья Анатольевич
• кандидат физико-математических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат физико-математических наук Ходов, Илья Анатольевич

Введение

1. Возможности импульсной ЯМР спектроскопии

1.1 Явление ядерного магнитного резонанса

1.2 Импульсная Фурье-спектроскопия ЯМР

1.3 Ядерная магнитная релаксация

1.4 Ядерный эффект Оверхаузера

1.5 Уравнение Соломона

1.6 Перенос когерентности

1.7 Селективная одномерная спектроскопия ЯМР с импульсным полевым градиентом

1.7.1 Селективные импульсы

1.7.2 Импульсные полевые градиенты

1.7.3 Селективная lD-gsTOCSY

1.7. Селективная lD-gsNOESY

1.7.5 Селективная lD-gsTROESY

2. Двумерная спектроскопия ЯМР

2.1 Основные принципы двумерной спектроскопии ЯМР

2.2 Двумерные корреляционные методы

2.3 Двумерная гомоядерная спектроскопия

2.3.2 Двумерная спектроскопия 'Н-'HTOCSY

2.3.3 Двумерная многоквантовая спектроскопия 13С-13С INADEQUTE

2.4 Двумерная гетероядерная корреляционная спектроскопия

2.4.1 Одно- и многоквантовая спектроскопия 'н-13с HSQC, HMQC

2.4.2 Многосвязная спектроскопия НМВС

2.5. Двумерная диффузионная спектроскопия DOSY

2.6 Двумерная спектроскопия ЯЭО в лабораторной системе координат

2.6.1 Внутримолекулярная дипольная релаксация в NOESY

2.6.2 Нестационарный ЯЭО

2.6.3. Процессы кросс-релаксации в NOESY

2.6.4. Случай крайнего сужения (тс «1)

2.6.5. Случай медленного движения {сотс »1)

2.7 Двумерная спектроскопия ЯЭО во вращающейся системе координат

2.7.1 Спин-лок (Spin-lock)

2.7.2. Процессы кросс-релаксаци

2.7.3 T-ROESY

2.8 Непрямые пути переноса намагниченности в ЯЭО (явление спиновой диффузии)

3. Объекты и методы исследования

3.1 Структура и конформации исследованных соединений

3.1.1 Парацетамол

3.1.2 Фелодипин

3.1.3 Ибупрофен

3.2 Экспериментальная техника и обработка результатов

4. Пространственная структура малых конформационно нежестких молекул

методом 1D и 2D ЯЭО

4.1 Измерение констант скорости кросс-релаксации

4.1.1 Анализ полной кросс-релаксационной матрицы

4.1.2 Приближение начальной скорости

4.2 Подходы к определению пространственно структуры малых

конформационно подвижные молекулы

4.2.1 Нормировка интенсивностей кросс пиков

4.3.2 Количественное измерение межпротонных расстояний NOESY/ROESY

4.3 Подавление эффектов спиновой диффузии в спектроскопии ЯЭО

4.4 Усреднение межъядерных расстояний

4.5 Расчет конформационного равновесия

4.6 Разработанный подход к определению конформационного состояния малых

биологически активных молекул в растворах

5. Пространственная структура и конформационное состояние малых биологически активных молекул в растворах

5.1 Парацетамол в ДМФА

5.2 Фелодипин в ДМСО

5.3 Ибупрофен в хлороформе

Выводы

Литература

Приложение 1

Приложение 2

Приложение 3

Приложение 4

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Пространственная структура и конформационное состояние малых биологически активных молекул в растворах по данным одно- и двумерной спектроскопии ЯМР»

Введение

Актуальность темы. Определение пространственной структуры и конформационного состояния молекул в растворах является одной из важнейших задач физической химии. Накопление и обобщение данных о конформационном состоянии молекул в растворе дает возможность подойти к фундаментальному пониманию процессов, протекающих на молекулярном уровне. Эти процессы определяют не только биологическую активность молекул, но также могут определять нуклеацию кристаллов данных соединений из их насыщенных растворов. Малые биологически активные молекулы входят в состав большого числа лекарственных средств, активно используемых в медицине. Так, парацетамол (ацетаминофен, N-(4-гидроксифенил)ацетамид, C8H9O2N) обладает анальгетическими и антипиретическими свойствами; фелодипин (3-этил-5-метил-4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксил, C18H19CI2NO4) получил широкое распространение благодаря своим антигипертен-зивным и антиангиальным свойствам. Ибупрофен ((К8)-2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота, С13Н18О2) - нестероидный препарат, который обладает противовоспалительной активностью и применяется при ревматоидном артрите, деформирующем остеоартрозе и др. заболеваниях для облегчения боли и уменьшения лихорадки.

Среди многообразия физико-химических методов, которые используются при решении указанных фундаментальных проблем, ключевыми являются одно- и двумерная спектроскопия ЯМР ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО). Методы спектроскопии ЯЭО в лабораторной (NOESY - Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy) и вращающейся системах координат (T-ROESY - Transverse Rotating-frame Overhauser Enhancement Spectroscopy) дают возможность определять расстояния между ядрами, вплоть до 5 А. Совместное использование экспериментальных данных ЯМР по межъядерным расстояниям и результатов квантовохимических расчетов позволяет определять относительные населенности конформаций. Однако спектроскопия ЯЭО недостаточно адаптирована к исследованию пространственной структуры малых конфор-мационно подвижных молекул, подпадающих под условие крайнего сужения линий (соо-тс <<с 1 > где Тс - время корреляции молекулярного движения, СОо - угловая скорость прецессии магнитных ядер). Основными факторами, затрудняющими такого рода измерения, являются слабая интенсивность кросс-пиков, длительное время эксперимента, дрейф экспериментальных параметров и др. Кроме того, процессы, обусловленные косвенными путями переноса намагниченности (спиновой диффузией), негативно влияют на спектральные характеристики изучаемых соединений, не позволяя корректно описать их конформационное состояние.

Таким образом, весьма важной задачей является разработка эффективного подхода получения информации о межъядерных расстояниях в малых молекулах с минимальной ошибкой измерения.

Целью диссертационной работы являлось определение пространственной структуры и конформационного состояния биологически активных веществ методами одномерной спектроскопии ЯМР 'Н, 13С и одно- и двумерной спектроскопии ЯЭО; разработка и реализация подхода ЯМР NOESY для количественного определения доли конформеров малых нежестких биологически активных молекул в растворах, а также решение задачи подавления эффекта спиновой диффузии при определении межпротонных расстояний методом двумерной спектроскопии ЯМР NOESY.

Методы исследования. При решении поставленных задач использовались современные методы спектроскопии ЯМР высокого разрешения; в частности, в качестве основных были использованы эксперименты по спектроскопии ЯЭО: 2D NOESY, 2D T-ROESY, ID NOE, ID T-ROE и модификация QUIET-NOESY (Quenching Undesirable Indirect External Trouble in Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy). В качестве дополнительных методов использовались 2DTOCSY (TOtal Correlation SpectroscopY), DOSY(Difussion-Ordered SpectrocopY), HMBC (Heteronuclear Multiple Bond Correlation), HSQC (Heteronuclear Single-Quantum Correlation), COSY (Correlation SpectroscopY), ID TOCSY.

Эксперименты проводились с использованием ЯМР спектрометра «AVANCE III 500» фирмы «Bruker» (рабочая частота 500 МГц на ядрах !Н и 125 МГц на ядрах 13С).

Научная новизна диссертационной работы состоит в следующем:

Впервые определены эффективные (усредненные по всем конформерам) межпротонные расстояния в молекуле парацетамола в его насыщенном растворе в ДМФА с помощью методов двумерной ЯМР спектроскопии ЯЭО. Проведены расчеты доли конформеров путем совместного анализа экспериментальных данных и результатов квантовохимических расчетов.

Впервые получены экспериментальные данные об относительных межпротонных расстояниях в молекулах фелодипина методом одно- и двумерной ЯМР спектроскопии ЯЭО в его растворах в ДМСО при двух концентрациях.

Создана импульсная программа QUIET-NOESY, с использованием которой достигнуто подавление артефактных эффектов переноса намагниченности косвенными путями (спиновой диффузии) в спектрах NOESY фелодипина в ДМСО. Результаты эксперимента QUIET-NOESY подтверждены путем сопоставления с данными NOESY/T-ROESY эксперимента.

Определены доли конформеров молекулы фелодипина в ДМСО при малой концентрации (0,077 г/дм3) и в насыщенном растворе.

Получены эффективные межпротонные расстояния в молекуле ибупрофена в его насы-

щенном растворе в хлороформе методами двумерной ЯМР спектроскопии ЯЭО. Рассчитаны доли конформеров молекулы ибупрофена.

Обнаружена инверсия распределения конформеров изученных малых нежестких молекул (ибупрофена, парацетамола, фелодипина) при переходе от разбавленных растворов к насыщенным.

Основные положения, выносимые на защиту:

Метод определения населенности конформационных состояний для малых нежестких молекул в растворах в случае нескольких конформационных равновесий(по данным Ш и 20 спектроскопии ЯМР)

Программы для импульсной последовательности (ЗШЕТ-МОЕБУ, реализующие подавление спиновой диффузии в 2Б экспериментах ТМОЕБУ.

Результаты экспериментов по определению эффективных межпротонных расстояний в молекулах парацетамола, фелодипина и ибупрофена в растворах.

Выявленый эффект инверсии распределения конформеров малых нежестких молекул (парацетамола, ибупрофена, фелодипина) при переходе от разбавленных к насыщенным растворам.

Обоснованность и достоверность результатов подтверждается согласием полученных данных с результатами исследований, проводимых другими методами, в частности, с данными численного моделирования и ИК спектроскопии; сравнением различных подходов в ЯМР спектроскопии (например, с данными анализа сопоставления констант скорости кросс-релаксации КОЕ8У/Т-1ЮЕ8У и одномерной селективной спектроскопии ЫОЕ, в тех случаях, когда это было возможно); использованием современного оборудования и методических подходов к исследованию.

Практическая значимость работы:

Предложенная методика позволяет эффективно исследовать структуру малых конфор-мационно подвижных молекул лекарственных соединений в условиях предельного сужения (ш0-Хс « 1).

Результаты имеют важное значение для понимания биологической активности малых нежестких молекул лекарственных соединений (ибупрофена, парацетамола, фелодипина) в растворах. Описание конформационного состояния изученных молекул в растворах может использоваться при анализе межмолекулярных взаимодействий, которое во многом определяет их биологическую активность. Установленная закономерность инверсии населенности конформационного состояния исследованных молекул может помочь выявить пути получения кристаллов данных соединений тех или иных полиморфных форм из насыщенных растворов.

Личный вклад автора. Участие при постановке целей и задач исследования. Выполнение экспериментов ЯМР по изучению пространственной структуры малых конформационно подвижных молекул. Обработка, анализ и интерпретация теоретических и экспериментальных данных. Формулировка основных положений и выводов диссертации.

Апробация работы. Результаты работы были доложены и обсуждены на международной конференции «Nuclear Magnetic Resonance in Condensed Matter. NMR in Heterogeneous Systems» (St. Petersburg, Russia, 2010);V Всероссийской конференции «Новые достижения ЯМР в структурных исследованиях» (Казань, 2011); XXV Международной Чугаевской конференции по координационной химии (Суздаль, 2011); XI Международной конференции «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» (Иваново, 2011); VI и VII конференциях молодых ученных «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Иваново, 2011-2012); XVI Симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Иваново, 2011); XV международной молодежной научной школе «Actual Problems of Magnetic Resonance and its Applications» (Kazan, Russia, 2012); международной конференции «Kinetics and mechanisms of crystallization and next generation material» (Ivanovo, Russia, 2012); XIX Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Йошкар-Ола, 2012).

Диссертационная работа выполнена в ИХР РАН в соответствии с основными научными направлениями фундаментальных исследований РАН по теме «Молекулярные и ион-молекулярные жидкофазные системы в широком диапазоне параметров состояния, включая сверхкритическое. Структура, динамика и сольватационные эффекты» (№ гос. регистрации 01200950825) (2010—2011 г.) и по теме «Развитие подходов и методов физической химии в исследовании многокомпонентных супрамолекулярных, молекулярных и ион-молекулярных систем как перспективных материалов» (№ гос. регистрации 01201260481) (2012-2013 г.). Работа была поддержана федеральной целевой программой «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (Г.К. №02.740.11.0857), международной программой имени Марии Кюри (FP7-PEOPLE-2009-IRSES), грант № 247500, а также грантами Российского фонда фундаментальных исследований (РФФИ) (№ 12-03-31001 мол_а и № 12-03-00775_а).

1. Возможности импульсной ЯМР спектроскопии

Информация о пространственной структуре и конформационном состоянии имеет первостепенное значение для понимания конформационной активности молекул лекарственных соединений, лежащей в основе их биологической активности [1], а также механизмов их действия на организм [2], в том числе биодоступности [3]. Более того, такого рода информация может применяться для описания сложного поведения нуклеации полиморфных модификаций кристаллов биологически активных конформационно подвижных соединений [4].

