Комплексная оценка клинических и структурно-функциональных особенностей эндометрия у пациенток с бесплодием при подготовке к программам вспомогательных репродуктивных технологий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Лапшихин, Александр Александрович

• Лапшихин, Александр Александрович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Лапшихин, Александр Александрович

СОДЕРЖАНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА 13 КЛИНИЧЕСКИЕ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК С БЕСПЛОДИЕМ ПРИ ПОДГОТОВКЕ К ПРОГРАММАМ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ.

1.1 Характеристика эндометрия при нормальном менструальном 13 цикле. Методы оценки состояния эндометрия.

1.2 Структура внутриматочной патологии у пациенток с 19 различными формами бесплодия с учетом клинической, морфологической, иммуногистохимической характеристики эндометрия.

1.3 Особенности подготовки эндометрия у пациенток с 29 бесплодием к программам ВРТ.

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика обследованных пациенток

2.3 Методология исследования

2.3.1 Клинические методы исследования

2.3.2 Специальные методы исследования

2.3.4 Лечебная тактика. Подготовка к программам ВРТ

2.3.5 Программы вспомогательных репродуктивных технологий

2.3.6 Статистическая обработка материала

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Состояние репродуктивного здоровья и частота с структура внутриматочной патологии у пациенток с бесплодием

3.1.1 Особенности гормонального профиля пациенток с 88 бесплодием.

3.1.2 Гистероскопическая картина у пациенток обследованных 93 групп.

3.1.3 Характеристика результатов микробиологических

исследований, полученных в обследованных группах.

3.2 Гистологическая характеристика эндометрия

3.3 Экспрессия эстрогеновых рецепторов а и прогестероновых рецепторов в эндометрии

3.4 Экспрессия маркеров клеточной пролиферации в эндометрии у 112 пациенток с бесплодием.

3.5 Особенности поверхностной ультраструктуры эндометрия у 116 пациенток с различными факторами бесплодия

3.6 Программы стимуляции суперовуляции у пациенток 118 обследованных групп.

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

аГНРГ Агонист гонадотропин релизинг гормона

антГНРГ Антагонист гонадотропин релизинг гормона

ВРТ Вспомогательные репродуктивные технологии

ГМ-КСФ Гранулоцитарно-макрофагальный

колониестимулирующий фактор

ГЭ Гиперплазия эндометрия

ДГЭ С Дигидроэпиандростерон сульфат

ДЛФ Дефект лютеиновой фазы цикла

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

Е2 Эстрадиол

ИГХ Иммуногистохимия, иммуногистохимический

ИППП Инфекции, передаваемые половым путем

ИФА Иммуноферментный анализ

КОЕ Колониеобразующая единица

ЛГ Лютеинизирующий гормон

ЛИФ Лейкемия-ингибирующий фактор

ЛПВП Липопротеиды высокой плотности

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

М-ЭХО Срединное маточное эхо

П Прогестерон

ПОД Постовуляторный день

ПР Прогестероновый рецептор

ПР-а Прогестероновый рецептор а

ПР-р Прогестероновый рецептор (3

Прл Пролактин

ПЦР Полимеразная цепная реакция

ПЭ Полип эндометрия

РДВ Раздельное диагностическое выскабливание

РКИ Рандомизированное контроллируемое исследование

рЛГ Рекомбинантный лютеинизирующий гормон

РНК Рибонуклеиновая кислота

рФСГ Рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон

СПКЯ Синдром поликистозных яичников

ССО Стимуляция суперовуляции

Т4 своб. Свободный тироксин

ТВП Трансвагинальная пункция фолликулов

ТТГ Тиреотропный гормон

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФСГ Фолликулостимулирующий гормон

ХГЧ Хорионический гонадотропин

ХЭ Хронический эндометрит

ЭКО Экстракорпоральное оплодотворение

ЭКО и ПЭ Экстракорпоральное оплодотворение и перенос

эмбрионов в полость матки

ЭР Эстрогеновый рецептор

ЭРа Эстрогеновый рецептор а

ЭР(3 Эстрогеновый рецептор Р

HB-EGF Гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста

IGFBP-1 инсулиноподобный фактор роста

IL Интерлейкин

TORCH Toxoplasma + other: Rubella, Cytomegalovirus, Herpes

VEGF Сосудисто-эндотелиальный фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка клинических и структурно-функциональных особенностей эндометрия у пациенток с бесплодием при подготовке к программам вспомогательных репродуктивных технологий»

