Исследование генетической предрасположенности к низкорениновым формам артериальной гипертонии, протекающей с гиперальдостеронизмом, в сопоставлении с особенностями клинического течения заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Самедова, Хана Фаик кызы

• Самедова, Хана Фаик кызы
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Самедова, Хана Фаик кызы

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Клинико-морфологические варианты низкорениновых форм артериальной гипертонией

1.1 Низкорениновый гиперальдостеронизм у больных артериальной гипертонией.

1.1.1 первичный гиперальдостеронизм (алъдостерома коры надпочечников).

1.1.2 идиопатический гиперальдостеронизм (диффузная двусторонняя гиперплазия коры надпочечников).

1.2 Низкорениновая эссенциальная артериальная гипертония.

2. Исследование вклада генетических факторов в развитие низкорениновых форм артериальной гипертонии.

2.1 Моногенные формы низкоренинового гиперальдостеронизма

2.1.1 семейный гиперальдостеронизм 1-го типа.

2.1.2 семейный гиперальдостеронизм 2-го типа.

2.2 Анализ генетической предрасположенности к полигенным формам низкорениновой артериальной гипертонии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ РАБОТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Оценка состояния сердечно-сосудистой системы и надпочечников.

2.2.1.1. Исследование концентрации альдостерона и активности ренина в плазме крови.

2.2.1.2. Методика проведения суточного мониторирования АД.

2.2.1.3. Методы исследования cepdifa.

2.2.1.4. Методы визуализаг^ии надпочечников.

2.2.2. Методы выделения ДНК и геномного типирования.

2.2.3. Методы статистического анализа.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

3.2. Формирование групп и клиническая характеристика больных с различным функциональным состоянием РА АС.

3.2.1 Сравнительная клиническая характеристика больных в группах с низкорениноеым гиперальдостеронизмом и низкорениноеой гипертонической болезнью.

3.2.2 Сравнительная клиническая характеристика больных в группах с первичным гиперальдостеронизмом, идиопатическим гиперальдостеронизмом и низкорениноеой гипертонической болезнью.

3.3. Генетический анализ больных АГ с гиперальдостеронизмом на присутствие химерного гена CYP11B2/CYP1 IB 1.

3.4. Выбор генов для анализа ассоциации с различными формами низкорениновой АГ.

3.5. Анализ частоты аллелей, частоты носительства генотипов и аллелей полиморфных участков генов РААС и гаплотипов гена REN у больных с различными формами низкорениновой АГ.

3.6. Комплексный анализ генетической предрасположенности к различным формам низкорениновой АГ с использованием алгоритма APSampler.

3.7. Анализ связи носительства аллелей, генотипов и их сочетаний с некоторыми клиническими показателями у больных с различными формами низкорениновой

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование генетической предрасположенности к низкорениновым формам артериальной гипертонии, протекающей с гиперальдостеронизмом, в сопоставлении с особенностями клинического течения заболевания»

Низкорениновая форма артериальной гипертонии (АГ) составляет 20-25% среди всех форм АГ; она может быть этиологически связана с опухолевыми и неопухолевыми изменениями в коре надпочечников и протекать с сопутствующим синдромом гиперальдостеронизма. Различные формы гиперальдостеронизма, отличаясь гисто-морфологическими изменениями в коре надпочечников, могут иметь сходные клинические проявления, что затрудняет проведение дифференциального диагноза и выбор адекватного подхода к лечению. В основе диагностики различных форм низкорениновой АГ лежит анализ функционального состояния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Низкорениновый ГПА может развиваться как на фоне альдостеромы коры надпочечников, так и при других клинико-морфологических вариантах -идиопатическом ГПА (на фоне гиперплазии коры надпочечников) и ГПА, корригируемом глюкокортикоидами (семейный ГПА 1-го типа — моногенное заболевание, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу и определяется присутствием химерного гена).

Учитывая важную роль РААС в развитие низкорениновой АГ, высказываются и анализируются гипотезы о возможном участии отдельных генов-кандидатов, кодирующих компоненты этой системы, в формировании предрасположенности к различным формам этого заболевания: альдостеронсинтазы (<CYP11B2'), ренина (REN), ангиотензиногена (AGT), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), рецептора ангиотензина II типа 1 (AT2R1) и химазы (СМА). [140] Однако, исследования по выявлению факторов генетической предрасположенности к низкорениновым формам ГПА, отраженные в единичных публикациях, не позволяют с определенностью связывать конкретный аллельный полиморфизм генов и возможное участие сочетания нескольких генов, кодирующих компоненты РААС, с отдельными клинико-морфологическими формами низкорениновой АГ. В то же время, такая информация могла бы иметь существенное значение для выявления генетической гетерогенности этих форм и выяснения вопроса о возможном вкладе генетической гетерогенности в клинические проявления заболевания. Таким образом, изучение связи носительства аллелей, генотипов и сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов РААС (CYP11B2, REN, AGT, АСЕ, AT2R1 и СМА) с развитием низкоренинового ГПА является актуальным и перспективным.