Существует ряд экспериментальных методов, которые используются для таких целей, например, колебательная молекулярная спектроскопия (ИК и Раман-спектроскопия) [5], рентгеновская спектроскопия поглощения[6,7], ЯМР спектроскопия [8-10]. Каждый из методов имеет свои достоинства и ограничения, так ИК и Раман-спектроскопия из-за достаточно большой ширины полос поглощения в данных методах часто возникает трудность спектрального разделения вкладов. Такую проблему предлагают решать при помощи новой двумерной методики ИК спектроскопии. А в рентгеновской спектроскопии поглощения используется сложный математический аппарат для преобразования результатов рентгеноструктурного анализа в структурные параметры, и именно такой тип обработки сомнителен и является предметом дискуссий. При таком анализе структуры требуется более точная калибровка метода математической обработки диаграмм рентгеновского рассеивания. Более того, все эти методы могут дать лишь качественную информацию в определении конформационного равновесия. В этом отношении ЯМР спектроскопия высокого разрешения является одним из наиболее эффективных методов определения структуры и конформационного состояния в жидкой фазе.

В настоящее время нет единой концепции влияния насыщенной концентрации на геометрические параметры, характеризующие конформационное состояние малых нежестких молекул. Поэтому вопрос об изменении пространственной геометрии и определении конформационного состояния малых биологически активных молекул, методом одно- и двумерной спектроскопии ЯМР, в растворах при максимальном насыщении также весьма интересен. Так как именно из растворов в этих условиях получают кристаллы в той или иной полиморфной модификации, что зависит, в том числе и от начальной пространственной структуры молекулы в растворе.

В литературе встречается крайне мало работ на данную тему, и они включают не комбинацию, а лишь один из подходов ЯМР спектроскопии - метод одномерной селективной спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера, который в сравнении с квантово-химическими расчетами позволяет получить информации только об одном конформационном равновесии в рас-

творе. Это происходит из-за наличия артефактов препятствующих получению такого рода информации (11 шум, сателлиты, антифазные вклады, спиновая диффузия и др.)[8].Существует также другой метод, который основывается на сравнительном анализе констант спин-спинового взаимодействия. Однако низкая точность определения химических сдвигов и констант спин-спинового взаимодействия как экспериментально так и теоретически [11] дает лишь качественную оценку конформационного состояния малых биологически активных молекул. Для решения такого рода задач не достаточно рутинных подходов в ЯМР эксперименте и интерпретации результатов. И необходима комбинация самых современных и точных методов одно- и двумерной спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера с корреляционными и диффузионными методами ЯМР, которые взаимно дополняют и уточняют друг друга [12].

1.1 Явление ядерного магнитного резонанса

Эффект ядерного магнитного резонанса (ЯМР) заключается в резонансном поглощения электромагнитной энергии веществом, содержащим ядра с ненулевым спином (обладающие магнитным моментом) во внешнем магнитном поле. Такое поглощение определено переориентацией магнитных моментов ядер [13], так как магнитный момент и спин ядра связаны соотношением:

/2 = уП1 (1)

где// - магнитный момент; I - механический момент ядра (спин); /г - постоянная Планка; у-гиромагнитное отношение (определяется природой ядра). Явление ЯМР было открыто двумя независимыми группами исследователей под руководством Блоха [14,15] и Парселла [16,17] в середине 40-х годов XX века.

Во внешнем магнитном поле ядра могут находиться в 2/+1 дискретных состояниях (эффект Зеемана), их населенность определяется законом Больцмана[18]:

#,=ехр (гЕ,1кТ) (2)

где ТУ, - вероятность нахождения частиц на ¡-том уровне; Е1 - энергия ¡-го уровня; к - постоянная Больцмана, Т- термодинамическая температура.

Переходы между спиновыми уровнями удовлетворяют общему условию:

АЕ = 2лНУ (3)

т.е. могут происходить с поглощением или испусканием кванта электромагнитного излучения с частотой V. При равновесной заселенности уровней, выражаемой формулой Больцмана, избыток частиц находящихся в более низком энергетическом состоянии достаточен для того, чтобы при облучении образца наблюдались спектры поглощения[19].

Для возбуждения переходов между зеемановскими состояниями необходимо воздействовать на образец переменным магнитным полем, сравнимым по энергии с АЕ этих уровней системы. Ключевым моментом является то, что резонансное поглощение кванта радиочастотного излучения происходит при условии, что вектор переменного магнитного поля перпендикулярен направлению постоянного магнитного поля НУ±Н [20].

Таким образом, если рассмотреть двухуровневую систему ( 7 = 1/2 ), условие ядерного магнитного резонанса выражается равенством:

АЕ = 2яПу = /ПН (4)

Из (4) можно получить соотношение между V и Я [20]:

уН

* = (5)

2 я

При заданном значении внешнего магнитного поля Н частота ядерного резонанса отдельного ядра (5) зависит от природы химического соединения. Это проявляется в том, что входящее в формулу (4) Н не совпадает с приложенным к веществу магнитным полем Н', когда ядро входит в состав химического соединения. Данный эффект обусловлен тем, что при попадании вещества в магнитное поле, в электронных облаках, окружающих ядра, индуцируются электрические токи. Эти индукционные токи направлены (согласно правилу Ленца) так, чтобы вызывать магнитный момент, противодействующий приложенному полю, что уменьшает поле, действующее на ядро. В литературе [21] данный эффект выражают в виде формулы:

Нэф = Н + Й' = (\ - <т)Н (6)

,где безразмерная величина а называется константой экранирования.

В том случае, если речь идет о молекулах, электронное распределение уже не обладает сферической симметрией нейтрального атома; диамагнитный момент, индуцированный приложенным полем, обычно меньше, чем у атома, и очень критично зависит от электронной конфигурации; химические связи служат препятствием течению индуцированных электронных токов и соответствующим образом изменяют диамагнитный момент.

Выражение для расчета константы экранирования а конкретного ядра, входящего в молекулу, было получено Рамсеем [22]:

а = ад+ап+ст' (7)

где <тд - диамагнитное экранирование, обусловленное диамагнитными токами ад > 0; ап - парамагнитное экранирование, возникающее при наложении внешнего поляризующего поля в молекулярной системе, противоположно диамагнитному ап < 0; а' - составляющая, обусловленная межмолекулярными взаимодействиями.

Диамагнитный член стд несложно рассчитать теоретически, так как он зависит только лишь от распределения электронной плотности в основном состоянии. Диамагнитный член равен нулю для электрона в s-состоянии, в котором нулевой угловой момент, но может стать очень высоким, если вблизи ядра присутствует несимметричное распределение р- и d-электронов с низко размещенными возбужденными состояниями. Парамагнитный член ап не связан со спином электрона, и он зависит только от возбужденных состояний. На практике, такой вклад в константу экранирование, для атома водорода, обычно, мал сгп « сгд. Вклад же сг'

может быть достаточно велик, что дает возможность изучать процессы, обусловленные межмолекулярными взаимодействиями [23].

В эксперименте наблюдаются разность именно таких констант для эталонного вещества и исследуемого соединения.

8 = (8) где (7эт - константа экранирования ядра в эталоне, а ах - константа экранирования того же ядра

в исследуемом вещества. Данную величину 5 называют относительным химическим сдвигом [12].

Из соотношения (5), (6) и (8) следует выражения для экспериментально измеряемых параметров ¿[13]:

v — v

5=-£-as- (9")

Такое определение (9) химического сдвига было рекомендовано ИЮПАК [26,27]. Из-за малой относительной разности частот различных групп ядер одного образца, на практике принято измерять химический сдвиг в миллионных долях (м. д. или в ррт — зарубежной литературе). Совокупность наблюдаемых сигналов поглощения, определяемых химическим сдвигом, образует спектр ядерного магнитного резонанса.

1.2 Импульсная Фурье-спектроскопия ЯМР

В простейшем случае спектр ЯМР возможно получить путем воздействия на образец, помещенный в постоянное магнитное поле, слабым радиочастотным полем с частотой, соответствующей резонансной[21,25]. Применяя развертку по отношению к постоянному внешнему полю, либо к частоте воздействующего поля и измеряя амплитуду отклика, получают спектр ЯМР исследуемого образца. Такой метод получил название continues wave (CW) или медленного прохождения [28]. Однако такой подход приводит к сильному увеличению времени эксперимента и ограничивает чувствительность метода.

Значительным прогрессом в отношении роста чувствительности стало использование импульсной Фурье-спектроскопии ЯМР[29]. Суть данного метода заключается в том, что образец, находящийся в постоянном магнитном поле, подвергается не длительному непрерывному облучению, а действию кратковременного мощного импульса, повторяющегося через определенные промежутки времени. Продолжительность импульса составляет всего лишь несколько пикосекунд, что позволяет индуцировать одновременный резонанс всех ядер. В результате отклик данного процесса, который получил название спад свободной индукции (ССИ) (рис. 1.2.1), представляет собой набор затухающих гармонических функций, частота которых зависит от резонансных частот ядер[30-32].

-I

Рисунок 1.2.1 Сигнал спада свободной индукции парацетамола в ДМФА в простейшем одномерном 'Н эксперименте импульсной ЯМР фурье-спектроскопии.

ССИ является временным представлением спектра ЯМР. Для последующего анализа удобно использовать его частотное представление, которое осуществляется при помощи преобразования Фурье [20]:

+03

^00 = } /(/)ехр(-/2от/)Л (10)

—00

На практике ССИ накапливается на компьютере, что позволяет применять различные математические операции (трапецеидальное умножение, экспоненциальное умножение, гауссово преобразование, свертка и т.п.), уменьшая тем самым соотношения сигнал/шум. Это позволяет получить более качественный спектр ЯМР[33]. Кроме того, Фурье-спектроскопия обеспечивает непосредственное наблюдение восстановления намагниченности к ее равновесному значению после возбуждения, что позволяет изучение динамических процессов - таких, как релак-сация[29].

1.3 Ядерная магнитная релаксация

Ядерной магнитной релаксацией называют процессы установления термодинамического равновесия в системе магнитных моментов ядер вещества[34]. Как правило, это сложный процесс, который характеризуются продольным Т1 и поперечным Т2 временами релаксации[35]. В соответствии с теорией Блоха релаксационные процессы могут быть описаны феноменологическими уравнениями(11):

с1М( О

Л

■ = )М(0хВ(0 (11)

Это уравнение описывает процесс ларморовской прецессии вектора ядерной намагниченности М вокруг внешнего магнитном поле В. Члены ядерной намагниченности

( Л , 1/ , у- *, \

отвечают процессу продольной и поперечной ядерной магнитной

М

Мх Му М, - М0

Т Т т х2 12 1\

релаксации. Ядерная магнитная релаксация обусловлена взаимодействием ядерных спинов с другими степенями свободы образца и в частности, определяет ширину линий ЯМР спектра.

В зависимости от различных механизмов обмена энергией между зеемановскими уровнями обычно различают скалярную релаксацию, диполь-дипольную, спин-вращательную, и квадрупольную, а также релаксацию за счет анизотропии электронного экранирования ядра. Для ядер с полуцелым спином зачастую доминирует релаксация за счет диполь-дипольного внутримолекулярного взаимодействия[3 6].

Важным свойством ядерной магнитной релаксации является её связь с молекулярной подвижностью через изменения локального поля ядер, что позволяет экспериментально изучать интенсивности и характер такого движения путем измерения зависимостей величин спин-решеточной Т] и спин-спиновой Тг релаксации от температуры[34].

1.4 Ядерный эффект Оверхаузера

Широкое применение методов ядерной магнитной релаксации привело к обнаружению такого явления как ядерный эффект Оверхаузера (ЯЭО). Он проявляется в увеличение интенсивности сигналов спектров ЯМР, сопровождается релаксационными процессами в системе ядерных спинов. Данный эффект был впервые предсказан Оверхаузером для взаимодействующих спиновых систем ядер в конденсированных средах [37].

Если избирательно облучать одину из линий в спектре, то интенсивности других линий, также могут изменяться. Экспериментально установлено, что такого рода изменения происхо-

дят только для сигналов тех ядер, которые пространственно близко расположены от возбуждаемого ядра. Чем ближе друг к другу спиновые системы, тем больше величина ЯЭО. Такая величина определяется как изменение интенсивности сигнала ЯМР I, относительно ее равновесного значения /о:

,где т], - величина ЯЭО наблюдаемого для спина / (Interesting), при облучении спина S (Source). Такие обозначения / и S взято из оригинального источника [37]. Изменения интенсивности, как будет показано ниже, в зависимости от динамических свойств молекулы, могут быть как отрицательны, так и положительны.

Такого рода закономерность применяется в спектроскопии ЯМР для количественного определения соответствующих межьядерных расстояний [38].

Многие особенности одно- и двумерной спектроскопии определяются величиной и знаком ЯЭО, которые описаны следующим уравнением:

,где /z - величина продольной намагниченности ядер i, Sz - величина продольной намагниченно-

ответствующих уровней, а - константы скорости кросс релаксации между соответствующими уровнями энергии двух связанных спинов в состояние с различной ориентацией спинов хх, ху, ух, уу (Рисунок 1.5.1).

