Комплексный анализ полиморфизма генов иммунного ответа при рассеянном склерозе у русских тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.03, кандидат биологических наук Андреевский, Тимофей Владимирович

• Андреевский, Тимофей Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Андреевский, Тимофей Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и клинико-эпидемиологическая характеристика PC

1.1.1. Клинические признаки PC

1.1.2. Эпидемиология PC

1.1.3. Этиология PC И

1.2. Стратегии анализа генетической предрасположенности

1.3. Полный геномный поиск

1.4. Подход "ген-кандидат"

1.4.1. Принципы выбора "генов-кандидатов" при исследованиях PC и некоторые результаты этих исследований для отдельных генов

1.4.2. Ассоциации PC с несколькими полиморфными участками генома

1.4.3. Ассоциации полиморфных участков генома с клиническими вариантами PC

1.5. Сравнение результатов полного геномного поиска и подхода "ген-кандидат" и оценка перспектив исследования генетической предрасположенности к PC.

1.6. Обоснование выбора генов-кандидатов для PC

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Использованные реактивы

2.2. Объект исследования

2.3. Организация данных

2.4. Выделение геномной ДНК из периферической крови

2.5. Геномное типирование

2.5.1. Геномное типирование полиморфного участка в гене CCR

2.5.2. Геномное типирование полиморфного участка в положении +49 первого экзона гена CTLA

2.5.3. Геномное типирование полиморфных участков в гене TGFP1.

2.5.4. Геномное типирование других полиморфных участков

2.6. Статистический анализ 46 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ полиморфизма CCRJA

3.2. Анализ полиморфизма полиморфизма CTLА4+

3.3. Анализ полиморфизма гена TGFfil

3.4. Поиск ассоциаций PC с сочетанием аллелей полиморфных участков с применением "стандартных" подходов на основе точного критерия Фишера

3.5. Поиск ассоциаций клинических вариантов PC с аллелями полиморфных участков с применением "стандартных" подходов на основе точного критерия Фишера

3.6. Анализ базы данных с применением алгоритма APSampler 65 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 70 ВЫВОДЫ 71 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CCR5 - рецептор СС-хемокинов (CC-chemokine receptor 5)

CTLA4 - антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (cytotoxic Т lymphocyte antigen dHhO - дистилированная Н2О HLA - лейкоцитарный антиген человека LTa - лимфотоксин a (lymphotoxin a) SDS - додецилсульфат натрия (sodium dodecyl sulfate) SNP - однонуклеотидный полиморфизм (single nucleotide polymorphism) SSC - раствор, содержащий хлорид натрия и цитрат натрия TGFpl - трансформирующий фактор роста pi (transforming growth factor pi, TGFpi)

TNF - фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor)

ВПРС - вторично-прогрессирующий PC

ГКГ - главный комплекс гистосовместимости

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИД - интервал достоверности (confidence interval)

МКП - микросателлитный повтор

МНП - минисателлитный повтор

ОБМ - общий белок миелина

ОР - относительный риск п.н. - пара нуклеотидов

ПДРФ - полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ПНК - полинуклеотидкиназа

ППРС - первично-прогрессирующий PC

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РРС - ремиггарующий PC

PC - рассеянный склероз

СУБД - система управления базами данных

УФ-излучение - ультрафиолетовое излучение

ЦНС - центральная нервная система

ЭДТА - этилендиаминтетраацетат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексный анализ полиморфизма генов иммунного ответа при рассеянном склерозе у русских»

Рассеянный склероз (PC) представляет собой тяжелое воспалительное заболевание ЦНС, приводящее к инвалидизации довольно молодых людей в трудоспособном возрасте. Поражая преимущественно молодых работоспособных людей, PC представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему. Он является заболеванием со средним уровнем распространенности (до 200 человек на 100000 населения [115]). В России частота PC составляет от 30 до 70 человек на 100000 населения, что соответствует среднему и высокому (выше 50) риску PC [5]. PC характеризуется множеством клинических форм и проявлений [162]. Этиология PC до настоящего времени является неизвестной, но показано, что PC является типичным комплексным заболеванием, в развитие которого большой вклад вносит наследственная предрасположенность с неменделевским полигенным типом наследования, на основе которой действуют остальные факторы риска [51; 200]. Несмотря на многочисленные усилия исследователей, вопрос о факторах генетической предрасположенности к PC далек от своего разрешения. Одной из основных причин этого может являться клиническая и возможная генетическая гетерогенность. Другой причиной, затрудняющей получение однозначных выводов, является, судя по всему, отсутствие для PC главного(ых) гена(ов). Кроме того, исследование вклада в заболевание нескольких генов наталкивается на проблему необходимости большого количества статистических расчетов и недостаточной мощности существующего в настоящий момент в мире математического аппарата для таких расчетов.

Для идентификации генов, определяющих предрасположенность к PC, в настоящее время используют две основные стратегии: выяснение роли того или иного гена-кандидата, выбранного исходя из возможной роли его белкового продукта в этиологии и патогенезе заболевания, и полный геномный скрининг с использованием панели анонимных генетических маркеров, равномерно распределенных по геному, для идентификации областей хромосом, вовлеченных в развитие заболевания. В целом, подход "ген-кандидат" в данный момент представляется более перспективным и более успешным, чем полный геномный поиск, и в настоящей работе тоже применяется этот подход.

Целью настоящей работы является проведение комплексного анализа вклада полиморфных участков генов иммунного ответа и их сочетаний в формирование генетической предрасположенности к PC и/или вариантам его клинического течения у русских. Исходя из сложившихся представлений о полигенной природе PC, было принято решение разработать математический алгоритм, позволяющий провести компьютерный анализ сочетанной встречаемости аллелей и генотипов различных генов в группах больных PC и здоровых.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие конкретные задачи:

- Создать способ организации, пополнения, представления и хранения данных, позволяющий эффективно анализировать вклад аллельных вариантов генов в развитие и особенности течения полигенных заболеваний.

- Провести геномное титрование функционально значимых полиморфных участков генов CCR5, CTLA4 и TGF01 для неродственных больных PC русской этнической принадлежности и соответствующей контрольной группы.

- С помощью полученной базы данных повести анализ ассоциации аллелей и генотипов исследованных генов с развитием и вариантами клинического течения PC методом "случай-контроль" с использованием "стандартного" статистического анализа на основе точного критерия Фишера.

- На материале полученной базы данных доказать эффективность разработанного при нашем участии биоинформатического алгоритма APSampler по его способности выявлять уже найденные ранее ассоциации аллелей с PC у русских.

- С помощью полученной базы данных и алгоритма APSampler провести комплексный анализ ассоциации PC с сочетаниями аллелей/генотипов всех генотипированных полиморфных участков генов иммунного ответа.

Научная новизна. В настоящем исследовании впервые проводится исследование полиморфизма гена TGFfil для PC у русских. Кроме того, в настоящем исследовании впервые проводится комплексный анализ совместного вклада в развитие PC полиморфных участков в генах CCR5, CTLA4 и TGFfil с применением как "стандартных" статистических методов, так и вновь разработанного биоинформатического алгоритма APSampler. Настоящая работа представляет собой целостное систематическое исследование вклада 15 функционально значимых полиморфных участков в 6 генах иммунного ответа или рядом с ними в развитие PC у русских.

В настоящей работе впервые выявлена ассоциация с PC сочетанного носительства аллелей CCR5А32 и DRB1*04. Впервые показана негативная ассоциация совместного носительства аллелей CCR5A32 и DRB1* 04 с ранним дебютом заболевания (<18 лет). Впервые применен новый статистический алгоритм APSampler и с его помощью выявлены ранее не обнаруженные ассоциации PC с совместным носительством двух триаллельных сочетаний (DRB1* 18(3), -509TGFfil*C и CTLA4*G) и (-2387WF*B1, -30877VF*A2 и CTLA4*G). До настоящей работы ни в одной этнической группе не было описано ассоциации PC с каким-либо триаллельным сочетанием. Важно отметить, что группы носителей этих сочетаний среди больных PC являлись непересекающимися, что впервые наглядно свидетельствует о генетической гетерогенности PC как полигенного заболевания.