Цель исследования: изучение роли генов, кодирующих компоненты РААС, как возможных факторов генетической предрасположенности к низкорениновому гиперальдостеронизму, в сопоставлении с клиническими проявлениями заболевания.

Задачи:

1. проанализировать особенности клинических проявлений низкорениновых форм АГ и сформировать две группы больных АГ с опухолевыми (альдостерома коры надпочечников) и неопухолевыми (гиперплазия коры надпочечников) формами гиперальдостеронизма и группу сравнения, включающую больных с низкорениновой формой гипертонической болезни с нормальным уровнем альдостерона.

2. провести скрининг больных артериальной гипертонией с опухолевыми и неопухолевыми формами гиперальдостеронизма на наличие химерного гена 11 Р-гидроксилазы/альдостеронсинтазы

CYP11B1/CYP11B2) с целью выявления больных с семейным гиперальдостеронизмом 1-го типа;

3. изучить аллельный полиморфизм генов РААС: альдостеронсинтазы (CYP11B2), ренина (REN), ангиотензиногена (AGT), ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), рецептора ангиотензина-П типа 1

AT2R1) и химазы (СМА) у больных с различными формами гиперальдостеронизма и исследовать ассоциацию аллелей и генотипов исследуемых полиморфных участков с развитием отдельных форм низкоренинового гиперальдотеронизма в сравнении с группой больных низкорениновой гипертонической болезнью.

4. сопоставить носительство аллелей генов альдостеронсинтазы, ренина, ангиотензиногена, ангиотензин-превращающего фермента, рецептора ангиотензина-П типа 1 и химазы у больных с низкорениновыми формами АГ с фактором отягощенной наследственности по АГ, функциональным состоянием РААС и клиническими проявлениями заболевания;

5. сопоставить носительство аллелей гена ренина (REN) у больных с низкорениновыми формами АГ с различным типом реакции РААС на диагностический нагрузочный тест (4-х часовую ходьбу).

Научная новизна:

Впервые проведен анализ аллельного полиморфизма отдельных генов-кандидатов, кодирующих компоненты РААС (CYP11B2, REN, AGT, АСЕ, AT2R1 и СМА), у больных различными формами ГПА в сопоставлении с больными низкорениновой гипертонической болезнью (группа сравнения) для выявления их возможной роли в формировании генетической предрасположенности к первичному и идиопатическому ГПА.

В проводимых ранее исследованиях по генетической предрасположенности к низкорениновым формам ГПА не исследовали возможного участия сочетания нескольких генов, кодирующих компоненты РААС. В нашем исследовании впервые с использованием программного обеспечения APSampler проведен комплексный анализ связи носительства аллелей, генотипов и сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов РААС (CYP11B2, REN, AGT, АСЕ, AT2R1 и СМА) с развитием низкоренинового ГПА. Несмотря на сравнительно небольшие группы больных, данный анализ позволил выявить предрасполагающие к развитию отдельных форм низкоренинового ГПА сочетания из 2-3 аллелей или генотипов всех исследованных генов РААС, за исключением AGT, а также выявить сочетание, отрицательно ассоциированное с развитием первичного ГПА, т.е. протективное.

Сопоставление данных генетического исследования с особенностями клинических проявлений низкорениновых форм АГ впервые позволило проанализировать связь носительства не только отдельных аллелей и генотипов, но и выявленных сочетаний аллелей и/или генотипов, определяющих генетическую предрасположенность к исследуемым формам низкорениновой АГ, с уровнем АД и показателями, характеризующими функциональное состояние РААС.

Практическая значимость:

Носительство выявленных сочетаний аллелей и/или генотипов полиморфных участков генов, кодирующих компоненты РААС, а именно (-344Т) CYP11B2 + (-5312Т) REN, (-5434Т/Т) REN+ (-1903А) СМА и (-5434Т/Т) REN + (-1166А) AT2R1, может рассматриваться как один из факторов риска развития низкоренинового ГПА в целом. Носительство сочетания (-344Т) CYP11B2 + Bgll G REN +1 АСЕ связано с первичным, а (-5312Т) REN + D АСЕ с идиопатическим ГПА; их можно рассматривать как дифференцирующие признаки при разграничении исследованных форм ГПА.

Выявлено сочетание (-5434С) REN + Bgll А/А REN, отрицательно ассоциированное с развитием первичного ГПА, т.е. связанное с протективным эффектом.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Самедова, Хана Фаик кызы

ВЫВОДЫ

1. У больных с первичным и идиопатическим гиперальдостеронизмом отмечено более тяжелое течение артериальной гипертонии с нарушением циркадного ритма АД по сравнению с контрольной группой больных низкорениновой гипертонической болезнью с нормальной продукцией альдостерона.

2. Проведенный скрининг больных с опухолевыми и неопухолевыми формами гиперальдостеронизма не выявил наличие химерного гена CYP11B1/CYP11В2, что свидетельствует об отсутствии у них семейного гиперальдостеронизма 1-го типа.