(12)

1.5 Уравнение Соломона

(13)

сти ядер s, Jz° и Sz° - величины продольной намагниченности с равновесной заселенностью со-

YY

XY

YX

XX

Рисунок 1.5.1 Система энергетических уровней двух связанных спинов.

Уравнение (13) получило название - уравнение Соломона [39]. Оно является основным в теории

ЯЭО. В стационарном случае ^=- = 0, при насыщении £г =0 уравнение Соломона(13) примет

Л

вид:

I. - _ о~2 -<т0

~ ст0+2<т1,+а1 (14)

1-10

Учитывая, что величину ЯЭО определяют как 77, (.?) = ~ и то, что - получаем:

^2

чм-ь та: (|5>

Г, о-0+2сти+(т2

Из уравнения (15) видно, что знак ЯЭО определяется скоростью кросс-релаксации сг2 и

сг0, и не зависит от аи . Величину сг2 -<т0 называют константой скорости кросс-релаксации и обозначают как <т15. Выражение стоящее в знаменателе уравнения (15) называют скоростью

продольной релаксации и обозначают как р18. Тогда, принимая во внимания эти обозначения, уравнение (15) запишется в виде:

= (16)

У, Р,8

Переходы спинов между соответствующими уровнями энергии и перенос продольной намагниченности, описанные выше, возникают вследствие релаксационных процессов [40]. По характеру релаксационные процессы можно разделить на внутренние (происходящие внутри спиновой системы) и внешние (обусловленные внешними факторами по отношению к спиновой системе).

Таким образом, с одной стороны, фурье-спектросокпия дает возможность непосредственно наблюдать зависящие от времени явления, такие как релаксация и обменные процессы. С другой стороны, с помощью импульсных экспериментов можно исследовать перенос когерентности, что дает возможность определять пространственную структуру молекул [41].

1.6 Перенос когерентности

Ключевым в импульсной Фурье-спектроскопии ЯМР является понятие переноса когерентности, которое основывается на формализме оператора плотности. Так, для спинового ансамбля находящегося в тепловом равновесии, можно указать лишь вероятность \ук того, что он

находится в одном из несколько возможных состояний |^(0)- При этом оператор плотности понимается как среднее по ансамблю[38]:

p(o=iwk|^(t))(^(t)| (17)

разложив волновые функции по полному набору ортонормированных базисов, и усреднив по ансамблю:

р(0=1У Е (0< (01 /)(у 1 = 11 ^»Щ i)(j | (18)

Заключение диссертации по теме «Физическая химия», Ходов, Илья Анатольевич

Выводы

1. Разработан подход к определению населенностей конформационных состояний малых не-жестких молекул в растворах в случае нескольких конформационных равновесий, основанный на совместном использовании данных квантово-химических расчетов и эксперимен-тально определенных (ЯМР NOESY) межъядерных расстояний.

2. Созданы импульсные программы QUIET-NOESY для спектрометров Bruker Avance, ко-то-рые применены для регистрации одно- и двумерных спектров ЯЭО с подавлением эффектов спиновой диффузии. Показано, что в относительно вязких растворителях (ДМСО, ДМФА) эффект спиновой диффузии оказывает существенное влияние при определении межпротон-ных расстояний и расчета параметров конформационного равновесия малых нежестких мо-лекул.

3. Методом двумерной спектроскопии NOESY определены межпротонные расстояния для молекулы парацетамола в растворе ДМФА. Показана необходимость учета внутреннего вращения метальной группы, и определены населенности конформеров.

4. На основе согласованного анализа результатов одно- и двумерной спектроскопии ЯМР (ID, 2D NOESY, T-ROESY) найдены доли конформеров фелодипина в растворах ДМСО (в разбавленном растворе и в растворе, близком к насыщению). Показано согласие с результатами эксперимента QUIET-NOESY.

5. Определены межпротонные расстояния для молекулы ибупрофена в растворе хлороформа методом двумерной спектроскопии NOESY.

6. Обнаружена инверсия распределения конформеров малых нежестких молекул при переходе от разбавленных к насыщенным растворам. При этом для фелодипина и ибупрофена ин-вер-сия является полной, а для парацетамола частичной.

Список литературы диссертационного исследования кандидат физико-математических наук Ходов, Илья Анатольевич, 2013 год

Литература

1. Chatterjee J., Rechenmacher F., Kessler H. N-methylation of peptides and proteins: an important element for modulating biological functions. // Angewandte Chemie. 2013. Vol. 52, № 1. P. 254269.

2. Hitotsuyanagi Y. et al. Per-N-methylated analogues of an antitumor bicyclic hexapeptide RA-VII. //Bioorganic & medicinal chemistry. Elsevier Ltd, 2011. Vol. 19, № 7. P. 2458-2463.

3. Borba A., Gomez-Zavaglia A., Fausto R. Conformational landscape, photochemistry, and infrared spectra of sulfanilamide. // The journal of physical chemistry. A. 2013. Vol. 117, № 4. P. 704-717.

4. Maria T.M.R. et al. Polymorphism and melt crystallisation of racemic betaxolol, a p-adrenergic antagonist drug // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 2013. Vol. 111, № 3. P. 2171-2178.

5. Machado N.F.L. et al. A Conformational Study of Hydroxyflavones by Vibrational Spectroscopy Coupled to Dft Calculations // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. 2013.

6. Lee J.H. et al. Filming the birth of molecules and accompanying solvent rearrangement. // Journal of the American Chemical Society. 2013. Vol. 135, № 8. P. 3255-3261.

7. Yuan H.S. et al. Determination of the absolute configuration of (+)-neopentyl-l-d alcohol by neutron and x-ray diffraction analysis // Proceedings of the National Academy of Sciences. 1994. Vol. 91, №26. P. 12872-12876.

8. Butts C.P. et al. Interproton distance determinations by NOE - surprising accuracy and precision in a rigid organic molecule // Organic & Biomolecular Chemistry. 2011. Vol. 9, № 1. P. 177-184.

9. Liu A.T. et al. Conformational equilibria of n,n-dimethylsuccinamic Acid and its lithium salt as a function of solvent. // Organic letters. 2013. Vol. 15, № 4. P. 760-763.

10. Zepeda L.G. et al. NMR-based conformational analysis of perezone and analogues. // Magnetic resonance in chemistry. 2013. № January.

11. Bagno A., Rastrelli F., Saielli G. Toward the complete prediction of the 1H and 13C NMR spectra of complex organic molecules by DFT methods: application to natural substances. // Chemistry (Weinheim an der Bergstrasse, Germany). 2006. Vol. 12, № 21. P. 5514-5525.

12. Breton R.C., Reynolds W.F. Using NMR to identify and characterize natural products. // Natural product reports. 2013.

13. Bloch F. Nuclear Magnetism //American Scientist. 1955. Vol. 43, № 1. P. 48-62.

14. Bloch F. Nuclear Induction //Physical Review. 1946. Vol. 70, № 7-8. P. 460^174.

15. Bloch F., Hansen W.W., Packard M. The Nuclear Induction Experiment // Physical Review. 1946. Vol. 70, № 7-8. P. 474-485.

16. Purcell E.M., Pound R. V., Bloembergen N. Nuclear Magnetic Resonance Absorption in Hydrogen Gas // Physical Review. 1946. Vol. 70, № 11-12. P. 986-987.

17. Purcell E.M., Torrey H.C., Pound R. V. Resonance Absorption by Nuclear Magnetic Moments in a Solid//Physical Review. 1946. Vol. 69, № 1-2. P. 37-38.

18. Абрагам А. Ядерный Магнетизм / под. ред. Скроцкий Г.В. Москва: Издательство иностранной литературы, 1963. С. 553.

19. Каратаева Ф.Х., Клочков В.В. Спектроскопия ЯМР В органической химии. Часть 1. / под. ред. Антипин И.С. Казань: Казанский (Приволжский) федеральный университет, 2012. С. 96.

20. Гюнтер X. Введение в курс спектроскопии ЯМР. Москва: "МИР," 1984. С. 478.

21. Попл Д., Шнейдер В., Бернстейн Г. спектры ядерного магнитного резонанса высокого разрешения / под. ред. Соколов Н.Д. Москва: Издательство иностранной литературы, 1962. С. 591.

22. Ramsey N.F. Magnetic Shielding of Nuclei in Molecules // Physical Review. 1950. Vol. 1260, № 3. P. 699-703.

23. Альпер Г.А. Глава 3. ЯМР спектроскопия // Теоретические и экспериментальные методы химии растворов / под. ред. Цивадзе А.Ю. М.: Проспект, 2011. Р. 153-190.

24. Сергеев Н.М. Спектроскопия ЯМР. Москва: Москоского Университета, 1981. Р. 279.

25. Сликтер Ч. Основы теории магнитного резонанса / под. ред. Скороцкий Г.В. Москва: "МИР," 1981. С. 449.

26. Harris R.K. et al. NMR nomenclature: nuclear spin properties and conventions for chemical shifts. IUPAC Recommendations 2001 //Annals Magnetic Resonance. 2002. Vol. 1, № 1. P. 43-64.

27. Harris R.K. et al. Further conventions for NMR shielding and chemical shifts IUPAC recommendations 2008 // Pure and Applied Chemistry. 2008. Vol. 80, № 1. P. 59-84.

28. Jacobsohn B.A., Wangsness R.K. Shapes of Nuclear Induction Signals // Physical Review. 1948. Vol. 73, № 9. P. 942-946.

29. Кессених A.B. Открытие, исследования и применения магнитного резонанса // Успехи физических наук. 2009. Vol. 179, № 7. Р. 737-764.

30. Федотов М.А. Ядерный магнитный резонанс в неорганической и координационной химии (растворы и жидкости). Москва: Физматлит, 2009. С. 380.

31. Роберте Д. Ядерный магнитный резонас: применение в органической химии. Москва: Издательство иностранной литературы, 1961. С. 139.

32. Пентин Ю.А., Курамшина Г.М. Основы молекулярной спектроскопии. Москва: «МИР» БИНОМ, 2008. С. 400.

33. Сергеев Н.М. Спектроскопия ЯМР (для химиков-органиков). Москва: Издательство Московского Университета, 1981. С. 280.

34. Вашманн А.А., Пронин И.С. Ядерная магнитная релаксационная спектроскопия. Москва: Энергоатомиздат, 1986. С. 232.

35. Лундин А.Г., Зорин В.Е. Ядерный магнитный резонанс в конденсированных средах // Успехи физических наук. 2007. Том. 177, № 10. С. 1107-1132.

36. Чижик В.И. Релаксационные явления в ядерном магнитном резонансе. СПб: СПбГУ, 2007. С. 145.

37. Overhauser A.W. Polarization of Nuclei in Metals // Physical Review. 1953. Vol. 92, № 2. P. 411-415.

38. Эрнст P., Боденхаузен Д., Вокаун А. ЯМР в одном и двух измерениях / под. ред. Салихова К.М. Москва: "МИР," 1990. С. 711.

39. Solomon I. Relaxation processes in a system of two spins // Physical Review. 1955. Vol. 99, № 2. P. 559-365.

40. Bloemberg N., Purcell E.M., Pound R. V. Relaxation Effects in Nuclear Magnetic Resonance Absorption // Physical Review. 1948. Vol. 73, № 7. P. 879-612.

41. Kuprov I., Hore P.J. Chemically amplified 19F-1H nuclear Overhauser effects. // Journal of magnetic resonance. 2004. Vol. 168, № 1. P. 1-7.

42. Redfield A.G. Relaxation theory: density matrix formulation // eMagRes. 2007. P. 1-8.

43. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Теория строения молекул. Ростов-на-Дону: Феникс, 1997. С. 558.

44. Emsley L. Selective pulses and their applications to assignment and structure determination in nuclear magnetic resonance // Methods in enzymology. 1994. Vol. 239. P. 207-246.

45. Kessler H., Mronga S., Gemmecker G. Multi-dimensional NMR experiments using selective pulses //Magnetic Resonance in Chemistry. 1991. Vol. 29, № 6. P. 527-557.

46. Freeman R. Selective excitation in high-resolution NMR // Chemical reviews. 1991. Vol. 91, №7. P. 1397-1412.

47. Norwood T.J. Magnetic field gradients in NMR: friend or foe? // Chemical Society Reviews. 1994. Vol. 23, № 1. P. 59.

48. Keeler J. et al. Pulsed-field gradients: Theory and practice // Methods in Enzymology: Nuclear Magnetic Resonance Part C. 1994. Vol. 239. P. 145-207.

49. Price W.S. NMR gradient methods in the study of proteins // Annual Reports Section "C" Progress in Chemistry (Physical Chemistry). 2000. Vol. 96, № 2. P. 3.

50.

R.F.

Vol.

Bernstein M., Trimble L. High-Resolution NMR Experiments Which Use Frequency-Selective Pulses in Combination With Magnetic Field Gradients // Magnetic resonance in chemistry. 1994. 32, №2. P. 107-110.