ВВЕДЕНИЕ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Проблема бесплодного брака актуальна в связи с возрастающей ролью вспомогательных репродуктивных технологий (Назаренко Т.А. 2009, Кузьмичев Л.Н. 2008, Кулаков В.И. 2005)[20,23,30]. В настоящее время актуальным способом преодоления бесплодного брака является метод экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки (ЭКО и ПЭ), складывающийся из безопасных и приемлемых для пациенток протоколов стимуляции суперовуляции, особенностей эмбриологического этапа программы и состояния эндометрия в период имплантации (Flisser Е, 2007) [72]. При наличии эмбрионов хорошего качества, нарушение имплантации является чрезвычайно важным фактором, что непосредственно определяет успех программы ЭКО и ПЭ. (Бурлев A.A., 2010, Ольховская М.А. 2007, Rizk В, 2008)[5,31,112]. Одной из причин влияющих на эффективность программы ЭКО и ПЭ является нарушение процессов имплантации бластоцисты в эндометрий, вследствие нарушения рецептивности эндометрия и возможно клеточной пролиферации (Дюжева Е.В., 2012., Левиашвили М.М. 2012)[10,25].

Осенью 1990г. в широкой печати впервые появился термин медицина, основанная на доказательствах (evidence-based medicine) - новый подход, направление или технология сбора, анализа, обобщения и интерпретации научной информации. Основой современной медицины, основанной на доказательствах является, так называемое, Кохрейновское сотрудничество, а главным результатом деятельности этой международной организации являются систематические обзоры, регулярно публикующиеся в Кохрановской базе данных систематических обзоров («The Cochrane Database of Systematic Reviews») и являющиеся вершиной силы рекомендаций, обладая наибольшей доказательной силой. Несмотря на высочайший уровень доказательности, в Кохрановской библиотеке на данный момент опубликован лишь один систематизированый обзор, посвященный проблеме

рецептивности эндометрия и его состояния у пациенток в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Авторы проанализировали 22 рандомизированных контроллируемых исследования (РКИ) методов подготовки эндометрия у пациенток программ переноса размороженных эмбрионов и программы переноса эмбрионов, полученных от донорских ооцитов и пришли к выводу, что на данный момент не существует достаточных доказательств, чтобы рекомендовать какой-либо конкретный протокол подготовки эндометрия в программах ВРТ [80]. На основании парадигмы о рецепторной регуляции взаимодействий во время имплантации, многие научные работы были посвящены клеточной адгезии и роли внеклеточного матрикса и рецепторов к нему - как ключевых участников функционирования эндометрия. В. Lessey, один из основоположников исследований рецептивности эндометрия - отмечает, что быстрое развитие различных методов ВРТ позволяет изучать все большее количество маркеров рецептивности эндометрия, однако отмечает, что сложность процесса имплантации не позволяет в полной мере раскрыть все аспекты клинического применения этих знаний [92]. В настоящее время известно множество субстанций, которые как предполагается, могут служить маркерами рецептивности эндометрия, среди них можно выделить пиноподии, интегрины avP3, Гликоделин, рецептор гиалуроновой кислоты CD44, Трофинин, Кадгерин, лейкемия-ингибирующий фактор (ЛИФ), гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста и многие другие. Вместе с тем, по мнению Stanley Glasser (2008), несмотря на то, что в последние годы в исследованиях биомаркеров рецептивности эндометрия появилось несколько серьезных кандидатов, окончательно вопрос о факторе, отражающим состояние рецептивности эндометрия остается открытым, подчеркивая, что в случае выявления этого фактора - таргетная терапия неудач имплантации не за горами. [78]. Ariel Revel (2012) в своей статье, посвященной нарушению рецептивности эндометрия, охарактеризовал ее, как «бутылочное горлышко» процесса репродукции, подчеркивая сложности

в фундаментальных исследованиях в этой области. Исследования имплантации на моделях животных не всегда возможно перенести на процесс имплантации у человека. По мнению автора, новым словом в повышении процента имплантации может стать локальное повреждение эндометрия, орошение полости матки гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ), хорионическим гонад отропином, пироксикамом до переноса эмбрионов. Будущее в восстановлении рецептивности эндометрия автор видит в применении генной терапии и локальной стимуляции эндометрия[111].

