Комплексный структурно-функциональный анализ 5′-норкарбоциклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кезин Василий Андреевич

• Кезин Василий Андреевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Кезин Василий Андреевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Введение

2. Ингибиторы SAH-гидролазы

3. Модуляторы аденозинового рецептора ААз

4. Модуляторы PPAR у и 5 рецепторов

5. Модуляторы хеморецептора P2Yi2

6. Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

6.1 Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)

6.2 Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ)

6.3 а-Карбоксинуклеозид фосфонаты — новый класс ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ

7. Заключение

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Введение

2. Синтез новых 5'-норкарбоциклических производных 5-замещённых аналогов урацила

3. 5'-норкарбоциклические аналоги пиримидиновых нуклеозидов как ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2

4. Изучение механизма взаимодействия 5'-норкарбоциклических производных 5-замещенного урацила с лабораторным штаммом M. tuberculosis H37Rv методом

электронной микроскопии

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

3', 5' -cAMP — циклический аденозин монофосфат 3', 5' -cGMP — циклический гуанозин монофосфат 3TC — ламивудин ABC — абакавир

ADME — (англ. absorption, distribution, metabolism, excretion — абсорбция, распределение,

метаболизм, выведение). Аббревиатура, означающая набор параметров в фармакологии и

фармакокинетике для описания поведения лекарственного средства в организме, а также

оценки его эффективности и фармакологической активности.

ADP — аденозин дифосфат

AIBN — азобисизобутиронитрил

ATP — аденозин трифосфат

AUCo-t — (англ. area under the curve — площадь под кривой «концентрация - время» в

интервале времени от 0 до t). Параметр, который характеризует общее воздействие

лекарственного препарата на организм за определенный промежуток времени.

Используется для исследования степени абсорбции препарата

AUCo-» — тоже самое, что и AUCo-t, но за бесконечно долгий промежуток времени

AZT — азидотимидин

Boc — треда-бутоксикарбонильная группа

BzCl — бензоилхлорид

CbzCl — бензилхлорформиат

CC50 —концентрация соединения, которая требуется для уменьшения жизнеспособности клеток на 50%

CD50 — концентрация вещества, при которой число клеток уменьшается на 50% CHO — эпителиальная клеточная линия, выделенная из яичника китайского хомячка Cl-IB-MECA — 2-хлор-№-(3-йодбензил)-аденозин-5'-№метилуронамид d4T — ставудин

dATP — 2'-дезоксиаденозинтрифосфат

DAST — трифториддиэтиламиносера

DAVP-1 — 4-диметиламино-6-винилпиримидин

dba — дибензилиденацетон

DBSA — 4-додецилбензолсульфоневая кислота

DBU — диазабициклоундецен

DCC — 1,3-дициклогексилкарбодиимид

DCM — дихлорметан

DCE — дихлорэтан

ddC — зальцитабин

ddI — диданозин

DDQ — 2,3-дихлор-5,6-дициано-и-бензохинон

DEAD — диэтилазодикарбоксилат

dGTP — 2'-дезоксигуанозинтрифосфат

DIAD — диизопропилазодикарбоксилат

DIPEA — диизопропилэтиламин

DMAP — 4-диметиламинопиридин

DMSO — диметилсульфоксид

DMF — ^№диметилформамид

dNTP — 2'-дезоксинуклеозидтрифосфат

DPM — дипивалоилметан

dppb — 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан

dTTP — 2' -дезокситимидинтрифосфат

EC50 — полумаксимальная эффективная концентрация; концентрация лекарственного средства, вызывающая эффект, равный половине максимального возможного после истечения некоторого промежутка времени. EDCI — 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

Emax — максимально достижимый эффект вещества в определенной физиологической системе

GPCR — (англ. G-protein-coupled receptors). Рецепторы, сопряжённые с G-белком HCoV-OC43 (-229E, -NL63) — коронавирусы человека OC43, 229E и NL63 HEL 299 — линия клеток фибробластов лёгкого эмбриона человека Huh7 — линия клеток гепатокарциномы печени человека hv — излучение света

IC50 — концентрация, необходимая для ингибирования активности фермента или патогена на 50%

INDOPY-1 — 5-метил-1-(4-нитрофенил)-2-оксо-2,5-дигидро-/#-пиридо[3,2-b]индол-3-карбонитрил

Ki — константа ингибирования

LAH — алюмогидрид лития

LiHDMS — бис(триметилсилил)амид лития

LiTMP — 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития

LPL — липопротеинлипаза

MAPK — митоген-активируемая протеинкиназа

MDCK — клетки почек собаки Мадина-Дарби (англ. Madin-Darby canine kidney) MEG — моноэтиленгликоль

MIC50(99) — минимальная ингибиторная концентрация, которая требуется для снижения

вирус-индуцированной цитопатичности (дегенеративных изменений в клеточной

культуре) на 50 % (99 %)

MIBK — метилизобутилкетон

NBS — N-бромсукцинимид

NECA — N-этилкарбоксамидаденозин

NFSI — N-фторбензолсульфонимид

NHC — №-гидроксицитидин

NIS — N-йодсукцинимид

nM — наномоль

NMMO — N-Оксид N-метилморфолина

NMP — N-метил-2-пирролидон

PCC — хлорхромат пиридиния

PDC — дихромат пиридиния

Pi — неорганическая фосфатная группа, PÜ43-

pIC50--lg(IC50)

PLC — фосфолипаза C PMBCl — 4-метоксибензилхлорид PNBA — п-нитробензойная кислота POMCl — хлорметилпивалат

PPAR — (англ. Peroxisome proliferator-activated receptors). Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором.

(R)-PMPA — (К)-9-(2-фосфонометоксипропил)аденин, тенофовир PPi — неорганический пирофосфат, P2Ü74-

RSV A Long — респираторно-синцитиальный вирус человека подтипа A, штамм Long SAH — £-аденозил-Ь-гомоцистеин SAM — £-аденозил-Ь-метионин

SARS-CoV-2 — коронавирус тяжёлого острого респираторного синдрома 2 (S)-DHPA — (5)-9-(2,3-дигидроксипропил)аденин

(S)-DPPM — (^-дифенилпролинол ((5)-дифенил-2пирролидинил-метанол) SI — индекс селективности; SI = CC50/EC50

ty2 — период полувыведения. Время, необходимое для снижения концентрации препарата в крови в результате элиминации, т.е. удаления лекарственного средства из организма посредством биотрансформации и выделения в виде конечных продуктов метаболизма TBAF — фторид тетра-н-бутиламмония TBDPS — дареда-бутилдифенилсилил TBDPSCl — дареда-бутилхлордифенилсилан

TBSCl — дареда-бутилметилсилихлорид

TC50 — токсическая концентрация соединения, которая требуется для уменьшения жизнеспособности клеток на 50%

TCID50 — полумаксимальная инфицирующая тканевая доза; количество вируса в единице объема (титр вируса), которое необходимо для заражения 50% данной клеточной культуры

TCM — трихлорметан (хлороформ)

TEA — триэтиламин

TFSA — трифторметансульфокислота

THF — тетрагидрофуран

TMSBr — бромтриметилсилан

TMSCl — триметилхлорсилан

TMSOTf —триметилсилил трифторметансульфонат TsCl — тозилхлорид

U-937 — клеточная линия моноцитов, выделенная из гистиоцитарной лимфомы

VASP — (англ. Vasodilator-stimulated phosphoprotein). Сосудорасширяющий

фосфопротеин

YFV 17D — вирус желтой лихорадки, вакцинный штамм 17D

ВВО — вирус ветряной оспы

ВИК — вирус иммунодефицита кошек

ВИО — вирус иммунодефицита обезьян

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВПГ-1 — вирус простого герпеса 1 типа

ВПГ-2 — вирус простого герпеса 2 типа

КФ — код фермента, классификационный номер фермента по международной

иерархической классификации, основанной и периодически обновляемой комиссией по

ферментам при Международном союзе биохимии и молекулярной биологии

МСВР — масс-спектрометрия высокого разрешения

мРНК — матричная рибонуклеиновая кислота

нг — нанограмм

ЦМВЧ — цитомегаловирус человека ЯМР — ядерный магнитный резонанс ^M — микромоль

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный структурно-функциональный анализ 5′-норкарбоциклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов»

Актуальность темы

Карбоциклические нуклеозиды являются аналогами природных нуклеозидов, в которых атом кислорода замещён на метиленовую группу. Такие соединения обладают высокой стабильностью к действию ферментов, расщепляющих гликозидную связь природных нуклеозидов. Кроме того, они демонстрируют широкий спектр биологической активности. Особенностью структуры 5'-норкарбоциклических аналогов является замена 5'- гидроксиметиленовой группы, содержащей первичную гидроксильную группу, на вторичную гидроксильную группу, которая приводит к отсутствию возможности для этих аналогов переходить в 5'-фосфорилированные формы под действием клеточных ферментов.

Ранее полученные 5'-норкарбоциклические аналоги пиримидиновых нуклеозидов продемонстрировали противовирусную, антибактериальную, противоопухолевую и антипротозойную активности, что подтолкнуло к дальнейшему синтезу с целью оптимизации структуры данного класса соединений.

Цели и задачи исследования

Целью данной работы является исследование потенциала 5'-норкарбоциклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов как инструмента для направленного воздействия на различные биологические мишени. Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:

• осуществить дизайн и синтез новых типов 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов, несущих в качестве гетероциклического основания 5-замещенные урацилы различной природы;

• провести тестирование полученных 5'-норкарбоциклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов в отношении различных патогенов для получения более полного представления о спектре их биологической активности;

• изучить механизм антивирусного действия 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов в отношении SARS-CoV-2;

• исследовать взаимодействие 5'-норкарбоциклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов с клетками бактерии M. tuberculosis с помощью метода просвечивающей электронной микроскопии.

Научная новизна

Научная новизна работы состоит в создании новых 5'-норкарбоциклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов, которые демонстрируют активность в отношении различных возбудителей заболеваний, а также полезны в изучении механизмов действия таких аналогов на патогены различной природы. Теоретическая и практическая значимость

Синтезировано 43 новых 5'-норкарбоциклических производных несущих в качестве гетероциклических оснований 5-модифицированные производные урацила различной природы, среди которых выявлены вещества, обладающие активностью в отношении различных представителей микобактерий, в том числе штаммов M. tuberculosis H37Rv и MS-115, и в отношении вирусных патогенов, в частности вируса желтой лихорадки, респираторно-синцитиального вируса, коронавирусов человека и др. Показано, что 5'-норкарбоциклические аналоги пиримидиновых нуклеозидов ингибируют РНК-зависимую РНК-полимеразу SARS-CoV 2 по ненуклеозидному механизму. Подтверждена гипотеза, согласно которой 5'-норкарбоциклические производные урацила с протяженными заместителями в С-5-положении проявляют антибактериальную активность за счёт взаимодействия с клеточной стенкой микобактерий. Полученные результаты наглядно демонстрируют эффективность использования 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов в качестве инструмента для выяснения биологических мишеней и механизмов действия.