51. Parella Т. High-Quality ID Spectra by Implementing Pulsed-Field Gradients as the Coherence Pathway Selection Procedure // Magnetic Resonance in Chemistry. 1996. Vol. 34, № 5. P. 329-347.

52. Berger S. NMR techniques employing selective radiofrequency pulses in combination with pulsed field gradients // Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. 1997. Vol. 30, № 3-4. P.137-156.

53. Черныш Ю.Е. и др. Селективная Фурье-спектроскопия ЯМР и ее приложение к исследованию процессов молекулярной динамики / под. ред. Федин Э. Ростов-на-Дону: СКНЦ ВШ, 2002. С. 144.

54. Jones C.R., Butts С.P., Harvey J.N. Accuracy in determining interproton distances using Nuclear Overhauser Effect data from a flexible molecule // Beilstein Journal of Organic Chemistry. 2011. Vol.7. P. 145-150.

55. Сороко JI.M. Многоимпульсная спектроскопия ядерного магнитного резонанса // Успехи физических наук. 1988. Том. 156, №4. С. 719-752.

56. Kessler Н. et al. Transformation of homonuclear two-dimensional NMR techniques into one-dimensional techniques using Gaussian pulses // Journal of Magnetic Resonance. 1986. Vol. 70, № 1. P.106-133.

57. Jakobsen H.J., Kanyha P.J., Brey W.S. Modified selective population transfer experiments. Methods for selective decoupling and suppression of unwanted signals // Journal of magnetic resonance. 1983. Vol. 54, № 1. P. 134-141.

58. Mitschang L. et al. Design of a constant adiabaticity pulse for selective population inversion. // Journal of magnetic resonance. 2004. Vol. 168, № 1. P. 103-109.

59. Bodenhausen G., Freeman R., Turner D.L. Suppression of artifacts in two-dimensional J spectroscopy // Journal of magnetic resonance. 1977. Vol. 27, 3. P. 511-514.

60. Bain A.D. Coherence levels and coherence pathways in NMR. A simple way to design phase cycling procedures // Journal of magnetic resonance. 1984. Vol. 56, № 3. P. 418—427.

61. Bodenhausen G., Kogler H., Ernst R.R. Selection of coherence-transfer pathways in NMR pulse experiments // Journal of magnetic resonance. 1984. Vol. 58, № 3. P. 370-388.

62. Черныш Ю.Е. и др. Применение селективных методов гетероядерной спектроскопии ЯМР в исследованиях многокомпонентных систем // Успехи химии. 2005. Vol. 74, № 4. Р. 344368.

63. Forgo P., Kov6r К.Е., Hohmann J. Homonuclear Selective One-Dimensional Gradient NMR Experiments in the Structure Determination of Natural Diterpene Derivatives // Monatshefte fur Chemie / Chemical Monthly. 2002. Vol. 133, № 9. P. 1249-1261.

64. Brisson J.-R. et al. Chapter 4. NMR of Carbohydrates: ID Homonuclear Selective Methods // NMR Spectroscopy of Glycoconjugates. 2003. Vol. 2. P. 59-93.

65. Edgar M. Physical methods and techniques : NMR spectroscopy // Annual Reports Section "B" (Organic Chemistry). 2007. Vol. 103. P. 331-351.

66. Uzawa J., Fujimoto Y., Yoshida S. Incorporation of selective population transfer and homospin decoupling into selective one-dimensional experiments // Magnetic Resonance in Chemistry. 2006. Vol. 44, № 1. P. 45-53.

67. Facke T., Berger S. Application of Pulsed Field Gradients in an Improved Selective TOCSY Experiment// Journal of magnetic resonance, Series A. 1995. Vol. 113, № 2. P. 257-259.

68. Davis D.G., Bax A. Simplification of proton NMR spectra by selective excitation of experimental subspectra // Journal of the American Chemical Society. 1985. Vol. 107, № 24. P. 7197-7198.

69. Hartmann S., Hahn E. Nuclear double resonance in the rotating frame // Physical Review. 1962. Vol. 128, № 5. P. 2042-2053.

70. Blokhin D.S. et al. Spatial Structure of the Decapeptide Val-Ile-Lys-Lys-Ser-Thr-Ala-Leu-Leu-Gly in Water and in a Complex with Sodium Dodecyl Sulfate Micelles // Applied Magnetic Resonance. 2011. Vol. 41, № 2-4. P. 267-282.

71. Shockcor J.P. et al. Disentangling proton connectivity networks in highly overlapped 1H-NMR spectra of polynuclear aromatics using 1D-HOHAHA // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1990. Vol. 27, №2. P. 455—458.

72. Levitt M.H., Freeman R. Composite pulse decoupling // Journal of Magnetic Resonance. 1981. Vol. 43, №3. P. 502-507.

73. Fu R., Bodenhausen G. Broadband decoupling in NMR with frequency-modulated "chirp" pulses // Chemical physics letters. 1995. Vol. 245, № 4-5. P. 415-420.

74. Wagner R., Berger S. Gradient-Selected NOESY — A Fourfold Reduction of the Measurement Time for the NOESY Experiment//Journal ofMagnetic Resonance. 1996. Vol. 123, № 1. P. 119-121.

75. Dalvit C., Ko S.Y., Bohlen J.M. Single and Multiple-Selective Excitation Combined with Pulsed Field Gradients // Journal ofMagnetic Resonance, Series B. 1996. Vol. 131, № 2. P. 124-131.

76. Thrippleton M.J., Keeler J. Elimination of Zero-Quantum Interference in Two-Dimensional NMR Spectra // Angewandte Chemie International Edition. 2003. Vol. 42, № 33. P. 3938-3941.

77. Poppe L., Halbeek H. van. NOE Measurements on Carbohydrates in Aqueous Solution by Double-Selective Pseudo 3D TOCSY-ROESY and TOCSY-NOESY. Application to Gentiobiose // Journal ofMagnetic Resonance. 1992. Vol. 96, № 1. P. 185-190.

78. Sklenar V., Feigon J. Simplification of DNA Proton Nuclear Magnetic Resonance Spectra by Homonuclear Hartmann-Hahn Edited Two-Dimensional Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy // Journal of the American Chemical Society. 1990. Vol. 112, № 14. P. 5644-5645.

79. Butts C.P. et al. Accurate NOE-distance determination enables the stereochemical assignment of a flexible molecule - arugosin C // Chemical Communications. The Royal Society of Chemistry, 2012. Vol. 48, № 72. P. 9023-9025.

80. Gadiev T. et al. Spatial structure of dimeric capsules of tetraurea calix arenes in solutions according to 2-D NMR (NOESY) spectroscopy // Applied Magnetic Resonance. 2003. Vol. 25, № 2. P. 347-352.

81. Stott K., Stonehouse J. Excitation sculpting in high-resolution nuclear magnetic resonance spectroscopy: application to selective NOE experiments // Journal of the American Chemical Society. 1995. Vol. 117, № 14. P. 4199^200.

82. Stonehouse J. et al. Ultrahigh-quality NOE spectra // Journal of the American .... 1994. Vol. 116, № 13. P. 6037-6038.

83. Dixon A.M., Widmalm G., Bull T.E. Modified GOESY in the analysis of disaccharide conformation // Journal of magnetic resonance. 2000. Vol. 147, № 2. P. 266-272.

84. Parella T. Pulsed field gradients: a new tool for routine NMR // Magnetic Resonance in Chemistry. 1998. Vol. 36, № 7. P. 467-795.

85. Stott K. et al. One-dimensional NOE experiments using pulsed field gradients // Journal of Magnetic Resonance. 1997. Vol. 125, № 2. P. 302-324.

86. Uzawa J., Koshino H. Progress of NMR Techniques Using Pulsed Field Gradient // Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan. 1996. Vol. 54, № 5. P. 354-366.

87. Williamson M. The Nuclear Overhauser Effect // Modern Magnetic Resonance. 2006. P. 13571362.

88. Leyva E. et al. Spectrometric and 2D NMR studies on the complexation of chlorophenols with cyclodextrins // Journal of inclusion phenomena and macrocyclic chemistry. 2001. Vol. 39, № 1-2. P. 41—46.

89. Adell P. et al. Clean selective spin-locking spectra using pulsed field gradients // Journal of Magnetic Resonance, Series B. 1995. Vol. 108, № 1. P. 77-80.

90. Dalvit C. New one-dimensional selective NMR experiments in aqueous solutions recorded with pulsed field gradients // Journal of Magnetic Resonance, Series A. 1995. Vol. 113, № 1. P. 120-123.

91. Dalvit C., Bovermann G. Pulsed field gradient onea€ dimensional NMR selective ROE and TOCSY experiments // Magnetic Resonance in Chemistry. 2005. Vol. 33, № 2. P. 156-159.

92. Jerschow A., Müller N. Convection compensation in gradient enhanced nuclear magnetic resonance spectroscopy//Journal of Magnetic Resonance. 1998. Vol. 132,№ l.P. 13-18.

93. Bax A., Davis D. Practical aspects of two-dimensional transverse NOE spectroscopy // Journal of magnetic resonance. 1985. Vol. 63, № 1. P. 207-213.

94. Howe P.W. a. Removal of zero-quantum peaks from ID selective TOCSY and NOESY spectra. // Journal of magnetic resonance (San Diego, Calif.: 1997). 2006. Vol. 179, № 2. P. 217-222.

95. Gradwell M.J., Kogelberg H., Frenkiel T. a. Applying excitation sculpting to construct singly and doubly selective ID NMR experiments. // Journal of magnetic resonance. 1997. Vol. 124, № 1. P. 267-270.

96. Klochkov V. V et al. Geometric Structure of 2-Phenyl-l,3-dithia-5,6-benzocycloheptene 1-Oxide // Russian Journal of General Chemistry. 2001. Vol. 71, № 8. P. 1266-1268.

97. Klochkov V. V. et al. Separation of Cross-Relaxation and Exchange in Two-Site Spin Systems without Resolved Couplings // Applied Magnetic Resonance. 2002. Vol. 22. P. 431^38.

98. Klochkov V. Separation of cross-relaxation and exchange in two-site spin systems with weak spin-spin couplings // Applied Magnetic Resonance. 2003. Vol. 24, № 1. P. 97-103.

99. Karataeva F.K. et al. Structure of the stereoisomers of tetrasubstituted p-t-butylcalix[4]arene containing a morpholine fragment: Data of ID and 2D (NOESY) NMR spectroscopy // Russian Journal of General Chemistry. 2009. Vol. 79, № 3. P. 466^74.

100. Il'yasov K.A., Aganov A. V, Klochkov V. V. Indirect detection of spectroscopically unobserv-able components of chemical exchange by NOESY 2D NMR // Applied Magnetic Resonance. 1993. Vol. 5, № 3-4. P. 425^131.

101. Kikilo P. a. et al. Synthesis and Stereochemistry of lH,5H-Naphtho[l,8-ef][l,3]dithiocine 2-Oxides // Russian Journal of Organic Chemistry. 2005. Vol. 41, № 7. P. 1089-1092.

102. LeMaster D.M. Assessment of protein solution versus crystal structure determination using spin-diffusion-suppressed NOE and heteronuclear relaxation data. // Journal of biomolecular NMR. 1997. Vol. 9, № l.P. 79-93.

103. Phan a T., Guéron M., Leroy J.L. The solution structure and internal motions of a fragment of the cytidine-rich strand of the human telomere. // Journal of molecular biology. 2000. Vol. 299, № 1. P.123-144.

104. Andersen K. V, Poulsen F.M. Three-dimensional structure in solution of acyl-coenzyme A binding protein from bovine liver. // Journal of molecular biology. 1992. Vol. 226, № 4. P. 1131-1141.

105. Kumar A. et al. Buildup rates of the nuclear Overhauser effect measured by two-dimensional proton magnetic resonance spectroscopy: implications for studies of protein conformation // Journal of the American Chemical Society. 1981. Vol. 103, № 13. P. 3654-3658.

106. Bothner-By a a, Johner P.E. Specificity of interproton nuclear Overhauser effects in grami-cidin-S dissolved in deuterated ethylene glycol. // Biophysical journal. Elsevier, 1978. Vol. 24, № 3. P. 779-790.

107. Gao H. et al. Conformation and dynamics of polyoxyethylene lauryl ether (Brij- 35) chains in aqueous micellar solution studied by 2D NOESY and 1H NMR relaxation // Science in China Series B: Chemistry. 2002. Vol. 45, № 2. P. 143-150.

108. Asensio J.L., Cañada F.J., Jiménez-Barbero J. Studies of the bound conformations of methyl a-lactoside and methyl P-allolactoside to rich B chain using transferred NOE experiments in the laboratory and rotating frames , assisted by molecular mechanics and dynamics calculations // European Journal of Biochemistry. 1995. Vol. 233, №2. P. 618-630.

109. Poveda a et al. Solution conformation and dynamics of a tetrasaccharide related to the Lewix(X) antigen deduced by 1H NMR NOESY, ROESY, and T-ROESY measurements. // Carbohydrate research. 1997. Vol. 300, № 1. P. 3-10.