Алиева К.А., Смольникова В.Ю. (2012) в своей работе, обратили внимание на предполагаемые маркеры рецептивности эндометрия, в частности -пиноподии, отмечая однако, что точная функция пиноподии полностью не изучена - предполагается, что на их поверхности экспрессируются молекулы, необходимые для аппозиции и адгезии бластоцисты: лейкемия ингибирующий фактор, НОХА 10, глютаредоксин, гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста - НВ-ЕвР. В результате иммуногистохимического исследования эндометрия у пациенток, имеющих безуспешные попытки ЭКО в анамнезе, авторы выявили снижение содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста (УЕОБ) и отсутствие тенденции к усилению его экспрессии от глубокого гистологического слоя эндометрия к поверхностному. Показатели, характеризующие восприимчивость эндометрия, продолжают исследоваться, а клиническая значимость каждого из них всесторонне обсуждается. Нарушение восприимчивости эндометрия в период «окна имплантации» может проявляться дисбалансом клеточных факторов, формированием подпороговых функциональных нарушений и требует дальнейшего изучения. [2].

Несмотря на широкое внедрение методов ВРТ в медицинскую практику, относительно низкая эффективность программ ВРТ, приводит к постоянному поиску путей повышения частоты наступления беременности. Как правило,

это достигается за счет улучшения методов диагностики, в том числе совершенствованием ультразвуковой аппаратуры, изменения и доработки программ индукции овуляции, разработки новых эмбриологических сред, поиска новых препаратов для коррекции лютеиновой фазы стимулированного цикла. Вместе с тем, нельзя не обратить внимание, на низкую частоту наступления беременности при относительно высокой частоте оплодотворения ооцитов в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). В настоящее время доказано, что решающую роль в имплантации играет рецептивность эндометрия, т.е. количество функционально полноценных рецепторов ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам [31]. Неудачи имплантации являются одной из основных причин снижения эффективности в программах ВРТ. Материнский эндометрий восприимчив к имплантирующейся бластоцисте только в пределах строго ограниченного во времени, так называемого, «окна» имплантации, формирование которого строго индивидуально в каждой отдельно взятой программе ВРТ (Strowitzki, 2006) [118]. Процесс имплантации весьма уязвим, требует соблюдения ряда условий: высокой степени синхронности между эндометрием и эмбрионом, гормонального взаимодействия, нормальных анатомических условий и генетически полноценного эмбриона (Шуршалина A.B., 2011, Simon, 2000)[50,117]. Вместе с этим, имеются данные о том, что та или иная патология эндометрия обнаруживается при гистологическом исследовании практически у всех женщин с бесплодием [3]. В последние годы интерес исследователей сконцентрирован на поиске прогностических критериев состояния эндометрия в программах ЭКО - путем определения молекулярно-пролиферативных-биологических маркеров, ассоциированных с исходом программ (Lessey В, 2011, Revel А, 2012)[92,111]. Вместе с тем нет единого мнения по оценке структурно-функционального состояния эндометрия в программах ЭКО (Glujovsky D, 2010)[80].

Не изучены особенности и значение маркеров клеточной пролиферации в

эндометрии у пациенток с бесплодием (Negoita М, 2011)[98]. В связи с этим - представляет большое значение создание и разработка комплексного клинико-диагностического подхода в выборе дифференцированного алгоритма подготовке эндометрия у пациенток с бесплодием в программах ЭКО и ПЭ.

Все вышесказанное обусловливает актуальность работы в данном направлении и позволяет сформулировать цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

На основании изучения клинико-лабораторных и структурно-функциональных особенностей эндометрия в период предполагаемого «окна имплантации» у пациенток с бесплодием - оптимизировать алгоритм обследования и тактику подготовки пациенток к программам экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки.