Практическая значимость работы. Изучение PC на молекулярно-генетическом уровне может в будущем позволить индивидуально оценивать степень риска его развития у индивидов, разработать эффективные основы профилактики с учетом генетической конституции и особенностей образа жизни отдельного индивида. Кроме того, практическое применение алгоритма APSampler показало его ценность для анализа ассоциации заболеваний с сочетаниями аллелей нескольких полиморфных участков.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Рассеянный склероз как комплексное заболевание и стратегии поиска связанных с ним генов

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Андреевский, Тимофей Владимирович

выводы

1. Разработан способ организации, пополнения, представления и хранения данных в виде реляционной базы, позволяющий выявлять вклад аллельных вариантов генов в развитие и особенности течения полигенных заболеваний на основании анализа анамнеза индивидов совместно с результатами их геномного типирования. Такая база сформирована для неродственных больных PC русской этнической принадлежности и соответствующей контрольной группы и включает данные по генотипированию 15 полиморфных участков 8 локусов в генах иммунного ответа или рядом с ними.

2. При анализе аллельного полиморфизма генов CTLA4 (SNP +49A-»G в экзоне 1), CCR5 (wt-»A32) и TGFpl (SNP -509С->Т, SNP +72wt->ins С, SNP +869T->C, SNP +915G-»C, SNP +1632C->T) у индивидов, типированных ранее по гену DRB1, с применением "стандартных" статистических методов, основанных на точном критерии Фишера, показано достоверное повышение частоты носительства аллеля CCR5A.32 в подгруппе больных PC - носителей DRB1* 04 по сравнению с соответствующей контрольной группой, и повышение частоты совместного носительства CCR5A32 и DRB1*04 в общей группе больных PC по сравнению с контрольной группой.

3. Показана негативная ассоциация совместного носительства аллелей CCR5A32 и DRB1* 04 с ранним дебютом заболевания (в возрасте 18 и менее лет).

4. Показана применимость разработанной базы данных для популяционного анализа методом "случай-контроль" с использованием как "стандартной" статистики, основанной на точном критерии Фишера, так и непараметрического многоаллельного теста с помощью алгоритма APSampler. С помощью этого алгоритма выявлены все ранее обнаруженные ассоциированные с PC аллели: DRB1*2(15), TNFa9 и сочетание DRB1* 04 и CCR5A32.

5. С помощью алгоритма APSampler в базе данных показано достоверное повышение частоты встречаемости сочетания аллелей DRB1* 18(3), -509TGF]31*C и

CTLA4*G, а также сочетания аллелей -2387WF*B1, -30877VF*A2 и CTLA4*G, в группе больных PC по сравнению с контрольной группой. Для входящих в эти сочетания аллелей не выявлено достоверной ассоциации с PC ни поодиночке, ни попарно.

6. В целом, в группе больных PC русской этнической принадлежности идентифицировано несколько подгрупп, различающихся по носительству тех или иных аллелей генов иммунного ответа или их сочетаний, определяющих предрасположенность к заболеванию. Полученные данные свидетельствуют о генетической гетерогенности PC.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В целом, наша работа подтвердила необходимость проведения комплексного анализа генетической предрасположенности к PC. Нами быпо показано, что все выбранные нами для анализа в этой работе гены (CCR5, CTLA4, TGFfil), вовлечены в развитие PC. Причем их роль выявлялась именно при анализе совместной встречаемости аллелей этих генов. При сравнении результатов нашей работы с работами других авторов видно, что остается эффективным исследование PC в этнически однородных группах. Выявленные в работе для единой выборки два независимых ассоциированных с PC триаллельных сочетания, однозначно демонстрирует, что PC является генетически гетерогенным заболеванием.

Впервые показанная в настоящей работе негативная ассоциация совместного носительства аллелей CCR5A32 и DRB1*04 с ранним дебютом заболевания (<18 лет) может свидетельствовать о клинической гетерогенности PC и о возможных различиях в формировании генетической предрасположенности к различным клиническим формам заболевания.

Применение в данной работе алгоритма APSampler наглядно продемонстрировало его ценность для анализа ассоциации заболеваний с сочетаниями аллелей нескольких полиморфных участков. Выявление ассоциированных с PC и его клиническими вариантами полиморфных участков в будущем может способствовать идентификации предрасположенных к этому заболеванию людей еще до заболевания и принятию адекватных мер профилактики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Андреевский, Тимофей Владимирович, 2007 год

1. А. Д. Алексеенков, М. А. Судомоина, А. Н. Бойко, Т. JI. Демина, Е. И. Гусев, О. О.

2. Фаворова. Анализ двух участков биаллельного полиморфизма в локусе фактора некроза опухолей у больных рассеянным склерозом из русской популяции: связь с ГТДРФ Ncol в первом интроне гена лимфотоксина а. Молекулярная биология, 1999, 33,190-196.

3. А. Н. Бойко, О. О. Фаворова. Рассеянный склероз: молекулярные и клеточныемеханизмы. Молекулярная биология, 1995,29(4), 727-749.

4. Е. И. Гусев. Современные диагностические критерии рассеянного склероза. Рассеянныйсклероз и другие демиелинизирующие заболевания, 2004,252-261.

5. Е. И. Гусев. Экзогенные факторы риска развития рассеянного склероза. Рассеянныйсклероз и другие демиелинизирующие заболевания, 2004,30-42.

6. Е. И. Гусев, А. Н. Бойко, Завалишин, О. В. Быкова. Современная эпидемиологиярассеянного склероза. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания, 2004, 8-29.

7. Е. И. Гусев, А. Н. Бойко, В. А. Силуянова, О. В. Быкова, О. И. Маслова, Г. Воробейчик.

8. Варианты течения и прогноз при рассеянном склерозе. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания, 2004,158-180.

9. Е. И. Гусев, Т. JI. Демина, А. Н. Бойко. Рассеянный склероз, 1997.

10. И. А. Завалишин, М. Н. Захарова. Рассеянный склероз: основные аспекты патогенеза.

11. Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания, 2004,60-74.

12. И. А. Завалишин, О. М. Невская, Б. Б. Кулов. Антигены гистосовместимости приретробульбарном неврите и рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова, 1989,4,55-58.

13. В. Я. Макдональд, Ф. Фазекас, А. Д. Томпсон. Диагностика рассеянного склероза.

14. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова, 2003,2,4-9.

15. М. А. Судомоина, А. Н. Бойко, Т. J1. Демина, Е. И. Гусев, М. Н. Болдырева, Д. Ю.

16. Трофимов, Л. П. Алексеев, О. О. Фаворова. Связь рассеянного склероза в русской популяции с аллелями гена DRB1 главного комплекса гистосовместимости. Молекулярная биология, 1998,32,291-296.

17. М. А. Судомоина, А. Н. Бойко, А. Спуркланд, Е. И. Гусев, М. Н. Болдырева, Д. Ю.

18. Трофимов, Л. П. Алексеев, О. О. Фаворова, Ф. Вардал. Исследование полиморфизма гена DPB1 главного комплекса гистосовместимости у больных рассеянным склерозом в русской популяции. Иммунология, 1999,5,45-48.

19. М. А. Судомоина, А. Н. Бойко, Р. Л. Турецкая, Е. И. Гусев, Т. Л. Демина, О. О.

20. Фаворова. Генетический полиморфизм локуса генома человека, содержащего гены факторов некроза опухолей: новые маркеры восприимчивости к рассеянному склерозу. Доклады РАН, 1995,343,119-123.

