Изучение генетической предрасположенности к атопической бронхиальной астме с использованием полиморфных маркеров генов-кандидатов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Дмитриева-Здорова, Елена Викторовна

• Дмитриева-Здорова, Елена Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дмитриева-Здорова, Елена Викторовна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Однонуклеотидные полиморфные маркеры (8№). Использование полиморфных маркеров в исследовании генетики многофакторных заболеваний.

1.2. Масс-спектрометрия МА1Л)1-ТОР.

1.2.1. Основные принципы.

1.2.2. Применение масс-спектрометрии МА1Л)1-ТОР для анализа ЭИР.

1.3. Атопическая бронхиальная астма (БА).

1.3.1. Основы патогенеза атопической БА.

1.3.2. Генетические факторы развития БА.

1.4. Характеристика исследованных вфаботе генов и полиморфных маркеров.

1.4.1. Ген интерлейкина-13 (1Ь13).

1.4.2. Ген интерлейкина-5 (1Ь5).

1.4.3. Ген альфа-цепи рецептора интерлейкина-8 {1Ь8ЯА).

1.4.4. Ген 1:о11-подобного рецептора 4 (ТЬЯ4).

1.4.5. Ген поверхностного антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими

Т-лимфоцитами (СТЬА4).

1.4.6. Ген О-белка, ассоциированного с астмой (ОРЛА).

1.4.7. Ген эотаксина-3 (ССЬ2б).

1.4.8. Ген регулятора активности нормальной экспрессии и секреции

Т-клеток (ССХ5).

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Формирование групп больных и здоровых индивидов.

2.2. Генотипирование.

2.2.1. Амплификация ДНК.

2.2.2. Электрофоретическое разделение ДНК.

2.2.3. Добавление щелочной фосфотазы.

2.2.4. Реакция удлинения праймеров.

2.2.5. Очистка продуктов реакции удлинения праймеров.

2.2.6. МА1Ю1-ТОР МБ измерения.

2.3. Статистическая обработка результатов.

2.3.1.Сравнение выборок по частотам аллелей и генотипов. Точный критерий Фишера.

2.3.2. Оценка относительного риска. Показатель соотношения шансов

Odds ratio, OR). Доверительный интервал.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Изучение ассоциации полиморфных маркеров ряда генов-кандидатов с атопической БА.

3.1.1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров С(—1055)Т и R130Q гена IL13 с атопической БА.

3.1.2. Исследование ассоциации полиморфного маркера С(-703)Т гена/£5 с атопической Б А.

3.1.3. Исследование ассоциации полиморфных маркеров M31R и R335C гена IL8RA с атопической БА.

3.1.4. Исследование ассоциации полиморфного маркера Asp299Gly гена TLR4 с атопической БА.

3.1.5. Исследование ассоциации полиморфных маркеров C(-318)TnA(+49)G гена CTLA4 с атопической Б А.

3.1.6. Исследование ассоциации полиморфных маркеров rs324396 и rs гена GPRA с атопической БА.

3.1.7. Исследование ассоциации полиморфного маркера T{+2497)G гена CCL26 с атопической БА.

3.1.8. Исследование ассоциации полиморфного маркера A(—403)G гена CCL5 с атопической Б А.

4. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение генетической предрасположенности к атопической бронхиальной астме с использованием полиморфных маркеров генов-кандидатов»

Важное место среди многофакторных заболеваний (МФЗ) бронхолегочной системы человека занимает бронхиальная астма (БА). В некоторых странах БА является главной причиной инвалидности и смертности населения, опережая даже сердечно-сосудистые и онкологические патологии, что характеризует бронхиальную астму как глобальную медико-социальную проблему (Jarvis D, Burney Р, 1997).

Эпидемиологические исследования последних лет говорят о том, что от 4 до 8% населения страдают БА, в том числе 5-10% детской популяции и 5% взрослой. Распределение по степени тяжести больных БА, выглядит следующим образом: 70% — легкая степень, 25% — средняя и 5% - тяжелая (А.Г. Чучалин, A.A. Баранов, 2006). По данным международной программы GINA - «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (пересмотр 2006), бронхиальной астмой в мире болеют около 300 миллионов человек. В России данным заболеванием страдает примерно 10% взрослого и 15% детского населения. В последние десятилетия прогрессивно увеличивается заболеваемость и смертность от БА. Среди хронических заболеваний у детей БА занимает одно из первых мест по распространенности.

Чаще всего БА носит атопический характер, т.е. развивается через Th2-опосредованный механизм. Активированные аллергеном клетки Th2 продуцируют цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13, ИЛ-16, ГМ-КСФ), которые вызывают переключение синтеза в B-клетках на IgE и активируют развитие воспаления в бронхах.

В основе развития БА лежит взаимодействие различных генетических факторов с факторами внешней среды. Проблема исследования генетических механизмов БА является достаточно сложной и до конца не изученной (Cookson WO, 2002; Vercelli D, 2003), и связана с разработкой адекватных методов анализа. Один из эффективных подходов к изучению роли генетических механизмов развития БА связан с выделением группы генов, продукты которых прямо или косвенно могут быть вовлечены в развитие данной патологии, так называемые гены-кандидаты. В настоящее время известно более 100 генов-кандидатов БА (Scirica, 2007; Фрейдин, 2002). Гены предрасположенности к Б А условно можно подразделить на 5 групп: 1) гены врожденного иммунитета и гены иммунорегуляции; 2) гены, связанные с дифференцировкой клеток Th2 и эффекторными функциями иммунной системы; 3) гены, экспрессирующиеся в клетках эпителия бронхов; 4) гены, ассоциированные с перестройкой (ремоделингом) дыхательных путей и тяжестью заболевания; 5) гены предрасположенности к БА, открытые позиционным клонированием (Vercelli D, 2008).

Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов-кандидатов основано на выявлении и сравнении частот встречаемости генотипов и аллелей в группах с наличием и отсутствием заболевания. Если различия в частотах аллелей и генотипов являются статистически достоверными, значит, данный маркер ассоциирован с развитием заболевания. Установленные предрасполагающие или предохраняющие генетические маркеры в дальнейшем могут быть использованы для прогнозирования заболевания у человека на основе исследования индивидуальных особенностей его генома. Поэтому анализ ассоциации полиморфных маркеров с атопической БА является актуальной задачей современной молекулярной генетики.

Цели и задачи работы

Цель настоящей работы - оценить уровень ассоциации двенадцати полиморфных маркеров восьми генов-кандидатов БА: интерлейкина-13 (IL13), интерлейкина-5 (1L5), альфа цепи рецептора интерлейкина-8 (IL8RA), toll-подобного рецептора (TLR4), антигена 4, ассоциированного с цитотоксическими Т-лимфоцитами (ÇTLA4), G-белка, ассоциированного с астмой (GPRA), эотаксина-3 (CCL26) и регулятора активности нормальной экспрессии и секреции Т-клеток (CCL5/RANTES) с атопической БА.

Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Сформировать группы больных БА различной степени тяжести, а также группу здорового контроля русского происхождения.

2. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров С(-1055)Т и R130Q гена IL13, С(-703)Т гена ILS, M31R и R335C гена IL8RA, Asp299Gly гена TLR4, С(-318)Т и A(+49)G гена CTLA4, rs324396 (С/7) и rs740347 (G/Q гена GPRA, T(+2497)G гена CCL26, A(-403)G гена CCL5 в группе больных атопической бронхиальной астмой и в группе здоровых индивидов.

3. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов выбранных полиморфных маркеров в группах больных и здоровых индивидов для выявления их ассоциации с развитием БА и тяжестью течения БА.

4. Провести анализ ассоциации гаплотипов генов IL13, IL8RA, CTLA4, GPRA с БА и тяжестью течения БА.