В соответствие с выбранной целью сформулированы следующие ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучить частоту и структуру патологии эндометрия у пациенток с

бесплодием.

2. На основании клинической, морфологической, иммуногистохимической

характеристики эндометрия - оценить состояние слизистой матки в период "предполагаемого окна имплантации" при различной патологии эндометрия.

3. Оценить значение маркеров клеточной пролиферации, электронной

микроскопии при оценке состояния эндометрия у пациенток с бесплодием.

4. Разработать патогенетически обоснованный алгоритм подготовки

эндометрия у пациенток с бесплодием к программам ВРТ при нарушениях окна имплантации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

На основании проведенного исследования и углубленного изучения структурно-функциональных особенностей эндометрия - представлена и научно обоснована целесообразность использования алгоритма подготовки эндометрия у пациенток с бесплодием при выявленных нарушениях рецепторного статуса в период предполагаемого окна имплантации. На основании полученных результатов выявлена прогностическая роль маркера клеточной пролиферации (белка Кл67), ультрамикроскопического выявления дефектов в развитии пиноподий в генезе нарушений в эндометрии в период окна имплантации.

Определена целесообразность исследования рецепторного статуса эндометрия (ЭРа, ПР) в качестве предикторов развития нарушений имплантации в программах ВРТ.

Разработка дифференцированного подхода к ведению пациенток с нарушениями имплантации в зависимости от предложенной модели клинико-диагностического поиска позволила улучшить результаты программ ВРТ в 1,4 раза и дать патогенетическое обоснование подготовки к программам ВРТ. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

В результате проведенной работы, разработан клинико-диагностический алгоритм у пациенток групп высокого риска по нарушению имплантации. Определены роль и место морфологического и иммуногистохимического исследований в процессе восстановления фертильности в программах ЭКО и ПЭ, что позволило повысить безопасность и эффективность лечения у данной категории пациенток (Частота наступления беременности при использовании разработанного алгоритма увеличилась с 18% до 32% у пациенток с выявленными нарушениями рецепторного статуса). Конкретизирован объем поэтапной подготовки к методам ВРТ у данного контингента пациенток. Для практического здравоохранения определены показания и условия подготовки к методам ЭКО и ПЭ у пациенток с нарушениями рецепторного статуса и процессов имплантации.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. У пациенток с различными факторами бесплодия при комплексной оценке клинических и структурно-функциональных особенностей эндометрия выявлены различные виды патологии эндометрия -гиперплазия эндометрия в 15%, полипы эндометрия в 43,5%, хронический эндометрит в 18,7%, дефект лютеиновой фазы 22,8% наблюдений.

2. Изучение экспрессии рецепторов к стероидным гормонам, экспрессии маркера пролиферативной активности, поверхностной ультраструктуры эндометрия позволило дифференцировать различные формы патологии эндометрия в период предполагаемого окна имплантации.

3. Разработанный патогенетически обоснованный алгоритм подготовки эндометрия у пациенток с бесплодием позволяет значительно улучшить состояние репродуктивного здоровья и восстановить фертильность в программах ЭКО, позволив добиться частоты наступления беременности 32% у пациенток с нарушенным рецепторным статусом эндометрия.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА КЛИНИЧЕСКИЕ И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК С БЕСПЛОДИЕМ ПРИ ПОДГОТОВКЕ К ПРОГРАММАМ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ.

1.1. Характеристика эндометрия при нормальном менструальном цикле. Методы оценки состояния эндометрия.