Методология и методы исследования

Работа выполнена с использованием методов органического синтеза и современных физико-химических методов анализа соединений. Выделение и очистку продуктов реакции проводили методами колоночной хроматографии и препаративной тонкослойной хроматографии на стеклянных пластинках с закрепленным слоем силикагеля. Контроль реакций осуществляли методом тонкослойной хроматографии на алюминиевых пластинках с закрепленным слоем силикагеля. Анализ структур соединений выполняли методами 1H-, ^-ЯМР спектроскопии, а также масс-спектрометрии высокого разрешения. Противомикобактериальная активность была исследована в Центральном научно-исследовательском институте туберкулёза. Противовирусная активность была исследована в Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи и Институте медицинских исследований Рега (Бельгия). Противоопухолевая активность была исследована в Институте молекулярной биологии имени В. А. Энгельгардта РАН.

Положения, выносимые на защиту

Осуществлён дизайн и синтез 43 новых представителей класса 5'-норкарбоциклических нуклеозидов, несущих в качестве гетероциклических оснований 5-модифицированные урацилы различной природы: 5-алкилоксиметилурацилы, 5-децил-триазолил-метилурацил, 5-(4-хлорфенилтиокси)урацил, 6-бром-хиназолин-2,4(7Д3Н)-дион, урацилы с азепановым, 4-N-фенилпиперазиновым и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновым заместителями, а также замещенные 5-ариламиноурацилы и 5 -феноксиурацилы.

Показано, что 5'-нокарбоциклические производные 6-арилзамещенного 3H-пирроло[2,3-d]-пиримидин-2-она являются ненуклеозидными ингибиторами РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) SARS-CoV 2.

Подтверждена гипотеза, согласно которой 5'-норкарбоциклические производные урацила с протяженными заместителями в 5 положении проявляют антибактериальную активность за счёт взаимодействия с клеточной стенкой микобактерий. Степень достоверности и апробации результатов исследования

В работе использованы современные методы органической химии и биохимии. Работа проведена с использованием реактивов ведущих российских и зарубежных производителей и оборудования, соответствующего международным стандартам. Структура полученных соединений подтверждена современными физико-химическими методами анализа — 1H, ^-ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии высокого разрешения.

По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в ведущих рецензируемых российских и зарубежных журналах. Результаты работы были представлены в виде устных и стендовых докладов на международных и российских конференциях: 36th International Conference on Antiviral Research (Лион, Франция, 2023), Актуальные проблемы развития биоорганической химии (Ташкент, Узбекистан, 2023) XXXVI международная молодежная зимняя научная школа «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 2024).

Список научных публикаций по теме исследования.

1. Khandazhinskaya A.L., Matyugina E.S., Alexandrova L.A., Kezin V.A., Chernousova L.N., Smirnova T.G., Andreevskaya S.N., Popenko V.I., Leonova O.G., Kochetkov S.N. Interaction of 5-substituted pyrimidine nucleoside analogues and M.Tuberculosis: A view through an electron microscope // Biochimie. Elsevier B.V., 2020, Vol. 171-172, P. 170-177.

2. Kezin V.A., Matyugina E., Novikov M., Chizhov A., Snoeck R., Andrei G., Kochetkov S., Khandazhinskaya A.L. New Derivatives of 5-Substituted Uracils: Potential Agents with a Wide Spectrum of Biological Activity // Molecules. MDPI, 2022, Vol. 27, №9, P. 2866.

3. Matyugina E., Petushkov I., Surzhikov S., Kezin V., Maslova A., Ivanova O., Smirnova O., Kirillov I., Fedyakina I., Kulbachinskiy A., Kochetkov S., Khandazhinskaya A. Nucleoside Analogs That Inhibit SARS-CoV-2 Replication by Blocking Interaction of Virus Polymerase with RNA // Int J Mol Sci. MDPI, 2023, Vol. 24, №4, P. 3361.

4. Kezin V., Matyugina E., Surzhikov S., Novikov M., Maslova A., Karpenko I., Ivanov A., Kochetkov S., Khandazhinskaya A. Cytotoxicity Studies of 5-Arylaminouracil Derivatives // Molecular Biology, 2024, Vol. 58, № 2, P. 328-335.

Материалы научных конференций

1) Khandazhinskaya A. L., Matyugina E. S., Kezin V. A., Surzhikov S. A., Petushkov I. V., Kulbachinskiy A. V., Kochetkov S. N. Evaluation of the Nucleoside Analogs Antiviral Potential Against SARS-CoV-2 // 36th International Conference on Antiviral Research (ICAR): abs. (Lyon, 13-17 march 2023). P. 150.

2) Хандажинская А. Л., Матюгина Е. С., Маслова А. А., Кезин В. А., Кочетков С. Н. Оценка противовирусного потенциала аналогов нуклеозидов в отношении SARS-CoV-2 // Актуальные проблемы развития биоорганической химии: тезисы докл. Международ. конф. (Ташкент, 13-14 ноября 2023 г.). С. 36-37.

3) Сохранева В. А., Кезин В.А., Шубенкова Е. Г., Хандажинская А. Л. Подходы к повышению биодоступности 5'-норкарбоциклического производного 5-тетрадецинилурацила с противотуберкулёзной активностью // XXXVI международная молодежная зимняя научная школа «Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии» (Москва, 7-9 февраля 2024 г.). С. 75.

ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

1. Введение

Аналоги природных нуклеозидов, содержащие в своём составе пятичленный карбоциклический компонент, являются представителями обширного класса соединений, особенностью строения которых является замена характерного для нормальных нуклеозидов углеводного компонента в фуранозной форме на карбоцикл (рис. 1).

Рисунок 1. Разнообразие структур карбоциклических нуклеозидов [1-5]

За счёт этой структурной модификации С—N связь таких карбоциклических нуклеозидов, в отличие от гликозидной связи рибонуклеозидов, приобретает устойчивость к ферментативному расщеплению [6]. При этом благодаря схожести конформации карбоцикла и тетрагидрофуранового компонента природных нуклеозидов (значения длин связей и углов между ними близки) карбоциклические аналоги могут выступать в роли субстратов или кофакторов ферментов, участвующих в метаболизме нуклеозидов и нуклеотидов в клетке.

Стоит отметить, что более корректным для данных соединений названием будет «карбоциклические аналоги нуклеозидов» или «карбоциклические изостеры нуклеозидов» [7]. С другой стороны, более короткое понятие «карбоциклические нуклеозиды» оказалось удобным, поскольку эти вещества проявляли биологическую активность с помощью описанной выше способности мимикрировать под исходные природные нуклеозиды.

Толчком к получению новых карбоциклических нуклеозидов и изучению их биологических свойств послужила противовирусная и противоопухолевая активность, обнаруженная у выделенных из природных источников (-) аристеромицина [8] и непланоцина А [9] (рис. 2).

А-5021

Лобукавир Циклопентенилцитозин (ЦПЕ-Ц) Абакавир

Б Циклогексенил-Г

нсГ '"он

(-) Аристеромицин

НО° Ън Непланопин А

Рисунок 2. (-) аристеромицин и непланоцин А

Особенностью строения 5'-норкабоциклических аналогов нуклеозидов является замена гидроксиметиленовой группы на гидроксильную (рис. 3). Благодаря замене первичного гидроксильного остатка на вторичный полученные аналоги не подвергаются фосфорилированию и не проявляют субстратных свойств в отношении таких ферментов как аденозинкиназа и деаминаза, что существенно снижает их цитотоксичность по сравнению с исходными карбоциклическими нуклеозидами.

НО R X Y X Y

Природный нуклеозид Карбоциклический нуклеозид 5'-норкарбоциклический нуклеозид R=H, OH; X=H, OH, N3; Y=H, OH, F; Z=H, OH, NH2; В - гетероциклическое основание

Рисунок 3. Общая схема строения 5'-норкарбоциклических нуклеозидов

За последнее время было опубликовано множество новых работ, описывающих как синтез новых представителей класса 5' -норкарбоциклических нуклеозидов, так и различные аспекты широкого спектра их биологической активности. Среди установленных мишеней действия 5' -норкарбоциклических нуклеозидов есть как ферменты различных патогенов, так и клеточные ферменты, активно задействованные в ходе патологических процессов. В данном обзоре приведены краткие описания структуры наиболее значимых 5'-норкарбоциклических нуклеозидов и наиболее эффективные методы их получения. а также охарактеризованы их клеточные мишени и механизмы действия.

2. Ингибиторы SAH-гидролазы

Фермент ¿-аденозил-Ь-гомоцистеингидролаза (SAH-гидролаза) (КФ 3.3.1.1) играет важную роль в клеточном цикле активации метильной группы, где отвечает за катализ обратимого гидролиза ¿-аденозил-Ь-гомоцистеина в аденозин и гомоцистеин (рис. 4). При этом сам субстрат SAH является побочным продуктом ¿-аденозилметионин-зависимых (SAM-зависимых) реакций трансметилирования, который образуется в результате переноса активированной метильной группы от SAM к разнообразным молекулам-реципиентам. Реципиентами в данной реакции могут выступать как макромолекулы (белки, нуклеиновые кислоты, полисахариды), так и малые молекулы (фосфолипиды, гистамины, норадреналин, катехоламины). Важно отметить, что SAM-зависимые реакции трансметилирования являются наиболее важными среди всех путей переноса метильной группы в клетке. SAH эффективно ингибирует конкурентным способом все SAM-

зависимые метилтрасферазы, таким образом, £-аденозил-Ь-гомоцистеингидролаза влияет на все аспекты метаболизма клетки [10].

Рисунок 4. Общая схема цикла активирования метильной группы

Помимо этого, SAH-гидролаза регулирует содержание в клетке аденозина [11] и гомоцистеина. Аденозин переходит в инозин под действием аденозиндеаминазы или в ATP через последовательное фосфорилирование под действием киназ (рис. 5). При этом аденозин и 2'-дезоксиаденозин образуют тесные комплексы с SAH-гидролазой. Накопление этих соединений приводит к ингибированию SAH-гидролазы, что в свою очередь является причиной тяжелого комбинированного иммунодефицита у больных с унаследованной нехваткой аденозиндеаминазы.

Гомоцистеин участвует в процессах реметилирования и транссульфирования. Реметилирование гомоцистеина проходит либо необратимо в печени и почках с бетаином как донором метильных групп, либо посредством переноса функциональной группы от 5-метилтетрагидрофолата в В12-зависимом фолатном цикле соответствующей метилтрансферазой. Второй путь является основным. При этом накопление гомоцистеина сигнализирует о риске развития ряда сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и атеросклероза [10]. Толчком к изучению рассматриваемого фермента как перспективной терапевтической мишени послужила опубликованная в 1978 г. работа под руководством де Клерка [12], в которой было показано, что производное аденозина, (S)-DHPA, воздействует на широкий спектр вирусных патогенов. В ходе последующих исследований

было установлено, что мишенью противовирусного действия (£)-БИРЛ и других аналогов аденозина (рис. 6) является БЛИ-гидролаза [13,14], таким образом этот фермент был признан важной мишенью для противовирусной терапии.