110. Jeener J., Meier B. Investigation of exchange processes by twoဠdimensional NMR spectroscopy//The Journal of chemical .... 1979. Vol. 71, № 11. P. 4546^1553.

111. Aue W., Bartholdi E., Ernst R. Two-dimensional spectroscopy. Application to nuclear magnetic resonance // The Journal of Chemical Physics. 1976. Vol. 64, № 5. P. 2229-2246.

112. Bodenhausen G., Freeman R. Correlation of proton and carbon-13 nmr spectra by heteronu-clear two-dimensional spectroscopy // Journal of Magnetic Resonance. 1977. Vol. 28, № 3. P. 471476.

113. Nagayama K., Wuthrich K. Two-dimensional J-resolved 1H nmr spectroscopy for studies of biological macromolecules. //Biochemical and .... 1977. Vol. 78, № 1. P. 99-105.

114. Maudsley a. ., Moller L., Ernst R. Cross-correlation of spin-decoupled NMR spectra by hetero-nuclear two-dimensional spectroscopy // Journal of Magnetic Resonance. 1977. Vol. 28, № 3. P. 463469.

115. Cavanagh J., Keeler J. Improvement of carbon-13 satellite spectra by double difference spectroscopy // Journal of Magnetic Resonance. 1988. Vol. 77, № 2. P. 356-362.

116. Bax A., Marion D. Improved resolution and sensitivity in lH-detected heteronuclear multiple-bond correlation spectroscopy//Journal of magnetic resonance. 1988. Vol. 78, № l.P. 186-191.

117. Bax A.D., Freeman R. Investigation of Complex Networks of Spin-Spin Coupling by Two-Dimensional NMR // Journal of Magnetic Resonance. 1981. Vol. 44, № 3. P. 542-561.

118. Fejzo J. et al. Direct cross-relaxation NOESY (D. NOESY). A method for removing spindiffusion cross peaks from two-dimensional NOE spectra of macromolecules // Journal of magnetic resonance. 1991. Vol. 92, № 3. P. 651-657.

119. Wider G., Wuthrich K. NMR spectroscopy of large molecules and multimolecular assemblies in solution // Current opinion in structural biology. 1999. Vol. 9, № 5. P. 594-601.

120. Chupin V. et al. Secondary structure and topology of a mitochondrial presequence peptide associated with negatively charged micelles. A 2D 1H-NMR study // Biochemistry. 1996. Vol. 35, № 10. P. 3141-3146.

121. Kim S., Szyperski T. GFT NMR, a new approach to rapidly obtain precise high-dimensional NMR spectral information. // Journal of the American Chemical Society. 2003. Vol. 125, № 5. P. 1385-1393.

122. Gerig J.T. Cross relaxation in liquid methanol. // Journal of magnetic resonance (San Diego, Calif.: 1997). Elsevier Inc., 2011. Vol. 210, № 2. P. 171-176.

123. Cook G. a et al. Activity and structural comparisons of solution associating and monomeric channel-forming peptides derived from the glycine receptor m2 segment. // Biophysical journal. Elsevier, 2004. Vol. 86, № 3. P. 1424-1435.

124. States D., Haberkorn R., Ruben D. A two-dimensional nuclear overhauser experiment with pure absorption phase in four quadrants // Journal of Magnetic Resonance. 1982. Vol. 48, № 2. P. 286292.

125. Marion D., Wuthrich K. Application of phase sensitive two-dimensional correlated spectroscopy (COSY) for measurements of 1H-1H spin-spin coupling constants in proteins // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1983. Vol. 113, № 3. P. 967-974.

126. Marion D. et al. Rapid recording of 2D NMR spectra without phase cycling. Application to the study of hydrogen exchange in proteins // Journal of magnetic resonance. 1989. Vol. 399, № 2. P. 393— 399.

127. Davis J. et al. Structure of human tumor necrosis factor, alpha, derived from recombinant DNA //Biochemistry. 1987. Vol. 26, № 5. P. 1322-1326.

128. Wagner G., Kumar A., Wuthrich K. Systematic Application of Two-Dimensional 1H Nuclear-Magnetic-Resonance Techniques for Studies of Proteins 2. Combined Use of Correlated Spectroscopy and Nuclear Overhauser Spectroscopy for Sequential Assignments of Backbone Resonances and Elucidation of//Journal of Biochemistry. 1981. Vol. 114, №2. P. 375-384.

129. Nagayama K., Wuthrich K. Systematic application of two-dimensional 1H nuclear-magnetic-resonance techniques for studies of proteins. // European Journal of Biochemistry. 1981. Vol. 114, № 2. P. 365-374.

130. Nagayama K., Wuthrich K., Ernst R. Two-dimensional spin echo correlated spectroscopy (SECSY) for 1H NMR studies of biological macromolecules. // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1979. Vol. 90, № 1. P. 305-311.

131. Berger S., Braun S. 200 and More NMR Experiments. Verlag GmbH: Wiley-VCH, 2004. P. 854.

132. Chung C., Wimperis S., Keeler J. Spin Topology from" Taylored" TOCSY // Journal of magnetic resonance, Series A. 1995. Vol. 114, № 2. P. 188-200.

133. Cavanagh J., Ranee M. Sensitivity Improvement in Isotropic Mixing ( TOCSY ) // Journal of Magnetic Resonance. 1990. Vol. 85, № 1. P. 72-85.

134. Bazzo R., Campbell I.D., Road S.P. Pure-Phase 2D Homonticlear Cross-Polarization Spectroscopy in Liquids // Journal of Magnetic Resonance. 1988. Vol. 76, № 2. P. 358-361.

135. Ranee M. Improved techniques for homonuclear rotating-frame and isotropic mixing experiments // Journal of Magnetic Resonance. 1987. Vol. 74, № 3. P. 557-564.

136. Parella T., Sanchez-Ferrando F., Virgili A. Quick Recording of Pure Absorption 2D TOCSY, ROESY, and NOESY Spectra Using Pulsed Field Gradients // Journal of magnetic resonance. 1997. Vol. 125, № l.P. 145-148.

137. Callihan D. et al. Simple, distortion-free homonuclear spectra of peptides and nucleic acids in water using excitation sculpting. // Journal of magnetic resonance. Series B. 1996. Vol. 112, № l.P. 82-85.

138. Fulton D.B., Ni F. ROESY with water flip back for high-field NMR of biomolecules. // Journal of magnetic resonance. 1997. Vol. 129, № 1. P. 93-97.

139. De Graaf R. a et al. Bl-insensitive, single-shot localization and water suppression. // Journal of magnetic resonance. Series B. 1996. Vol. 113, № l.P. 35-45.

140. Kluyver J., Milatz J. An infrared isotope analyzer // Physica. 1953. Vol. 19, № 1-12. P. 401411.

141. Hensley D.R. et al. 2D-INADEQUATE NMR Evidence for the Termination Mechanism of Styrene Free-Radical Polymerization // Macromolecules. 1995. Vol. 27, № 8. P. 2351-2353.

142. Bertini I. et al. Asymmetry in 13C-13C COSY spectra provides information on ligand geometry in paramagnetic proteins. // Journal of the American Chemical Society. 2005. Vol. 127, № 35. P. 12216-12217.

143. Bax A., Freeman R., Frenkiel T. a. An NMR technique for tracing out the carbon skeleton of an organic molecule //Journal of the American Chemical Society. 1981. Vol. 103, № 8. P. 2102-2104.

144. Bax A. et al. Assignment of carbon-13 NMR spectra via double-quantum coherence // Journal of Magnetic Resonance. 1981. Vol. 43, № 3. P. 478-483.

145. Turner D.L. Spectral assignment by carbon-13 autocorrelation spectroscopy // Journal of Magnetic Resonance. 1983. Vol. 53, № 2. P. 259-271.

146. Turner D.L. Carbon-13 autocorrelation NMR using double-quantum coherence // Journal of Magnetic Resonance. 1982. Vol. 49, № 1. P. 175-178.

147. Nielsen N.C., Thogersen H., Sorensen O.W. Doubling the sensitivity of INADEQUATE for tracing out the carbon skeleton of molecules by NMR // Journal of the American Chemical Society. 1995. Vol. 117, №45. P. 11365-11366.

148. Bourdonneau M., Ancian B. Rapid-Pulsing Artifact-Free Double-Quantum-Filtered Homonu-clear Spectroscopy. // Journal of magnetic resonance. 1998. Vol. 132, № 2. P. 316-327.

149. Buddrus J., Lambert J. Connectivities in molecules by INADEQUATE: recent developments // Magnetic Resonance in Chemistry. 2002. Vol. 40, № 1. P. 3-23.

150. Anand C.K., Bain A.D., Watson S.C. Use of continuous optimization methods to find carbon links in 2D INADEQUATE spectra. // Journal of magnetic resonance. Elsevier Inc., 2011. Vol. 210, № l.P. 146-150.

151. Bunkenborg J., Nielsen N.C., Sarensen O.W. Doubling the sensitivity of natural abundance 13 C - 13 C INADEQUATE with off-resonance compensation. 2000. Vol. 1. P. 58-61.

152. Mattiello D.L., Freeman R. Blood, sweat, and tears. Toward a rehabilitation of the INADEQUATE experiment. // Journal of magnetic resonance (San Diego, Calif.: 1997). 1998. Vol. 135, №2. P. 514-521.

153. Bermel W. et al. Assignment of carbonyl groups and sequence analysis in peptides by inverse correlation using longa€ range couplings // Magnetic Resonance in Chemistry. 1987. Vol. 25, № 4. P.325-326.

154. Bax A., Sparks S., Torchia D. Long range heteronuclear correlation. A powerful tool for the NMR analysis of medium-size proteins // Journal of the American Chemical Society. 1988. Vol. 110, №23. P. 7926-7927.

155. Furihata K., Seto H. Decoupled HMBC (D-HMBC), an improved technique of HMBC // Tetrahedron letters. 1995. Vol. 36, № 16. P. 2817-2820.

156. Воловенко Ю.М. и др. Спектроскопия ядерного магнитного резонанса для химиков. Москва: МБФНП, 2011. С. 704.

157. Iggo J., Liu J., Overend G. The indirect detection of metal nuclei by correlation spectroscopy (HSQC and HMQC) // Annual Reports on NMR Spectroscopy. 2008. Vol. 63. P. 179-262.

158. Willker W. et al. Gradient selection in inverse heteronuclear correlation spectroscopy // Magnetic resonance in chemistry. 2005. Vol. 31, № 3. P. 287-292.

159. Gaillet C. et al. Band-selective HSQC and HMBC experiments using excitation sculpting and PFGSE. // Journal of magnetic resonance (San Diego, Calif.: 1997). 1999. Vol. 139, № 2. P. 454^59.

160. Bax A., Griffey R., Hawkins B. Correlation of proton and nitrogen-15 chemical shifts by multiple quantum NMR // Journal of Magnetic Resonance. 1983. Vol. 55, № 2. P. 301-315.

161. Marek R., Králík L., SklenáÁTM V. Gradient-enhanced HSQC experiments for phase-sensitive detection of multiple bond interactions // Tetrahedron letters. 1997. Vol. 38, № 4. P. 665-668.

162. Bax A., Subrananian S. Sensitivity-enhanced two-dimensional heteronuclear shift correlation NMR spectroscopy // Journal of magnetic resonance. 1986. Vol. 67, № 3. P. 565-569.

163. Fukushi E. et al. NMR analysis of a model pentapeptide, acetyl-Gln-Gln-Gln-Pro-Pro, as an epitope of wheat allergen. // Magnetic Resonance in Chemistry. 1998. Vol. 36, № 10. P. 741-746.

164. Brühwiler D., Wagner G. Selective excitation of 1H resonances coupled to 13C. Hetero COSY and RELAY experiments with 1H detection for a protein // Journal of magnetic resonance. 1986. Vol. 69, №3. P. 546-551.

165. Parella T. et al. A general building block to introduce carbon multiplicity information into multi-dimensional HSQC-type experiments // Magnetic resonance in chemistry. 1999. Vol. 36, № 10. P. 715-719.

166. Parella Т., Sánchez-Ferrando F., Virgili A. Improved sensitivity in gradient-based ID and 2D multiplicity-edited HSQC experiments // Journal of Magnetic Resonance. 1997. Vol. 126, № 2. P. 274-277.

167. Reynolds W.F. et al. Comparison of 13C Resolution and Sensitivity of HSQC and HMQC Sequences and Application of HSQC-Based Sequences to the Total 1H and 13C Spectral Assignment of Clionasterol // Magnetic resonance in chemistry. 1997. Vol. 35, № 7. P. 455-462.

168. Hammarstrom A., Otting G. Axial-peak artifacts in multipulse NMR experiments // Journal of magnetic resonance. Series A. 1994. Vol. 109, № 2. P. 246-249.

169. Shaw G., Stonehouse J. Removing unwanted signals from HSQC spectra // Journal of Magnetic Resonance, Series B. 1996. Vol. 95, № 1. P. 91-95.