21. М. А. Судомоина, О. О. Фаворова. Поиск генов предрасположенности к рассеянномусклерозу. Молекулярная биология, 2000,34(4), 654-670.

22. С. S. Raine. J Neuroimmunol, 2003,143(1-2).

23. H. Abdeen, S. Heggarty, S. A. Hawkins, M. Hutchinson, G. V. McDonnell, C. A. Graham.

24. Mapping candidate non-MHC susceptibility regions to multiple sclerosis. Genes Immun, 2006,7(6), 494-502.

25. E. Akesson, A. Oturai, J. Berg, S. Fredrikson, O. Andersen, H. F. Harbo, M. Laaksonen, K.

26. Alaev. Multiple Sclerosis in Europe, 1994, Firnhaber, Lauer, Darmstadt. Leuchtturn-Verlag,1.V Press, 236-240.

27. M. Alizadeh, M. C. Babron, B. Birebent, F. Matsuda, E. Quelvennec, R. Liblau, I. Cournu

28. L. Almeras, B. Meresse, J. Seze, D. De Lefranc, S. Dubucquoi, I. Fajardy, P. Vermersch, L.

29. Prin. Interleukin-10 promoter polymorphism in multiple sclerosis: association with disease progression. Eur Cytokine Netw, 2002,13(2), 200-206.

30. С. Ballerini, D. Campani, G. Rombola, B. Gran, B. Nacmias, M. P. Amato, G. Siracusa, L.

31. Bartolozzi, S. Sorbi, L. Massacesi. Association of apolipoprotein E polymorphism to clinical heterogeneity of multiple sclerosis. Neurosci Lett, 2000,296(2-3), 174-176.

32. C. Ballerini, F. R. Guerini, G. Rombola, E. Rosati, L. Massacesi, P. Ferrante, D. Caputo, L.

33. F. Talamanca, P. Naldi, M. Liguori, M. Alizadeh, P. Momigliano-Richiardi, S. D'Alfonso. HLA-multiple sclerosis association in continental Italy and correlation with disease prevalence in Europe. J Neuroimmunol, 2004,150(1-2), 178-185.

34. C. Ballerini, E. Rosati, M. Salvetti, G. Ristori, S. Cannoni, T. Biagioli, L. Massacesi, S.

35. Sorbi, M. Vergelli. Protein tyrosine phosphatase receptor-type С exon 4 gene mutation distribution in an Italian multiple sclerosis population. Neurosci Lett, 2002, 328(3), 325327.

36. M. Ban, G. J. Stewart, В. H. Bennetts, R. Heard, R. Simmons, M. Maranian, A. Compston, S.

37. J. Sawcer. A genome screen for linkage in Australian sibling-pairs with multiple sclerosis. Genes Immun, 2002,3(8), 464-469.

38. L. F. Barcellos, W. Klitz, L. L. Field, R. Tobias, A. M. Bowcock, R. Wilson, M. P. Nelson, J.

39. Nagatomi, G. Thomson. Association mapping of disease loci, by use of a pooled DNA genomic screen. Am J Hum Genet, 1997,61(3), 734-747.

40. L. F. Barcellos, A. M. Schito, J. B. Rimmler, E. Vittinghoff, A. Shih, R. Lincoln, S. Callier,

41. В. H. Bennetts, S. M. Teutsch, M. M. Buhler, R. N. Heard, G. J. Stewart. The CCR5 deletionmutation fails to protect against multiple sclerosis. Hum Immunol, 1997,58(1), 52-59.

42. A. N. Boiko, E. I. Gusev, M. A. Sudomoina, A. D. Alekseenkov, O. G. Kulakova, О. V.

43. Bikova, О. I. Maslova, M. R. Guseva, S. Y. Boiko, M. E. Guseva, О. O. Favorova. Association and linkage of juvenile MS with HLA-DR2(15) in Russians. Neurology, 2002,58(4), 658-660.

44. D. Brassat, A. A. Motsinger, S. J. Caillier, H. A. Erlich, K. Walker, L. L. Steiner, B. A. Cree,

45. S. Broadley, S. Sawcer, S. D'Alfonso, A. Hensiek, F. Coraddu, J. Gray, R. Roxburgh, D.

46. Clayton, C. Buttinelli, A. Quattrone, M. Trojano, L. Massacesi, A. Compston. A genome screen for multiple sclerosis in Italian families. Genes Immun, 2001,2(4), 205-210.

47. M. M. Buhler, В. H. Bennetts, R. N. Heard, G. J. Stewart. T cell receptor beta chaingenotyping in Australian relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Mult Scler, 2000,6(3), 140-147.

48. S. Caillier, L. F. Barcellos, S. E. Baranzini, A. Swerdlin, R. R. Lincoln, L. Steinman, E.

49. Martin, J. L. Haines, M. Pericak-Vance, S. L. Hauser, J. R. Oksenberg. Osteopontin polymorphisms and disease course in multiple sclerosis. Genes Immun, 2003, 4(4), 312315.

50. P. A. Calabresi, R. Martin, S. Jacobson. Chemokines in chronic progressive neurologicaldiseases: HTLV-1 associated myelopathy and multiple sclerosis. J Neurovirol, 1999, 5(1), 102-108.

51. F. Cambien, S. Ricard, A. Troesch, C. Mallet, L. Generenaz, A. Evans, D. Arveiler, G. Luc,

52. J. B. Ruidavets, 0. Poirier. Polymorphisms of the transforming growth factor-beta 1 gene in relation to myocardial infarction and blood pressure. The Etude Cas-Temoin de l'lnfarctus du Myocarde (ECTIM) Study. Hypertension, 1996,28(5), 881-887.

53. J. Chapman, S. Vinokurov, A. Achiron, D. M. Karussis, K. Mitosek-Szewczyk, M.

54. Birnbaum, D. M. Michaelson, A. D. Korczyn. APOE genotype is a major predictor of long-term progression of disability in MS. Neurology, 2001,56(3), 312-316.

55. J. Chataway, R. Feakes, F. Coraddu, J. Gray, J. Deans, M. Fraser, N. Robertson, S. Broadley,

56. H. Jones, D. Clayton, P. Goodfellow, S. Sawcer, A. Compston. The genetics of multiple sclerosis: principles, background and updated results of the United Kingdom systematic genome screen. Brain, 1998,121 (Pt 10), 1869-1887.

57. L. Chatenoud. Protection from autoimmunity: immunological indifference versus T-cellmediated suppression? Eur J Immunol, 2006,36(9), 2296-2298.

58. D. Chen, M. Zhao, G. R. Mundy. Bone morphogenetic proteins. Growth Factors, 2004, 22(4), 233-241.

59. W. Chen, W. Jin, S. M. Wahl. Engagement of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) induces transforming growth factor beta (TGF-beta) production by murine CD4(+) T cells. J Exp Med, 1998,188(10), 1849-1857.

60. A. Compston, A. Coles. Multiple sclerosis. Lancet, 2002,359(9313), 1221-1231.

61. D. A. Compston, H. Kellar Wood, N. Robertson, S. Sawcer, N. W. Wood. Genes and susceptibility to multiple sclerosis. Acta Neurol Scand Suppl, 1995,161,43-51.

62. F. Coraddu, S. Sawcer, S. D'Alfonso, M. Lai, A. Hensiek, E. Solla, S. Broadley, C. Mancosu, M. Pugliatti, M. G. Marrosu, A. Compston. A genome screen for multiple sclerosis in Sardinian multiplex families. Eur J Hum Genet, 2001,9(8), 621-626.

63. E. P. Cowan, M. L. Pierce, H. F. McFarland, D. E. McFarlin. HLA-DR and -DQ allelic sequences in multiple sclerosis patients are identical to those found in the general population. Hum Immunol, 1991,32(3), 203-210.