Рисунок 5. SAH-гидролаза как регулятор концентрации аденозина [11]

Рисунок 6. Аналоги аденозина — ингибиторы SAH-гидролазы [12-14]

Подобную взаимосвязь между противовирусной активностью и ингибированием SAH-гидролазы можно объяснить тем, что £-аденозил-Ь-гомоцистеин играет важную роль в эффективной трансляции вирусных белков и репликации нуклеиновых кислот вирусов. Большинству вирусов растений и животных необходимо S-аденозилметионин-зависимое трансметилирование 5'-концевого остатка мРНК для получения 5'-метилированной кэп структуры. Такая структура содержит в своём составе расположенный на 5'-конце мРНК цепи N-7-метилгуанозин. Кроме того, для большей части подобных кэп-структур

необходимо также метилирование 2'-OH группы предпоследнего в цепи нуклеотида (рис. 7). За перенос метильной группы отвечают ферменты гуанин-N-T- и нуклеозид-2'-метил-трансферазы. Увеличение уровня SAH и его отношения к SAM указывает на подавление реакций трансметилирования, поскольку не происходит дальнейшего расщепления S-аденозил-Ь-гомоцистеина на гомоцистеин и аденозин [10].

Таблица 1. Спектр противовирусной активности ингибиторов SAH-гидролазы [15]

Тип Семейство Вирус

ДНК-вирусы Герпесвирусы Поксвирусы Цитомегаловирус человека Вирус коровьей оспы

Вирус парагриппа, вирус кори, вирус

Парамксовирусы эпидемического паротита, респираторно-синцитиальный вирус человека Вирус Хунин, вирус Такарибе

(—) РНК-вирусы Аренавирусы Рабдовирусы Филовирусы Вирус везикулярного стоматита, лиссавирусы Вирус Эболы

Вирусы с двухцепочечной РНК Реовирусы Реовирус, ротавирус

(+) РНК-вирусы Ретровирусы ВИЧ-1, ВИЧ-2

Синтез 5'-норкарбоциклических аналогов был обусловлен желанием избежать высокой токсичности, связанной с переходом нуклеозида в соответствующий 5'-трифосфат. Образовавшиеся в результате фосфорилирования производные АТР взаимодействуют с полимеразами и другими ферментами клетки.

Рисунок 7. Метилированная кэп-структура вирусной мРНК [10]

В случае 5'-норкарбоциклических аналогов цитотоксичность потенциальных противовирусных агентов значительно снижается благодаря отсутствию в структуре 5'-гидроксиметиленовой группы, что делает невозможным фосфорилирование клеточными киназами таких соединений. 5'-Норкарбоциклические аналоги (—) аристеромицина и непланоцина А (рис. 8), эффективно ингибировали БЛИ-гидролазу и продемонстрировали активность в отношении широкого спектра вирусных патогенов [15,16].

Рисунок 8. 5'-норкарбоциклические аналоги аристеромицина и непланоцина А [13,15,16]

Структурно-функциональный анализ 5'-норкарбоциклических нуклеозидов (рис. 9), как потенциальных ингибиторов SAH-гидролазы и противовирусных агентов выявил ряд закономерностей. Во-первых, 5'-норкарбоциклические аналоги аристеромицина (-)-1, (+)-1 и (-)-2 обладают большим сродством к ферменту чем, аналоги непланоцина А 3 и 4 (рис. 8). При этом наибольшую активность среди полученных соединений как в отношении SAH-гидролазы, так и вирусов, продемонстрировал 5'-нораристеромицин (-)-1, что свидетельствуют о преимуществе (-) энантиомерной формы. Во-вторых, различные модификации аденина приводили к значительному снижению противовирусных свойств, а замена аденина на гуанин или гипоксантин и вовсе сделала 5'-норкарбоциклические нуклеозиды неактивными. В-третьих, 2'-OH группа карбоциклического фрагмента аналога крайне важна для субстратных свойств по отношению к £-аденозил-Ь-гомоцистеингидролазе. С удалением этой функциональной группы ингибирующая способность исчезала [15].

Таким образом, основная стратегия по получению новых ингибиторов SAH-гидролазы состоит в поиске таких заместителей, которые, при включении в состав гетероциклического основания, усиливали бы активность против вирусных патогенов по

16

сравнению с исходными соединениями-лидерами (-)-1 и (+)-1 с не модифицированным адениновым основанием. При этом важно учитывать пространственную изомерию нуклеозидов. Синтез новых 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов позволил бы лучше прояснить механизм связывания ингибитора с ферментом и понять, при лечении каких вирусных заболеваний 8ЛИ-гидролаза может являться терапевтической мишенью.

Для успешного выполнения данной стратегии были предложены разнообразные методики синтеза 5'-норкарбоциклических нуклеозидов, подробно описанные ранее [15,17].

(-) Энантиомеры демонстрируют более высокую активность против вирусных патогенов

Исходный аденин в структуре обеспечивает наибольшую активность

НО. XX х N

Значительное г снижение

противововирусной активности

Удаление 2'-ОН группы приводит к потере связывания ингибитора с БАН-гидролазой

Полная потеря

противовирусной активности

Рисунок 9. Вероятные пути оптимизации структуры потенциального ингибитора 8ЛИ-гидролазы

За последнее десятилетие были достигнуты определенные успехи в синтезе новых 5'-норкарбоциклических аналогов — потенциальных ингибиторов 8ЛИ-гидролазы.

В 2014 году Шнеллер и др. [18] представили новый ингибитор 8ЛИ-гидролазы — (-) 5'-нор-3-деаза-3-фтораристеромицин (7) (рис 10.).

Рисунок 10. (-) 5'-нор-3-деаза-3-фтораристеромицин (7)

Синтез нуклеозида (—) 7 начинали с получения ключевого интермедиата — Вос-защищенного 3-фтор-3-деазааденина (8) (схема 1). 3,6-Дифтор-3-деазапурин (9), предварительно синтезированный из коммерчески доступного 3-хлор-2,4,5,6-

тетрафторпиридина (10) [19], обрабатывали гидразином с последующим восстановлением в присутствии никель-алюминиевого сплава Ренея. Затем промежуточный продукт 11 в 2 стадии превращали в целевой гетероцикл 8 (выход 58%). Далее пурин 8 конденсировали с подходящим оптически активным циклопентильным спиртом 12 по методу Мицунобу [15], после чего удаляли защитные группы с помощью HCl в метаноле, что дало конечный продукт синтеза (-)-7 с общим выходом 44%.

Схема 1. Синтез (-) 5'-нор-3-деаза-3-фтораристеромицина (7). Условия и реагенты: a — NH2NH2; b — сплав Ренея; с — (ВофО, THF; d — TBAF, THF; e — 8, PPhs, DIAD, THF; f — HCl, MeOH.

Таблица 2. (-) 5'-нор-3-фтор-3-деазааристеромицин (7) как потенциальный противовирусный агент.

Вирус MIC50, ^M (клеточная линия) IC50, ^M

(-)-1 [15,201 (+)-1 [15,201 (-)-2 [15,201 (-)-7 [181

Вирус оспы обезьян — — — < 0.32 (Vero E6)

Вирус кори 0.4 — — < 0.32 (MRC-5)

Папилломавирус человека — — — 23.88 (HEK 293)

Вирус коровьей оспы 0.04 (E6SM) 0.7 (E6SM) 0.1 (E6SM) 142 (HFF)

Цитомегаловирус человека 0.010-0.070, 0.400 (HEL) 3-20 (HEL) 30 (HEL) нет активности

Вирус Такарибе 1, 8 (Vero) 50 (Vero) 27 (Vero) нет активности

8АИ-гидролаза (1С50, цМ) 0.007-0.009, 0.008 (L-929) 0.085-0.21, 0.01 (L-929) 0.042 (L-929) 0.006

Проверка биологической активности показала, что полученное соединение (-)-7 действовало на фермент немного эффективнее, чем соответствующий энантиомер

нораристеромицина (-)-1 (табл. 2). Аналог (-)-7 также продемонстрировал высокую активность и селективность в отношении вируса оспы обезьян и вируса кори (Ю50 <0.32 цМ; 81 >313) (табл. 2). Однако, в отличие от (-)-1, (+)-1 и (-)-2 соединение (-)-7 не было активным в отношении цитомегаловируса человека и вируса Такарибе. Кроме того, исследователей удивила слабая активность в отношении вируса коровьей оспы (Ю50 = 142 цМ), так как считается, что этот вирус очень чувствителен к ингибированию 8ЛИ-гидролазы [18]. В дальнейшем под руководством Шнеллера была создана серия новых 5'-норкарбоциклических аналогов 3-деаза-1',6'-изонепланоцина [21] (рис. 11).

Рисунок 11. 5'-норкарбоциклические аналоги 3-деаза-1',6'-изонепланоцина

На схеме 2 представлен синтез аналогов В-подобных нуклеозидов 15 и 16. Ключевым интермедиатом для получения целевых продуктов является винилйодид 19, который получали в две стадии. Исходный кетон 17 посредством обработки гидразином в присутствии триэтиламина превращали в гидразон 18. Для образования йодида 19 из соединения 18 использовали йод с диазабициклоундеценом (ВВИ) в качестве основания. Выход вещества 19 составил 61%.

Интермедиат 19 обрабатывали соляной кислотой в метаноле для удаления защиты, после чего проводили реакцию конденсации с 3-деазапурином по методу Ульмана, который ранее [22] применяли для синтеза энантиомерных пар 3 -деаза-1 ',6' -изонепланоцина и его 3-бром производного. В качестве лиганда для Си1 был использован дипивалоилметан (ВРМ). Выход конечного аналога В-15 на последней стадии равен 60%. В свою очередь аналог В-16 получали бромированием синтезированного ранее соединения В-15 Н-бромсукцинимидом (выход 76%). Методика синтеза Ь-подобных энантиомеров была идентичной.

О-подобные энантиомеры

Ь-подобные энантиомеры

НО ОН

но он

15: Я = Н

16: Я = Вг

Схема 2. Синтез D-подобных 5'-норкарбоциклических аналогов 3-деаза-1',6'-изонепланоцина 15 и 16. Условия и реагенты: a — NH2NH2, TEA; b — I2, DBU, Et2O; с — HCl/MeOH; d — 3-деазапурин, K2CO3, CuI, DPM, DMSO; e — NBS, DCM/DMF.

Среди полученных соединений большую активность в отношении широкого

спектра вирусных патогенов продемонстрировали D-подобные изомеры (табл. 3). Так

соединения D-15 и D-16 показали высокую активность и селективность в отношении

вируса Эбола (EC50 = 0.43 и 0.35 |iM; SI >1000 и >910 соответственно) и, в отличие от

выше рассмотренного соединения (-)-7, эффективно действовали на цитомегаловирус

человека (EC50 <0.05 |iM; SI >3000 и >1487 соответственно). Кроме того, аналог D-15

проявил существенную активность в отношении цитомегаловируса мышей (EC50 <0.05; SI

>360) и вируса кори (EC50 = 0.73 цМ, SI >470).