170. Vuister G.W. et al. Gradient-enhanced HMQC and HSQC spectroscopy. Applications to 15N-labeled Mnt repressor // Journal of the American Chemical Society. 1991. Vol. 113, № 25. P. 96889690.

171. Hurd R.E., John B.K. Gradient-enhanced proton-detected heteronuclear multiple-quantum coherence spectroscopy//Journal of Magnetic Resonance. 1991. Vol. 91, № 3. P. 648-653.

172. Tyburn J., Brereton I., Doddrell D. Coherence selection in gradient-enhanced, heteronuclear correlation spectroscopy//Journal ofMagnetic Resonance. 1992. Vol. 97, № 2. P. 305-312.

173. Ruiz-Cabello J. et al. Gradient-enhanced heteronuclear correlation spectroscopy: theory and experimental aspects // Journal of magnetic resonance. 1992. Vol. 100, № 2. P. 238-302.

174. Jeener J. et al. Investigation of exchange processes by two-dimensional NMR spectroscopy // The Journal of Chemical Physics. 1979. Vol. 71, № 11. P. 4546-4553.

175. John В., Plant D., Hurd R. Improved proton-detected heteronuclear correlation using gradient-enhanced z and zz filters // Journal of magnetic resonance. Series A. 1993. Vol. 101,№ l.P. 113-117.

176. Wider G., Wiithrich K. heteronuclear correlation. A Simple Experimental Scheme Using Pulsed Field Gradients for Coherence-Pathway Rejection and Solvent Suppression in Phase-Sensitive Heteronuclear Correlation Spectra // Journal of magnetic resonance. Series B. 1993. Vol. 102, № 2. P. 239-241.

177. Morris G.A. Indirect measurement of proton relaxation rates by "INEPT" polarization transfer to carbon-13: Proton spin-lattice relaxation in cholesteryl acetate solutions // Journal of Magnetic Resonance. 1980. Vol. 41, № 1. P. 185-188.

178. Sattler M. et al. Novel pulse sequences with sensitivity enhancement for in-phase coherence transfer employing pulsed field gradients // Journal ofMagnetic Resonance, Series B. 1995. Vol. 108, № 3. P. 235-242.

179. Gavin J., Pons J., Delsuc M. Relative Sensitivity of Different Acquisition Schemes for 13 С Natural-Abundance HSQC Experiments // Journal ofMagnetic Resonance, Series A. 1996. Vol. 122, № i.p. 64-66.

180. Kontaxis G. et al. The Sensitivity of Experiments Which Use Gradient Pulses for Coherence-Pathway Selection // Journal ofMagnetic Resonance, Series A. 1994. Vol. 111, № l.P. 70-76.

181. Dotsch V., Oswald R.E., Wagner G. Water Suppression by Coherence Selection with Absorptive Lineshape without Loss in Sensitivity // Journal of magnetic resonance. Series B. 1995. Vol. 108, № 3. P. 285-288.

182. Sattler M. et al. a&P HSQC, an HSQC-Type Experiment with Improved Resolution for I2S Groups//Journal ofMagnetic Resonance, Series A. 1996. Vol. 119, №2. P. 171-179.

183. Bax A., Farley K., Walker G. Increased HMBC sensitivity for correlating poorly resolved proton multiplets to carbon-13 using selective or semi-selective pulses // Journal of magnetic resonance. Series A. 1996. Vol. 119, № 1. P. 134-138.

184. Харламов C.B., Латыпов Ш.К. Современная диффузионно-упорядоченная спектроскопия ЯМР в химии супрамолекулярных систем: возможности и ограничения // Успехи химии. 2010. Том. 79, №8. С. 699-719.

185. Johnson Jr С. Diffusion ordered nuclear magnetic resonance spectroscopy: principles and applications // Progress in Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. 1999. Vol. 34, № 3-4. P. 203256.

186. Price W. Pulsed- field gradient nuclear magnetic resonance as a tool for studying translational diffusion: Part II. Experimental aspects // Concepts in Magnetic Resonance. 1998. Vol. 10, № 4. P. 197-237.

187. Morris K., Johnson Jr C. Diffusion-ordered two-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy//Journal of the American Chemical Society. 1992. Vol. 114, № 8. P. 3139-3141.

188. Antalek B. Using pulsed gradient spin echo NMR for chemical mixture analysis: How to obtain optimum results // Concepts in Magnetic Resonance. 2002. Vol. 14, № 4. P. 225-258.

189. Huo R. et al. Assessment of techniques for DOSY NMR data processing // Analytica Chimica Acta. 2003. Vol. 490, № 1-2. P. 231-251.

190. Hahn E. Spin echoes // Physical Review. 1950. Vol. 80, № 4. P. 580-594.

191. Stejskal E.O., Tanner J.E. Spin Diffusion Measurements: Spin Echoes in the Presence of a Time-Dependent Field Gradient // The Journal of Chemical Physics. 1965. Vol. 42, № 1. p. 288-292.

192. Evans R. et al. Quantitative interpretation of diffusion-ordered NMR spectra: can we rationalize small molecule diffusion coefficients? // Angewandte Chemie. 2013. Vol. 52, № 11. P. 3199-3202.

193. Cabrita E.J., Berger S. DOSY studies of hydrogen bond association: tetramethylsilane as a reference compound for diffusion studies // Magnetic Resonance in Chemistry. 2001. Vol. 39, № SI. P. S142-S148.

194. Kapur G.S., Cabrita E.J., Berger S. The qualitative probing of hydrogen bond strength by di usion-ordered NMR spectroscopy. 2000. Vol. 41. P. 7181-7185.

195. Simova S., Berger S. Diffusion Measurements vs. Chemical Shift Titration for Determination of Association Constants on the Example of Camphor-Cyclodextrin Complexes // Journal of inclusion phenomena and macrocyclic chemistry. 2005. Vol. 53, № 3-4. P. 163-170.

196. Kumar A., Ernst R., Wuthrich K. A two-dimensional nuclear Overhauser enhancement (2D NOE) experiment for the elucidation of complete proton-proton cross-relaxation networks in biological macromlecules // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1980. Vol. 95, № 1. P. 1-6.

197. Anil-Kumar W., Ernst R., Wuthrich K. Studies of J-connectivities and selective Ih-lh Overhauser effects in H20 solutions of biological macromolecules by two-dimensional NMR experiments //Biochem Biophys Res Commun. 1980. Vol. 96, JV°3.P. 1156-1163.

198. Wagner G., Wuthrich K. Sequential resonance assignments in protein 1H nuclear magnetic resonance spectra. Basic Pancreatic Trypsin Inhibitor // Journal of molecular biology. 1982. Vol. 155, №3. P. 347-366.

199. Noggle J.H. The Calculation of Nuclear Overhauser Effects in Coupled Spin Systems // Journal of Magnetic Resonance. 1979. Vol. 35, № 1. p. 95-109.

200. Richarz R., Wuthrich K. NOE Diference Spectroscopy: A Novel Method for Observing Individual Multiplets in Proton NMR Spectra of Bidogical Macromoledes // Journal of Magnetic Resonance. 1978. Vol. 30, № 1. P. 147-150.

201. Macura S. et al. Two-dimensional chemical exchange and cross-relaxation spectroscopy of coupled nuclear spins // Journal of Magnetic Resonance. 1981. Vol. 43, № 2. P. 259-281.

202. Macura S., Ernst R.R. Elucidation of cross relaxation in liquids by two-dimensional N.M.R. spectroscopy //Molecular Physics. 2002. Vol. 100, № 1. P. 135-147.

203. Griesinger C., Ernst R.R. Cross relaxation in time-dependent nuclear spin systems: Invariant trajectory approach // Chemical Physics Letters. 1988. Vol. 152, № 2,3. P. 239-247.

204. Macura S. Full-Matrix Analysis of the Error Propagation in Two-Dimensional Chemical-Exchange and Cross-Relaxation Spectroscopy // Journal of Magnetic Resonance. 1994. Vol. 112, № 2. P.152-159.

205. Skrynnikov N.R., Ernst R.R. Detection of Intermolecular Chemical Exchange through Decorre-lation of Two-Spin Order//Journal of Magnetic Resonance. 1999. Vol. 137, № l.P. 276-280.

206. Macura S., Wuthrich K., Ernst R. The relevance of J cross-peaks in two-dimensional NOE experiments of macromolecules // Journal of Magnetic Resonance. 1982. Vol. 47, № 2. P. 351-357.

207. Bodenhausen G. et al. Longitudinal Two-Spin Order in 2D Exchange Spectroscopy (NOESY ) //Journal of Magnetic Resonance. 1984. Vol. 59, № 3. P. 542-550.

208. Charlton A. Multiple conformations of the proline-rich protein/epigallocatechin gallate complex determined by time-averaged nuclear Overhauser effects. // Journal of the American Chemical Society. 2002. Vol. 124, № 33. P. 9899-9905.

209. Williamson M.P. NOESY // Encyclopedia of Magnetic Resonance. John Wiley & Sons, Inc., 2009. P. 1-9.

210. Neuhaus D. Nuclear Overhauser Effect // Encyclopedia of Magnetic Resonance. John Wiley & Sons, Inc., 2011. P. 1-16.

211. Bothner-By A. a. et al. Structure determination of a tetrasaccharide: transient nuclear Overhauser effects in the rotating frame // Journal of the American Chemical Society. 1984. Vol. 106, № 3. P. 811-813.

212. Leeflang B.R., Kroon-Batenburg L.M.J. CROSREL: Full relaxation matrix analysis for NOESY and ROESY NMR spectroscopy // Journal of Biomolecular NMR. 1992. Vol. 2, № 5. P. 495518.

213. Hwang T., Shaka A. Cross relaxation without TOCSY: transverse rotating-frame Overhauser effect spectroscopy // Journal of the American Chemical Society. 1992. Vol. 114, № 8. P. 3157-3159.

214. Hwang T., Shaka A. Reliable two-dimensional rotating-frame cross-relaxation measurements in coupled spin systems // Journal of Magnetic Resonance, Series B. 1993. Vol. 102, № 2. P. 155-165.

215. Vincent S., Zwahlen C., Bodenhausen G. Suppression of spin diffusion in selected frequency bands of nuclear Overhauser spectra // Journal of biomolecular NMR. 1996. Vol. 7, № 2. P. 169-172.

216. Wider G. et al. Homonuclear two-dimensional 1 H NMR of proteins. Experimental procedures // Journal of magnetic resonance. 1984. Vol. 56, № 2. P. 207-234.

217. Williamson M.P., Havel T.F., Wüthrich K. Solution conformation of proteinase inhibitor IIA from bull seminal plasma by 1H nuclear magnetic resonance and distance geometry. // Journal of molecular biology. 1985. Vol. 182, № 2. P. 295-315.

218. Zhang T. et al. NOESY around the critical point coxc = 1.12. Precise determination of protonproton distances and reorientation correlation times with two-field NOESY // Molecular Physics. 2000. Vol. 98, №4. P. 37-41.

219. Spiwok V., Lipovova P., Kralova B. Metadynamics in essential coordinates: free energy simulation of conformational changes. // Journal of Physical Chemistry B. 2007. Vol. 111, № 12. P. 30733076.

220. Spiwok V. et al. Conformational free energy modeling of druglike molecules by metadynamics in the WHIM space. // Journal of Chemical Information and Modeling. 2012. Vol. 52, № 3. P. 804813.

221. Morse H.N. Ueber eine neue Darstellungsmethode der Acetylamidophenole // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1878. Vol. 11, № 1. P. 232-233.

222. Lee S.J. et al. Conformationally resolved structures of jet-cooled acetaminophen by UV-UV hole-burning spectroscopy. // Physical chemistry chemical physics. 2011. Vol. 13, № 37. P. 1653716541.

223. Binev I.G., Vassileva-Boyadjieva P., Binev Y.I. Experimental and ab initio MO studies on the IR spectra and structure of 4-hydroxyacetanilide (paracetamol), its oxyanion and dianion // Journal of Molecular Structure. 1998. Vol. 447, № 3. P. 235-246.

224. Nichols G., Frampton C.S. Physicochemical characterization of the orthorhombic polymorph of paracetamol crystallized from solution. // Journal of pharmaceutical sciences. 1998. Vol. 87, № 6. P. 684-693.

225. Garekani H. a et al. Highly compressible paracetamol - II. Compression properties. // Internationaljournal of pharmaceutics. 2000. Vol. 208, № 1-2. P. 101-110.

226. Drebushchak T.N., Boldyreva E. V. Variable temperature (100-360 K) single-crystal X-ray diffraction study of the orthorhombic polymorph of paracetamol (p-hydroxyacetanilide) // Zeitschrift für Kristallographie. 2004. Vol. 219, № 8. P. 506-512.

227. Martino P. Di et al. A new pure paracetamol for direct compression: The orthorhombic form // International Journal of Pharmaceutics. 1996. Vol. 128, № 1-2. P. 1-8.

228. Boldyreva E. V et al. DSC and adiabatic calorimetry study of the polymorphs of paracetamol // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 2004. Vol. 77, № 2. P. 607-623.