Научная новизна и практическая значимость работы

В данной работе впервые изучена ассоциация полиморфных маркеров генов IL13, IL5, IL8RA, TLR4, CTLA4, GPRA, CCL26, CCL5 с атопической БА и тяжестью ее течения среди русского населения г. Москвы.

Для полиморфного маркера С(-1055)Т гена IL13 показана ассоциация с тяжестью атопической БА. Носительство генотипа СС связано с легким течением БА, а генотипа CT - с более тяжелым течением заболевания. Нами показано, что носители минорного аллеля Arg и гетерозиготного генотипа Met/Arg полиморфного маркера M31R гена IL8RA имеют повышенный риск развития атопической БА. Наличие аллеля Met и гомозиготного генотипа Met/Met в геноме, напротив, связано с пониженным риском развития заболевания. Для полиморфного маркера Asp299Gly гена TLR4 установлено, что минорный аллель Gly ассоциирован со среднетяжелым и тяжелым течением БА, а аллель Asp - с легким течением заболевания. Нами была обнаружена ассоциация гаплотипа Т—А1а по маркерам С(-318)Т и A(+49)G гена CTLA4 с пониженным риском развития БА. Для полиморфного маркера rs324396 гена GPRA показано, что наличие минорного аллеля Т и гетерозиготного генотипа CT в геноме связано с повышенным риском развития БА, а носительство аллеля С и генотипа СС, напротив, ассоциировано с пониженным риском. Также была установлена ассоциация гаплотипа Т—С гена GPRA по маркерам rs324396 и rs740347 с повышенным риском развития БА.

Вышеизложенные результаты были получены впервые.

Результаты молекулярно-генетического анализа полиморфных участков генов-кандидатов атопической БА могут использоваться для медико-генетического консультирования с целью раннего выявления пациентов с повышенным риском развития заболевания, проведения донозологической профилактики и прогнозирования течения болезни.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Дмитриева-Здорова, Елена Викторовна

выводы

1. Изучено распределение аллелей и генотипов полиморфных маркеров С(—703)Т гена IL5, С(-1055)Т и R130Q гена IL13, M31R и R335C гена IL8RA, T(+2497)G гена CCL26, Asp299Gly гена TLR4, C(-318)TuA(+49)G гена CTLA4, rs324396 (С/Т) и rs740347 (G/C) гена GPRA и A(-403)G гена CCL5 в группе больных атопической БА и в группе здоровых индивидов русского происхождения.

2. Для ряда полиморфных маркеров генов IL5, CTLA4, CCL26 и CCL5 показано отсутствие ассоциации с развитием атопической БА и тяжестью ее течения.

3. Установлено, что носители минорного аллеля Arg и гетерозиготного генотипа Met/Arg полиморфного маркера M31R гена IL8RA имеют повышенный риск развития атопической БА. Наличие аллеля Met и гомозиготного генотипа Met/Met в геноме, напротив, связано с пониженным риском развития заболевания. Обнаружено, что наличие минорного аллеля Т и гетерозиготного генотипа CT полиморфного маркера rs324396 (С/Т) гена GPRA в геноме связано с повышенным риском развития БА, а носительство аллеля С и генотипа СС ассоциировано с пониженным риском.

4. Показана ассоциация гаплотипа Т-С гена GPRA по маркерам rs324396 (С/Т) и rs740347 (G/C) с повышенным риском развития БА. Обнаружено, что гаплотип Т—А1а маркеров C(-318)TkA(+49)G гена CTLA4 ассоциирован с пониженным риском развития БА.

5. Для полиморфного маркера С(-1055)Т гена IL13 показана ассоциация с тяжестью атопической БА. Носительство генотипа CT связано с более тяжелым течением БА, а генотипа СС — с легким течением заболевания. Установлено, что минорный аллель Gly полиморфного маркера Asp299Gly гена TLR4 ассоциирован с тяжелым течением БА, а аллель Asp - с легким течением заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дмитриева-Здорова, Елена Викторовна, 2010 год

1. Асанов А.Ю., Намазова Л.С., Пипелис В.Г., Журкова Н.В., Вознесенская Н.И. Генетические основы бронхиальной астмы. // Педиатрическая фармакология. 2008. Т. 5. №4. С. 31-37.

2. Гриппы М.А. Патофизиология легких. // М.: Восточная книжная компания. 1997. С. 344.

3. Дранник Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология. // М.: ООО «Медицинское информационное агентство». 2003. С. 468-472.

4. Иванов В.И. Геномика медицине. // М.: Академкнига. 2005. С.392.

5. Ильина E.H., Говорун В.М. Масс-спектрометрия нуклеиновых кислот в молекулярной медицине. // Биоорганическая Химия. 2009. Т. 35. № 2. С. 149-164.

6. Ляхович В. В., Вавилин В. А., Макарова С. И. Роль ферментов биотрансфорации в предрасположенности к бронхиальной астме и формировании особенностей ее клинического фенотипа. // Вестн. РАМН. 2000. № 12. С. 36-41.

7. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета программ Statistica M. // МедиаСфера. 2006. С. 64-69.

8. Сафронова О.Г., Вавилин В.А., Ляпунова A.A. Взаимосвязь между полиморфизмом глутатионовой S-трансферазы PI и бронхиальной астмой и атопическим дерматитом // Бюл. эксперим. биол. мед. 2003. Т. 136. № 1. С. 73—75.

9. Симбирцев A.C., Громова А.Ю. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4, № 1. С. 3-10.

10. Суздалъцева Т. В. Иммунопатологические аспекты аспирин-индуцированной бронхиальной астмы. // Аллергология. 1999. № 4. С. 16-18.

11. Украипцева C.B., Сергеев A.C. Популяционный риск возникновения бронхиальной астмы в Москве. // Генетика. 1995. № 2. С. 264-267.

12. Фрейдин М. Б., Кобякова О. С., Огородова Л. М. и др. Наследуемость уровня общего интерлейкина-5 и полиморфизм С-703Т гена IL5 у больных бронхиальной астмой // Бюлл. эксп. биол. мед. 2000. Т. 129. Прил. 1. С. 50-52.

13. Фрейдин М.Б., Пузырев В.П., Огородова Л.М., Кобякова О.С., Кулманакова ИМ. Полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов: популяционнаяраспространенность и связь с атопической бронхиальной астмой. // Генетика. 2002. Т. 38. № 12. С. 1710-1718.

14. Царегородцева Т.М., Серова Т.И. Цитокины в гастроэнтерологии. // М.: Анахарсис. 2003. С. 50.

15. Чучалин А.Г. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. // Издательский дом «Атмосфера». 2007.

16. Чучалин А.Г., Баранов А.А. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". // Второе издание. — М.: Издательский дом «Русский врач». 2006. С. 100.

17. Akira S. Bacterial infections and toll-like receptors. // Kekkaku. 2001. Vol. 76(8). P. 593-600.

18. Al-Abdulhadi S.A., Helms P.J., Main M„ Smith O., Christie G. Preferential transmission and association of the -403 G --> A promoter RANTES polymorphism with atopic asthma. // Genes Immun. 2005. Vol. 6(1). P. 24-30.

19. Arbour N.C., Lorenz E., Schutte B.C., Zabner J., Kline J.N., Jones M., Frees K., Watt J.L., Schwartz D.A. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. //Nat. Genet. 2000. Vol. 25(2). P. 187-191.

20. Arroyo-Espliguero R., Avanzas P., Jeffery S., Kaski J.C. CD14 and toll-like receptor 4: a link between infection and acute coronary events? // Heart. 2004. Vol. 90(9). P. 983-988.

21. Azzawi M., Pravica V., Hasleton P.S., Hutchinson I. V. A single nucleotide polymorphism at position -109 of the RANTES proximal promoter. // Eur. J. Immunogenet. 2001. Vol. 28(1). P. 95-96.