64. G. Dean. Annual incidence, prevalence, and mortality of multiple sclerosis in white South-African-born and in white immigrants to South Africa. Br Med J, 1967, 2(5554), 724730.

65. J. W. Dekker, S. Easteal, I. B. Jakobsen, X. Gao, G. J. Stewart, M. M. Buhler, B. R.

66. Hawkins, D. A. Higgins, Y. L. Yu, S. W. Serjeantson. HLA-DPB1 alleles correlate with risk for multiple sclerosis in Caucasoid and Cantonese patients lacking the high-risk DQB 1*0602 allele. Tissue Antigens, 1993,41(1), 31-36.

67. A. A. Delvig, J. J. Lee, Z. M. Chrzanowska-Lightowlers, J. H. Robinson. TGF-betal and

68. N-gamma cross-regulate antigen presentation to CD4 T cells by macrophages. J Leukoc Biol, 2002,72(1), 163-166.

69. E. Dincic, M. Zivkovic, A. Stankovic, D. Obradovic, D. Alavantic, V. Kostic, R. Raicevic.

70. Association of polymorphisms in CTLA-4, IL-lra and IL-lbeta genes with multiple sclerosis in Serbian population. J Neuroimmunol, 2006,177(1-2), 146-150.

71. J. Drulovic, D. Popadic, S. Mesaros, I. Dujmovic, I. Cvetkovic, D. Miljkovic, N.

72. Stojsavljevic, V. Pravica, T. Pekmezovic, G. Bogdanovic, M. Jarebinski, M. Mostarica Stojkovic. Decreased frequency of the tumor necrosis factor alpha -308 allele in Serbian patients with multiple sclerosis. Eur Neurol, 2003,50(1), 25-29.

73. D. A. Dyment, G. C. Ebers, A. D. Sadovnick. Genetics of multiple sclerosis. Lancet Neurol,2004,3(2), 104-110.

74. G. C. Ebers, D. A. Dyment. Genetics of multiple sclerosis. Semin Neurol, 1998, 18(3), 295299.

75. G. C. Ebers, K. Kukay, D. E. Bulman, A. D. Sadovnick, G. Rice, C. Anderson, H.

76. Armstrong, K. Cousin, R. B. Bell, W. Hader, D. W. Paty, S. Hashimoto, J. Oger, P. Duquette, S. Warren, T. Gray, P. O'Connor, A. Nath, A. Auty, L. Metz, G. Francis, J. E.

77. Paulseth, Т. J. Murray, W. Pryse-Phillips, R. Nelson, M. Freedman, D. Brunet, J. P. Bouchard, D. Hinds, N. Risch. A full genome search in multiple sclerosis. Nat Genet, 1996,13(4), 472-476.

78. G. C. Ebers, D. W. Paty, C. R. Stiller, R. F. Nelson, T. P. Seland, B. Larsen. HLA-typing inmultiple sclerosis sibling pairs. Lancet, 1982,2(8289), 88-90.

79. G. C. Ebers, A. D. Sadovnick, N. J. Risch. A genetic basis for familial aggregation inmultiple sclerosis. Canadian Collaborative Study Group. Nature, 1995, 377(6545), 150151.

80. V, N. Efimenko, S. K. Evtushenko, A. V. Khodakovskii. Histocompatibility antigens inmultiple sclerosis in children. Lik Sprava, 1998,(6), 67-69.

81. R. Ehling, C. Gassner, A. Lutterotti, S. Strasser-Fuchs, H. Kollegger, W. Kristoferitsch, M.

82. Reindl, T. Berger. Genetic variants in the tumor necrosis factor receptor II gene in patients with multiple sclerosis. Tissue Antigens, 2004,63(1), 28-33.

83. M. E. Engel, P. K. Datta, H. L. Moses. Signal transduction by transforming growth factorbeta: a cooperative paradigm with extensive negative regulation. J Cell Biochem Suppl, 1998,30-31,111-122.

84. C. Epplen, J. Buitkamp, H. Rumpf, M. D'Souza, J. T. Epplen. Immunoprinting revealsdifferent genetic bases for (auto)immuno diseases. Electrophoresis, 1995, 16(9), 16931697.

85. С. Epplen, S. Jackel, E. J. Santos, M. D'Souza, D. Poehlau, B. Dotzauer, E. Sindern, M.

86. Haupts, K. P. Rude, F. Weber, J. Stover, S. Poser, W. Gehler, J. P. Malin, H. Przuntek, J. T. Epplen. Genetic predisposition to multiple sclerosis as revealed by immunoprinting. Ann Neurol, 1997,41(3), 341-352.

87. M. Eraksoy, M. Kurtuncu, G. Akman-Demir, M. Kilinc, M. Gedizlioglu, M. Mirza, 0. Anlar,

88. C. Kutlu, M. Demirkiran, H. A. Idrisoglu, A. Compston, S. Sawcer. A whole genome screen for linkage in Turkish multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2003,143(1-2), 17-24.

89. M. Farrall. Mapping genetic susceptibility to multiple sclerosis. Lancet, 1996, 348(9043),1674-1675.

90. A. V. Favorov, Т. V. Andreewski, M. A. Sudomoina, О. O. Favorova, G. Parmigiani, M. F.

91. Ochs. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. Genetics, 2005, 171(4), 21132121.

92. F. Fazekas, S. Strasser-Fuchs, H. Kollegger, T. Berger, W. Kristoferitsch, H. Schmidt, C.

93. J. L. Fdez-Morera, A. Tunon, S. Rodriguez-Rodero, L. Rodrigo, J. Martinez-Borra, S.

94. Gonzalez, A. Lopez-Vazquez, С. H. Lahoz, C. Lopez-Larrea. Clinical behavior of multiple sclerosis is modulated by the MHC class I-chain-related gene A. Tissue Antigens, 2006, 67(5), 409-414.

95. M. Fedetz, F. Matesanz, A. Caro-Maldonado, O. Fernandez, J. A. Tamayo, M. Guerrero, C. Delgado, J. A. Lopez-Guerrero, A. Alcina. OAS1 gene haplotype confers susceptibility to multiple sclerosis. Tissue Antigens, 2006,68(5), 446-449.

96. M. Fernandez-Arquero, R. Arroyo, A. Rubio, C. Martin, P. Vigil, L. Conejero, M. A. Figueredo, E. G. de la Concha. Primary association of a TNF gene polymorphism with susceptibility to multiple sclerosis. Neurology, 1999,53(6), 1361-1363.

97. A. Fontana, D. B. Constam, K. Frei, U. Malipiero, H. W. Pfister. Modulation of the immune response by transforming growth factor beta. Int Arch Allergy Immunol, 1992, 99(1), 17.

98. T. Fukazawa, S. Kikuchi, H. Sasaki, I. Yabe, R. Miyagishi, T. Hamada, K. Tashiro. Genomic HLA profiles of MS in Hokkaido, Japan: important role of DPB1*0501 allele. J Neurol, 2000,247(3), 175-178.

99. T. Fukazawa, I. Yabe, S. Kikuchi, H. Sasaki, T. Hamada, K. Miyasaka, K. Tashiro. Association of vitamin D receptor gene polymorphism with multiple sclerosis in Japanese. J Neurol Sci, 1999,166(1), 47-52.

100. T. Fukazawa, T. Yanagawa, S. Kikuchi, I. Yabe, H. Sasaki, T. Hamada, K. Miyasaka, K. Gomi, K. Tashiro. CTLA-4 gene polymorphism may modulate disease in Japanese multiple sclerosis patients. J Neurol Sci, 1999,171(1), 49-55.

101. R. Gade-Andavolu, D. E. Comings, J. MacMurray, M. Rostamkhani, L. S. Cheng, W. W. Tourtellotte, L. A. Cone. Association of CCR5 delta32 deletion with early death in multiple sclerosis. Genet Med, 2004,6(3), 126-131.