229. Thomas L.H. et al. Paracetamol Form II: An Elusive Polymorph through Facile Multicompo-nent Crystallization Routes // Crystal Growth & Design. 2011. Vol. 11, № 5. P. 1450-1452.

230. Neumann M.A., Perrin M.-A. Can crystal structure prediction guide experimentalists to a new polymorph of paracetamol? // CrystEngComm. 2009. Vol. 11, № 11. P. 2475-2479.

231. Oswald I.D.H. et al. Putting pressure on elusive polymorphs and solvates // CrystEngComm. 2009. Vol. 11, №2. P. 359-366.

232. Chan E.J., Goossens D.J. Study of the single-crystal X-ray diffuse scattering in paracetamol polymorphs. // Acta crystallographica. Section B, Structural science. International Union of Crystallography, 2012. Vol. 68, № Pt 1. P. 80-88.

233. Martino P. Di et al. Preparation and physical characterization of forms II and III of paracetamol // Journal of thermal analysis. 1997. Vol. 48, № 3. P. 447—458.

234. Edgar B. et al. Pharmacokinetics of felodipine in patients with impaired renal function. // British Journal of Clinical Pharmacology. 1989. Vol. 27, № 1. P. 67-74.

235. Rollinger J.M., Burger A. Polymorphism of Racemic Felodipine and the Unusual Series of Solid Solutions in the Binary System of its Enantiomers // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001. Vol. 90, № 7. P. 949-959.

236. Lamm B., Simonsson R., Sundell S. Synthesis of the enantiomers of felodipine and determination of their absolute configuration // Tetrahedron letters. 1989. Vol. 30, № 46. P. 6423-6426.

237. Teberekidis V.I., Sigalas M.P. Theoretical study of hydrogen bond interactions of felodipine with polyvinylpyrrolidone and polyethyleneglycol // Journal of Molecular Structure: THEOCHEM. 2007. Vol. 803, № 1-3. P. 29-38.

238. Griesser U., Hilfiker R. Chapter 1 Relevance of Solid-state Properties for Pharmaceutical Products // Polymorphism in the Pharmaceutical Industry / ed. Hilfiker R. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co, 2006. P. 1-20.

239. Solanko K. a et al. Felodipine-diazabicyclo[2.2.2]octane-water (1/1/1). // Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications. International Union of Crystallography, 2012. Vol. 68, № 11. P. o456-o458.

240. Srcic S. et al. Investigation of felodipine polymorphism and its glassy state // International Journal of Pharmaceutics. 1992. Vol. 87, № 1-3. P. 1-10.

241. Surov A.O. et al. Crystallization and Polymorphism of Felodipine // Crystal Growth & Design. 2012. Vol. 12, № 8. P. 4022-4030.

242. Luo J. et al. 3-Ethyl 5-methyl 4-(2,3-dichloro-phen-yl)-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxyl-ate. // Acta crystallographica. Section E, Structure reports online. International Union of Crystallography, 2010. Vol. 66, № Pt 3. P. o538.

243. Adams S.S. et al. Some biological properties of 2-(4-isoburylphenyl)-propionic acid. // Journal of pharmaceutical sciences. 1967. Vol. 56, № 12. P. 1686.

244. Adams S. The propionic acids: a personal perspective // The Journal of Clinical Pharmacology. 1992. Vol. 32, № 4. P. 317-323.

245. Geisslinger G. et al. Pharmacological differences between R(-)- and S(+)-ibuprofen. // Agents and actions. 1989. Vol. 27, № 3-4. P. 455-457.

246. Lin W. et al. Pharmacokinetic interaction of ibuprofen enantiomers in rabbits. // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2004. Vol. 56, № 3. P. 317-321.

247. Vueba M.L., Pina M.E., De Carvalho L.A.E.B. Conformational Stability of Ibuprofen : Assessed by DFT Calculations and Optical Vibrational Spectroscopy // Journal of Pharmaceutical Sciences. 2008. Vol. 97, № 2. P. 845-859.

248. Marot C., Chavatte P., Lesieur D. Comparative Molecular Field Analysis of Selective Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibitors // Quantitative Structure-Activity Relationships. 2000. Vol. 19, № l.P. 127-134.

249. Selinsky B.S. et al. Structural analysis of NSAID binding by prostaglandin H2 synthase: time-dependent and time-independent inhibitors elicit identical enzyme conformations // Biochemistry. 2001. Vol. 40, № 17. P. 5172-5180.

250. Llorens O. et al. Differential binding mode of diverse cyclooxygenase inhibitors. // Journal of Molecular Graphics and Modelling. 2002. Vol. 20, № 5. P. 359-371.

251. Dudognon E. et al. Evidence for a new crystalline phase of racemic Ibuprofen // Pharm.Res. 2008. Vol. 25, № 12. P. 2853-2858.

252. Derollez P., Dudognon E. Ab initio structure determination of phase II of racemic ibuprofen by X-ray powder diffraction // Acta Crystallographica Section В Structural Science. 2010. Vol. 66, № 1. P. 76-80.

253. Дьяконов В.П. Математическая система Maple V R3/R4/R5. Москва: COJIOH, 1998. С. 400.

254. James T.L. Relaxation matrix analysis of two-dimensional nuclear Overhauser effect spectra // Current Opinion in Structural Biology. 1991. Vol. 1, № 6. P. 1042-1053.

255. Jayalakshmi V., Krishna N.R. Complete relaxation and conformational exchange matrix (CORCEMA) analysis of intermolecular saturation transfer effects in reversibly forming ligand-receptor complexes. // Journal of magnetic resonance. 2002. Vol. 155, № 1. P. 106-118.

256. Orts J., Vogeli В., Riek R. Relaxation Matrix Analysis of Spin Diffusion for the NMR Structure Calculation with eNOEs // Journal of Chemical Theory and Computation. 2012. Vol. 8, № 10. P. 3483-3492.

257. Boelens R. et al. Iterative procedure for structure determination from proton-proton NOEs using a full relaxation matrix approach. Application to a DNA octamer // Journal of Magnetic Resonance. 1989. Vol. 82, № 2. P. 290-308.

258. Bremer J., Mendz G., Moore W. Skewed Exchange Spectroscopy. Two-Dimensional Method for the Measurement of Cross Relaxation in Proton NMR Spectroscopy // Journal of the American Chemical Society. 1984. Vol. 106, № 17. P. 4691^1696.

259. Suzuki E. et al. Solution structure of [d(A-T)5]2 via complete relaxation matrix analysis of two-dimensional nuclear Overhauser effect spectra and molecular mechanics calculations: evidence for a hydration tunnel. // Biochemistry. 1986. Vol. 25, № 22. P. 6854-6865.

260. Keepers J.W., James T.L. A theoretical study of distance determinations from NMR. Two-dimensional nuclear overhauser effect spectra // Journal of Magnetic Resonance. 1984. Vol. 57, № 3. P. 404^126.

261. Macura S. Evaluation of Errors in 2D Exchange Spectroscopy // Journal of magnetic resonance. Series B. 1994. Vol. 104, № 2. P. 168-171.

262. Zolnai Z. et al. Quantitative determination of magnetization exchange rate constants from a series of two-dimensional exchange NMR spectra // Journal of chemical information and computer sciences. 2000. Vol. 40, № 3. P. 611-621.

263. Borgias B.A., James T.L. MARDIGRAS-A Procedure for Matrix Analysis of Relaxation for Discerning Geometry of an Aqueous Structure Pal Pbl // Journal of Magnetic Resonance. 1990. Vol. 87, № 3. p. 475-487.

264. Liu H. et al. Interproton distance bounds from 2D NOE intensities: effect of experimental noise and peak integration errors. // Journal of biomolecular NMR. 1995. Vol. 6, № 4. P. 390^102.

265. Hyberts S., Wagner G. Taylor transformation of 2D NMR xm series from time dimension to polynomial dimension // Journal of magnetic resonance. 1989. Vol. 81, № 2. P. 418^122.

266. Majumdar A., Hosur R. Distance Estimation from NOE Data in Macromolecular Systems: A Quadratic Approach // Biochemical and Biophysical Research Communications. 1989. Vol. 159, № 3. P. 886-892.

267. Fejzo J. et al. Analysis of Laboratory-Frame and Rotating-Frame Cross-Relaxation Buildup Rates from Macromolecules // Journal of Magnetic Resonance. 1989. Vol. 82, № 3. P. 518-528.

268. Fejzo J. et al. Quantitative evaluation of two-dimensional cross-relaxation NMR spectra of proteins. Interproton distances in Turkey ovomucoid third domain // Journal of Magnetic Resonance. 1990. Vol. 88, № 1. P. 93-110.

269. Levy G.C., Peat I.R. The experimental approach to accurate carbon-13 spin-lattice relaxation measurements // Journal of Magnetic Resonance. 1975. Vol. 18, № 3. P. 500-521.

270. Macura S., Farmer II B., Brown L. An improved method for the determination of cross-relaxation rates from NOE data // Journal of magnetic resonance. 1986. Vol. 70, № 3. P. 493^499.

271. Gadiev T.A. et al. Analysis of the Spatial Structure of Calixarenes in Solutions by 2-D NMR ( NOESY ) Spectroscopy//Applied Magnetic Resonance. 2006. Vol. 30, № 2. P. 165-173.

272. Andersen N. Small molecule conformation in the receptorabound state by the twoadimensional spin exchange experiment//Magnetic Resonance in Chemistry. 1987. Vol. 25, № 12. P. 1025-1034.

273. Williamson M.P., Neuhaus D. Symmetry in NOE Spectra // Journal of Magnetic Resonance. 1987. Vol. 72, № 2. P. 369-375.

274. Yip P. Scaling NOESY cross peaks involving methyl protons // Journal of Magnetic Resonance. 1990. Vol. 90, № 2. P. 382-383.

275. Lipari G., Szabo A. Model-free approach to the interpretation of nuclear magnetic resonance relaxation in macromolecules. 1. Theory and range of validity // Journal of the American Chemical Society. 1982. Vol. 104, № 17. P. 4546-4559.

276. Clore G.M. et al. Deviations from the simple two-parameter model-free approach to the interpretation of nitrogen-15 nuclear magnetic relaxation of proteins // Journal of the American Chemical Society. 1990. Vol. 112, № 12. P. 4989-4991.

277. Olejniczak E. et al. Motional averaging of proton nuclear Overhauser effects in proteins. Predictions from a molecular dynamics simulation of lysozyme // Journal of the American Chemical Society. 1984. Vol. 106, № 7. P. 1923-1930.

278. Briischweiler R. et al. Influence of rapid intramolecular motion on NMR cross-relaxation rates. A molecular dynamics study of antamanide in solution // Journal of the American Chemical Society. 1992. Vol. 114, № 7. P. 2289-2302.

279. Lommerse J.P. et al. Conformations and internal mobility of a glycopeptide derived from bromelain using molecular dynamics simulations and NOESY analysis. // Journal of biomolecular NMR. 1995. Vol. 6, № l.P. 79-94.

280. Koning T. et al. Structure determination of a DNA octamer in solution by NMR spectroscopy. Effect of fast local motions // Biochemistry. 1991. Vol. 30, № 15. P. 3787-3797.

281. Scarsdale J.N., Yu R.K., Prestegard J.H. Structural analysis of a glycolipid head group with one- and two-state NMR pseudoenergy approaches // Journal of the American Chemical Society. 1986. Vol. 108, №21. P. 6778-6784.

282. Hoog C., Landersjo C., Widmalm G. Oligosaccharides Display Both Rigidity and High Flexibility in Water as Determined by 13C NMR Relaxation and 1H, 1H NOE Spectroscopy: Evidence of antial* and // Chemistry - A European JournalA European. 2001. Vol. 7, № 14. P. 3069-3077.

283. Rundlof T., Eriksson L., Widmalm G. A Conformational Study of the Trisaccharide (3-D-Glcp-(1 —>2)[p-D-Glcp-( 1 —>3)]a-D-Glcp-OMe by NMR NOESY and TROESY Experiments, Computer Simulations, and X-Ray Crystal Structure Analysis // Chemistry - A European Journal. 2001. Vol. 7, №8. P. 1750-1758.

284. Vincent S.J.F., Bodenhausen G. Determination of internuclear distances by suppressing spin diffusion in rotating-frame overhauser measurements // Applied Magnetic Resonance. 1999. Vol. 17, №2-3. P. 189-196.

285. Casset F. et al. Conformational analysis of blood group A trisaccharide in solution and in the binding site of Dolichos biflorus lectin using transient and transferred nuclear Overhauser enhancement (NOE) and rotating-frame NOE experiments. // European journal of biochemistry / FEBS. 1996. Vol. 239, №3. P. 710-719.

286. Canales A. et al. The bound conformation of microtubule-stabilizing agents: NMR insights into the bioactive 3D structure of discodermolide and dictyostatin. // Chemistry - A European Journal. 2008. Vol. 14, № 25. P. 7557-7569.

287. Bernardi A. et al. Intramolecular carbohydrate-aromatic interactions and intermolecular van der Waals interactions enhance the molecular recognition ability of GM1 glycomimetics for cholera toxin. // Chemistry - A European Journal. 2004. Vol. 10, № 18. P. 4395.