22. Baggiolini M., Dewald В., Moser B. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines CXC and CC chemokines. // Adv. Immunol. 1994. Vol. 55. P. 97-179.

23. Banwell M.E., Tolley N.S., Williams T.J., Mitchell T.J. Regulation of human eotaxin-3/CCL26 expression: modulation by cytokines and glucocorticoids. // Cytokine. 2002. Vol. 17(6). P. 317-323.

24. Barlic J., Khandaker M.H., Mahon E., Andrews J., DeVries M.E., Mitchell G.B., Rahimpour R„ Tan C.M., Ferguson S.S., Kelvin D.J. beta-arrestins regulate interleukin-8-induced CXCR1 internalization. //J. Biol. Chem. 1999. Vol. 274(23). P. 16287-16294.

25. Barnes P.J., Chung K.F., Page C.P. Inflammatory mediators of asthma: an update. //Pharmacol Rev. 1998. Vol. 50(4). P. 515-596.

26. Beasley R. The Global Burden of Asthma Report, Global Initiative for Asthma (GINA). Available from http://www.ginasthma.org; 2004.

27. Beghe B., Hall I.P., Parker S.G., Moffatt M.F., Wardlaw A., Connolly M. J., Fabbri L.M., Ruse G, Sayers I. Polymorphisms in IL13 pathway genes in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. // Allergy. 2009.

28. Berkman N., Ohnona S., Chung F.K., Breuer R. Eotaxin-3 but not eotaxin gene expression is upregulated in asthmatics 24 hours after allergen challenge. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001. Vol. 24(6). P. 682-687.

29. Boulay J.L., Paul W.E. The interleukin-4 family of lymphokines. // Curr. Opin. Immunol. 1992. Vol. 4(3). P. 294-298.

30. Brookes A. J. The essence of SNPs. // Gene. 1999. Vol. 234(2). P. 177-186.

31. Brown D.L., Gorin M.B., Weeks D.E. Efficient strategies for genomic searching using the affected-pedigree-member method of linkage analysis.// Am. J. Hum. Genet. 1994. Vol. 54. P. 544-552.

32. Busse W.W, Lemanske R.F. Jr Asthma. // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 344(5). P. 350-362.

33. Campbell J.J., HedrickJ., Zlotnik A., Siani M.A., Thompson D.A., Butcher E.C. Chemokines and the arrest of lymphocytes rolling under flow conditions. // Science. 1998. Vol. 279(5349). P. 381-384.

34. Carty M., Goodbody R„ Schroder M., Stack J., Moynagh P.N., Bowie A.G. The human adaptor SARM negatively regulates adaptor protein TRIF-dependent Toll-like receptor signaling. //Nat. Immunol. 2006. Vol. 7(10). P. 1074-1081.

35. Chae S.C., Park Y.R., Oh G.J., Lee J.H., Chung H.T. The suggestive association of eotaxin-2 and eotaxin-3 gene polymorphisms in Korean population with allergic rhinitis. // Immunogenetics. 2005b. Vol. 56(10). P. 760-764.

36. Chae S.C., Park Y.R., Shim SC., Lee I.K., Chung H.T. Eotaxin-3 gene polymorphisms are associated with rheumatoid arthritis in a Korean population. // Hum. Immunol. 2005a. Vol. 66(3). P. 314-320.

37. Chen G., Goeddel D. V. TNF-R1 signaling: a beautiful pathway. // Science. 2002. Vol. 296(5573). P. 1634-1635.

38. Chihara J., Yasuba H., Tsuda A., Urayama O., Saito N., Honda K., Kayaba H., Yamashita T., Kurimoto F., Yamada H. Elevation of the plasma level of RANTES during asthma attacks. //J. Allergy Clin. Immunol. 1997. Vol. 100. P. 52-55.

39. Chung K.F., Barnes P.J. Cytokines in asthma. // Thorax. 1999. Vol. 54(9). P. 825857.

40. Coffman R.L., Seymour B.W., Hudak S., Jackson J., Rennick D. Antibody to interleukin-5 inhibits helminth-induced eosinophilia in mice. // Science. 1989. Vol. 245(4915). P. 308-310.

41. Collins P.D., Weg V.B., Faccioli L.H., Watson M.L., Moqbel R., Williams T.J. Eosinophil accumulation induced by human interleukin-8 in the guinea-pig in vivo. // Immunology. 1993. Vol. 79(2). P. 312-318.

42. Cookson W.O. Asthma genetics.// Chest. 2002. Vol. 121. P. 7-13.

43. Covert M.W., Leung T.H., Gaston J.E., Baltimore D. Achieving stability of lipopolysaccharide-inducedNF-kappaB activation. // Science. 2005. Vol. 309(5742). P. 18541857.

44. Crow J.F. Spontaneous mutation as a risk factor. // Exp. Clin. Immunogenet. 1995. Vol. 12(3). P. 121-128.

45. Davies D.E., Holgate S.T. Asthma: the importance of epithelial mesenchymal communication in pathogenesis. Inflammation and the airway epithelium in asthma. // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2002. Vol. 34(12). P. 1520-1526.

46. De Lucca C.V. Recent developments in CCR3 antagonists. // Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2006. Vol. 9(4). P. 516-524.

47. Desreumaux P., Janin A., Dubucquoi S., Copin M.C., Torpier G., Capron A., Capron M., Prin L. Synthesis of interleukin-5 by activated eosinophils in patients with eosinophilic heart diseases. //Blood. 1993. Vol. 82(5). P. 1553-1560.

48. Donlon T.A., Krensky A.M., Wallace M.R., Collins F.S., Lovett M., Clayberger C. Localization of a human T-cell-specific gene, RANTES (D17S136E), to chromosome 17ql 1.2-ql2. // Genomics. 1990. Vol. 6(3). P. 548-553.

49. Donnadieu E., Jouvin M.H., Rana S., Moffatt M.F., Mockford E.H., Cookson W.O., Kinet J.P. Competing functions encoded in the allergy-associated F(c)epsilonRIbeta gene. // Immunity. 2003. Vol. 18(5). P. 665-674.

50. Eder W., von Mutius E. Genetics in asthma: the solution to a lasting conundrum? // Allergy. 2005. Vol. 60(12). P. 1482-1484.

51. Edfors-Lubs M.L. Allergy in 7000 twin pairs. // Acta. Allergol. 1971. Vol. 26(4). P. 249-285.

52. Jenkins M.A., Hopper J.L., Giles G.G. Regressive logistic modeling of familial aggregation for asthma in 7,394 population-based nuclear families. // Genet. Epidemiol. 1997. Vol. 14(3). P. 317-332.

53. Fenton M.J., Golenbock D.T. LPS-binding proteins and receptors. // J. Leukoc. Biol. 1998. Vol. 64(1). P. 25-32.

54. Foster P.S., Hogan S.P., Ramsay A.J., Matthaei K.I., Young I.G. Interleukin 5 deficiency abolishes eosinophilia, airways hyperreactivity, and lung damage in a mouse asthma model. //J. Exp. Med. 1996. Vol. 183(1). P. 195-201.

55. Furie M.B., Randolph G.J. Chemokines and tissue injury. // Am. J. Pathol. 1995. Vol. 146(6). P. 1287-1301.

56. Galli S.J., Kalesnikoff J., Grimbaldeston M.A., Piliponsky A.M., Williams C.M., Tsai M. Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells: recent advances. // Annu. Rev. Immunol. 2005. Vol. 23. P. 749-786.

57. Gao G.M., Wu J.M., Cui T.P., He Z.Q. The research on the correlation between eotaxin-3 gene polymorphisms and allergic asthma. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2006. Vol. 23(2). P. 169-172.

58. Gao J.M., Lin Y.G., Qiu C.C., Liu Y.W., Ma Y., Liu Y Beta2-adrenergic receptor gene polymorphism in Chinese Northern asthmatics. // Chin. Med. Sci. J. 2004. Vol. 19(3). P. 164-169.