102. G. Gallagher, J. Eskdale, H. H. Oh, S. D. Richards, D. A. Campbell, M. Field. Polymorphisms in the TNF gene cluster and MHC serotypes in the West of Scotland. Immunogenetics, 1997,45(3), 188-194.

103. GAMES, Т. M. S. G. Cooperative. A meta-analysis of whole genome linkage screens in multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2003,143(1-2), 39-46.

104. P. Garred, H. O. Madsen, J. Petersen, H. Marquart, Т. M. Hansen, S. Freiesleben Sorensen, B. Volck, A. Svejgaard, V. Andersen. CC chemokine receptor 5 polymorphism in rheumatoid arthritis. J Rheumatol, 1998,25(8), 1462-1465.

105. GeneFisher, http://bibiserv.techfak.uni-bielefeld.de/genefisher

106. R. Giess, M. Maurer, R. Linker, R. Gold, M. Warmuth-Metz, К. V. Toyka, M. Sendtner, P. Rieckmann. Association of a null mutation in the CNTF gene with early onset of multiple sclerosis. Arch Neurol, 2002,59(3), 407-409.

107. M. Gomez-Lira, М. Liguori, С. Magnani, D. Bonamini, A. Salviati, M. Leone, V. Andreoli,

108. A. Goris, C. Epplen, P. Fiten, M. Andersson, R. Murru, F. L. Sciacca, I. Ronsse, S. Jackel, J.

109. D. J. Grainger, K. Heathcote, M. Chiano, H. Snieder, P. R. Kemp, J. C. Metcalfe, N. D.

110. Carter, T. D. Spector. Genetic control of the circulating concentration of transforming growth factor type betal. Hum Mol Genet, 1999,8(1), 93-97.

111. Granieri, Tola. Experience in multiple sclerosis epidemiology in Italy. Multiple Sclerosis in

112. Europe, 1994, Firnhaber, Lauer, Darmstadt. Leuchtturn-Verlag, LTV Press, 195-207.

113. A. J. Green, L. F. Barcellos, J. B. Rimmler, M. E. Garcia, S. Caillier, R. R. Lincoln, P.

114. Bucher, M. A. Pericak-Vance, J. L. Haines, S. L. Hauser, J. R. Oksenberg. Sequence variation in the transforming growth factor-betal (TGFB1) gene and multiple sclerosis susceptibility. J Neuroimmunol, 2001,116(1), 116-124.

115. J. Grove, A. K. Daly, M. F. Bassendine, C. P. Day. Association of a tumor necrosis factorpromoter polymorphism with susceptibility to alcoholic steatohepatitis. Hepatology, 1997,26(1), 143-146.

116. F. R. Guerini, P. Ferrante, L. Losciale, D. Caputo, M. L. Lombardi, G. Pirozzi, V. Luongo,

117. M. A. Sudomoina, Т. V. Andreewski, A. D. Alekseenkov, A. N. Boiko, E. I. Gusev, 0. O. Favorova. Myelin basic protein gene is associated with MS in DR4- and DR5-positive Italians and Russians. Neurology, 2003,61(4), 520-526.

118. H. Hackstein, A. Bitsch, A. Bohnert, H. Hofmann, F. Weber, A. Ohly, C. Linington, M.

119. Maurer, S. Poser, P. Rieckmann, G. Bein. Analysis of interleukin-4 receptor alpha chain variants in multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2001,113(2), 240-248.

120. D. G. Haegert, F. V. Swift, J. Benedikz. Evidence for a complex role of HLA class IIgenotypes in susceptibility to multiple sclerosis in Iceland. Neurology, 1996,46(4), 11071111.

121. J. L. Haines, Y. Bradford, M. E. Garcia, A. D. Reed, E. Neumeister, M. A. Pericak-Vance, J.

122. B. Rimmler, M. M. Menold, E. R. Martin, J. R. Oksenberg, L. F. Barcellos, R. Lincoln, S. L. Hauser. Multiple susceptibility loci for multiple sclerosis. Hum Mol Genet, 2002, 11(19), 2251-2256.

123. J. L. Haines, M. Ter-Minassian, A. Bazyk, J. F. Gusella, D. J. Kim, H. Terwedow, M. A.

124. J. L. Haines, H. A. Terwedow, K. Burgess, M. A. Pericak-Vance, J. B. Rimmler, E. R.

125. Martin, J. R. Oksenberg, R. Lincoln, D. Y. Zhang, D. R. Banatao, N. Gatto, D. E.

126. Goodkin, S. L. Hauser. Linkage of the MHC to familial multiple sclerosis suggests genetic heterogeneity. The Multiple Sclerosis Genetics Group. Hum Mol Genet, 1998, 7(8), 1229-1234.

127. H. F. Harbo, E. G. Celius, F. Vartdal, A. Spurkland. CTLA4 promoter and exon 1dimorphisms in multiple sclerosis. Tissue Antigens, 1999,53(1), 106-110.

128. S. L. Hauser, E. Fleischnick, H. L. Weiner, D. Marcus, Z. Awdeh, E. J. Yunis, C. A. Alper.

129. Extended major histocompatibility complex haplotypes in patients with multiple sclerosis. Neurology, 1989,39(2 Pt 1), 275-277.

130. В. He, V. Navikas, J. Lundahl, M. Soderstrom, J. Hillert. Tumor necrosis factor alpha-308alleles in multiple sclerosis and optic neuritis. J Neuroimmunol, 1995,63(2), 143-147.

131. В. He, C. Xu, B. Yang, A. M. Landtblom, S. Fredrikson, J. Hillert. Linkage and associationanalysis of genes encoding cytokines and myelin proteins in multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 1998,86(1), 13-19.

132. В. M. Herrera, G. C. Ebers. Progress in deciphering the genetics of multiple sclerosis. Сип

133. Орт Neurol, 2003, 16(3), 253-258.

134. J. Hillert. Human leukocyte antigen studies in multiple sclerosis. Ann Neurol, 1994, 361. Suppl, SI 5-17.98. http://cmpg.unibe.ch/software/arlequin399. http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/100. http://www.graphpad.com/prism/Prism.htm

135. S. N. Ibsen, J. Clausen. A repetitive DNA sequence 5' to the human myelin basic proteingene may be linked to MS in Danes. Acta Neurol Scand, 1996,93(4), 236-240.

136. H. I to, K. Yamasaki, Y. Kawano, I. Horiuchi, C. Yun, Y. Nishimura, J. Kira. HLA-DPassociated susceptibility to the optico-spinal form of multiple sclerosis in the Japanese. Tissue Antigens, 1998,52(2), 179-182.

137. Q. Jin, K. Hemminki, E. Grzybowska, R. Klaes, M. Soderberg, H. Zientek, J. Rogozinska

138. Szczepka, B. Utracka-Hutka, J. Pamula, W. Pekala, A. Forsti. Polymorphisms and haplotype structures in genes for transforming growth factor betal and its receptors in familial and unselected breast cancers. Int J Cancer, 2004,112(1), 94-99.

139. D. Kabelitz, D. Wesch. Features and functions of gamma delta T lymphocytes: focus onchemokines and their receptors. Crit Rev Immunol, 2003,23(5-6), 339-370.

140. B. Kalman, F. D. Lublin. The genetics of multiple sclerosis. A review. Biomed

141. Pharmacother, 1999,53(8), 358-370.

142. О. H. Kantarci, D. D. Hebrink, S. J. Achenbach, E. J. Atkinson, M. de Andrade, С. T.

143. McMurray, B. G. Weinshenker. CD95 polymorphisms are associated with susceptibility to MS in women. A population-based study of CD95 and CD95L in MS. J Neuroimmunol, 2004,146(1-2), 162-170.

144. О. Н. Kantarci, J. L. Schaefer-Klein, D. D. Hebrink, S. J. Achenbach, E. J. Atkinson, С. T.