Однако двухсоткратная разница в ингибировании SAH-гидролазы между

соединениями D-15 и D-16 (IC50 = 1.08 цМ и 0.05 |iM соответственно) указывает на

отсутствие корреляции между ингибированием фермента и высокой противовирусной

активностью. Это может означать, что механизм действия D-15 и D-16 на

рассматриваемые вирусы более сложен и включает в себя не только взаимодействие с

SAH-гидролазой или вовсе не включает его.

Таблица 3. Активность в отношении вирусных патогенов энантиомерных пар 5'-нор-3-деаза-1',6'-изонепланоцина и его 3-бромпроизводного

Вирус Соединение EC50, ^M CC50, цМ SI

Цитомегаловирус человека AD 169 (HFF) D-15 < 0.05 >150 >3000

L-15 5.12 >150 >29

D-16 < 0.05 71.38 >1487

L-16 0.06 72.23 1202

Эболавирус Заир (Vero) D-15 0.43 >430 >1000

L-15 нет активности >430

D-16 0.35 >321 >910

L-16 35.11 >321 >9.1

Вирус кори cc (Vero 76) D-15 0.73 >345 >470

L-15 нет активности

D-16 25.7 227.9 8.9

L-16 Нет активности

Ь- 15 и Ь- 16 как противовирусные агенты показали себя значительно хуже (табл.3). Лишь в отношении цитомегаловируса человека высокая активность и большая селективность была продемонстрирована L-5'-нор-3-бром-деаза-1',6'-изонепланоцином (16) (EC50 = 0.06 рМ; SI = 1202). При этом L-16 оказался слабым ингибитором 8ЛИ-гидролазы (IC50 = 2.7 рМ), а L-подобный изомер соединения 15 и вовсе был неактивным. Данный факт свидетельствует о том, что предпочтительной для связывания с ферментом является «Б-подобная» конфигурация.

Продолжением этой работы является синтез 6'-фтор-аналогов 5'-нор-3-деазанепланоцина 20 и 21 (рис. 12) [23].

Рисунок 12. 6'-фтор аналоги 5'-нор-3-деазанепланоцина.

Подход к синтезу аналогов Б-20 и Б-21 (схема 3) был значительно изменён. Для введения атома фтора исходный кетон 17 превращали в силиленольный эфир с последующей обработкой электрофильным фторирующим реагентом — селектфтором™. Полученный а-фторзамещенный кетон 22 повторно преобразовывали в силиленольный эфир, который сначала обработали Н-йодосукцинимидом, а затем метоксидом натрия, что давало ненасыщенный а-фторзамещенный кетон 23. Далее продукт 23 восстанавливали с помощью алюмогидрида лития до ключевого интермедиата — спирта 24, который подвергали конденсации с синтезированным из 3-деазааденина [24] Н-6,К-6-бис-Вос-3-деазааденином по методу Мицунобу. Снятие защитных групп с помощью соляной кислоты в метаноле позволяло получить целевой продукт Б-20. Трансформацию Б-20 в 3-бромпроизводное Б-21 осуществляли реакцией с Н-бромсукцинимидом. Подход к синтезу Ь-подобных энантиомеров был идентичен. Выход Б-20 и Б-21 составил 80% и 71% соответственно.

О-подобные энантиомсры I .-подобные энантиомеры

НО 'ОН

20 20: II = Н

21: Я = Вг

НО Ън 21

Схема 3. Синтез D-подобных 6'-фтор аналогов 5'-нор-3-деазанепланоцина 20 и 21. Реагенты и условия: a — LiHDMS, TMSCl, THF, - 78 °C; b — селектфтор™, NaHCÜ3, MeCN, с — LiHDMS, TMSCl, THF, - 78 °C; d — NIS, THF, 0 °C; e — MeONa, THF/MeOH, 0 °C; f— LAH, THF, 0 °C; g — №6,№6-бисВос-3-деазааденин, DIAD, PPh3, THF; h — HCl, MeOH/^O; i — NBS, DMF, 0 °C.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кезин Василий Андреевич, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Sekiyama T. et al. Synthesis and antiviral activity of novel acyclic nucleosides: Discovery of a cyclopropyl nucleoside with potent inhibitory activity against herpesviruses // J Med Chem. 1998. Vol. 41, № 8. P. 1284-1298.

2. Tenney D.J. et al. Lobucavir is phosphorylated in human cytomegalovirus-infected and -uninfected cells and inhibits the viral DNA polymerase // Antimicrob Agents Chemother. 1997. Vol. 41, № 12. P. 2680-2685.

3. Marquez V.E. et al. Cyclopentenylcytosine. A Carbocyclic Nucleoside with Antitumor and Antiviral Properties // J Med Chem. 1988. Vol. 31, № 9. P. 1687-1694.

4. Melroy J., Nair V. The Antiviral Activity, Mechanism of Action, Clinical Significance and Resistance of Abacavir in the Treatment of Pediatric AIDS // Curr Pharm Des. 2005. Vol. 11, № 29. P.3847-3852.

5. Herdewijn P., De Clercq E. The cyclohexene ring as bioisostere of a furanose ring: Synthesis and antiviral activity of cyclohexenyl nucleosides // Bioorg Med Chem Lett. 2001. Vol. 11, № 12. P. 1591-1597.

6. Stoeckler J.D., Cambor C., Parks R.E. Human Erythrocytic Purine Nucleoside Phosphorylase: Reaction with Sugar-Modified Nucleoside Substrates // Biochemistry. 1980. Vol. 19, № 1. P. 102107.

7. Marquez V.E., Lim M.I. Carbocyclic nucleosides // Med Res Rev. Med Res Rev, 1986. Vol. 6, № 1. P. 1-40.

8. Kusaka T. et al. Streptomyces citricolor nov. sp. and a new antibiotic, aristeromycin // J Antibiot (Tokyo). J Antibiot (Tokyo), 1968. Vol. 21, № 4. P. 255-263.

9. Yaginuma S. et al. Studies on neplanocin A, new antitumor antibiotic. I. Producing organism, isolation and characterization // J Antibiot (Tokyo). J Antibiot (Tokyo), 1981. Vol. 34, № 4. P.

359-366.

10. Turner M.A. et al. Structure and function of S-adenosylhomocysteine hydrolase // Cell Biochem Biophys. Cell Biochem Biophys, 2000. Vol. 33, № 2. P. 101-125.

11. Bhagavan N. V. Medical biochemistry. Harcourt/Academic Press, 2002. P. 1016.

12. De Clercq E. et al. (S)-9-(2,3-Dihydroxypropyl)adenine: An Aliphatic Nucleoside Analog with Broad-Spectrum Antiviral Activity // Science (1979). American Association for the Advancement of Science, 1978. Vol. 200, № 4341. P. 563-565.

13. De Clercq E. Carbocyclic adenosine analogues as S-adenosylhomocysteine hydrolase inhibitors and antiviral agents: recent advances // Nucleosides Nucleotides. Nucleosides Nucleotides, 1998. Vol. 17, № 1-3. P. 625-634.

14. Schanche J.S. et al. The effect of aliphatic adenine analogues on S-adenosylhomocysteine and S-adenosylhomocysteine hydrolase in intact rat hepatocytes // Mol Pharmacol. 1984. Vol. 26, № 3. P. 553-558.

15. Matyugina E.S., Khandazhinskaya A.L. 5'-Norcarbocyclic nucleoside analogs // Izvestiya Akademii Nauk. Seriya Khimicheskaya. 2014. Vol. 63, № 5. P. 1069-1080.

119

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

Wang J., Rawal R.K., Chu C.K. Recent Advances in Carbocyclic Nucleosides: Synthesis and Biological Activity // Medicinal Chemistry of Nucleic Acids. 2011.

Matyugina E.S., Khandazhinskaya A.P., Kochetkov S.N. Carbocyclic nucleoside analogues: classification, target enzymes, mechanisms of action and synthesis // Russian Chemical Reviews. 2012. Vol. 81, № 8.

Chen Q. et al. Synthesis and antiviral activities of 3-deaza-3-fluoroaristeromycin and its 5' analogues // Bioorg Med Chem. 2014. Vol. 22, № 24.

Sakthivel K., Cook P.D. Direct SNAr amination of fluorinated imidazo[4,5-c]pyridine nucleosides: Efficient syntheses of 3-fluoro-3-deazaadenosine analogs // Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46, № 22.

De Clercq E. Vaccinia virus inhibitors as a paradigm for the chemotherapy of poxvirus infections // Clin Microbiol Rev. Clin Microbiol Rev, 2001. Vol. 14, № 2. P. 382-397.

Liu C. et al. Enantiomeric 4'-Truncated 3-deaza-1',6'-isoneplanocins: Synthesis and antiviral properties including Ebola // Bioorg Med Chem Lett. Bioorg Med Chem Lett, 2019. Vol. 29, № 17. P.2480-2482.

Liu C., Chen Q., Schneller S.W. Enantiomeric 3-deaza-1',6'-isoneplanocin and its 3-bromo analogue: Synthesis by the Ullmann reaction and their antiviral properties // Bioorg Med Chem Lett. Bioorg Med Chem Lett, 2016. Vol. 26, № 3. P. 928-930.

Haverkamp C., Liu C., Schneller S.W. Enantiomeric 4'-truncated 6'-fluoro-3-deazaneplanocin and its 3-bromo derivative: Synthesis and antiviral properties, including Ebola and Marburg // Bioorg Med Chem Lett. Bioorg Med Chem Lett, 2021. Vol. 41.

Liu C., Chen Q., Schneller S.W. 3-Bromo-3-deazaneplanocin and 3-bromo-3-deazaaristeromycin: Synthesis and antiviral activity // Bioorg Med Chem Lett. 2012. Vol. 22, № 16. P. 5182-5184.

Converso A. et al. Adenosine analogue inhibitors of S-adenosylhomocysteine hydrolase // Bioorg Med Chem Lett. Bioorg Med Chem Lett, 2014. Vol. 24, № 12. P. 2737-2740.

Converso A., Hartingh T. J., Fraley M. E. AHCY hydrolase inhibitors for treatment of hyper homocysteinemia: pat. US8629275B2 USA. USA, 2014.

Borea P.A. et al. The a3 adenosine receptor: History and perspectives // Pharmacol Rev. American Society for Pharmacology and Experimental Therapy, 2015. Vol. 67, № 1. P. 74-102.

Jacobson K.A., Gao Z.G. Adenosine receptors as therapeutic targets // Nature Reviews Drug Discovery. 2006. Vol. 5, № 3. P. 247-264.