3. Сравнение распределения отдельных аллелей и генотипов полиморфных участков генов CYP11B2 (С-344Т), REN (С-5434Т, С-5312Т и A Bgll G), AGT (Thrl74Met), АСЕ (I/D), СМА (G-1903A) и AT2R1 (А1166С) в группах больных с первичным, идиопатическим гиперальдостеронизмом и низкорениновой гипертонической болезнью (группа сравнения), а также в , подгруппах, сформированных в зависимости от наличия отягощенной наследственности и особенностей клинического течения заболевания, не выявило значимых отличий.

4. Комплексный анализ носительства сочетаний аллелей и/или генотипов исследуемых полиморфных участков в сравниваемых группах больных выявил значимые положительные ассоциации с обеими формами низкоренинового гиперальдостеронизма носительства следующих сочетаний аллелей или генотипов: (-344Т) CYP11B2 + (-5312Т) REN, (-5434Т/Т) REN+ (-1903А) СМА и (-5434Т/Т) REN+ (-1166А) AT2RL

5. Носительство сочетания (-344Т) CYP11B2 + Bgll G REN + I АСЕ ассоциировано положительно, а носительство сочетания (-5434С) REN + Bgll А/А REN - отрицательно с развитием только первичного гиперальдостеронизма, тогда как носительство сочетания

-5312Т) REN + D АСЕ значимо предрасполагает к идиопатическому гиперальдостеронизму.

6. Полученные данные свидетельствуют о полигенной природе низкоренинового гиперальдостеронизма, вкладе генов РААС в формирование предрасположенности к нему и о наличии как общих, так и различающихся генетических факторов для двух исследованных форм этого заболевания.

7. При анализе связи носительства выявленных сочетаний аллелей/генотипов, определяющих генетическую предрасположенность к низкорениновому гиперальдостеронизму, с уровнями АД и показателями, характеризующими состояние РААС, в объединенной группе больных с низкорениновыми формами АГ обнаружена связь носительства всех выявленных сочетаний, кроме (-5312Т) REN + D АСЕ с уровнем АД, а также сочетаний (-344Т) CYP11B2 + (-5312Т) REN и (-5434Т/Т) REN + (-1903А) СМА с уровнем концентрации альдостерона в плазме крови.

8. По результатам многофакторного анализа, проведенного для всех исследованных больных низкорениновой АГ, определяющее влияние на уровень среднего АД оказывают показатели концентрации альдостерона и носительство аллеля Т полиморфного участка С-5312Т гена REN.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Носительство сочетания (-344Т) CYP11B2 + BglI G REN + I АСЕ может рассматриваться как фактор риска развития первичного гиперальдостеронизма, тогда как носительство сочетания (-5312Т) REN + D АСЕ — идиопатического гиперальдостеронизма.

Показатели КАП в сочетании с носительством аллеля Т полиморфного участка С-5312Т гена REN может служить предиктором уровня среднего АД.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Самедова, Хана Фаик кызы, 2009 год

1. Герасименко П.П. Гипотензивный эффект хирургического лечения эндокринной надпочечниковой гипертензии. // Тер. архив. 1980а - №5.с. 100-103.

2. Казеев К.Н., Керцман В.И., Курантьев Л.В. // Хирургия. -1975 -№9. -с. 84-88.

3. Ратнер Н.А., Герасимова Е.Н., Герасименко П.П. Гиперальдостеронизм. // М.-1968-с. 180.

4. Устинова С.Е. Низкорениновая форма гипертонической болезни: клинические особенности, морфо-функциональное состояние ситемы гипофиз-кора надпочечников-почки, вопросы лечения. // Дисс. док. мед. наук М. -1990.-с. 286.

5. Харрисон Т.Р. Болезни сердечно-сосудистой системы. // Под ред. Браунвальда Е.Б. -М. 1997. - с. 384-396.

6. Чихладзе Н.М., Бронштейн М.Э., Казеев К.Н., Арабидзе Г.Г. Кризовое течение артериальной гипертонии у больных с первичным гиперальдостеронизмом. // Кардиология. 1989. -№11. - с. 95-99.

7. Чихладзе Н.М. Минералокортикоидная артериальная гипертония: функциональные и структурные особенности сердца, надпочечников и почек. // Дисс. док. мед. наук-М. 1996 - с. 361.

8. Шевченко Ю.Л., Ветшев П.С., Подзолков В.И., Ипполитов Л.И., Родионов А.В., Полунин Г.В. Современные аспекты диагностики и лечения симптоматических артериальных гипертоний надпочечникового генеза. // Тер. архив. 2003 - №4. - с. 8-15.

9. Шхвацабая И.К., Некрасова А.А., Чихладзе Н.М., Устинова С.Е. Исследование функционального состояния гормональных систем в дифференциальной диагностики различных форм гиперальдостеронизма. // Тер. архив. 1980 - №8. - с. 51-56.

10. И. Шхвацабая И.К., Чихладзе Н.М. Гиперальдостеронизм и артериальная гипертония. // М. 1984. - с. 136.