59. Gao P.S., Huang S.K. Genetic aspects of asthma. // Panminerva. Med. 2004. Vol. 46(2). P. 121-134.

60. Garcia G., Godot V., Humbert M. New chemokine targets for asthma therapy. // Curr. Allergy Asthma Rep. 2005. Vol. 5(2). P. 155-160.

61. Gauvreau G.M., Watson R.M., O'Byrne P.M. Kinetics of allergen-induced airway eosinophilic cytokine production and airway inflammation. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. Vol. 160(2). P. 640-647.

62. Govindaraju V., Michoud M.C., Al-Chalabi M., Ferraro P., Powell W.S., Martin J.G. Interleukin-8: novel roles in human airway smooth muscle cell contraction and migration. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2006. Vol. 291(5). P. 957-965.

63. Greenfeder S., Umland S.P., Cuss F.M., Chapman R. W, Egan R. W. Th2 cytokines and asthma. The role of interleukin-5 in allergic eosinophilic disease. // Respir. Res. 2001. Vol. 2(2). P. 71-79.

64. Guo R.F., Ward P.A., Hu S.M., McDuffie J.E., Huber-Lang M., Shi M.M. Molecular cloning and characterization of a novel human CC chemokine, SCYA26. // Genomics. 1999. Vol. 58(3). P. 313-317.

65. Hajeer AH, al Sharif F, Oilier WE A polymorphism at position -403 in the human RANTES promoter. // Eur. J. Immunogenet. 1999. Vol. 26(5). P. 375-376.

66. Hamid Q., Boguniewicz M., Leung D.Y. Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis. // J. Clin. Invest. 1994. Vol. 94(2). P. 870-876.

67. Harada A., Mukaida N., Matsushima K. Interleukin 8 as a novel target for intervention therapy in acute inflammatory diseases. // Mol. Med. Today. 1996. Vol. 2(11). P. 482-489.

68. Harada A., Sekido N., Akahoshi T., Wada T., Mukaida N., Matsushima K. Essential involvement of interleukin-8 (IL-8) in acute inflammation. // J. Leukoc. Biol. 1994. Vol. 56(5). P. 559-564.

69. Hashimoto C., Hudson K.L., Anderson K.V. The Toll gene of Drosophila, required for dorsal-ventral embryonic polarity, appears to encode a transmembrane protein. // Cell. 1988. Vol. 52(2). P. 269-279.

70. Hayden M.S., Ghosh S. Signaling to NF-kappaB. // Genes Dev. 2004. Vol. 18(18). P. 2195-2224.

71. He J.Q., Chan-Yeung M., Becker A.B., Dimich-Ward H., Ferguson A.C., Manfreda J., Watson W.T., Sandford A.J. Genetic variants of the IL13 and IL4 genes andatopic diseases in at-risk children. // Genes Immun. 2003. Vol. 4(5). P. 385-389.

72. Heiman A., Abonyo B„ Darling-Reed S„ Alexander M. Cytokine-stimulated human lung alveolar epithelial cells release eotaxin-2 (CCL24) and eotaxin-3 (CCL26). // J. Interferon Cytokine Res. 2005. Vol. 25(2). P. 82-91.

73. Hershey G.K., Friedrich M.F., Esswein L.A., Thomas M.L., Chatila T.A. The association of atopy with a gain-of-function mutation in the alpha subunit of the interleukin-4 receptor. //N. Engl. J. Med. 1997. Vol. 337(24). P. 1720-1725.

74. Hirano T., Teranishi T., Onoue K Human helper T cell factor(s). III. Characterization of B cell differentiation factor I (BCDF I). // J. Immunol. 1984. Vol. 132(1). P. 229-234.

75. Hobbs K, Negri J., Klinnert M., Rosemvasser L.J., Borish L. Interleukin-10 and transforming growth factor-beta promoter polymorphisms in allergies and asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol. 158(6). P. 1958-1962.

76. Hoebe K., Janssen E.M., Kim S.O., Alexopoulou L., Flavell R.A., Han J., Beutler

77. B. Upregulation of costimulatory molecules induced by lipopolysaccharide and double-stranded RNA occurs by Trif-dependent and Trif-independent pathways. // Nat. Immunol. 2003. Vol. 4(12). P. 1223-1229.

78. Hofjjan S., Ostrovnaja I., Nicolae D., Newman D.L., Nicolae R., Gangnon R., Steiner L„ Walker K„ Reynolds R., Greene D„ Mirel D., Gem J.E., Lemanske R.F.Jr., Ober

79. C. Genetic variation in immunoregulatory pathways and atopic phenotypes in infancy // J.

80. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 113(3). P. 511-518.

81. Hogan S.P. Recent advances in eosinophil biology. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2007. Vol. 143. P. 3-14.

82. Holgate S.T. Genetic and environmental interaction in allergy and asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 104(6). P. 1139-1146.

83. Holloway J. W., Beghe B, Holgate S.T. The genetic basis of atopic asthma. // Clin. Exp. Allergy. 1999. Vol. 29(8). P. 1023-1032.

84. Horng T., Barton G.M., Flavell R.A., Medzhitov R. The adaptor molecule TIRAP provides signalling specificity for Toll-like receptors. //Nature. 2002. Vol. 420(6913). P. 329333.

85. Hong J., Leung E., Fraser A.G., Merriman T.R., Vishnu P., Krissansen G.W. TLR2, TLR4 and TLR9 polymorphisms and Crohn's disease in a New Zealand Caucasian cohort. //J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. Vol. 22(11). P. 1760-1766.

86. Hopkin J. Molecular genetics of the high affinity IgE receptor. I I Monogr. Allergy. 1996. Vol. 33. P. 97-108.

87. Hoshino K, Kaisho T., Iwabe T., Takeuchi O., Akira S. Differential involvement of IFN-beta in Toll-like receptor-stimulated dendritic cell activation. // Int. Immunol. 2002. Vol. 14(10). P. 1225-1231.

88. Howard T.D., Koppelman G.H., Xu J., Zheng S.L., Postma D.S., Meyers D.A., Bleecker E.R. Gene-gene interaction in asthma: IL4RA and IL13 in a Dutch population with asthma //Am. J. Hum. Genet. 2002. Vol. 70(1). P. 230-236.

89. Huber A.R., Kunkel S.L., Todd R.F. 3rd, Weiss SJ Regulation of transendothelial neutrophil migration by endogenous interleukin-8. // Science. 1991. vol. 254(5028). P. 99102.

90. Hutchon D.J.R. Calculator for confidence intervals for odds ratio unmatched case control study, http://www.hutchon.net/ConfidOR.htm.

91. Humbert M. Pro-eosinophilic cytokines in asthma. // Clin. Exp. Allergy. 1996. Vol. 26(2). P. 123-127.

92. Hwang E.S., Szabo S.J., Schwartzberg P.L., Glimcher L.H. T helper cell fate specified by kinase-mediated interaction of T-bet with GATA-3. // Science. 2005. Vol. 307(5708). P. 430-433.

93. Hysi P., Kabesch M., Moffatt M.F., Schedel M., Carr D., Zhang Y., Boardman B., von Mutius E., Weiland S.K., Leupold W., Fritzsch C., Klopp N., Musk A. W., James A., Nunez

94. G., Inohara N., Cookson W.O. NODI variation, immunoglobulin E and asthma. // Hum. Mol. Genet. 2005. Vol. 14(7). P. 935-941.

95. Immervoll T., Loesgen S., Dutsch G., Gohlke H., Herbon N. Klugbauer S., Dempfle A., Bickeboller H., Becker-Follmann J., Ruschendorf F., Saar K., Re is A., Wichmann

96. H.E., Wjst M. Fine mapping and single nucleotide polymorphism association results of candidate genes for asthma and related phenotypes. // Hum. Mutat. 2001.Vol. 18(4). P. 327336.