Jacobson K.A. et al. A3 Adenosine Receptors as Modulators of Inflammation: From Medicinal Chemistry to Therapy // Medicinal Research Reviews. John Wiley and Sons Inc., 2018. Vol. 38, № 4. P.1031-1072.

Melman A. et al. Selective A3 adenosine receptor antagonists derived from nucleosides containing a bicyclo[3.1.0]hexane ring system // Bioorg Med Chem. 2008. Vol. 16, № 18. P. 8546-8556.

Tchilibon S. et al. (N)-methanocarba 2,N6-disubstituted adenine nucleosides as highly potent and selective A3 adenosine receptor agonists // J Med Chem. 2005. Vol. 48, № 6.

Lee K. et al. Ring-constrained (N)-methanocarba nucleosides as adenosine receptor agonists: Independent 5'-uronamide and 2'-deoxy modifications // Bioorg Med Chem Lett. 2001. Vol. 11, № 10.

Ciancetta A., Jacobson K.A. Structural probing and molecular modeling of the A3 adenosine receptor: A focus on agonist binding // Molecules. MDPI AG, 2017. Vol. 22, № 3.

120

34

35

36

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

Tosh D.K. et al. Truncated nucleosides as A3 adenosine receptor ligands: Combined 2-arylethynyl and bicyclohexane substitutions // ACS Med Chem Lett. 2012. Vol. 3, № 7. P. 596-601.

Tosh D.K. et al. Truncated (N)-Methanocarba Nucleosides as Partial Agonists at Mouse and Human A3 Adenosine Receptors: Affinity Enhancement by N6-(2-Phenylethyl) Substitution // J Med Chem. American Chemical Society, 2020. Vol. 63, № 8. P. 4334-4348.

Nayak A. et al. Synthesis and anti-renal fibrosis activity of conformationally locked truncated 2-hexynyl-N6-substituted-(N)-methanocarba-nucleosides as A3 adenosine receptor antagonists and partial agonists // J Med Chem. 2014. Vol. 57, № 4. P. 1344-1354.

Moon H.R. et al. Improved and alternative synthesis of D-and L-cyclopentenone derivatives, the versatile intermediates for the synthesis of carbocyclic nucleosides // Tetrahedron Asymmetry. 2002. Vol. 13. P. 1189-1193.

Choi W.J. et al. Syntheses of D- and L-cyclopentenone derivatives using ring-closing metathesis: Versatile intermediates for the synthesis of D- and L-carbocyclic nucleosides // Journal of Organic Chemistry. 2001. Vol. 66, № 19. P. 6490-6494.

Sonogashira K. Development of Pd-Cu catalyzed cross-coupling of terminal acetylenes with sp 2-carbon halides // J Organomet Chem. 2002. Vol. 653. P. 46-49.

Kato K. et al. A new entry to 2-substituted purine nucleosides based on lithiation-mediated stannyl transfer of 6-chloropurine nucleosides // Journal of Organic Chemistry. American Chemical Society , 1997. Vol. 62, № 20. P. 6833-6841.

Kang S.K., Kim W.Y., Jiao X. Copper-catalyzed cross-coupling of 1-iodoalkynes with organostannanes // Synthesis (Stuttg). Georg Thieme Verlag, 1998. № 9. P. 1252-1254.

Bosch M.P. et al. Synthesis and Biological Activity of New Potential Agonists for the Human Adenosine A 2A Receptor. 2004.

Petrelli R. et al. 5'-C-ethyl-tetrazolyl-N 6-substituted adenosine and 2-chloro-adenosine derivatives as highly potent dual acting A1 adenosine receptor agonists and A3 adenosine receptor antagonists // J Med Chem. American Chemical Society, 2015. Vol. 58, № 5. P. 2560-2566.

Grygiel-Gorniak B. Peroxisome proliferator-activated receptors and their ligands: Nutritional and clinical implications - a review // Nutr J. BioMed Central Ltd., 2014. Vol. 13, № 1.

Li D. et al. Distinct functions of PPARy isoforms in regulating adipocyte plasticity // Biochem Biophys Res Commun. Elsevier B.V., 2016. Vol. 481, № 1-2. P. 132-138.

Medina-Gomez G. et al. PPAR gamma 2 prevents lipotoxicity by controlling adipose tissue expandability and peripheral lipid metabolism // PLoS Genet. PLoS Genet, 2007. Vol. 3, № 4.

Wang Y.X. et al. Peroxisome-proliferator-activated receptor S activates fat metabolism to prevent obesity // Cell. Elsevier B.V., 2003. Vol. 113, № 2. P. 159-170.

Hyun Y.E. et al. Structure-Activity Relationships of Truncated 1'-Homologated Carbaadenosine Derivatives as New PPARy/S Ligands: A Study on Sugar Puckering Affecting Binding to PPARs // J Med Chem. American Chemical Society, 2023. Vol. 66, № 7. P. 4961-4978.

Luche J.L., Rodriguez-Hahn L., Crabbe P. Reduction of natural enones in the presence of cerium trichloride // J Chem Soc Chem Commun. The Royal Society of Chemistry, 1978. № 14. P. 601602.

Munawar S. et al. Mitsunobu Reaction: A Powerful Tool for the Synthesis of Natural Products: A Review // Molecules. MDPI, 2022. Vol. 27, № 20.

51

52

53

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

Ovaa H. et al. A flexible synthesis of cyclopentitol derivatives based on ring-closing metathesis of carbohydrate-derived 1,6-dienes // J Chem Soc Perkin 1. 2002. Vol. 2, № 21. P. 2370-2377.

Munir R. et al. Simmons-Smith Cyclopropanation: A Multifaceted Synthetic Protocol toward the Synthesis of Natural Products and Drugs: A Review // Molecules. NLM (Medline), 2023. Vol. 28, № 15.

Gachet C. P2Y12 receptors in platelets and other hematopoietic and non-hematopoietic cells // Purinergic Signalling. 2012. Vol. 8, № 3. P. 609-619.

Foster C.J. et al. Molecular identification and characterization of the platelet ADP receptor targeted by thienopyridine antithrombotic drugs // J Clin Invest. J Clin Invest, 2001. Vol. 107, № 12. P.1591-1598.

Mangin P. et al. The P2Y1 receptor plays an essential role in the platelet shape change induced by collagen when TxA2 formation is prevented // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2004. Vol. 2, № 6. P. 969-977.

Entsie P. et al. The Signaling Pathway of the ADP Receptor P2Y12 in the Immune System: Recent Discoveries and New Challenges // International Journal of Molecular Sciences. MDPI, 2023. Vol. 24, № 7.

Feliste R. et al. Broad spectrum anti-platelet activity of ticlopidine and PCR 4099 involves the suppression of the effects of released ADP // Thromb Res. Thromb Res, 1987. Vol. 48, № 4. P. 403-415.

Yusuf S. et al. Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation // N Engl J Med. Massachusetts Medical Society , 2001. Vol. 345, № 7. P. 494-502.

Gent M. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) // Lancet. Lancet Publishing Group, 1996. Vol. 348, № 9038. P. 1329-1339.

Ingall A.H. et al. Antagonists of the platelet P2T receptor: a novel approach to antithrombotic therapy // J Med Chem. J Med Chem, 1999. Vol. 42, № 2. P. 213-220.

Springthorpe B. et al. From ATP to AZD6140: The discovery of an orally active reversible P2Y12 receptor antagonist for the prevention of thrombosis // Bioorg Med Chem Lett. 2007. Vol. 17, № 21. P.6013-6018.

Fuller R., Chavez B. Ticagrelor (Brilinta), an Antiplatelet Drug for Acute Coronary Syndrome // Pharmacy and Therapeutics. MediMedia, USA, 2012. Vol. 37, № 10. P. 562-568.

Teng R. Ticagrelor: Pharmacokinetic, Pharmacodynamic and Pharmacogenetic Profile: An Update // Clinical Pharmacokinetics. Springer International Publishing, 2015. Vol. 54, № 11. P. 11251138.

Teng R. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and pharmacogenetic profile of the oral antiplatelet agent ticagrelor // Clin Pharmacokinet. Clin Pharmacokinet, 2012. Vol. 51, № 5. P. 305-318.

Li Y., Landqvist C., Grimm S.W. Disposition and metabolism of ticagrelor, a novel P2Y12 receptor antagonist, in mice, rats, and marmosets // Drug Metab Dispos. Drug Metab Dispos, 2011. Vol. 39, № 9. P. 1555-1567.

James S.K. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial // BMJ. BMJ, 2011. Vol. 342, № 7812.

67. Dobesh P.P., Oestreich J.H. Ticagrelor: Pharmacokinetics, pharmacodynamics, clinical efficacy, and safety // Pharmacotherapy. Pharmacotherapy Publications Inc., 2014. Vol. 34, № 10. P. 10771090.

68. Zhang H. et al. Synthesis and biological evaluation of ticagrelor derivatives as novel antiplatelet agents // Bioorg Med Chem Lett. 2012. Vol. 22, № 11. P. 3598-3602.

69. Li Y., Landqvist C., Grimm S.W. Disposition and metabolism of ticagrelor, a novel P2Y 12 receptor antagonist, in mice, rats, and marmosets // Drug Metabolism and Disposition. 2011. Vol. 39, № 9. P. 1555-1567.

70. Quittmann W., Zhu W., Chen R. Reduction of 5-(aryl-diazenyl)-4,6-dihalo-pyrimidine: pat. W02007093368A1 USA. 2007.

71. Szele I., Zolhnger H. Azo Coupling Reactions Structures and Mechanisms // Preparative Organic Chemistry. Berlin: Springer Berlin Heidelberg, 1983. P. 1-66.

72. Gallos J.K., Goga E.G., Koumbis A.E. Expeditious synthesis of aminocyclopentitols from D-ribose via intramolecular nitrone cycloaddition // J Chem Soc Perkin 1. 1994. № 6. P. 613-614.

73. Bernet B., Vasella A. Carbocyclische Verbindungen aus Monosacchariden. I. Umsetzungen in der glucosereihe // Helv Chim Acta. John Wiley & Sons, Ltd, 1979. Vol. 62, № 6. P. 1990-2016.

74. Dejonghe J., Peeters K., Renard M. Chemical process for preparation of aromatic cyclopropane esters and amides: pat. WO2008018822A1 USA. 2008.

75. A. Bisceglia J., R. Orelli L. Recent Progress in the Horner-Wadsworth-Emmons Reaction // Curr Org Chem. Bentham Science Publishers Ltd., 2015. Vol. 19, № 9. P. 744-775.

76. Tu W. et al. Synthesis and biological evaluation of cyclopentyl-triazolol-pyrimidine (CPTP) based P2Y12 antagonists // Bioorg Med Chem Lett. 2014. Vol. 24, № 1. P. 141-146.

77. Yin X.Q., Schneller S.W. Chiral syntheses of 6'-p-fluoroaristeromycin, 6'-p-fluoro-5'-noraristeromycin and aristeromycin // Tetrahedron Lett. 2005. Vol. 46, № 44. P. 7535-7538.