11. Шхвацабая И.К., Бронштейн М.Э., Чихладзе Н.М., Казеев К.Н. и др. Морфологические изменения в коре надпочечников при различных вариантах низкоренинового гиперальдостеронизма. // Cor et Vasa. 1985. - №27 (2/3). - с. 102-108.

12. Benetos A., Gautier S., Ricard S. et al. Influence of angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients. // Circulation. 1996. - 94. - p. 698-703.

13. Bloem L.J., Manatunga A.K., Tewksbury D.A., Pratt J.H. The serum angiotensinogen concentration and variants of the angiotensinogen gene in white and black children. // J. Clin. Invest. 1995. - 95. - p. 948-953.

14. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al: Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in human essential hypertension. // Hypertension. -1994.-24.-p. 63-69.

15. Brand E., Chatelain N., Mulatero P. et al. Structural analysis and evalution of the aldosterone synthase gene in hypertension. // Hypertension. — 1998. 32.p. 198-204.

16. Bravo E.L., Tarazi R.C., Dustan H. et al. The changing clinical spectrum of primary hyperaldosteronism. // American Journal of Medicine. 1983. - 74. - p. 641-651.

17. Bravo E.L., Fouad-Tarazi F., Tarazi R.C., Pohe M. Clinical implications of primary aldosteronism with resistant hypertension. // Hupertension. 1988. - V. 11. -№2 (Suppl l).-p. 207-211.

18. Bravo E.L., Fouad-Tarazi F., Tarazi R.C., Pohe M. Clinical implications of primary aldosteronism with resistant hypertension. // Hupertension. 1988. - V. 11. - №2 (Suppl 1). - p. 207-211.

19. Brooks C.S., Talwalker R.T., Kotchen T.A. Renin reactivity in plasma of patients with normal rennin and low rennin essential hypertension. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1977. - 44. - p. 322-328.

20. Brunner H.R., Laragh J.H., Baer L, et al. Essential hypertension: rennin and aldosterone heart attack and stroke. // N. Eng. J. Med. 1972. - 286. - p. 441-449.

21. Calhoun D.A. Aldosteronism and hypertension. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. // 2006.- 1.-p. 1039-1045.

22. Cohen-Haguenauer O., Soubrier F., N'Guyene V.C. et al. Regional mapping of the human renin gene to lq32 by in situ hybridization. // Ann. Genetics. 1983 -32.-p. 16-20.

23. Conn J.W. Primary aldosteronism: a new clinical syndrome. // J. Lab. Clin. Med.-1955.-45.-p. 3-17.

24. Conn J.W., Knopf R.P., Nesbit R.M. Clinical characteristics of primary aldosteronism from an analysis of 145 cases. // Am. J. Surgery. 1964. - 107. - p. 159-172.

25. Curnow K.M., Tusie-Luna M.T., Pascoe L. et al. The product of the CYP11B2 gene is required for aldosterone biosynthesis in the human adrenal cortex. // Mol. Endocrinol. 1991.-5.-p. 1513-1522.

26. Curnow K.M., Pascoe L., White P.C. Genetic analysis of the human type 1 angiotensin II receptor. // Mol. Endocronol 1992. - 6.-p. 1113-1118.

27. Danser A.H., Schalekamp M.A., Bax W.A. et al. Angiotensin-converting enzyme in the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism. // Circulation. 1995. - 92. p. 1387-1388.

28. Davis W.W., Newsome H.H., Write L.D. et al. Bilateral adrenal hyperplasia as a cause of primary aldosteronism with hypertension, hypokalemia and suppressed rennin activity. // Am. J. Med. 1967. - 42. - p. 642.

29. Delarue N.C., Laidlow J.C., Kovaes K. et al. Hypertension due to «primary» hyperaldosteronism-surgical considerations. // Surgery. — 1976 80 (3). - p. 289-296.

30. De Leeuw P.W. Ренин-ангиотензиновая система. // Тер. архив. 1997 - 8. - p. 69-72.

31. Deloukas P., Schuler G.D., Gyapay G. et al. A physical map of 30000 human genes. // Science. 1998. 282 - p. 744-746.

32. Dluhy R.G., Lifton R.P. Glucocorticoid-remediable aldosteronism. // Endocrinol Metab. Clin. North Am. 1994. - 23 - p. 285-297.

33. Drayer J.I., Weber M.A., Sealey J.E., Laragh J.H. Low and high renin essential hypertension: a comparison of clinical and biochemical characteristics. // Am. J. Med. Sci. 1981 - 281 (3). - p. 135-142.

34. Dunn M.J., Tannen R.L. Low-renin hypertension. // Kidney Int. 1974. - 5. — p. 317-315.

35. Fardella C.E., Rodriguez H., Hum D.W. et al. Artificial mutations in P450cllAS (aldosterone synthase) can increase enzymatic activity: a model for low-renin hypertension? // J. Clin. Endocrinol Metab. 1995. - 80. p. 1040-1043.