145. McMurray, B. G. Weinshenker. A population-based study of IL4 polymorphisms in multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2003,137(1-2), 134-139.

146. R. Kantor, M. Bakhanashvili, A. Achiron. A mutated CCR5 gene may have favorableprognostic implications in MS. Neurology, 2003,61(2), 238-240.

147. H. F. Kellar-Wood, N. W. Wood, P. Holmans, D. Clayton, N. Robertson, D. A. Compston.

148. Multiple sclerosis and the HLA-D region: linkage and association studies. J Neuroimmunol, 1995,58(2), 183-190.

149. M. A. Kelly, Y. Zhang, M. A. Penny, К. H. Jacobs, D. A. Cavan, С. H. Mijovic, K. Y.

150. Chou, A. H. Barnett, D. A. Francis. Genetic susceptibility to multiple sclerosis in a Shanghai Chinese population. The role of the HLA class II genes. Hum Immunol, 1995, 42(3), 203-208.

151. D. M. Kingsley. The TGF-beta superfamily: new members, new receptors, and new genetictests of function in different organisms. Genes Dev, 1994,8(2), 133-146.

152. C. W. Kirk, A. G. Droogan, S. A. Hawkins, S. A. McMillan, N. C. Nevin, C. A. Graham.

153. Tumour necrosis factor microsatellites show association with multiple sclerosis. J Neurol Sci, 1997,147(1), 21-25.

154. M. J. Kotze, J. N. de Villiers, R. N. Rooney, J. J. Grobbelaar, E. P. Mansvelt, C. S.

155. Bouwens, J. Carr, I. Stander, L. du Plessis. Analysis of the NRAMP1 gene implicated in iron transport: association with multiple sclerosis and age effects. Blood Cells Mol Dis, 2001,27(1), 44-53.

156. S. Kuokkanen, M. Gschwend, J. D. Rioux, M. J. Daly, J. D. Terwilliger, P. J. Tienari, J.

157. Wikstrom, J. Palo, L. D. Stein, T. J. Hudson, E. S. Lander, L. Peltonen. Genomewide scan of multiple sclerosis in Finnish multiplex families. Am J Hum Genet, 1997, 61(6), 1379-1387.

158. J. F. Kurtzke. Epidemiology of multiple sclerosis. Does this really point toward an etiology?1.ctio Doctoralis. Neurol Sci, 2000,21(6), 383-403.

159. J. M. Kwon, A. M. Goate. The candidate gene approach. Alcohol Res Health, 2000, 24(3),164.168.

160. M. Laaksonen, A. Jonasdottir, R. Fossdal, J. Ruutiainen, S. Sawcer, A. Compston, K.

161. Benediktsson, T. Thorlacius, J. Gulcher, J. Ilonen. A whole genome association study in Finnish multiple sclerosis patients with 3669 markers. J Neuroimmunol, 2003, 143(1-2), 70-73.

162. C. Lee, Q. H. Liu, B. Tomkowicz, Y. Yi, B. D. Freedman, R. G. Collman. Macrophageactivation through CCR5- and CXCR4-mediated gpl20-elicited signaling pathways. J Leukoc Biol, 2003,74(5), 676-682.

163. J. J. Letterio, A. B. Roberts. Regulation of immune responses by TGF-beta. Annu Rev1.munol, 1998,16,137-161.

164. A. Ligers, C. Xu, S. Saarinen, J. Hillert, O. Olerup. The CTLA-4 gene is associated withmultiple sclerosis. J Neuroimmunol, 1999,97(1-2), 182-190.

165. M. Liguori, R. Cittadella, I. Manna, P. Valentino, A. La Russa, P. Serra, M. Trojano, D.

166. Messina, F. Ruscica, V. Andreoli, N. Romeo, P. Livrea, A. Quattrone. Association between Synapsin III gene promoter polymorphisms and multiple sclerosis. J Neurol, 2004,251(2), 165-170.

167. P. Y. Liu, Y. Y. Zhang, Y. Lu, J. R. Long, H. Shen, L. J. Zhao, F. H. Xu, P. Xiao, D. H.

168. Xiong, Y. J. Liu, R. R. Recker, H. W. Deng. A survey of haplotype variants at several disease candidate genes: the importance of rare variants for complex diseases. J Med Genet, 2005,42(3), 221-227.

169. L. Lovrecic, S. Ristic, N. Starcevic-Cizmarevic, S. S. Jazbec, J. Sepcic, M. Kapovic, B.

170. Peterlin. Angiotensin-converting enzyme I/D gene polymorphism and risk of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand, 2006,114(6), 374-377.

171. M. Luomala, I. Elovaara, M. Ukkonen, T. Koivula, T. Lehtimaki. Plasminogen activatorinhibitor 1 gene and risk of MS in women. Neurology, 2000,54(9), 1862-1864.

172. M. Luomala, T. Lehtimaki, H. Huhtala, M. Ukkonen, T. Koivula, M. Hurme, I. Elovaara.

173. Promoter polymorphism of IL-10 and severity of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand, 2003,108(6), 396-400.

174. G. Malferrari, A. Stella, E. Monferini, G. Saltini, M. C. Proverbio, L. M. Grimaldi, L.

175. Rossi-Bernardi, I. Biunno. Ctla4 and multiple sclerosis in the Italian population. Exp Mol Pathol, 2005,78(1), 55-57.

176. C. L. Mann, M. B. Davies, V. L. Stevenson, S. M. Leary, M. D. Boggild, С. Ко Ко, P. W.

177. Jones, A. A. Fryer, R. C. Strange, A. J. Thompson, C. P. Hawkins. Interleukin 1 genotypes in multiple sclerosis and relationship to disease severity. J Neuroimmunol, 2002,129(1-2), 197-204.

178. M. B. Mann, S. Wu, M. Rostamkhani, W. Tourtellotte, J. P. MacMurray, D. E. Comings.

179. Association between the phenylethanolamine N-methyltransferase gene and multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2002,124(1-2), 101-105.

180. M. G. Marrosu, M. R. Murru, G. Costa, F. Cucca, S. Sotgiu, G. Rosati, F. Muntoni.

181. Multiple sclerosis in Sardinia is associated and in linkage disequilibrium with HLA-DR3 and -DR4 alleles. Am J Hum Genet, 1997,61(2), 454-457.

182. M. G. Marrosu, M. R. Murru, G. Costa, R. Murru, F. Muntoni, F. Cucca. DRB1-DQA1

183. DQB1 loci and multiple sclerosis predisposition in the Sardinian population. Hum Mol Genet, 1998,7(8), 1235-1237.

184. M. G. Marrosu, С. Sardu, E. Cocco, G. Costa, M. R. Murru, C. Mancosu, R. Murru, M. Lai,

185. P. Contu. Bias in parental transmission of the HLA-DR3 allele in Sardinian multiple sclerosis. Neurology, 2004,63(6), 1084-1086.

186. A. Martinez Doncel, A. Rubio, R. Arroyo, V. de las Heras, C. Martin, M. Fernandez

187. Arquero, E. G. de la Concha. Interleukin-10 polymorphisms in Spanish multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol, 2002,131(1-2), 168-172.

188. B. Martins Silva, T. Thorlacius, K. Benediktsson, C. Pereira, R. Fossdal, H. H. Jonsson, A.

189. Silva, I. Leite, J. Cerqueira, P. P. Costa, M. Marta, T. Foltynie, S. Sawcer, A. Compston, A. Jonasdottir. A whole genome association study in multiple sclerosis patients from north Portugal. J Neuroimmunol, 2003,143(1-2), 116-119.

190. F. Matesanz, M. Fedetz, M. Collado-Romero, O. Fernandez, M. Guerrero, C. Delgado, A.

191. Alcina. Allelic expression and interleukin-2 polymorphisms in multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2001,119(1), 101-105.