97. James A. Airway remodeling in asthma. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2005. Vol.11(1). P. 1-6.

98. Jarvis D., Burney P. Epidemiology of atopy and atopic diseases. // Allergy and allergic diseases / Ed. A. B. Kay. Blackwell Science. 1997. P. 1208-1224.

99. Jenkins M.A., Hopper J.L., Flander L.B., CarlinJ.B., Giles G.G. The associations between childhood asthma and atopy, and parental asthma, hay fever and smoking. // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 1993. Vol. 7(1). P. 67-76.

100. Johansson S., Wennergren G., Aberg N., Rudin A. Clara cell 16-kd protein downregulates T(H)2 differentiation of human naive neonatal T cells. // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 120(2). P. 308-314.

101. Kabesch M., Carr D., Weiland S.K., von Mutius E. Association between polymorphisms in serine protease inhibitor, kazal type 5 and asthma phenotypes in a large German population sample. // Clin. Exp. Allergy. 2004. Vol. 34(3). P. 340-345.

102. Kaisho T., Takeuchi O., Kawai T., Hoshino K, Akira S. Endotoxin-induced maturation of MyD88-deficient dendritic cells. // J. Immunol. 2001. Vol. 166(9). P. 56885694.

103. Karas M., Bachmann D., Bahr D. and Hillenkamp F. Matrix-assisted ultraviolet-laser desorption of nonvolatile compounds. // Int. J. Mass Spectrom. Ion Proc. 1987. № 78. P. 53-68.

104. Karas M., Hillenkamp F. II Anal. Chem. 1988. V. 60. P. 2299-2301.

105. Kawai T., Adachi O., Ogawa T., Takeda K, Akira S. Unresponsiveness of MyD88-deficient mice to endotoxin. // Immunity. 1999. Vol. 11(1). P. 115-122.

106. Kay A.B., Phipps S„ Robinson D.S. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma. II Trends Immunol. 2004. Vol. 25(9). P. 477-482.

107. Kelvin D.J., Michiel D.F., Johnston J.A., Lloyd A.R., Sprenger H., Oppenheim J.J., Wang J.M. Chemokines and serpentines: the molecular biology of chemokine receptors. //J. Leukoc. Biol. 1993. Vol. 54(6). P. 604-612.

108. Kiechl S., Lorenz E., Reindl M., Wiedermann C.J., Oberhollenzer F., Bonora E., Willeit J, Schwartz D.A. Toll-like receptor 4 polymorphisms and atherogenesis. // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347(3). P. 185-192.

109. KimataH., YoshidaA., Ishioka C„ Fujimoto M„ Lindley I., Furusho K RANTES and macrophage inflammatory protein 1 alpha selectively enhance immunoglobulin (IgE) and IgG4 production by human B cells. // J. Exp. Med. 1996. Vol. 183(5). P. 2397-2402.

110. Kita H., Gleich G.J. Chemokines active on eosinophils: potential roles in allergic inflammation. // J. Exp. Med. 1996. Vol. 183(6). P. 2421-2426.

111. Kita IL, Sur S., Hunt L. W, Edell E.S., Weiler D.A., Swanson M.C., Samsel R. W, Abrams J.S., Gleich G.J. Cytokine production at the site of disease in chronic eosinophilic pneumonitis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. Vol. 153. P. 1437-1441.

112. Kolbe J., Garrett J., Vamos M., Rea H.H. Influences on trends in asthma morbidity and mortality: the New Zealand experience. // Chest. 1994. Vol. 106. P. 211-215.

113. Koppelman G.H., Reijmerink N.E., Colin Stine O., Howard T.D., Whittaker P.A., Meyers D.A., Postma D.S., Bleecker E.R. Association of a promoter polymorphism of the CD 14 gene and atopy. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 163(4). P. 965-969.

114. Krieger M., Brunner T., Bischoff S.C., von Tscharner V., Walz A., Moser B., Baggiolini M., Dahinden C.A. Activation of human basophils through the IL-8 receptor // J. Immunol. 1992. Vol. 149(8). P. 2662-2667.

115. Kuna P., Reddigari S.R., Schall T.J., Rucinski D., Viksman M.Y., Kaplan A.P. RANTES, a monocyte and T lymphocyte chemotactic cytokine releases histamine from human basophils. // J. Immunol. 1992. Vol. 149(2). P. 636-642.

116. Kuipers H., Lambrecht B.N. The interplay of dendritic cells, Th2 cells and regulatory T cells in asthma. // Curr. Opin. Immunol. 2004. Vol. 16(6). P. 702-708.

117. Kunkel S.L., Standiford T., Kasahara K, Strieter R.M. Interleukin-8 (IL-8): the major neutrophil chemotactic factor in the lung. // Exp. Lung. Res. 1991. Vol. 17(1). P. 17-23.

118. Lai E. Application of SNP technologies in medicine: lessons learned and future challenges. // Genome Res. 2001. Vol. 11(6). P. 927-929.

119. Laitinen A., Altraja A., Kampe M., Linden M., Virtanen L, Laitinen L.A. Tenascin is increased in airway basement membrane of asthmatics and decreased by an inhaled steroid. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. Vol. 156. P. 951-958.

120. Lane S.J., Arm J.P., Staynov D.Z., Lee T.H. Chemical mutational analysis of the human glucocorticoid receptor cDNA in glucocorticoid-resistant bronchial asthma. // Am. J. Respir .Cell Mol. Biol. 1994. Vol. 11(1). P. 42-48.

121. Larche M., Robinson D.S., Kay A.B. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. Vol. 111(3). P. 450-463.

122. Larsen C.G., Anderson A.O., Appella E., Oppenheim J.J., Matsushima K. The neutrophil-activating protein (NAP-1) is also chemotactic for T lymphocytes. // Science. 1989. Vol. 243(4897). P. 1464-1466.

123. Lee J., Horuk R., Rice G.C., Bennett G.L., Camerato T., Wood W.I. Characterization of two high affinity human interleukin-8 receptors. // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267(23). P. 16283-16287.

124. Lee J.H., Moore J.H., Park S.W., Jang A. S., Uh ST., Kim Y.H., Park C.S., Park B.L., Shin H.D. Genetic interactions model among Eotaxin gene polymorphisms in asthma. // J. Hum. Genet. 2008. Vol. 53(10). P. 867-875.

125. Leung T.F., Tang N.L., Chan I.H., Li A.M., Ha G., Lam C.W A polymorphism in the coding region of interleukin-13 gene is associated with atopy but not asthma in Chinese children//Clin. Exp. Allergy. 2001. Vol. 31(10). P. 1515-1521.

126. Leung T.F., Tang N.L., Wong G.W., Fok T.F. CD 14 and toll-like receptors: potential contribution of genetic factors and mechanisms to inflammation and allergy. // Curr. Drug Targets Inflamm. Allergy. 2005. Vol. 4(2). P. 169-175.

127. Li W.H., Ellsworth D.L., Krushkal J., Chang B.H., Hewett-Emmett D. Rates of nucleotide substitution in primates and rodents and the generation-time effect hypothesis. // Mol. Phylogenet. Evol. 1996. Vol. 5(1). P. 182-187.

128. Li W.H., Sadler L.A. Low nucleotide diversity in man. // Genetics. 1991. Vol. 129(2). P. 513-523.

129. Liang X.H., Cheung W, Heng C.K, Wang D.Y. Absence of the toll-like receptor 4 gene polymorphisms Asp299Gly and Thr399Ile in Singaporean Chinese.// Ther. Clin. Risk Manag. 2005. Vol. 1(3). P. 243-246.

130. Litonjua A.A., Tantisira KG., Lake S„ Lazarus R., Richter B.G., Gabriel S„ Silverman E.S., Weiss S. T. Polymorphisms in signal transducer and activator of transcription 3 and lung function in asthma. // Respir. Res. 2005. Vol. 6. P. 52.