36. Fardella C.E., Rodriguez H., Montero J. et al. Genetic variation in p450cl IAS in Chilean patients with low renin hypertension. // J. Clin. Endocrinol Metab. 1996. -81.-p. 4347-4351.

37. Fardella C.E., Mosso L., Gomez-Sanchez C. et al. Primary hyperaldosteronism in essential hypertensives: prevalence, biochemical profile, and molecular biology.// J. Clin. Endocrinol Metab. 2000. - 85. - p. 1863-1867.

38. Fisher N.D.L., Hurwitz S., Ferri C., Jeunemaitre X., Hollenberg N.K., Williams G.H. Altered adrenal sensitivity to angiotensin II in Iow-renin essential hypertension. // Hypertension. 1999. - 34. - p. 388-394.

39. Foo R., O'Shaughnessy K.M., Brown M.J. Hyperaldosteronism: recent concepts, diagnosis and management. // Postgrad Med. J. 2001. - 77. - p. 639-644.

40. Freitas S.R.S., Cabello P.H., Moura-Neto R.S. at al. Analysis of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms in resistant hypertension.// Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2007. - 40. - 309-316.

41. Fuchs S., Philippe J., Germain S. et al. Functionality of two new polymorphisms in the human rennin gene enhancer region. // J Hypertens. 2002. -20.-p. 2391-2398.

42. Fukuchi S., Nakajima K., Takenouchi T. et al. Plasma aldosterone in essential hypertension with low rennin activity. // Jap. Circul. J. 1974. - 38. - p. 1071-1077.

43. Ganguly A., Dowdy J.A., Luetscher J.A., Melada G.A. Anomalous postural response of plasma aldosterone concentration in patients with aldosterone-producing adenoma. // J. Clin. Endocrinol Metab. 1973. - 36. - p. 401-404.

44. Ganguly A., Bergstein J., Grim C.E.et al. Childhood primary aldosteronism due to an adrenal adenoma: preoperative localization by adrenal vein catheterization. // Pediatrics. 1980. - 65. - p. 605-609.

45. Ganguly A., Zagler P.G., Luetscher J.A: Primary aldosteronism due to unilateral adrenal hyperplasia. // J. Clin. Endocrinol Metab. 1980. - 51. - p. 11901194.

46. Ganguly A. Primary aldosteronism. // N Engl. J. Med. 1998. - 339. - p. 1828-1834.

47. Giallard-Sanchez I., Matteri M.G., Clauser E. Corvol P. Assignment by in situ hybridization of angiotensinogen to chromosome band lq32:the same region as human renin gene. // Hum. Genet. 1990. - 84. - 341-343.

48. Giebink G.S., Gotlin R.W., Biglieri E.G., Katz F.H. A kindred with familial glucocorticoid-suppressible aldosteronism. // J. Clin. Endocr. Metab. 1973. - 36 (4).-715-723.

49. Gordon R.D., Hamlet S.M., Tunny Т., Klemm S. Aldosterone-producing adenomas responsive to angiotensin pose problem in diagnosis. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1987. - 14. - p. 175-179.

50. Gordon R.D., Stowasser M., Klemm S.A., Tunny T.J. Primary aldosteronism and other forms of mineralocorticoid hypertension. // In: Swales JD, ed. Textbook of hypertension London: Blackwell Scientific. 1994. - p. 865-892.

51. Gordon R.D. Primary aldosteronism. // J. Endocrinol Invest. 1995. - 18. - p. 495-511.

52. Greco R.G., Carroll J.E., Moms D.J. et al Familial hyperaldosteronism, not suppressed by dexamethasone. // J. Clin. Endocrinol Metab. 1982. - 55. - p. 10131016.

53. Grim C.E., Cowley A.W., Hamet P. et al: Hyperaldosteronism and hypertension: Ethnic differences. // Hypertension. 2005. - 45. - p. 766-772.

54. Groth H., Vetter W., Stimpel M. et al. Adrenalectomy in primary aldosteronism: a long-term follow-up study. // Cardiology. 1985. - 72 (1). - p. 107116.

55. Guo D-F., Furuta H., Mizukoshi M., Inagami T. The genomic organizationof human angiotensin II type 1 receptor. I I Biochem. Biophys. Res Commun. -1994.-200.-313-319.

56. Hayaduck K., Krause D.K., Kaufman W. et al. Age dependent changes of plasma rennin concentration in human. // Clin. Sci. Mol. Med 1973. - 45. - p. 273277.

57. Hirono Y., Masaru D., Takanobu Y. et al. A case with primary aldosteronism due to unilateral multiple adrenocortical micronodules. // Endocr. J. 2005. - 52 (4). -p. 435-439.

58. Husain A. The chymase-angiotensin system in humans. // J. Hypertens. 1993. -11.-p. 1155-1159.

59. Inglis G.C., Plouin P.F., Friel E.C. et al. Polymorphic differences from normal in the aldosterone synthase gene (CYP11B2) in patients with primary hyperaldosteronism and adrenal tumour (Conn's syndrome). I I Clin. Endocrinol. -2001.-54.-p. 725-730.