288. Arepalli S., Glaudemans C. Identification of protein-mediated indirect NOE effects in a disac-charide-Fab complex by transferred ROESY // Journal of Magnetic Resonance, Series B. 1995. Vol. 106, №4. P. 195-198.

289. Gordon S.L., Wuethrich K. Transient proton-proton Overhauser effects in horse ferrocyto-chrome c // Journal of the American Chemical Society. 1978. Vol. 100, № 22. P. 7094-7096.

290. Olejniczak E., Gampe R., Fesik S. Accounting for spin diffusion in the analysis of 2D NOE data // Journal of Magnetic Resonance. 1986. Vol. 67, JSfe 1. P. 28-41.

291. Massefski W., Redfield A. Elimination of multiple-step spin diffusion effects in two-dimensional NOE spectroscopy of nucleic acids // Journal of magnetic resonance. 1988. Vol. 78, № 1. P. 150-155.

292. Cutting B., Bodenhausen G. Attenuation of cross-peak intensities in QUIET-BIRD-NOESY experiments. // Journal of magnetic resonance. 1999. Vol. 140, JV° 1. P. 289-292.

293. Garbow J., Weitekamp D., Pines A. Bilinear rotation decoupling of homonuclear scalar interactions // Chemical Physics Letters. 1982. Vol. 93, № 5. P. 504-509.

294. Hoogstraten C.G. et al. Improved measurement of longer proton-proton distances in proteins by relaxation network editing // Journal of Magnetic Resonance, Series B. 1993. Vol. 102, № 2. P. 232235.

295. Macura S., Westler W., Markley J. Two-dimensional exchange spectroscopy of proteins // Methods in enzymology. 1994. Vol. 239. P. 106-144.

296. Hoogstraten C.G. et al. NOE Measurements in the Absence of Spin Diffusion: Application to Methylene Groups in Proteins and Effects on Local Structural Parameters // Journal of the American Chemical Society. 1995. Vol. 117, № 20. P. 5610-5611.

297. Juranic N., Zolnai Z., Macura S. Identification of spin diffusion pathways in proteins by isotope-assisted NMR cross-relaxation network editing. // Journal of biomolecular NMR. 1997. Vol. 9, № 3. P. 317-322.

298. Vanhuffel S. et al. Algorithm for time-domain NMR data fitting based on total least squares // Journal of Magnetic Resonance, Series A. 1994. Vol. 110, № 2. P. 228-237.

299. Boulat B., Burghardt I., Bodenhausen G. Measurement of Overhauser effects in magnetic resonance of proteins by synchronous nutation // Journal of the American Chemical Society. 1992. Vol. 114, №26. P. 10679-10679.

300. Harris G.J. et al. Quantitative measurement of long range nuclear Overhauser enhancement. // Journal of magnetic resonance. 1999. Vol. 140, № 2. P. 504-509.

301. Bodenhausen G. Selective NOESY : Suppression of Spin Diffusion in Nuclear Overhauser Experiments. 2011. P. 0-3.

302. Boulat B. Experimental control of spin diffusion in liquid state NMR: a comparison of methods. // Journal of magnetic resonance. 1999. Vol. 139, № 2. P. 354-363.

303. Котельников В.А. О пропускной способности «эфира» и проволоки в электросвязи // Успехи физических наук. 2006. Том. 7 С. 762-770.

304. Nyquist Н. Certain topics in telegraph transmission theory // Transactions of the American Institute of Electrical Engineers. 1928. Vol. 47, № 2. P. 617-644.

305. Shannon C. Communication in the presence of noise // Proceedings of the IRE. 1949. Vol. 37, № 1. P. 10-21.

306. Zwahlen C., Vincent S. Quenching spin diffusion in selective measurements of transient Overhauser effects in nuclear magnetic resonance. Applications to oligonucleotides // Journal of the American Chemical Society. 1994. Vol. 116, № 1. P. 362-368.

307. Koning T.M., Boelens R., Kaptein R. Calculation of the nuclear Overhauser effect and the determination of proton-proton distances in the presence of internal motions // Journal of Magnetic Resonance. 1990. Vol. 90, № l.P. 111-123.

308. Edmondson S. Molecular-Dynamics Simulation of the Effects of Methyl Rotation and Other Protein Motions on the NOE // Journal of Magnetic Resonance, Series B. 1994. Vol. 103, № 3. P. 222233.

309. Lee W., Krishna N. Influence of conformational exchange on the 2D NOESY spectra of bio-molecules existing in multiple conformations // Journal of Magnetic Resonance. 1992. Vol. 98, № 1. P. 36-^8.

310. Yan X., Su X.G. Linear Regression Analysis: Theory and Computin. World Scie. Singapore, 2009. P. 349.

311. Seber G.A., Lee A.J. Linear regression analysis. 2nd editio. New Jersey: Wiley Series in Probability and Statistics, 2003. P. 583.

312. Баврин И.И. Теория вероятностей и математическая статистика. Высш. шк. М., 2005. С. 160.

313. Hoerl A., Kennard R. Ridge regression: Biased estimation for nonorthogonal problems // Tech-nometrics. 1970. Vol. 12, № 1. P. 55-67.

314. Hoerl A., Kennard R. Ridge regression: applications to nonorthogonal problems // Technomet-rics. 1970. Vol. 12, № 1. P. 69-82.

315. Hoerl A., Kannard R., Baldwin K. Ridge regression: some simulations // Communications in Statistics. 1975. Vol. 4, №2. P. 105-123.

316. Granberg R. a., Rasmuson A.C. Solubility of Paracetamol in Pure Solvents // Journal of Chemical & Engineering Data. 1999. Vol. 44, № 6. P. 1391-1395.

317. Lee Т., Kuo C.S., Chen Y.H. Solubility, Polymorphism, Crystallinity and Crystal Habit of Acetaminophen and Ibuprofen by Solvent Screening // Pharmaceutical Technology. 2006. Vol. 30. P. 72-92.

318. Yiu S., Knaus E. An Improved Synthesis of High-purity Felodipine // Organic Preparations and Procedures International: The New Journal for Organic Synthesis. 1996. Vol. 28, № 1. P. 91-95.

319. Jung J. et al. Total assignment of the lHand 13CNMR data for felodipine and its derivatives // Magnetic Resonance in Chemistry. 2005. Vol. 39, № 7. P. 406^110.

320. Yamaji T. et al. No Title [Online] // Spectral Database for Organic Compounds SDBS. 2012. URL: http://riodb01 .ibase.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi .

Публикации автора по теме диссертации:

1. Ходов И.А., Кумеев Р.С., Никифоров М.Ю., Голубев В.А., Альпер Г.А. Гурьянов А.В. Ком-плексообразование 5Д0Д5,20-тетра(4 - хлорфенил) порфирината цинка с DABCO по дан-ным ЯМР 1Н в бензоле и хлороформе // Жидк. крист. и их практ. исп. 2012, Вып. 3, С. 37-42.

2. Ходов И.А., Кумеев Р.С., Никифоров М.Ю., Голубев В.А., Альпер Г.А. Крестьянинов М.А. Пространственная геометрия парацетамола в ДМФА-Об по данным 2D NOESY ЯМР спек-троскопии // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2013, Т.56, Вып. 3, С. 108-109.

3. Khodov I.A., Nikiforov M.Yu, Alper G.A., Blokhin D.S., Efimov S.V., Klochkov V.V., Georgi N. Spatial structure of felodipine dissolved in DMSO by ID NOE and 2D NOESY NMR spectroscopy // J. Мої. Str. 2013, V. 1035, P. 358-362.

4. Khodov I.A., Kumeev R.S, Nikiforov M.Yu, Alper G.A. Molecular association in the systems methanol - DMF, methanol - butyl acetate by NMR spectroscopy 1H // Book of Abstracts. Nuclear Magnetic Resonance in Condensed Matter 7th meeting: "NMR in Heterogeneous Systems". Saint Petersburg, Russia. June 28 - July 2, 2010. P. 86.

5. Ходов И.А., Голубев В.А., Кумеев P.С., Никифоров М.Ю., Альпер Г.А Температурная зави-симость скорости спин - решеточной релаксации и химические сдвиги ядер 1Н молекул DABCO и комплексов DABCO с 5,10,15,20 - тетра(4 - хлорфенил) порфиринатом цинка в бензоле. // Тез. докл. V Всероссийская конференция «Новые достижения ЯМР в структур-ных исследованиях» Казань 20-22 апреля 2011 г. С 148

6. Ходов И.А., Кумеев Р.С., Никифоров М.Ю., Альпер Г.А., Мамардашвили Н.Ж. Ком-плексо-образование 5,10,15,20 — тетра(4 - хлорфенил) порфирината цинка с DABCO по данным измерений химических сдвигов ЯМР и времен релексации ядер 1Н // Тез. докл. XXV Меж-дународная Чугаевская конференция по координационной химии. Суздаль, 6-11 июня 2011 г, С. 288.

7. Ходов И.А., Голубев В.А., Кумеев Р.С., Никифоров М.Ю., Альпер Г.А. Пространственное строение ^(4-гидроксифенил) ацетамида (парацетамола) в растворе N,N-диметилформамида - D6 на основе 2D NOESY ЯМР спектроскопии. // Тез. докл. XI Международная конференция «Проблемы сольватации и комплексообразования в растворах» Иваново, 10-14 октября 2011 г, С. 147.

8. Ходов И.А., Альпер Г. А., Никифоров М.Ю. Конформационный ЯМР-анализ N-(4-Гидроксифенилацетамида в растворе ДМФА на основе 2D NOESY. // Тез. докл. VI конференция молодых ученных «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем», Иваново, 8-12 ноября 2011 г, С. 143.

9. Ходов И.А., Альпер Г. А., Никифоров М.Ю. Конформационный ЯМР-анализ молекул фе-лодипина в растворе Диметилсульфоксида-Об. // Тез. докл. XVI Симпозиум по межмо-леку-лярному взаимодействию и конформациям молекул, Иваново, 18-22 июня 2012 года, С. 73

10. Khodov I.A., Nikiforov M.Yu, Alper G.A., Blokhin D.S., Efimov S.V., Klochkov V.V., Georgi N. Spatial structure of felodipine in DMSO-d6 solution by 1-D NOE and 2-D NOESY NMR spectros-copy // XV International Youth Scientific School «Actual Problems of Magnetic Resonance and its Applications», Kazan, Russian, 22-26 October, 2012, P. 122.

11. Kiselev M., Khodov I., Nikiforov M., Alper G., Oparin R., Frolov A., Agapov A., Idrissi

A. To-wards screening of polymorphism at supercritical parameters of state // 7th International Scientific Conference Kinetics and mechanisms of crystallization, crystallization and next generation material Ivanovo, Russia, 25-28 September, 2012, P. 277.

12. Ходов И.А., Кумеев P.С., Никифоров М.Ю., Голубев В.А., Альпер Г.А. Определение меж-протонных расстояний конформеров парацетамола в ДМФА-de по данным 2D NOESY ЯМР спектроскопии // Сб. статей XIX Всерос. конф.Структура и динамика молекулярных систем: Т2 - М: ИФХЭ РАН, 2012, С. 149-151.

13. Ходов И.А., Ефимов С.В., Блохин Д.С. Конформации молекул фелодипина в растворе ди-метилсульфоксида-Об на основе данных ЯМР // VII Всероссийская школа- конферен-

ция молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Кре-стовские чтения),Иваново, 12-16 ноября, 2012, С. 39.

14. Бичан Н.Г., Ходов И.А. Химическая структура ц-оксодимерной и мономерной формы тет-рафенилпорфинового комплекса рения (V) на основе кросс-корреляционного 2D ЯМР ана-лиза // VII Всероссийская школа- конференция молодых ученых «Теоретическая и экспериментальная химия жидкофазных систем» (Крестовские чтения) ,Иваново, 12-16 ноября, 2012, С. 27.

15. Kiselev М., Khodov I., Nikiforov М., Alper G., Oparin R., Frolov A., Agapov A., Idrissi A. The conformational manifolds of drug-like molecules as studied in combination of experimental and computational techniques // Molecular association in fluid phases and at fluid interfaces. EMLG/JMLG Annual Meeting, Eger, Hungary. 5-9 September, 2012. P. 35

16. Kiselev M., Khodov I., Nikiforov M., Alper G., Oparin R., Frolov A., Agapov A., Idrissi A. Solva-tion of conformationally flexible molecules. Experiment and computer simulations // International school-conference «Molecular aspects of solid-state and interfacial electrochemistry» (MolE-2012). Dubna, Russian, 26-31 August, 2012, P. 23.

Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории «ЯМР спектроскопии и численных методов исследования жидких систем» - д.х.н., проф Альперу Г.А., к.х.н. Никифорову М. Ю и другим (ИХР РАН), проф. С. Бергеру (Университет г. Лейпциг, Германия), проф. Л.Б. де Карвалью (Университет г. Коимбра, Португалия) за помощь в проведении и обсуждении работы на различных ее этапах.