78. Guile S., Springthrope B. Novel [1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds: pat. WO2001036421A1 USA. 2001.

79. Goffin E. et al. Synthesis of ticagrelor analogues belonging to 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidines and study of their antiplatelet and antibacterial activity // Eur J Med Chem. Elsevier Masson s.r.l., 2020. Vol. 208.

80. Mutlib A.E. Application of stable isotope-labeled compounds in metabolism and in metabolismmediated toxicity studies // Chemical Research in Toxicology. 2008. Vol. 21, № 9. P. 1672-1689.

81. Chen J. et al. Design, Synthesis and Pharmacokinetic Study of Deuterated Ticagrelor Derivatives // ChemistrySelect. Wiley-Blackwell, 2020. Vol. 5, № 35. P. 10924-10927.

82. Mutlib A.E. et al. The species-dependent metabolism of Efavirenz produces a nephrotoxic glutathione conjugate in rats // Toxicol Appl Pharmacol. 2000. Vol. 169, № 1. P. 102-113.

83. Rao N., Kini R., Kad P. Deuterated Drugs // Pharm Chem J. Springer, 2022. Vol. 55, № 12. P. 1372-1377.

84. He H. et al. Synthesis, antitumor activity and mechanism of action of novel 1,3-thiazole derivatives containing hydrazide-hydrazone and carboxamide moiety // Bioorg Med Chem Lett. 2016. Vol. 26, № 14. P. 3263-3270.

85. Verna S. et al. Quinoline Hydrazide/Hydrazone Derivatives: Recent Insights on Antibacterial Activity and Mechanism of Action // ChemMedChem. John Wiley & Sons, Ltd, 2023. Vol. 18, № 5. P.e202200571.

86. Bozbey i. et al. A Series of New Hydrazone Derivatives: Synthesis, Molecular Docking and Anticholinesterase Activity Studies // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. Bentham Science Publishers, 2019. Vol. 20, № 11. P. 1042-1060.

87. Yang K. et al. Synthesis of N-2(5H)-furanonyl sulfonyl hydrazone derivatives and their biological evaluation in vitro and in vivo activity against MCF-7 breast cancer cells // Bioorg Chem. 2021. Vol. 107.

88. Wang Y. et al. Synthesis and anticancer activities of novel 8-azapurine carbocyclic nucleoside hydrazones // Bioorg Med Chem Lett. Elsevier Ltd, 2015. Vol. 25, № 20. P. 4461-4463.

89. Zhao Z. et al. Synthesis and biological evaluation of: N6 derivatives of 8-azapurine as novel antiplatelet agents // RSC Med Chem. Royal Society of Chemistry, 2021. Vol. 12, № 8. P. 14141427.

90. Wentworth J.K.T., Pula G., Poole A.W. Vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) is phosphorylated on Ser 157 by protein kinase C-dependent and -independent mechanisms in thrombin-stimulated human platelets // Biochemical Journal. 2006. Vol. 393, № 2. P. 555-564.

91. Döppler H., Storz P. Regulation of VASP by phosphorylation // Cell Adh Migr. Informa UK Limited, 2013. Vol. 7, № 6. P. 492-496.

92. Aleil B. et al. Flow cytometric analysis of intraplatelet VASP phosphorylation for the detection of Clopidogrel resistance in patients with ischemic cardiovascular diseases // J Thromb Haemost. J Thromb Haemost, 2005. Vol. 3, № 1. P. 85-92.

93. Melhuish A., Lewthwaite P. Natural history of HIV and AIDS // Medicine (United Kingdom). Elsevier Ltd, 2018. Vol. 46, № 6. P. 356-361.

94. Global HIV Programme [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/teams/global-hiv-hepatitis-and-stis-programmes/hiv/strategic-information/hiv-data-and-statistics (accessed: 07.11.2023).

95. Craigie R., Bushman F.D. HIV DNA Integration // Cold Spring Harb Perspect Med. Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2012. Vol. 2, № 7.

96. Sarafianos S.G. et al. Structure and Function of HIV-1 Reverse Transcriptase: Molecular Mechanisms of Polymerization and Inhibition // Journal of Molecular Biology. Academic Press, 2009. Vol. 385, № 3. P. 693-713.

97. Yoshida Y. et al. Structure, Synthesis and Inhibition Mechanism of Nucleoside Analogues as HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors (NRTIs) // ChemMedChem. John Wiley and Sons Ltd, 2021. Vol. 16, № 5. P. 743-766.

98. Tantillo C. et al. Locations of Anti-AIDS Drug Binding Sites and Resistance Mutations in the Three-dimensional Structure of HIV-1 Reverse Transcriptase: Implications for Mechanisms of Drug Inhibition and Resistance // J Mol Biol. Academic Press, 1994. Vol. 243, № 3. P. 369-387.

99. Patel P.H., Zulfiqar H. Reverse Transcriptase Inhibitors // Frontiers in HIV Research. StatPearls Publishing, 2023. P. 44-61.

100. Tsibris A.M.N., Hirsch M.S. Antiretroviral Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection // Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. W.B. Saunders, 2015. Vol. 1. P. 1622-1641.e6.

101

102

103

104

105

106

107

108

109

110

111

112

113

114

115

116

117

Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors ~ ViralZone [Electronic resource]. URL: https://viralzone.expasy.org/5179 (accessed: 02.02.2024).

Jochmans D. et al. Indolopyridones Inhibit Human Immunodeficiency Virus Reverse Transcriptase with a Novel Mechanism of Action // J Virol. American Society for Microbiology, 2006. Vol. 80, № 24. P. 12283-12292.

Maga G. et al. HIV-1 RT inhibitors with a novel mechanism of action: NNRTIs that compete with the nucleotide substrate // Viruses. 2010. Vol. 2, № 4. P. 880-899.

Ehteshami M. et al. Formation of a Quaternary Complex of HIV-1 Reverse Transcriptase with a Nucleotide-competing Inhibitor and Its ATP Enhancer // Journal of Biological Chemistry. Elsevier, 2013. Vol. 288, № 24. P. 17336-17346.

Crumpacker C.S. Ganciclovir // N Engl J Med / ed. Wood A.J.J. N Engl J Med, 1996. Vol. 335, № 10. P.721-729.

Siddiqi S.M. et al. Antiviral Enantiomeric Preference for 5'-Noraristeromycin // J. Med. Chem. 1994. Vol. 37. P. 551-554.

Hamzeh F.M., Lietman P.S. Intranuclear accumulation of subgenomic noninfectious human cytomegalovirus DNA in infected cells in the presence of ganciclovir. // Antimicrob Agents Chemother. American Society for Microbiology (ASM), 1991. Vol. 35, № 9. P. 1818-1823.

Xu Y. et al. Synthesis, antiviral activity, and computational study of P-d-xylofuranosyl nucleoside phosphonates // Eur J Med Chem. Elsevier Masson, 2023. Vol. 255.

Luo M. et al. Amidate Prodrugs of O-2-Alkylated Pyrimidine Acyclic Nucleosides Display Potent Anti-Herpesvirus Activity // ACS Med Chem Lett. American Chemical Society, 2020. Vol. 11, № 7. P.1410-1415.

Clercq E. De et al. Antiviral activity of phosphonylmethoxyalkyl derivatives of purine and pyrimidines // Antiviral Res. Elsevier, 1987. Vol. 8, № 5-6. P. 261-272.

Wu T. et al. Deoxythreosyl phosphonate nucleosides as selective anti-HIV agents // J Am Chem Soc. American Chemical Society , 2005. Vol. 127, № 14. P. 5056-5065.

Shen G.H., Hong J.H. Synthesis of novel 4'-cyclopropyl-5'-norcarbocyclic adenosine phosphonic acid analogues // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2010. Vol. 29, № 11-12. P. 905-919.

Oh C.H., Liu L.J., Hong J.H. Design and synthesis of dually branched 5'-norcarbocyclic adenosine phosphonodiester analogue as a new anti-HIV prodrug // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2010. Vol. 29, № 10. P. 721-733.

Liu L.J., Hong J.H. Role of hydroxymethyl group as a new hydrophilic 4'-pocket in 5'-norcarbocyclic nucleoside analogues // Bull Korean Chem Soc. 2011. Vol. 32, № 2. P. 411-416.

Shen G.H., Hong J.H. Synthesis of novel 4'-cyclopropyl-5'-norcarbocyclic adenosine phosphonic acid analogues // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2010. Vol. 29, № 11-12. P. 905-919.

Boojamra C.G. et al. Design, synthesis, and anti-HIV activity of 4'-modified carbocyclic nucleoside phosphonate reverse transcriptase inhibitors // Bioorg Med Chem. 2009. Vol. 17, № 4. P.1739-1746.

Liu L.J., Kim E., Hee Hong J. Synthesis and some properties of 4'-phenyl-5'-norcarbocyclic adenosine phosphonic acid analogues // Bull Korean Chem Soc. 2011. Vol. 32, № 5. P. 16621668.

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

Kim E., Liu L.J., Hong J.H. Racemic synthesis of novel 6'-methylene-5'-norcarbocyclic purine phosphonic acid analogues via mitsunobu reaction // Bull Korean Chem Soc. 2011. Vol. 32, № 8. P. 2689-2694.

Liu L.J., Kim E., Hong J.H. Synthesis of novel 6'-spirocyclopropyl-5'-norcarbocyclic adenosine phosphonic acid analogues as potent anti-HIV agents // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2011. Vol. 30, № 10. P. 784-797.

Kim E., Shen G.H., Hong J.H. Design and synthesis of carbocyclic versions of furanoid nucleoside phosphonic acid analogues as potential anti-HIV agents // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2011. Vol. 30, № 10. P. 798-813.

Shen G.H., Hong J.H. Synthesis of novel 4'-cyclopropyl-5'-norcarbocyclic adenosine phosphonic acid analogues // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2010. Vol. 29, № 11-12. P. 905-919.

Li H. et al. Synthesis of SATE prodrug of 6'-fluoro-6'-methyl-5'- noradenosine nucleoside phosphonic acid as a new class of anti-HIV agent // Bull Korean Chem Soc. 2010. Vol. 31, № 9. P.2514-2518.

Oh C.H., Liu L.J., Hong J.H. Design and synthesis of dually branched 5'-norcarbocyclic adenosine phosphonodiester analogue as a new anti-HIV prodrug // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2010. Vol. 29, № 10. P. 721-733.

Kim S. et al. Efficient synthesis of novel 4'-trifluoromethyl-5'-norcarbocyclic purine phosphonic acid analogs by using the Ruppert-Prakash reaction // Bull Korean Chem Soc. Korean Chemical Society, 2014. Vol. 35, № 9. P. 2743-2748.

Shen G.H., Hong J.H. Synthesis and antiviral evaluation of novel 2',2'-difluoro 5'-norcarbocyclic phosphonic acid nucleosides as antiviral agents // Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. Taylor and Francis Inc., 2014. Vol. 33, № 1. P. 1-17.