60. Jackson R.V., Lafferty A., Torpy D.J., Stratakis C. New genetic insights in familial hyperaldosteronism. // Ann. N Y Acad. Sci. 2002. - 970. - 77-88.

61. Jeunemaitre X., Chatellier G., Kreft-Jais C. et al. Efficacy and tolerance of spironolactone in essential hypertension. // Am. J. Cardiol. -1987. 60. - p. 820-825.

62. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtcev Y.V. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen. // Cell. 1992. - 71. - p. 169-180.

63. Jeunemaitre X., Charru A., Chatellier G. et al. M325T variant of the human angiotensinogen gene in unselected hypertensive patients. // J Hypertens. 1993. -11. - S80-81.

64. Kainulainen К., Perola M., Terwilliger J. et al. Essential hypertension evidence for involvement of the type 1 angiotensin II receptor locus in essential hypertension. // Hypertension. 1999. - 33. - p. 844-849.

65. Kaplan N.M. Kaplan's clinical hypertension. Primary aldosteronism. // Eighth edition, Lippincott Williams & Wilkins. 2002. - p. 550.

66. Katayama Y., Takata N., Tamura Т., Sasano H. A case of primary aldosteronism due to unilateral adrenal hyperplasia. // Hypertens Res. — 2005. 28. — p. 379-384.

67. Kawamoto Т., Mitsuuchi Y., Toda K. et al. Role of steroid 11 beta-hydroxylase and steroid 18-hydroxylase in the biosynthesis of glucocorticoids and mineralocorticoids in human. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - 89. - p. 14581462.

68. Klemm S.A., Ballantine D.M., Gordon R.D. et al. The renin gene and aldosterone-producing adenomas. // Kidney Int. 1994. - 46. - p. 1591-1593.

69. Kojima S., Inenaga Т., Matsuoka H. et al. The association between salt sensitivity of blood pressure and some polymorphic factors. // J. Hypertens. 1994. -12(7).-p. 797-801.

70. Komilya I., Yamada Т., Takara M. et al. Lys 173Arg and -344T/C variants of CYP11B2 in Japanese patients with low-renin hypertension. // Hypertension. -2000.-V35.-p. 699-703.

71. Kono Т., Ireda F., Osero F. et al. Normotensive primary aldosteronism. // J. Clin. Endocrin. 1981. - 5. - p. 1009-1013.

72. Lafferty A.R., Torpy D.J., Stowasser M., Taymans S.E., Ping J., Huggard P.,

73. Gordon R.D., Stratakis C.A. A novel genetic locus for low renin hypertension: familial hyperaldosteronism type II maps to chromosome 7 (7p22). // J. Med. Genet. -2000.-37.-p. 831-835.

74. Laragh J.H. When is it useful to inhibit the RAS to treating. // J. Cadiovasc. Pharmacol. 1985. - 7 (4). - p. 86-91.

75. Laragh J.H. Renin system understanding for analysis and treatment of hypertensive patients. // In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management. New York, NY: Raven Press. 1995. -p. 1813-1836.

76. Leckie C.J., Grant J. Peptide inhibitors of renin. // Scot. Med. J. 1984. - 29 (2).-p. 125-126.

77. Liao Y., Husain A. The chymase-angiotensin system in humans: biochemistry, molecular biology and potential role in cardiovascular diseases. // Can. J. Cardiol. — 1995.- 11.-p. 13F-19F.

78. Lifton R.P., Dluhy R.G., Powers M. et al. A chimaeric 110-hydroxylase/aldosterone syntase gene causes glucocorticoid-remediable aldosteronism and human hypertension. // Nature. 1992. - 355. - p. 262-265.

79. Lim P.O., Dow E., Brenan G. et al. High prevalence of primary aldosteronism in the Tayside hypertension clinic population. // J. Hum. Hypertence. 2000. - 14. -p. 311-315.

80. Lim P.O., Young W.F., MacDonald T.M. A review of the medical treatment of primary aldosteronism. // J Hypertens. -2001. 19. - p. 363-366.

81. Lins P., Adamson U. Primary aldosteronism. A follow-up stude of 28 cases of surgically treated aldosterone-producing adenomas. // Acta. Med. Scand. 1987. -221.-p. 275-282.

82. Litchfield W.R., Anderson B.F., Weiss R.J. et al. Intracranial aneurysm and hemorrhagic stroke in glucocorticoid-remediable aldosteronism. // Hypertension. -1998.-31.-p. 445-450.

83. Matsunaga M., Нага A., Song T.S. et al. A symptomatic normotensive primary aldosteronism. Case report. // Hypertension. -. 1982. 5. - p. 240-243.

84. Messerli F.H., Kuchel O. et al. Mineralocorticoids secretion in essential hypertension with normal and low plasma rennin activity. // Circul. 1976. - 53 - p. 406-410.