В течение 30 лет истории экстракорпорального оплодотворения, состояние эндометрия у пациенток в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) продолжает оставаться сложной проблемой [4,112]. Высокая частота оплодотворения полученных ооцитов при низкой частоте наступления беременности позволяет рассматривать состояние эндометрия, как ведущую причину имплантационных неудач [5,31,112]. Вместе с тем, глубокое понимание патологических процессов происходящих в эндометрии и приводящих к невозможности имплантации бластоцисты - затруднительно, без четкого понимания характеристики эндометрия в нормальном менструальном цикле, его структуре и функции [4,21,46]. Эндометрий подвержен циклическим изменениям в течение менструального цикла. В пролиферативную фазу менструального цикла, находящуюся под преимущественным влиянием эстрогенов, происходит рост функционального слоя эндометрия, в секреторную фазу менструального цикла, под воздействием прогестерона, происходит секреторная трансформация эндометрия [46]. В настоящее время доказано, что длительность пролиферативной фазы цикла не влияет на качество секреторной фазы цикла и на рецептивность эндометрия в период предполагаемого «окна имплантации»[112]. Установлено, что для полноценной пролиферации эндометрия в течение фолликулярной фазы нормального менструального цикла необходима концентрация эстрадиола в маточном кровотоке в пределах 200 - 400 пг/мл при одновременном содержании прогестерона не

более 4 нг/мл [46,105]. Фаза пролиферации является необходимым этапом подготовки эндометрия к имплантации. В пролиферативную фазу в эндометрии наблюдается большое количество митозов, происходит активная пролиферация клеток желез и стромы, необходимая для обеспечения достаточной толщины эндометрия к моменту инвазии трофобласта в период «окна имплантации». Железы эндометрия постепенно трансформируются из прямых и маленьких - в извитые, с широким просветом, выстланным многорядным эпителием (Топчиева О.И. 1978, Lessey В. 2000), кроме этого отмечается отек и разрыхление стромы [37,48,91,95]. В пролиферативную фазу усиливается неоангиогенез, наблюдается активный рост артериол из базального в функциональный слой эндометрия, что обеспечивает возможность адекватного роста и регенерации функционального слоя эндометрия [46,91,95].

Нормальная имплантация возможна при концентрации эстрадиола 50-100 пг/мл в сыворотке крови. Таким образом, по мнению Светлакова A.B. (2002г.) - уровень эстрадиола в периферической крови не всегда может являться прогностическим фактором в отношении успеха имплантации [40]. Временной границей между двумя фазами менструального цикла является овуляция [46,95].

На 6-7 день после пика лютеинизирующего гормона, инициирующего овуляцию, рецептивность эндометрия максимальна по отношению к поступившей в полость матки бластоцисте, в связи с чем и процесс имплантации наиболее вероятен. Иными словами, имплантационное окно — период установления активных взаимодействий эмбриона и эндометрия, приводящий к имплантации бластоцисты и наступлению беременности, наиболее часто наблюдающийся на 6—8-й день после пика лютеинизирующего гормона, что соответствует 20—24-му дню менструального цикла (Nikas G. 1999, Lessey 2000, Агаджанова JI. 2004, Ольховская М.А.2007). [1,31,46,91,99]. К 16 дню «классического» цикла (или второму постовуляторному дню - ПОД) в клетках отмечаются признаки

секреторной активности, а к 19 дню (5 ПОД) - признаки секреции в просвет желез. Пик секреции приходится на 20 день цикла (6 ПОД), к началу «окна имплантации». [48,64]. В этот период синтезируются вещества, обеспечивающие прикрепление трофобласта к поверхности эндометрия и дальнейшее внедрение плодного яйца. Этому способствует и отек стромы, который возникает на 21 день (7 ПОД) и достигает максимума к 22 дню цикла (8 ПОД). На 23 день (9 ПОД) появляются спиральные артерии, обеспечивающие в дальнейшем формирование лакун [64]. Таким образом, во время «окна имплантации» создаются условия для прикрепления и внедрения трофобласта в эндометрий, толщина которого обеспечивается фолликулярной фазой, а синтез и секреция активных биологических веществ начинаются на ранних сроках фазы секреции [17]. Если имплантации не происходит, то в эндометрии постепенно нарастают лейкоцитарная инфильтрация, некротические и геморрагические изменения, которые достигают максимума к 28 дню цикла (14 ПОД) и приводят к началу менструации [17,74]. В секреторную фазу артериолы становятся извитыми, перед менструацией они интенсивно сужаются, а затем расширяются с массивной экстравазацией, образуя очаги кровоизлияний. Спиральные артерии не имеют анастомозов, что способствует ишемизации эндометрия и некротическим изменениям в нем (Сметник В.П. 2005,Garry R. 2009) [46,74]. Эстрадиол и прогестерон оказывают свое влияние на эндометрий непосредственно через рецепторы, расположенные в ядрах клеток эндометрия, а также через ауто интра- и паракринное влияние (Бурлев В.А. 2010; Сеидова Л.А., Яворовская К.А. 2010) [5,41].