131. Liu L.Y., Coe C.L., Swenson C.A., Kelly E.A., Kita II., Busse WW. School examinations enhance airway inflammation to antigen challenge. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. Vol. 165(8). P. 1062-1067.

132. Liu S.F., Chen Y.C., Wang C.C., Fang W.F., Chin C.H., Su M.C., Lin M. IL13 promoter (-1055) polymorphisms associated with chronic obstructive pulmonary disease in taiwanese. // Exp. Lung Res. 2009. Vol. 35(10). P. 807-816.

133. Loetscher P., Seitz M., Clark-Lewis I., Baggiolini M„ Moser B. Monocyte chemotactic proteins MCP-1, MCP-2, and MCP-3 are major attractants for human CD4+ and CD8+ T lymphocytes. // FASEB J. 1994. Vol. 8(13). P. 1055-1060.

134. Lopez A.F., Sanderson C.J., Gamble J.R., Campbell H.D., Young I.G., Vadas M.A. Recombinant human interleukin 5 is a selective activator of human eosinophil function. // J. Exp. Med. 1988. Vol. 167(1). P. 219-224.

135. Luger T.A. Cytokine regulation in the skin. // XV International congress of allergology and clinical immunology. 1994. P. 26-34.

136. Makki R.F., al Sharif F, Gonzalez-Gay M.A., Garcia-Porrua C., Oilier W.E., Hajeer A.H. RANTES gene polymorphism in polymyalgia rheumatica, giant cell arteritis and rheumatoid arthritis. // Clin. Exp. Rheumatol. 2000. Vol. 18(3). P. 391-393.

137. Malerba G., Pignatti P.F. A review of asthma genetics: gene expression studies and recent candidates. //J. Appl. Genet. 2005. Vol. 46(1). P. 93-104.

138. Marenholz I., Nickel R., Ruschendorf F„ Schulz F, Esparza-Gordillo J., Kerscher T., Gruber C., Lau S., Worm M., Keil T., Kurek M., Zaluga E., Wahn U., Lee Y.A.

139. Filaggrin loss-of-fimction mutations predispose to phenotypes involved in the atopic march. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 118(4). P. 866-871.

140. Martinez F.D. Maturation of a hypothesis. // Mediators Inflamm. 2001. Vol. 10(6). P. 306-307.

141. Martinez F.D., Solomon S., Holberg C.J., Graves P.E., Baldini M„ Erickson R.P. Linkage of circulating eosinophils to markers on chromosome 5q. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol. 158(6). P. 1739-1744.

142. Marty C., Misset B., Tamion F, Fitting C., Carlet J., Cavaillon J.M. Circulating interleukin-8 concentrations in patients with multiple organ failure of septic and nonseptic origin. // Crit. Care Med. 1994. Vol. 22(4). P. 673-679.

143. Masoli M, Fabian D„ Holt S., Beasley R„ Global Initiative for Asthma (GINA) Program The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. // Allergy. 2004. Vol. 59(5). P. 469-478.

144. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Janeway C.A.Jr. A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity. // Nature. 1997. Vol. 388(6640). P. 394-397.

145. Medzhitov R., Preston-Hurlburt P., Kopp E., Stadlen A., Chen C., Ghosh S., Janeway C.A.Jr. MyD88 is an adaptor protein in the hToll/IL-1 receptor family signaling pathways. //Mol. Cell. 1998. Vol. 2(2). P. 253-258.

146. Michel G., Kemény L„ Peter R. U., Beetz A., Ried C„ Arenberger P., Ruzicka T. Interleukin-8 receptor-mediated chemotaxis of normal human epidermal cells. // FEB S Lett. 1992. Vol. 305(3). P. 241-243.

147. Miggin S.M., O'Neill L.A. New insights into the regulation of TLR signaling. //J Leukoc. Biol. 2006. Vol. 80(2). P. 220-226.

148. Migita M., Yamaguchi N., Mita S., Higuchi S., Hitoshi Y., Yoshida Y., Tomonaga M., Matsuda I, Tominaga A., Takatsu K. Characterization of the human IL-5 receptors on eosinophils. // Cell Immunol. 1991. Vol. 133(2). P. 484-497.

149. Milburn M. V., Hassell A.M., Lambert M.H., Jordan S.R., Proudfoot A.E., Graber P., Wells T.N. A novel dimer configuration revealed by the crystal structure at 2.4 A resolution of human interleukin-5. //Nature. 1993. Vol. 363(6425). P. 172-176.

150. Miyajima A., Mui A.L., Ogorochi T., Sakamaki K. Receptors for granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, interleukin-3, and interleukin-5. // Blood. 1993. Vol. 82(7). P. 1960-1974.

151. Moffatt M.F., Cookson W.O. Tumour necrosis factor haplotypes and asthma. // Hum. Mol. Genet. 1997. Vol. 6(4). P. 551-554.

152. Moffatt M.F., Schou C., Faux J.A., Cookson W.O. Germline TCR-A restriction of immunoglobulin E responses to allergen. // Immunogenetics. 1997. Vol. 46(3). P. 226-230.

153. Mollen K.P., Levy R.M., Prince J.M., Hoffman R.A., Scott M.J., Kaczorowski

154. D.J., Vallabhaneni R., Vodovotz Y., Billiar T.R. Systemic inflammation and end organ damage following trauma involves functional TLR4 signaling in both bone marrow-derived cells and parenchymal cells. //J. Leukoc. Biol. 2008. Vol. 83(1). P. 80-88.

155. Morahan G„ Huang D„ Wu M., Holt B.J., White G.P., Kendall G.E., Sly P:D., Holt P.G. Association of IL12B promoter polymorphism with severity of atopic and non-atopic asthma in children. // Lancet. 2002. Vol. 360(9331). P. 455-459.

156. Murata Y., Takaki S., Migita M., Kikuchi Y., Tominaga A., Takatsu K Molecular cloning and expression of the human interleukin 5 receptor. // J. Exp. Med. 1992. Vol. 175(2). P. 341-351.

157. Muro M., Marin L., Torio A., Pagan J.A., Alvarez-Lopez M.R. CCL5/RANTES chemokine gene promoter polymorphisms are not associated with atopic and nonatopic asthma in a Spanish population. // Int. J. Immunogenet. 2008. Vol. 35(1). P. 19-23.

158. Nakamura H., Luster A.D., Nakamura T„ In K.H., Sonna L.A., Deykin A., Israel

159. E., Drazen J.M., Lilly C.M. Variant eotaxin: its effects on the asthma phenotype. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. Vol. 108(6). P. 946-953.

160. Nelson P.J., Kim H.T., Manning W.C., Goralski T.J., Krensky A.M. Genomic organization and transcriptional regulation of the RANTES chemokine gene. // J. Immunol. 1993. Vol. 151(5). P. 2601-2612.

161. Nomiyama H„ Osborne L.R., Imai T., Kusuda J., Miura R., Tsui L.C., Yoshie O. Assignment of the human CC chemokine MPIF-2/eotaxin-2 (SCYA24) to chromosome 7qll.23. // Genomics. 1998. Vol. 49(2). P. 339-340.

162. O'Neill L.A., Bowie A.G. The family of five: TIR-domain-containing adaptors in Toll-like receptor signaling. //Nat. Rev. Immunol. 2007. Vol. 7(5). P. 353-364.

163. Ober C. Perspectives on the past decade of asthma genetics. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. Vol. 116(2). P. 274-278.

164. OshiumiH., Sasai M., ShidaK, Fujita T., Matsumoto M., Seya T. TIR-containing adapter molecule (TICAM)-2, a bridging adapter recruiting to toll-like receptor 4 TIC AM-1 that induces interferon-beta. //J. Biol. Chem. 2003. Vol. 278(50). P. 49751-49762.