192. M. Maurer, S. Loserth, A. Kolb-Maurer, A. Ponath, S. Wiese, N. Kruse, P. Rieckmann. Apolymorphism in the human cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 ( CTLA4) gene (exon 1 +49) alters T-cell activation. Immunogenetics, 2002,54(1), 1-8.

193. M. Maurer, A. Ponath, N. Kruse, P. Rieckmann. CTLA4 exon 1 dimorphism is associatedwith primary progressive multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2002,131(1-2), 213-215.

194. A. J. McAdam, A. N. Schweitzer, A. H. Sharpe. The role of B7 co-stimulation in activationand differentiation of CD4+ and CD8+ T cells. Immunol Rev, 1998,165,231-247.

195. N. L. McCartney-Francis, M. Frazier-Jessen, S. M. Wahl. TGF-beta: a balancing act. Int

196. Rev Immunol, 1998, 16(5-6), 553-580.

197. W. I. McDonald, M. A. Ron. Multiple sclerosis: the disease and its manifestations. Philos

198. Trans R Soc Lond В Biol Sci, 1999,354(1390), 1615-1622.

199. H. F. McFarland, S. Dhib-Jalbut. Multiple sclerosis: possible immunological mechanisms.

200. Clin Immunol Immunopathol, 1989,50(1 Pt 2), S96-105.

201. P. Menten, A. Wuyts, J. Van Damme. Macrophage inflammatory protein-1. Cytokine

202. Growth Factor Rev, 2002,13(6), 455-481.

203. D. B. Mirel, L. F. Barcellos, J. Wang, S. L. Hauser, J. R. Oksenberg, H. A. Erlich. Analysisof IL4R haplotypes in predisposition to multiple sclerosis. Genes Immun, 2004, 5(2), 138-141.

204. R. Miyagishi, M. Niino, T. Fukazawa, I. Yabe, S. Kikuchi, K. Tashiro. C-C chemokinereceptor 2 gene polymorphism in Japanese patients with multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2003, 145(1-2), 135-138.

205. S. Nejentsev, M. Laaksonen, P. J. Tienari, O. Fernandez, H. Cordell, J. Ruutiainen, J.

206. Wikstrom, T. Pastinen, S. Kuokkanen, J. Hillert, J. Ilonen. Intercellular adhesionmolecule-1 K469E polymorphism: study of association with multiple sclerosis. Hum Immunol, 2003,64(3), 345-349.

207. I. Nelissen, B. Dubois, A. Goris, I. Ronsse, H. Carton, G. Opdenakker. Gelatinase B,

208. PECAM-1 and MCP-3 gene polymorphisms in Belgian multiple sclerosis. J Neurol Sci, 2002,200(1-2), 43-48.

209. M. Niino, S. Kikuchi, T. Fukazawa, I. Yabe, K. Tashiro. Estrogen receptor genepolymorphism in Japanese patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci, 2000, 179(S 12), 70-75.

210. M. Niino, S. Kikuchi, T. Fukazawa, I. Yabe, K. Tashiro. Genetic polymorphisms ofosteopontin in association with multiple sclerosis in Japanese patients. J Neuroimmunol, 2003,136(1-2), 125-129.

211. Т. Ono, M. R. Zambenedetti, K. Yamasaki, Y. Kawano, N. Kamikawaji, H. Ito, M. Sakurai,

212. Y. Nishimura, J. Kira, I. Kanazawa, T. Sasazuki. Molecular analysis of HLA class I (HLA-A and -B) and HLA class II (HLA-DRB1) genes in Japanese patients with multiple sclerosis (Western type and Asian type). Tissue Antigens, 1998,52(6), 539-542.

213. B. A. Parmenter, D. R. Denney, S. G. Lynch, L. S. Middleton, L. M. Harlan. Cognitiveimpairment in patients with multiple sclerosis: association with the APOE gene and promoter polymorphisms. Mult Scler, 2007,13(1), 25-32.

214. P. Perini, C. Tagliaferri, M. Belloni, G. Biasi, P. Gallo. The HLA-DR13 haplotype isassociated with "benign" multiple sclerosis in northeast Italy. Neurology, 2001, 57(1), 158-159.

215. H. Pihlaja, Т. Rantamaki, J. Wikstrom, M. L. Sumelahti, M. Laaksonen, J. Ilonen, J.

216. A. V. Polonikov, V. P. Ivanov, D. A. Belugin, I. V. Khoroshaya, I. 0. Kolchanova, M. A.

217. Solodilova, M. P. Tutochkina, A. A. Stepchenko. Analysis of common transforming growth factor beta-1 gene polymorphisms in gastric and duodenal ulcer disease: Pilot study. J Gastroenterol Hepatol, 2007,22(4), 555-564.

218. С. M. Poser, V. V. Brinar. Diagnostic criteria for multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg,2001,103(1), 1-11.

219. G. J. Prud'homme, C. A. Piccirillo. The inhibitory effects of transforming growth factorbeta-1 (TGF-betal) in autoimmune diseases. J Autoimmun, 2000,14(1), 23-42.

220. K. Pulkkinen, M. Luomala, H. Kuusisto, T. Lehtimaki, M. Saarela, Т. O. Jalonen, I.

221. Elovaara. Increase in CCR5 Delta32/Delta32 genotype in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand, 2004,109(5), 342-347.

222. C. Rajda, K. Bencsik, E. Seres, A. Jonasdottir, T. Foltynie, S. Sawcer, K. Benediktsson, R.

223. Fossdal, E. Setakis, A. Compston, L. Vecsei. A genome-wide screen for association in Hungarian multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2003,143(1-2), 84-87.

224. С. J. Raport, J. Gosling, V. L. Schweickart, P. W. Gray, I. F. Charo. Molecular cloning and functional characterization of a novel human CC chemokine receptor (CCR5) for RANTES, MlP-lbeta, and MlP-lalpha. J Biol Chem, 1996,271(29), 17161-17166.

225. H. B. Rasmussen, M. A. Kelly, D. A. Francis, J. Clausen. CTLA4 in multiple sclerosis.1.ck of genetic association in a European Caucasian population but evidence of interaction with HLA-DR2 among Shanghai Chinese. J Neurol Sci, 2001, 184(2), 143147.

226. R. G. Richards, F. C. Sampson, S. M. Beard, P. Tappenden. A review of the natural historyand epidemiology of multiple sclerosis: implications for resource allocation and health economic models. Health Technol Assess, 2002,6(10), 1-73.

227. C. J. Ring, K. W. Cho. Specificity in transforming growth factor-beta signaling pathways.

228. Am J Hum Genet, 1999,64(3), 691-697.

229. H. Z. Ring, D. L. Kroetz. Candidate gene approach for pharmacogenetic studies.

230. Pharmacogenomics, 2002,3(1), 47-56.

231. S. Ristic, L. Lovrecic, N. Starcevic-Cizmarevic, B. Brajenovic-Milic, S. S. Jazbec, V.

232. Barac-Latas, D. Vejnovic, J. Sepcic, M. Kapovic, B. Peterlin. No association of CCR5delta32 gene mutation with multiple sclerosis in Croatian and Slovenian patients. Mult Scler, 2006,12(3), 360-362.

233. N. P. Robertson, M. Fraser, J. Deans, D. Clayton, N. Walker, D. A. Compston. Ageadjusted recurrence risks for relatives of patients with multiple sclerosis. Brain, 1996,119 (Pt 2), 449-455.

234. М. P. Roth, L. Nogueira, H. Coppin, M. Clanet, J. Clayton, A. Cambon-Thomsen. Tumornecrosis factor polymorphism in multiple sclerosis: no additional association independent of HLA. J Neuroimmunol, 1994,51(1), 93-99.