В настоящее время считается, что решающую роль в имплантации играет не столько абсолютное содержание стероидных гормонов и морфологическая структура эндометрия, сколько его рецептивность, т.е. количество полноценных рецепторов, ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам (Светлаков A.B. 2002, Агаджанова Л. 2004)[1,40]. Эстрадиол усиливает синтез рецепторов в эндометрии, как к самому себе, так и к

прогестерону [39]. Прогестерон же в свою очередь - не только не усиливает синтез собственных рецепторов, но и напротив - подавляет его также как и синтез рецепторов эстрадиола [39]. Вместе с тем в литературе имеются указания на то что, длительное экзогенное воздействие дексаметазона приводит к усилению экспресии как эстрогеновых, так и прогестероновых рецепторов (Емельянов A.B. 2008, Самойлова A.B. 2009) [12,39]. В настоящее время считается, что наиболее оптимальным методом неинвазивной оценки состояния эндометрия в течение менструального цикла является ультразвуковое исследование. По мнению Т.А. Назаренко (2004г.), существует множество ультразвуковых критериев состояния эндометрия, как в нормальном менструальном цикле, так и при различной патологии [29]. Благодаря относительной простоте, неинвазивности и высокой информативности, сегодня - трансвагинальная эхография заняла одно из ведущих мест в диагностике состояния при бесплодии. Использование трансвагинальной эхографии позволило решить одновременно несколько проблем, связанных с применением трансабдоминального сканирования, в первую очередь, применение датчиков с высокой частотой, так как сканирование осуществляется при практически непосредственном соприкосновении ультразвукового датчика с исследуемым органом, что позволяет значительно повысить разрешение ультразвукового сканирования Б.А. Каменецкий 2001г. [14].

М-ЭХО - ультразвуковой термин, отражающий эхографическое изображение эндометрия. М-ЭХО измеряется в саггитальной плоскости сканирования, и измеряется, как расстояние между двумя границами между базальным слоем эндометрия и миометрием от передней до задней стенки матки. Толщина и структура М-ЭХО претерпевает значительные изменения в течение менструального цикла (Сметник В.П. 2005г., Демидов В.Н.,2006г.) [8,46]. Так, в первые 2 дня менструального цикла (десквамация эндометрия) М-ЭХО визуализируется в виде неоднородной структуры высокой эхогенности толщиной 6-11 мм [8,46]. На 3-4-й день менструального цикла (стадия

регенерации) М-ЭХО имеет толщину 1-4 мм. Оно может изображаться в виде тонкой гиперэхогенной полоски, неоднородной структуры или полностью анэхогенным образованием, представляющим собой расширенную полость, заполненную кровью [8,46]. На 5-7-й день менструального цикла (ранняя стадия пролиферации), при отсутствии кровянистых выделений из половых путей, отмечается некоторое утолщение М-ЭХО до 3-6 мм [8,46]. Эндометрий в эти дни характеризуется низкой эхогенностью и имеет однородную структуру, в центре М-ЭХО может наблюдаться тонкая (толщиной до 1 мм) гиперэхогенная полоска, появление которой обусловлено отражением ультразвука от соприкасающихся поверхностей эндометрия (что клинически характеризуется разгаром фазы пролиферации, появление структурированности эндометрия, «трехслойная структура эндометрия» [8,47,112]. В этот же период, на периферии М-ЭХО наблюдается появление анэхогенной зоны толщиной около 1 мм, которая сохраняется на протяжении всего менструального цикла. На 8-10-й-день цикла (средняя стадия пролиферации) эндометрий не претерпевает заметных структурных изменений, его толщина увеличивается до 6-10 мм [47]. На 1114-й день (поздняя стадия пролиферации) эхогенность эндометрия несколько повышается, толщина его в этот период составляет 8-15 мм. На 15-18-й день цикла (ранняя стадия фазы секреции) толщина М-ЭХО колеблется от 10 до 16 мм, при этом наблюдается повышение эхогенности эндометрия. На 19-23-й день цикла (средняя фаза секреции) эндометрий становится еще более эхогенным. Его толщина в этот период достигает максимальных размеров и может составлять 10-20 мм [19,28,46,112].