165. Park Y.J., Chung H.K, Park D.J., Kim W.B., Kim S.W., Koh J.J, Cho B.Y. Polymorphism in the promoter and exon 1 of the cytotoxic T lymphocyte antigen-4 gene associated with autoimmune thyroid disease in Koreans. // Thyroid. 2000. Vol. 10(6). P. 453459.

166. Paul W.E., Seder R.A. Lymphocyte responses and cytokines. // Cell. 1994. Vol. 76(2). P. 241-251.

167. Pease J.E. Asthma, Allergy and Chemokines // Curr. Drug. Targets. 2006. Vol. 7(1). P. 3-12.

168. Pease J.E., Williams T.J. Chemokines and their receptors in allergic disease. // J. Allergy Clin Immunol. 2006. Vol. 118(2). P. 305-318.

169. Peters-Golden M. The alveolar macrophage: the forgotten cell in asthma. // Am J Respir. Cell Mol. Biol. 2004. Vol. 31(1). P. 3-7.

170. Petkovic V., Moghini C., Paoletti S., Uguccioni M., Gerber B. Eotaxin-3/CCL26 is a natural antagonist for CC chemokine receptors 1 and 5. A human chemokine with a regulatory role. // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279(22). P. 23357-23363.

171. Postma D.S., Koppelman G.H. Confirmation of GPRA: a putative drug target for asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 171(12). P. 1323-1324.

172. Pulkkinen V., Majuri M.L., Wang G., Holopainen P., Obase Y., Vendelin J., et al. Neuropeptide S and G protein-coupled receptor 154 modulate macrophage immune responses. //Hum. Mol. Genet. 2006; Vol. 15. P. 1667-1679.

173. Puthothu B., Krueger M., Heinze J., Forster J., Heinzmann A. Impact of IL8 and IL8-receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections. // Clin. Mol. Allergy. 2006. Vol. 4. P. 2.

174. Quan S.F., Sedgwick J.B., Nelson M.V., Busse WW. Corticosteroid resistance in eosinophilic gastritis—relation to in vitro eosinophil survival and interleukin 5. // Ann. Allergy. 1993. Vol. 70(3). P. 256-260.

175. Raby B.A., Van Steen K, Lazarus R., Celedon J.C., Silverman EK, Weiss S.T. Eotaxin polymorphisms and serum total IgE levels in children with asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Vol. 117(2). P. 298-305.

176. Regamey N., Obregon C., Ferrari-Lacraz S., van Leer C., Chanson M., Nicod L.P., Geiser T. Airway epithelial IL-15 transforms monocytes into dendritic cells. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2007. Vol. 37(1). P. 75-84.

177. Remick D.G. Interleukin-8. // Crit. Care Med. 2005. Vol. 33 P. 466-467.

178. Ritz T„ Steptoe A., De Wilde S., Costa M. Emotions and stress increase respiratory resistance in asthma. // Psychosom. Med. 2000. Vol. 62(3). P. 401-412.

179. Rosenstiel P., Till A., Schreiber S. NOD-like receptors and human diseases. // Microbes Infect. 2007. Vol. 9(5). P. 648-657.

180. Rosenwasser L.J., Klemm D.J., DresbackJ.K., Inamura H., Mascali J.J., Klinnert M., Borish L. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy. // Clin. Exp. Allergy. 1995. Vol. 25. P.74-8.

181. Rothenberg M.E. Eosinophilia. //N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 338(22). P. 15921600.

182. Saito H., Shimizu H, Akiyama K. Autocrine regulation of eotaxin in normal human bronchial epithelial cells. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2000. Vol. 122. P. 50-53.

183. Schrezenmeier H., Thome S.D., Tewald F., Fleischer B., Raghavachar A. Interleukin-5 is the predominant eosinophilopoietin produced by cloned T lymphocytes in hypereosinophilic syndrome. // Exp. Hematol. 1993. Vol. 21(2). P. 358-365.

184. Schumann R.R., Leong S.R., Flaggs G. W, Gray P. W, Wright S.D., Mathison J.C., Tobias P.S., Ulevitch R.J. Structure and function of lipopolysaccharide binding protein. // Science. 1990. Sep 21; Vol. 249(4975). P. 1429-1431.

185. Schwartz D.A. Inhaled endotoxin, a risk for airway disease in some people. // Respir. Physiol. 2001. Vol. 128(1). P. 47-55.

186. Schweizer R.C., Welmers B.A., Raaijmakers J.A., Zanen P., Lammers J.W., Koenderman L. RANTES- and interleukin-8-induced responses in normal human eosinophils: effects of priming with interleukin-5. // Blood. 1994. Vol. 83(12). P. 3697-3704.

187. Scirica C.V., Celedon J.C. Genetics of asthma: potential implications for reducing asthma disparities. // Chest. 2007. Vol. 132. P.770-781.

188. Severinson E., Naito T„ Tokumoto H., Fukushima D., Hirano A., Hama K., Honjo T. Interleukin 4 (IgGl induction factor): a multifunctional lymphokine acting also on T cells. // Eur. J. Immunol. 1987. Vol. 17(1). P. 67-72.

189. Shapiro S.D. Animal models for chronic obstructive pulmonary disease: age of klotho andmarlboromice. //Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000. Vol. 22(1). P. 4-7.

190. Sherry S.T., Ward M.H., Kholodov M., Baker J., Phan L„ Smigielski E.M., Sirotkin K. dbSNP: the NCBI database of genetic variation. // Nucleic Acids Res. 2001. Vol. 29(1). P. 308-311.

191. Shiina T„ Inoko H., Kulski J.K. An update of the HLA genomic region, locus information and disease associations: 2004. // Tissue Antigens. 2004. Vol. 64(6). P. 631-649.

192. Shin H.D., Park B.L., Jung J.H., Wang H.J., Park H.S., Choi B.W., Hong S.J., Lee Y.M., Kim Y.H., Park C.S. Association of thromboxane A2 receptor (TBXA2R) with atopy and asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. Vol. 112(2). P. 454-457.

193. Shin H.D., ParkKS., Park C.S. Lack of association of GPRA (G protein-coupled receptor for asthma susceptibility) haplotypes with high serum IgE or asthma in a Korean population. //J. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 114(5). P. 1226-1227.

194. Shirakawa T., Li A., Dubowitz M., Dekker J. W, Shaw A.E., Faux J.A., Ra C., Cookson W.O., Hopkin J.M. Association between atopy and variants of the beta subunit of the high-affinity immunoglobulin E receptor. //Nat. Genet. 1994. Vol. 7(2). P. 125-129.

195. Shirakawa T„ Mao X.Q., Sasaki S., Enomoto T., Kawai M., Morimoto K., Hopkin J. Association between atopic asthma and a coding variant of Fc epsilon RI beta in a Japanese population. // Hum. Mol. Genet. 1996. Vol. 5(8). P. 1129-1130.

196. Shute J. Interleukin-8 is a potent eosinophil chemo-attractant. // Clin. Exp. Allergy. 1994. Vol. 24(3). P. 203-206.

197. Sibbald B., Barnes G., Durham S.R. Skin prick testing in general practice: a pilot study. // J. Adv. Nurs. 1997. Vol. 26(3). P. 537-42.

198. Sim T.C., Reece L.M., Hilsmeier K.A., Grant J.A., Alam R. Secretion of chemokines and other cytokines in allergen-induced nasal responses: inhibition by topical steroid treatment. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. Vol. 152(3). P. 927-933.

199. Snowden N. Hajeer A., Thomson W., Oilier B. RANTES role in rheumatoid arthritis. // Lancet. 1994. Vol.343(8896). P. 547-548.

200. Srivastava P., Helms P. J., Stewart D., Main M., Russell G. Association of CCR5 A32 with reduced risk of childhood but not adult asthma. // Thorax. 2003. Vol. 58. P. 222226.