85. Moore N., Dicker P., John K. O'Brien et al. Renin gene polymorphisms and haplotypes, blood pressure and responses to renin-angiotensin system inhibition. // Hypertension. 2007. - 50. - p. 340-347.

86. Morimoto A., Uzu Т., Fujii T. et al. Sodium sensitivity and cardiovascular events in patients with essential hypertension. // Lancet. — 1997. 350. - p. 17341737.

87. Mulatero P., Curnow K.M., Aupetit-Faisant B. Et al. Recombinant CYP11B genes encode enzymes that can catalyze conversion of 11-deoxyCortisol to Cortisol, 18-hydroxycortisol, and 18-oxocortisol. // J. Clin. Endocrinol Metab. 1998. - 83. -3996-4001.

88. Mulatero P., Di Cella S.M., Williams T.A. et al. Glucocorticoid remediable aldosteronism: low morbidity and mortality in a four-generation Italian pedigree. // J. Clin. Endocrinol Metab. 2002. - 87. - p. 3187-3191.

89. Mulatero P., Williams T.A., Milan A. et al. Blood pressure in patients with primary aldosteronism is influenced by bradykinin B2 receptor and adducin gene polymorphisms. // J. Clin. Endocrinol Metab. 2002. - 87(7). - p. 3337-3343.

90. Mulatero P., Morello F., Veglio F. Genetics of primary aldosteronism. // J Hypertens. 2004. - 22. - p. 663-670.

91. Mulatero P., Stowasser M., Fardella C., Gordon RD et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from fivecontinents. // J. of Clin Endocrinology and Metabolism. 2004. - 89 (3). - p. 10451050.

92. Mune Т., Rogerson F.M., Nikkila H., Agarwal A.K., White P.C. Human hypertension caused by mutations in the kidney isozyme of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. //Nat. Genet. -1995. 10. - p. 394-399.

93. Neville A.M. Hystopathology of the human adrenal cortex. // Clin. Endocrinol. Metab. 1985. - 14. - p. 791-820.

94. Oda N., Takeda Y., Zhu A. et al. Pathophysiological roles of the adrenal renin-angiotensin system in patients with primary aldosteronism. // Hypertens Res. 2006. -29.-p. 9-14.

95. Omura M., Saito J., Yamaguchi K., Kakuta Y., Nishikawa T. Prospective study on the prevalence of secondary hypertension among hypertensive patients visiting a general outpatient clinic in Japan. // Hypertens Res. 2004. - 27. - p. 193-202.

96. Pascoe L., Curnow K.M., Slutsker L. et al. Glucocorticoid-suppressible hyperaldosteronism results from hybrid genes created by unequal crossovers between CYP11B1 and CYP11B2. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - 89. - p. 8327-8331.

97. Paillard F., Chansel D., Brand E. et al. Genotype-phenotype relationshops for the rennin-angiotensin-aldosterone system in a normal population. // Hypertension. -1999.-34.-p. 423-429.

98. Perticone F., Ceravolo R., Cosco C. et al. Deletion polymorphism of angiotensin-converting enzyme gene and left-ventricular hypertrophy in Southern Italian patients. // J. Am. Coll Cardiol 1997 - 29 (2) - p. 365-369.

99. Pignatelli D., Falcao H., Coimara-Pixoto A., Cruz F. Unilateral adrenal hyperplasia. // South Med. J. 1994. - 87. - p. 664-667.

100. Pojoga L., Gautier S., Blanc H. et al. Genetic determination of plasma aldosterone levels in essential hypertension. // Am. J. Hypertens. 1998. - 11. p. 856860.

101. Regolisti G., Giacchetti G., Lucarelli G. et al. Aldosterone gene polymorphism in idiopathic hyperaldosteronism. // J. of Hypertension. 2000. - 18 (Suppl 2). -SI 14.

102. Rotimi C., Morrison L., Cooper R. et al. Angiotensinogen gene in human hypertension. Lack of an association of the 235T allele among African Americans. // Hypertension. 1994. -24. - p. 591-594.

103. Rutledge D.R., Browe C.S., Kubilis R.S., Ross E.A. Analysis of two variants of the angiotensinogen gene in essential hypertensive African-Americans. // Am. J. Hypertens. 1994. - 7(7). - p. 651-654.

104. Sasano H. New approaches in human adrenocortical pathology: assessment of adrenocortical function in surgical speciment of human adrenal glands. // Endocr. Pathol.-1992.-3.-p. 4-13.

105. Sato N., Katsuya Т., Nakaqawa T. et al. Nine polymorphism of angiotensinogen gene in the susceptibility to essential hypertension. // Life Sci. 2000 - 68 (3) - p. 259-272.

106. Sawka A.M., Young W.F., Thompson G.B. et al. Primary aldosteronism: factors associated with normalization of blood pressure after surgery. // Ann. Intern. Med. 2001. - 135. - p. 258-261.

107. Schalecamp M.A., Lebel M., Beevers D.G. et al. Body fluid volume in low rennin hypertension. // Lancet. 1974. - 2. - p. 310-311.