В позднюю фазу секреции (24-28-й день цикла) эндометрий остается гиперэхогенным. Иногда может отмечаться его некоторая неоднородность, толщина М-ЭХО несколько уменьшается и составляет 10-17 мм [8,19,28,46,47,112].

Толщина и эхо-структура эндометрия являются показателями, которые, в первую очередь, могут быть объективно оценены и рассматриваются как

ультразвуковые характеристики состояния эндометрия. Объективная интерпретация ультразвуковых характеристик эндометрия (толщина, структура) с его истинным состоянием (степень зрелости и готовность к имплантации эмбриона) является одним из важнейших факторов для определения так называемого "окна имплантации". Определение временных границ "окна имплантации" имеет большое практическое значение в программах вспомогательных репродуктивных технологий в целях оптимального времени переноса эмбриона и наступления беременности (Агаджанова 2004, Кузьмин В.А., 2004, Ольховская М.А., 2007) [1,19,31]. В последние десятилетия, свое место в структуре методов обследования эндометрия прочно заняла гистероскопия. Гистероскопия является оптимальным методом оценки состояния эндометрия и полости матки [70,112]. В последние годы все чаще встречается точка зрения о том, что диагностическая гистероскопия обязательна после первой неудачной попытки ЭКО (Кузьмин В.А., 2004) [19]. С помощью гистероскопии возможна непосредственная визуализация эндоцервикса, эндометрия, устьев маточных труб, а также верификация различных форм внутриматочной патологии (Савельева Г.М. 2001, Кузьмин A.B. 2004)[19,23,36]. При гистероскопии помимо диагностического компонента - имеется техническая возможность одновременного проведения ряда лечебных и диагностических хирургических вмешательств [33]. По данным Mesbah, 2000г. [27] гистероскопия обладает более высокой специфичностью, чем трансвагинальное УЗИ, тогда как трансвагинальное УЗИ имеет большую чувствительность по сравнению с гистероскопией в диагностике внутриматочной патологии. Основными этапами диагностической гистероскопии являются осмотр эндоцервикса, оценка величины, формы, наличие деформации полости матки; рельеф стенок матки; состояние эндометрия (сосудистый рисунок, толщина, окраска), также оценивается состояние устьев маточных труб. [19,23,36]. Гистероскопическая картина эндометрия меняется на протяжении менструального цикла. В первые 2-3

дня менструации полость матки заполнена большим количеством обрывков эндометрия от бледно-розового до тёмно-багрового цвета, особенно в верхней трети [23,37]. Уже ко второму дню менструации происходит почти полное отторжение слизистой оболочки матки, лишь на отдельных участках определяются мелкие обрывки слизистой оболочки. В фазе ранней пролиферации (до 7-го дня цикла) эндометрий тонкий, ровный, бледно-розового цвета, на отдельных участках просвечивают мелкие кровоизлияния, видны единичные неотторгнувшиеся участки эндометрия бледно-розового цвета [19,23,37]. Постепенно (начиная с 9-10-го дня цикла) эндометрий утолщается, становится более сочным, бледно-розового цвета, сосуды не видны. В фазе поздней пролиферации эндометрий может на отдельных участках определяется в виде утолщенных складок. Эндометрий в фазе секреции сочный, отёчный, утолщен, образует складки. Нередко складки приобретают полиповидную форму, цвет эндометрия становится желтоватым. [23,37].

Таким образом эндометрий представляет собой сложную многоструктурную систему, комплексная оценка которой - требует дальнейших исследований.

1.2. Структура внутриматочной патологии у пациенток с различными формами бесплодия с учетом клинической, морфологической, иммуногистохимической характеристики эндометрия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лапшихин, Александр Александрович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Агаджанова Л. Эндометриальные пиноподии, как маркеры имплантации человека/ Агаджанова Л. // Журнал «Проблемы репродукции» 2004; 10: 3: с. 6—11.