201. StavnezerJ. Immunoglobulin class switching. // Curr. Opin. Immunol. 1996. Vol. 8(2). P. 199-205.

202. Strachan D.P. Family size, infection and atopy: the first decade of the "hygiene hypothesis". // Thorax. 2000. Vol. 55. P. 2-10.

203. Strachan D.P. Hay fever, hygiene, and household size. // BMJ. 1989. Vol. 299(6710). P. 1259-1260.

204. Sutherland G.R., Baker E., Callen D.F., Campbell H.D., Young I.G., Sanderson C.J., Garson O.M., Lopez A.F., Vadas M.A. Interleukin-5 is at 5q31 and is deleted in the 5q-syndrome. // Blood. 1988. Vol. 71(4). P. 1150-1152.

205. Tajima K., Yamakawa M., Inaba Y., Katagiri T., Sasaki H. Cellular localization of interleukin-5 expression in rectal carcinoma with eosinophilia. // Hum. Pathol. 1998. Vol. 29(9). P. 1024-1028.

206. Takada T., Suzuki E, Ishida T., Moriyama H., Ooi H., Hasegawa T., Tsukuda H., Gej'yo F. Polymorphism in RANTES chemokine promoter affects extent of sarcoidosis in a Japanese population. // Tissue Antigens. 2001. Vol. 58(5). P. 293-298.

207. Takatsu K, Tominaga A., Harada N., Mita S., Matsumoto M., Takahashi T., Kikuchi Y., Yamaguchi N. T cell-replacing factor (TRF)/interleukin 5 (IL-5): molecular and functional properties. // Immunol. Rev. 1988. Vol. 102. P. 107-135.

208. Tang C., Rolland J.M., Ward C., Quan B., Walters E.H. IL-5 production by bronchoalveolar lavage and peripheral blood mononuclear cells in asthma and atopy. // Eur. Respir. J. 1997. Vol. 10(3). P. 624-632.

209. Taranenko N.J., Tang K, Allman S.L., Chang L.Y., Chen C.H. II Rapid. Commun. Mass Spectrom. 1994. Vol. 8. P. 1001-1006.

210. Tattersfield A.E., Hall I.P. Are beta2-adrenoceptor polymorphisms important in asthma-an unravelling story. // Lancet. 2004. Vol. 364(9444). P. 1464-1466.

211. Tattersfield A. E., Knox A. J., Britton J.R., Hall LP. Asthma. //Lancet. 2002. Vol. 360(9342). P. 1313-1322.

212. Temann U.A., Ray P., Flavell R.A. Pulmonary overexpression of IL-9 induces Th2 cytokine expression, leading to immune pathology. // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 109(1). P. 29-39.

213. Teran L.M., Noso N., Carroll M., Davies D.E., Holgate S„ Schroder J.M. Eosinophil recruitment following allergen challenge is associated with the release of the chemokine RANTES into asthmatic airways. //J. Immunol. 1996. Vol. 157(4). P. 1806-1812.

214. Terwilliger J.D., Ott J. Handbook of human genetic linkage. // Baltimor: John Hopkins University Press, 1994.

215. Vercelli D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy. // Nat. Rev. Immunol. 2008. Vol. 8(3). P.69-82.

216. Vercelli D. Genetic polymorphism in allergy and asthma. // Curr. Opin. Immunol. 2003. Vol. 15(6). P. 609-613.

217. Vignola A.M., Mirabella F., Costanzo G., Di Giorgi R., Gjomarkaj M., Bellia V, Bonsignore G. Airway remodeling in asthma. // Chest. 2003. Vol. 123. P. 417-422.

218. Vogel S.N., FitzgeraldK.A., Fenton M.J. TLRs: differential adapter utilization by toll-like receptors mediates TLR-specific patterns of gene expression. // Mol. Interv. 2003. Vol. 3(8). P. 466-477.

219. Walley A.J., Chavanas S., Moffatt M.F., Esnouf R.M., Ubhi B., Lawrence R., Wong K, Abecasis G.R., Jones E.Y., Harper J.I., Hovnanian A., Cookson WO. Genepolymorphism in Netherton and common atopic disease. // Nat. Genet. 2001. Vol. 29(2). P. 175-178.

220. Wang M., Xing Z.M., Lu C., Ma Y.X., Yu D.L., Yan Z., Wang S.W., Yu L.S. A common IL-13 Argl30Gln single nucleotide polymorphism among Chinese atopy patients with allergic rhinitis. // Hum. Genet. 2003. Vol. 113(5). P. 387-390.

221. Wang T.N., Chiang W, Tseng H.I., Chu Y.T., Chen W.Y., Shih N.H., Ko Y.C. The polymorphisms of Eotaxin 1 and CCR3 genes influence on serum IgE, Eotaxin levels and mild asthmatic children in Taiwan. // Allergy. 2007. Vol. 62(10). P. 1125-1130.

222. Weiss S.T. Eat dirt—the hygiene hypothesis and allergic diseases. // N. Engl. J. Med. 2002. Vol. 347(12). P. 930-931.

223. Wells T.N., Proudfoot A.E., Power C.A. Chemokine receptors and their role in leukocyte activation. // Immunol. Lett. 1999. Vol. 65(1-2). P. 35-40.

224. White M.V., Yoshimura T., Hook W, Kaliner M.A., Leonard E.J. Neutrophil attractant/activation protein-1 (NAP-1) causes human basophil histamine release. // Immunol. Lett. 1989. Vol. 22(2). P. 151-154.

225. Wiesch D.G., Meyers D.A., Bleecker E.R. Genetics of asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. Vol. 104(5). P. 895-901.

226. Wright S.D., Ramos R.A., Tobias P.S., Ulevitch R.J., Mathison J.C. CD14, a receptor for complexes of lipopolysaccharide (LPS) and LPS binding protein. // Science. 1990. Vol. 249(4975). P. 1431-1433.

227. WuB., LiuJ.L., Chen M., Deng R.Q., Wu D. Correlation of interleukin-13 gene-1112C/T polymorphism with asthma and total plasma IgE levels. // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. 2004. Vol. 27(10). P. 668-671.

228. Wu K.J., StedingA., Becker C.H. // Rapid Commun. Mass Spectrom. 1993. Vol. 7. P. 142-146.

229. Xu J., Postma D.S., Howard T.D., Koppelman G.H., Zheng S.L., Stine O.C., Bleecker E.R., Meyers D.A. Major genes regulating total serum immunoglobulin E levels in families with asthma. // Am. J. Hum. Genet. 2000. Vol. 67(5). P. 1163-1173.

230. Yamada R., Ymamoto K. Recent findings on genes associated with inflammatory disease. //Mutat Res. 2005. Vol. 573(1-2). P. 136-151.

231. Yao T.C., Kuo M.L., See L.C., Chen L.C., Yan D.C., Ou L.S., Shaw C.K., Huang J.L. The RANTES promoter polymorphism: a genetic risk factor for near-fatal asthma in Chinese children. //J. Allergy Clin. Immunol. 2003. Vol. 111(6). P. 1285-1292.

232. Zimmermann N. Dougherty B.L., Stark J.M., Rothenberg M.E. Molecular analysis of CCR-3 events in eosinophilic cells. // J. Immunol. 2000. Vol. 164(2). P. 10551064.

233. Zurawski S.M., Vega FJr., Huyghe B., Zurawski G. Receptors for interleukin-13 and interleukin-4 are complex and share a novel component that functions in signal transduction. // EMBOJ. 1993. Vol. 12(7). P. 2663-2670.

234. Zuyderduyn S., Hiemstra P.S., Rabe K.F. TGF-beta differentially regulates TH2 cytokine-induced eotaxin and eotaxin-3 release by human airway smooth muscle cells. // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 114(4). P. 791-798.