108. Schwartz G.L., Turner S.T. Screening for primary aldosteronism in essential hypertension: Diagnostic accuracy of the ratio of plasma aldosterone concentration to plasma renin activity. // Clin. Chem. 2005. 51. - p. 386-394.

109. Scoggins В .A., Coghlan J.P. Primaiy aldosteronism. // Pharmacol. Ther. — 1980.-9(3).-p. 367-394.

110. Seiler L., Rump L.C., Schulte-Monting J. et al. Diagnosis of primary aldosteronism: value of different screening parameters and influence of antihypertensive medication. // European J. of Endocrinology. 2004. - 150. - p. 329337.

111. So A., Duffy D.L., Gordon R.D., Stowasser M. et al. Familial hyperaldosteronism type II is linked to the chromosome 7p22 region but also shows predicted heterogeneity. // J Hypertens. 2005. - 23(8). - p. 1477-1484.

112. Stewart P.M. Mineralocorticoid hypertension. // Lancet. 1999. - 353. - p. 1341-1347.

113. Stowasser M., Gartside M.G., Gordon R.D. A PCR-based method of screening individuals of all ages, from neonates to the elderly, for familial hyperaldosteronism type I. // Aust N.Z. J. 1997. - 27. - p. 685-690.

114. Stowasser M. Primary aldosteronism: revival of a syndrome. // J Hypertens. -2001.-19(3).-p. 363-366.

115. Sutherland D.J., Ruse J.L., Laidlaw J.C. Hypertension, increased aldosterone secretion and low plasma renin activity relieved by dexamethasone. // Can. Med. Assoc. J. 1966. - 95. - p.l 109-1119.

116. Tarazi R.C., Ibrahim M.M., Bravo E.L. et al. Haemodynamic characteristics of primary aldosteronism. II N. Engl. J. Med. 1973. - 289. - p. 1330-1335.

117. Taymans S.E., Pack S., Рак E., Torpy D.J., Zhuang Z., Strataakis C.A. Human CYP11B2 maps to chromosome 8q24.3. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1998. - 83. - p. 1033-1036.

118. Thomas G.W., Ledingham J.G., Beilin L.J. Essential hypertension: effects of blood pressure, age and sodium. // Clin. Sci. Mol. Med. 1976. - 51. - p. 1853-1868.

119. Tunder J.W. Eplerenone, a new mineralocorticoid antagonist: in vitro and in vivo studies. // Curr. Opion. Endocrinol. Diabetes. 2000. - 7. - p. 138-142.

120. Walker W.G., Whelton P.K., Saito H. et al. Relation between blood pressure and renin, renin substrate, angiotensin II, aldosterone and urinari sodium and potassium in 574 ambulatory subjects. // Hypertension. 1979. - 1. - p. 287-291.

121. Warnock D.G. Low-renin and nonmodulating essential hypertension. // Hypertension. 1999. - 34. - p. 395-397.

122. Weidman P., Hirach D., Beretta-Piccoli C. et al. Interrelations among blood pressure, blood volume, plasma renin activity and urinary catecholamines in benign essential hypertension. I/ Am. J. Med. 1977. - 62. - p. 209-218.

123. Weingartner K., Gerharz E.W., Bittinger A. et al. Isolated clinical syndrome of primary aldosteronism in patient with adrenocortical carcinoma, case report and review of the literature. // Urol. Int. 1995. - 55(4). - p. 232-235.

124. Weinberger M.H., Roniker В., Krause S.L., Weiss R.J. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-tomoderate hypertension. // Am. J. Hypertens. 2002. -15.-p. 709-716.

125. White P.C., Slutsker L. Haplotype analysis of CYP11B2. // Endocr. Res. 1995. -21.-p. 437-442.

126. Wisgerhof M., Brown R.D. Increased adrenal sensitivity to angiotensin II in low renin essential hypertension. // J. Clin. Invest. 1978. - 61. - p. 1456-1462.

127. Wisgerhof M., Brown R.R., Hogan M.J. et al. The plasma aldosterone response to angiotensine II infusion in aldosterone-producing adenoma and idiopathic hyperaldosteronism. // J.Clin.Endocrinol. Metab. 1981. - 52. - p. 195.

128. Wyckoff JA, Seely EW, Hurwitz S, Anderson BF, Lifton RP, Dluhy RG, 2000. Glucocorticoid-remediable aldosteronism and pregnancy. Hypertension 35: 668-672.

129. Yagil Y., Yagil C. The search for the genetic basis of hypertension. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. -2005. 14. - p. 141-147.

130. Young W.F. Primary aldosteronism: update on diagnosis and treatment. // Endocrinologist. 1997. - 7. - p. 213-221.

131. Young W.F. Minireview: primary aldosteronism—changing concepts in diagnosis and treatment. // Endocrinology. 2003. - 144(6). - p. 2208-2213.

132. Zillich A.J., Carter B.L. Eplerenone: a novel selective aldosterone blocker. // Ann Pharmacother. -2002. 36. - p. 1567-1576.