235. A. D. Sadovnick, A. Dircks, G. C. Ebers. Genetic counselling in multiple sclerosis: risks tosibs and children of affected individuals. Clin Genet, 1999,56(2), 118-122.

236. A. D. Sadovnick, G. C. Ebers, D. A. Dyment, N. J. Risch. Evidence for genetic basis ofmultiple sclerosis. The Canadian Collaborative Study Group. Lancet, 1996, 347(9017), 1728-1730.

237. M. Samson, 0. Labbe, C. Mollereau, G. Vassart, M. Parmentier. Molecular cloning andfunctional expression of a new human CC-chemokine receptor gene. Biochemistry, 1996, 35(11), 3362-3367.

238. M. Sandberg-Wollheim, E. Ciusani, A. Salmaggi, F. Pociot. An evaluation of tumornecrosis factor microsatellite alleles in genetic susceptibility to multiple sclerosis. Mult Scler, 1995,1(3), 181-185.

239. A. J. Sandford, P. D. Pare. Direct PCR of small genomic DNA fragments from serum.

240. Biotechniques, 1997, 23(5), 890-892.

241. G. Saruhan-Direskeneli, S. Esin, B. Baykan-Kurt, I. Ornek, R. Vaughan, M. Eraksoy. HLA

242. DR and -DQ associations with multiple sclerosis in Turkey. Hum Immunol, 1997, 55(1), 59-65.

243. S. Sawcer, H. B. Jones, R. Feakes, J. Gray, N. Smaldon, J. Chataway, N. Robertson, D.

244. Clayton, P. N. Goodfellow, A. Compston. A genome screen in multiple sclerosis reveals susceptibility loci on chromosome 6p21 and 17q22. Nat Genet, 1996,13(4), 464-468.

245. H. Schmidt, D. Williamson, A. Ashley-Koch. HLA-DR15 Haplotype and Multiple

246. Sclerosis: A HuGE Review. Am J Epidemiol, 2007.

247. S. Schmidt, L. F. Barcellos, K. DeSombre, J. B. Rimmler, R. R. Lincoln, P. Bucher, A. M.

248. S. Schmidt, M. A. Pericak-Vance, S. Sawcer, L. F. Barcellos, J. Hart, J. Sims, A. M.

249. Н. М. Schrijver, J. В. Crusius, М. A. Garcia-Gonzalez, С. Н. Polman, A. S. Репа, F.

250. Barkhof, В. М. Uitdehaag. Gender-related association between the TGFB1+869 polymorphism and multiple sclerosis. J Interferon Cytokine Res, 2004,24(9), 536-542.

251. R. Schwinzer, T. Witte, J. Hundrieser, S. Ehlers, T. Momot, N. Hunzelmann, T. Krieg, R. E.

252. Schmidt, K. Wonigeit. Enhanced frequency of a PTPRC (CD45) exon A mutation (77C-->G) in systemic sclerosis. Genes Immun, 2003,4(2), 168-169.

253. F. Sellebjerg, H. O. Madsen, С. V. Jensen, J. Jensen, P. Garred. CCR5 delta32, matrixmetalloproteinase-9 and disease activity in multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2000, 102(1), 98-106.

254. J. A. Silversides, S. V. Heggarty, G. V. McDonnell, S. A. Hawkins, C. A. Graham.1.fluence of CCR5 delta32 polymorphism on multiple sclerosis susceptibility and disease course. Mult Scler, 2004,10(2), 149-152.

255. T. L. Sorensen, M. Tani, J. Jensen, V. Pierce, C. Lucchinetti, V. A. Folcik, S. Qin, J.

256. Rottman, F. Sellebjerg, R. M. Strieter, J. L. Frederiksen, R. M. Ransohoff. Expression of specific chemokines and chemokine receptors in the central nervous system of multiple sclerosis patients. J Clin Invest, 1999,103(6), 807-815.

257. R. S. Spielman, R. E. McGinnis, W. J. Ewens. Transmission test for linkage disequilibrium:the insulin gene region and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM). Am J Hum Genet, 1993,52(3), 506-516.

258. A. Svejgaard, L. P. Ryder. HLA and disease associations: detecting the strongestassociation. Tissue Antigens, 1994,43(1), 18-27.

259. G. Thomson. Mapping disease genes: family-based association studies. Am J Hum Genet,1995,57(2), 487-498.

260. M. M. Tiemessen, S. Kunzmann, С. B. Schmidt-Weber, J. Garssen, C. A. Bruijnzeel

261. Koomen, E. F. Knol, E. van Hoffen. Transforming growth factor-beta inhibits human antigen-specific CD4+ T cell proliferation without modulating the cytokine response. Int Immunol, 2003,15(12), 1495-1504.

262. P. J. Tienari, S. Kuokkanen, T. Pastinen, J. Wikstrom, A. Sajantila, M. Sandberg-Wollheim,

263. J. Palo, L. Peltonen. Golli-MBP gene in multiple sclerosis susceptibility. J Neuroimmunol, 1998,81(1-2), 158-167.

264. P. J. Tienari, J. Wikstrom, A. Sajantila, J. Palo, L. Peltonen. Genetic susceptibility tomultiple sclerosis linked to myelin basic protein gene. Lancet, 1992,340(8826), 987-991.

265. M. U. Uboldi de Capei, E. Dametto, M. E. Fasano, S. Rendine, E. S. Curtoni. Genotypingfor cytokine polymorphisms: allele frequencies in the Italian population. Eur J Immunogenet, 2003,30(1), 5-10.

266. T. van Veen, N. F. Kalkers, J. B. Crusius, L. van Winsen, F. Barkhof, P. J. Jongen, A. S.

267. Репа, С. H. Polman, В. M. Uitdehaag. The FAS-670 polymorphism influences susceptibility to multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2002,128(1-2), 95-100.

268. K. Vandenbroeck, P. Fiten, I. Ronsse, A. Goris, I. Porru, C. Melis, M. Rolesu, A. Billiau,

269. M. G. Marrosu, G. Opdenakker. High-resolution analysis of IL-6 minisatellite polymorphism in Sardinian multiple sclerosis: effect on course and onset of disease. Genes Immun, 2000,1(7), 460-463.

270. К. Vandenbroeck, G. Martino, M. Marrosu, A. Consiglio, M. Zaffaroni, S. Vaccargiu, D.

271. Franciotta, M. Ruggeri, G. Comi, L. M. Grimaldi. Occurrence and clinical relevance of an interleukin-4 gene polymorphism in patients with multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 1997,76(1-2), 189-192.

272. M. Vergelli, M. Kalbus, S. C. Rojo, B. Hemmer, H. Kalbacher, L. Tranquill, H. Beck, H. F.

273. B. G. Weinshenker, D. Hebrink, О. H. Kantarci, J. Schaefer-Klein, E. Atkinson, D. Schaid,

274. С. M. McMurray. Genetic variation in the transforming growth factor betal gene in multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2001,120(1-2), 138-145.

275. L. H. Wise, J. S. Lanchbury, С. M. Lewis. Meta-analysis of genome searches. Ann Hum

276. Genet, 1999,63(Pt 3), 263-272.

277. HLA et Medecine, Twelfth International Histocompatibility Workshop, Technicalhandbook, 1996, Paris.

278. M. D. Zayas, M. Lucas, F. Solano, M. J. Fernandez-Perez, G. Izquierdo. Association of a

279. CA repeat polymorphism upstream of the Fas ligand gene with multiple sclerosis. J Neuroimmunol, 2001,116(2), 238-241.

280. H. Zhang, H. Zhao, K. Merikangas. Strategies to identify genes for complex diseases. Ann1. Med, 1997,29(6), 493-498.

281. H. Zhao, R. Pfeiffer, M. H. Gail. Haplotype analysis in population genetics and associationstudies. Pharmacogenomics, 2003,4(2), 171-178.