Dess D.B., Martin J.C. A Useful 12-I-5 Triacetoxyperiodinane (the Dess-Martin Periodinane) for the Selective Oxidation of Primary or Secondary Alcohols and a Variety of Related 12-I-5 Species // J Am Chem Soc. American Chemical Society, 1991. Vol. 113, № 19. P. 7277-7287.

Lavaire S., Plantier-Royon R., Portella C. Synthesis of 3-Deoxy-3-C-Trifluoromethyl-d-Ribose From d-Xylose or d-Glucose // J Carbohydr Chem. Taylor & Francis Group , 1996.

Vol. 15, № 3. P. 361-370.

Stahly G.P., Bell D.R. A New Method for Synthesis of Trifluoromethyl-Substituted Phenols and Anilines // Journal of Organic Chemistry. American Chemical Society, 1989. Vol. 54, № 12. P. 2873-2877.

Singh R.P., Shreeve J.M. Nucleophilic Trifluoromethylation Reactions of Organic Compounds with (Trifluoromethyl)trimethylsilane // Tetrahedron. Pergamon, 2000. Vol. 56, № 39. P. 76137632.

Prakash G.K.S., Yudin A.K. Perfluoroalkylation with organosilicon reagents // Chem Rev. American Chemical Society, 1997. Vol. 97, № 3. P. 757-786.

Prakash G.K.S., Krishnamurti R., Olah G.A. Fluoride-Induced Trifluoromethylation of Carbonyl Compounds with Trifluoromethyltrimethylsilane (TMS-CF3). A Trifluoromethide Equivalent // J Am Chem Soc. American Chemical Society, 1989. Vol. 111, № 1. P. 393-395.

Phillion D.P., Andrew S.S. Synthesis and reactivity of diethyl phosphonomethyltriflate // Tetrahedron Lett. Pergamon, 1986. Vol. 27, № 13. P. 1477-1480.

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

Xu Y., Flavin M.T., Xu Z.Q. Preparation of new wittig reagents and their application to the synthesis of a,ß-unsaturated phosphonates // Journal of Organic Chemistry. American Chemical Society, 1996. Vol. 61, № 22. P. 7697-7701.

Ji S. et al. Synthesis and Antiviral Evaluation of 3'-C-Hydroxymethyl-3'-O-Phosphonomethyl-ß-D-5'-deoxyxylose Nucleosides // European J Org Chem. John Wiley & Sons, Ltd, 2020. Vol. 2020, № 31. P. 4995-5002.

Hamon N. et al. Synthesis of 3'-halo-5'-norcarbocyclic nucleoside phosphonates as potent anti-HIV agents // Eur J Med Chem. Elsevier Masson s.r.l., 2018. Vol. 150. P. 642-654.

Curran T.T. et al. The preparation of optically active 2-cyclopenten-1,4-diol derivatives from furfuryl alcohol // Tetrahedron. Pergamon, 1997. Vol. 53, № 6. P. 1983-2004.

Soorukram D., Knochel P. Formal enantioselective synthesis of (+)-estrone // Org Lett. American Chemical Society , 2007. Vol. 9, № 6. P. 1021-1023.

Gemal A.L., Luche J.L. Lanthanoids in Organic Synthesis. 6. The Reduction of a-Enones by Sodium Borohydride in the Presence of Lanthanoid Chlorides: Synthetic and Mechanistic Aspects // J Am Chem Soc. American Chemical Society, 1981. Vol. 103, № 18. P. 5454-5459.

Takahashi K. et al. Total synthesis of (-)-kaitocephalin based on a rh-catalyzed c-h amination // Org Lett. American Chemical Society, 2012. Vol. 14, № 6. P. 1644-1647.

Tanaka K., Tainaka K., Okamoto A. Methylcytosine-selective fluorescence quenching by osmium complexation // Bioorg Med Chem. Pergamon, 2007. Vol. 15, № 4. P. 1615-1621.

Geant P.Y. et al. Synthesis and Antiviral Evaluation of 30-Fluoro-50-norcarbocyclic Nucleoside Phosphonates Bearing Uracil and Cytosine as Potential Antiviral Agents // Molecules. MDPI AG, 2020. Vol. 25, № 16.

Geant P.Y. et al. Synthesis and Antiviral Evaluation of 3'-Fluoro-4'-modified-5'-norcarbocyclic Nucleoside Phosphonates // ChemMedChem. John Wiley and Sons Ltd, 2019. Vol. 14, № 5. P. 522-526.

Geant P.Y. et al. Discovery of an L-like Configuration for 3'-Fluoro-5'-norcarbonucleoside Phosphonates as Potent Anti-HIV Agents // ChemMedChem. John Wiley and Sons Ltd, 2022. Vol. 17, № 20.

Neises B., Steglich W. Simple Method for the Esterification of Carboxylic Acids // Angewandte Chemie International Edition in English. John Wiley & Sons, Ltd, 1978. Vol. 17, № 7. P. 522524.

Matyugina E.S. et al. 5'-Nor carbocyclic nucleosides: Unusual nonnucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase // Medchemcomm. Royal Society of Chemistry, 2013. Vol. 4, № 4. P. 741748.

Matyugina E.S. et al. Structure-activity evaluation of new uracil-based non-nucleoside inhibitors of HIV reverse transcriptase // Medchemcomm. 2013. Vol. 4, № 11. P. 1443-1451.

Matyugina E. et al. 5-arylaminouracil derivatives: New inhibitors of Mycobacterium tuberculosis // Chem Biol Drug Des. Blackwell Publishing Ltd, 2015. Vol. 86, № 6. P. 1387-1396.

Trost B.M., Kuo G.-H., Benneche T. A Transition-Metal-Controlled Synthesis of (A)-Aristeromycin and (&)-2',3'-diepi-Aristeromycin. An Unusual Directive Effect in Hydroxylations // J. Am. Chem. SOC. 1988. Vol. 110. 621-622 p.

Maslova A.A. et al. Uracil-containing heterodimers of a new type: Synthesis and study of their anti-viral properties // Molecules. MDPI AG, 2020. Vol. 25, № 15.

150

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

Leporati A. et al. Hydrophobic-core PEGylated graft copolymer-stabilized nanoparticles composed of insoluble non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors exhibit strong anti-HIV activity // Nanomedicine. Nanomedicine, 2016. Vol. 12, № 8. P. 2405-2413.

Novikov M.S. et al. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents // Bioorg Med Chem. Bioorg Med Chem, 2011. Vol. 19, № 19. P. 5794-5802.

Matyugina E.S., Khandazhinskaya A.L. 5'-Norcarbocyclic nucleoside analogs // Izvestiya Akademii Nauk. Seriya Khimicheskaya. 2014. Vol. 63, № 5. P. 1069-1080.

Khandazhinskaya A.L. et al. Dual-targeted anti-CMV/anti-HIV-1 heterodimers // Biochimie. Elsevier B.V., 2021. Vol. 189. P. 169-180.

Wnuk S.F., Robins M.J. Stannyl radical-mediated cleavage of ^-deficient heterocyclic sulfones. Synthesis of a-fluoro esters and the first homonucleoside a-fluoromethylene phosphonate // J Am Chem Soc. American Chemical Society , 1996. Vol. 118, № 10. P. 2519-2520.

Chen X. et al. Stereoselective synthesis of the 5'-hydroxy-5'-phosphonate derivatives of cytidine and cytosine arabinoside // Journal of Organic Chemistry. American Chemical Society , 2002. Vol. 67, № 26. P. 9331-9339.

Kralikova S. et al. Geminal hydroxy phosphonate derivatives of nucleosides: A novel class of nucleoside 5'-monophosphate analogues // Tetrahedron Lett. Pergamon, 2000. Vol. 41, № 6. P. 955-958.

Chen W. et al. Synthesis and antiviral activities of fluorinated acyclic nucleoside phosphonates // J Chem Soc Perkin 1. The Royal Society of Chemistry, 1998. № 23. P. 3979-3988.

Keane S.J. et al. Design and synthesis of a-carboxy nucleoside phosphonate analogues and evaluation as HIV-1 reverse transcriptase-targeting agents // Journal of Organic Chemistry. American Chemical Society, 2015. Vol. 80, № 5. P. 2479-2493.

Hladezuk I. et al. Development of O-H insertion for the attachment of phosphonates to nucleosides; synthesis of a-carboxy phosphononucleosides // Tetrahedron. Pergamon, 2012. Vol. 68, № 7. P. 1894-1909.

Debarge S., Balzarini J., Maguire A.R. Design and synthesis of a-carboxy phosphononucleosides // Journal of Organic Chemistry. American Chemical Society, 2011. Vol. 76, № 1. P. 105-126.

Trost B.M., Fullerton T.J. New Synthetic Reactions. Allylic Alkylation // J Am Chem Soc. American Chemical Society , 1973. Vol. 95, № 1. P. 292-294.

Tsuji J., Takahashi H., Morikawa M. Organic syntheses by means of noble metal compounds XVII. Reaction of n-allylpalladium chloride with nucleophiles // Tetrahedron Lett. Pergamon, 1965. Vol. 6, № 49. P. 4387-4388.

Trost B.M., Zhang T., Sieber J.D. Catalytic asymmetric allylic alkylation employing heteroatom nucleophiles: a powerful method for C-X bond formation // Chem Sci. The Royal Society of Chemistry, 2010. Vol. 1, № 4. P. 427-440.

Rosenblum L.L. et al. Differential susceptibility of retroviruses to nucleoside analogues // Antivir Chem Chemother. Antivir Chem Chemother, 2001. Vol. 12, № 2. P. 91-97.

Balzarini J. et al. Alpha-carboxy nucleoside phosphonates as universal nucleoside triphosphate mimics // Proc Natl Acad Sci U S A. National Academy of Sciences, 2015. Vol. 112, № 11. P. 3475-3480.

166

167

168

169

170

171

172

173

174

175

176

177

178

179

180

181

Mullins N.D. et al. Exploring the role of the a-carboxyphosphonate moiety in the HIV-RT activity of a-carboxy nucleoside phosphonates // Org Biomol Chem. Royal Society of Chemistry, 2016. Vol. 14, № 8. P. 2454-2465.

Balzarini J. et al. Alpha-carboxynucleoside phosphonates: Direct-acting inhibitors of viral DNA polymerases // Future Medicinal Chemistry. Future Medicine Ltd., 2019. Vol. 11, № 2. P. 137154.

Maguire N.M. et al. Synthesis of Guanine a-Carboxy Nucleoside Phosphonate (G-a-CNP), a Direct Inhibitor of Multiple Viral DNA Polymerases // Journal of Organic Chemistry. American Chemical Society, 2018. Vol. 83, № 17. P. 10510-10517.

Gundersen L.-L. et al. Regiochemistry and Stereochemistry in Pd(0)-Catalyzed Allylic Alkylation of Nucleoside Bases. // Acta Chem Scand. Danish Chemical Society, 1992. Vol. 46. P. 761-771.

Rajappan V. et al. The Enantiomers of Carbocyclic 5'-Norguanosine: Activity towards Epstein-Barr Virus // Bioorg Med Chem. Pergamon, 2002. Vol. 10, № 4. P. 883-886.

Balzarini J. et al. Guanine a-carboxy nucleoside phosphonate (G-a-CNP) shows a different inhibitory kinetic profile against the DNA polymerases of human immunodeficiency virus (HIV) and herpes viruses // Biochem Pharmacol. Elsevier Inc., 2017. Vol. 136. P. 51-61.

Ford A. et al. Synthesis and Evaluation of Prodrugs of a-Carboxy Nucleoside Phosphonates // Journal of Organic Chemistry. American Chemical Society, 2022. Vol. 87, № 21. P. 1479314808.

Saravolatz L.D., Saag M.S. Emtricitabine, a New Antiretroviral Agent with Activity against HIV and Hepatitis B Virus // Clinical Infectious Diseases. Oxford Academic, 2006. Vol. 42, № 1. P. 126-131.

Rabasseda X. Brivudine: a herpes virostatic with rapid antiviral activity and once-daily dosing // Drugs Today (Barc). Drugs Today (Barc), 2003. Vol. 39, № 5. P. 359-371.

Prusoff W.H. et al. Antiviral iodinated pyrimidine deoxyribonucleosides: 5-iodo-2'-deoxyuridine; 5'-iodo-2'-deoxycytidine; 5-iodo-5'-amino-2',5'-didoxyuridine // Pharmacol Ther. Pergamon, 1979. Vol. 7, № 1. P. 1-34.

Sacks S.L. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, clinic-initiated, Canadian multicenter trial of topical edoxudine 3.0% cream in the treatment of recurrent genital herpes. Canadian Cooperative Study Group // J Infect Dis. J Infect Dis, 1991. Vol. 164, № 4. P. 665-672.

Matyugina E. et al. The synthesis and antituberculosis activity of 5'-nor carbocyclic uracil derivatives // Bioorg Med Chem. 2012. Vol. 20, № 22. P. 6680-6686.

Matyugina E. et al. 5-arylaminouracil derivatives: New inhibitors of Mycobacterium tuberculosis // Chem Biol Drug Des. Blackwell Publishing Ltd, 2015. Vol. 86, № 6. P. 1387-1396.

Khandazhinskaya A.L. et al. Investigation of 5'-norcarbocyclic nucleoside analogues as antiprotozoal and antibacterial agents // Molecules. MDPI AG, 2019. Vol. 24, № 19.

Alzahrani K.J. et al. Evaluation of the antiprotozoan properties of 5'-norcarbocyclic pyrimidine nucleosides // Bioorg Med Chem Lett. Elsevier Ltd, 2017. Vol. 27, № 14. P. 3081-3086.

Matyugina E.S. et al. Производные 5-ариламиноурацила как потенциальные фармакологические агенты двойного действия // Acta Naturae. Russian Federation Agency for Science and Innovation, 2015. Vol. 7, № 3. P. 113-115.

182. Shmalenyuk E.R. et al. Inhibition of Mycobacterium tuberculosis strains H37Rv and MDR MS-115 by a new set of C5 modified pyrimidine nucleosides // Bioorg Med Chem. 2013. Vol. 21, № 17. P.4874-4884.

183. Korach M., Nielsen D.R., Rideout W.H. Synthesis and Reactions of 3,4-Epoxycyclopentene // J Am Chem Soc. American Chemical Society, 1960. Vol. 82, № 16. P. 4328-4330.

184. Agrofoglio L.A., Gillaizeau I., Saito Y. Palladium-assisted routes to nucleosides // Chem Rev. American Chemical Society, 2003. Vol. 103, № 5. P. 1875-1916.

185. Boncel S., Gondela A., Walczak K. Uracil as a Target for Nucleophilic and Electrophilic Reagents // Current Organic Synthesis. 2008. Vol. 5. 365-396 p.

186. Boga C. et al. Reactions of cytosine, thymine and uracil toward 2,4,6-trinitro-chlorobenzene // Journal of Chemical Research - Part S. Scientific Reviews Ltd., 2001. № 12. P. 505-507.

187. Malatesta L., Angoletta M. Palladium(0) compounds. Part II. Compounds with triarylphosphines, triaryl phosphites, and triarylarsines // Journal of the Chemical Society (Resumed). 1957. P. 11861188.

188. Merlo V. et al. Synthesis of optically active 5'-noraristeromycin: enzyme-catalysed kinetic resolution of 9-(4-hydroxycyclopent-2-enyl)purines // J Chem Soc Perkin 1. The Royal Society of Chemistry, 1993. № 15. P. 1717-1718.

189. Amat M. et al. Total syntheses of the Strychnos indole alkaloids(-)-tubifoline, (-)-tubifolidine, and (-)-19,20-dihydroakuammicine // Tetrahedron Asymmetry. Pergamon, 1997. Vol. 8, № 6. P. 935-948.

190. Lee B.Y. et al. A new solvent system for efficient synthesis of 1,2,3-triazoles // Tetrahedron Lett. Pergamon, 2006. Vol. 47, № 29. P. 5105-5109.

191. Zha G.F. et al. Pharmaceutical significance of azepane based motifs for drug discovery: A critical review // European Journal of Medicinal Chemistry. Elsevier Masson SAS, 2019. Vol. 162. P. 465-494.

192. Faheem et al. Medicinal chemistry perspectives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline analogs -biological activities and SAR studies // RSC Advances. Royal Society of Chemistry, 2021. Vol. 11, № 20. P. 12254-12287.

193. Anil S.M. et al. Multi-pharmacophore Approach to Bio-therapeutics: Piperazine Bridged Pseudo-peptidic Urea/Thiourea Derivatives as Anti-oxidant Agents // Int J Pept Res Ther. Springer, 2020. Vol. 26, № 1. P. 151-158.

194. Baker B.R., Kelley J.L. Irreversible enzyme inhibitors. CLXXI. Inhibition of FUDR [5-fluoro-2'-deoxyuridine] phosphorylase from Walker 256 rat tumor by 5-substituted uracils // J Med Chem. American Chemical Society, 1970. Vol. 13, № 3. P. 461-467.

195. Baker B.R., Kelley J.L. Irreversible Enzyme Inhibitors. 188.1 Inhibition of Mammalian Thymidine Phosphorylase // J Med Chem. American Chemical Society, 1971. Vol. 14, № 9. P. 812-816.

196. Woodman P.W., Sarrif A.M., Heidelberger C. Inhibition of nucleoside phosphorylase cleavage of 5-fluoro-2'-deoxyuridine by 2,4-pyrimidinedione derivatives // Biochem Pharmacol. Biochem Pharmacol, 1980. Vol. 29, № 7. P. 1059-1063.

197. Hansch C., Yoshimoto M. Correlation Analysis of Baker's Studies on Enzyme Inhibition. 2. Chymotrypsin, Trypsin, Thymidine Phosphorylase, Uridine Phosphorylase, Thymidylate Synthetase, Cytosine Nucleoside Deaminase, Dihydrofolate Reductase, Malate Dehydrogenase,

198

199

200

201

202

203

204

205

206

207

208

209

210

211

212

213

Glutamate Dehydrogenase, Lactate Dehydrogenase, and Glyceraldehyde-phosphate Dehydrogenase // J Med Chem. American Chemical Society, 1976. Vol. 19, № 1. P. 71-98.

Al Safarjalani O.N. et al. 5-(Phenylthio)acyclouridine: a powerful enhancer of oral uridine bioavailability: relevance to chemotherapy with 5-fluorouracil and other uridine rescue regimens // Cancer Chemother Pharmacol. Cancer Chemother Pharmacol, 2005. Vol. 55, № 6. P. 541-551.

Gheidari D., Mehrdad M., Maleki S. The quinazoline-2,4(1H,3H)-diones skeleton: A key intermediate in drug synthesis // Sustainable Chemistry and Pharmacy. Elsevier B.V., 2022. Vol. 27.

Kawataki M., Ito A., Ishida T. Pneumonia due to human coronavirus oc43 in an immunocompetent adult detected by multiplex polymerase chain reaction // Internal Medicine. Japanese Society of Internal Medicine, 2021. Vol. 60, № 21. P. 3497-3501.

Dong E., Du H., Gardner L. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time // Lancet Infect Dis. Lancet Publishing Group, 2020. Vol. 20, № 5. P. 533-534.

Sinagra E. et al. COVID-19 and the Pancreas: A Narrative Review // Life. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2022. Vol. 12, № 9. P. 1292.

Doroftei B. et al. Mini-Review Discussing the Reliability and Efficiency of COVID-19 Vaccines // Diagnostics. Multidisciplinary Digital Publishing Institute, 2021. Vol. 11, № 4. P. 579.

Matyugina E.S. et al. Оценка противовирусного потенциала модифицированных гетероциклических оснований и 5'-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов в отношении SARS-CoV-2 // Acta Naturae. Acta Naturae, 2021. Vol. 13, № 4. P. 78-81.

Klimenko A.A. et al. Novel 5'-norcarbocyclic derivatives of bicyclic pyrrolo-and furano[2,3-d]pyrimidine nucleosides // Molecules. MDPI AG, 2018. Vol. 23, № 10.

Lipatova A. V. et al. Multi-Omics Analysis of Glioblastoma Cells' Sensitivity to Oncolytic Viruses // Cancers (Basel). Cancers (Basel), 2021. Vol. 13, № 21.

Vijay S., Anand D., Ajitkumar P. Unveiling unusual features of formation of septal partition and constriction in mycobacteria--an ultrastructural study // J Bacteriol. J Bacteriol, 2012. Vol. 194, № 3. P. 702-707.

Velayati A.A. et al. Differences in Cell Wall Thickness between Resistant and Nonresistant Strains of Mycobacterium tuberculosis: Using Transmission Electron Microscopy // Chemotherapy. S. Karger AG, 2009. Vol. 55, № 5. P. 303-307.

Takade A. et al. Electron microsopic observation of cell division in Mycobacterium vaccae V1 // J Gen Microbiol. Microbiology Society, 1983. Vol. 129, № 7. P. 2315-2320.

Brennan P.J., Nikaido H. The envelope of mycobacteria // Annu Rev Biochem. Annu Rev Biochem, 1995. Vol. 64. P. 29-63.

Torrelles J.B., Schlesinger L.S. Diversity in Mycobacterium tuberculosis mannosylated cell wall determinants impacts adaptation to the host // Tuberculosis. Churchill Livingstone, 2010. Vol. 90, № 2. P. 84-93.

Jarher V., Nlkaldo H. Mycobacterial cell wall: Structure and role in natural resistance to antibiotics // FEMS Microbiology Letters. 1994. Vol. 123. 11-18 p.

Briken V. et al. Mycobacterial lipoarabinomannan and related lipoglycans: From biogenesis to modulation of the immune response // Molecular Microbiology. 2004. Vol. 53, № 2. P. 391-403.