2. Алиева К.У. Современные подходы к комплексной оценке и подготовке эндометрия у пациенток программы ЭКО(обзор литературы)./ Алиева К.У., Смольникова В.Ю., Дюжева Е.В., Ипатова М.В., Калинина Е.А. // Журнал «ГИНЕКОЛОГИЯ» 2012, Том 141 №3, с.16-18.

3. Бессмертная B.C. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометрия при бесплодии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук./ Бессмертная B.C. Российский Государственный медицинский университет, - М, 2009, с. 11.; с. 14, с.68.

4. Буравченко Н.Б. Оптимизация условии имплантации эмбрионов при лечении бесплодия с помощью ВРТ/Буравченко Н.Б., Здановский В.М. //Проблемы репродукции 2009;3:49-53.

5. Бурлев В.А. Функциональная активность эндометрия влияет на результаты ЭКО и перенос эмбрионов: молекулярные механизмы регуляции фертильности/ Бурлев В.А., Кузьмичев Л.Н., Онищенко A.C., Ильясова H.A., Щетинина Н.С. // Проблемы репродукции 2010;2: с. 41-52.

6. Воротынцев A.C. Современные представления о диагностике и лечении желчнокаменной болезни и хронического калькулезного холецистита./ Воротынцев A.C. // Журнал Лечащий врач, №2/12 Гастроэнтерология.

7. Герасимов A.M. Причины бесплодия при наружном эндометриозе/ Герасимов A.M. // Российский вестник акушера-гинеколога №1, 2008.

8. Демидов В.Н. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике, том 3/ под редакцией В.Н. Демидова, Медицина, Москва, 2006.

9. Дубинин A.A. Частота выявления полипов полости матки и цервикального канала у женщин с бесплодием, обусловленным эндометриозом./ Дубинин A.A., Руденко A.A., Тугушев М.Т.// Материалы XV международной конференции «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» Чебоксары, 2005. Ю.Дюжева Е.В. Гормональная подготовка эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе/ Дюжева Е.В. // Журнал Акушерство и гинекология №3 2012, с. 36-41. П.Евдоченко И.И. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов эндометрия и состояние локального иммунного статуса при эндокринном бесплодии у женщин: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. /Евдоченко И.И. Красноярская государственная медицинская академия- Томск. - 2004. - 26с. 12.Емельянов В. Ю. Влияние хронического воздействия экзогенных и эндогенных глюкокортикоидов на экспрессию эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в матке./ Емельянов В. Ю., Осипова А.

A., Самойлова А. В., Матвеева В. А., Винокур К. Л., Лаврентьев С.

B., Гунин А. Г. // Журнал «Проблемы репродукции», 2008г. №2. 13.3дановский В.М. Результаты применения вспомогательных

репродуктивных технологии у бесплодных пациенток с патологией эндометрия/ Здановский В.М., Буравченко Н.Б. //Российский вестник акушера-гинеколога №2, 2010, с.39-42. Н.Каменецкий Б. А. Применение ультразвукового сканирования эндометрия в программах вспомогательной репродукции/ Каменецкий Б.А. // Журнал «Проблемы репродукции», №2, 2001. 15.Кармызова Т.С. Оптимизация этапа переноса эмбрионов в полость матки в программах экстракорпорального оплодотворения: Автореф. дис. ... канд. мед. наук/ Кармызова Т.С. «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова

Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».-М, 2008.

16.Ковязин В. А. Иммуногистохимическое исследование пролиферативных, гиперпластических и неопластических процессов в эндометрии: Автореф. дис. ... канд. мед. наук./ Ковязин В.А. Российский университет дружбы народов - М, - 2005. - 19с.

17.Кондриков Н.И. Патология матки. Руководство./ Кондриков Н.И. -Москва: Практическая медицина, 2008 -Сс.. 115-152, 160-169, 184-207, 220-223.

18.Корсак В. С. Исследование эндометрия у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием на этапе подготовки к ЭКО/ Корсак В. С., Забелкина О. В., Исакова Э. В., Кирсанов А. А., Попов Э. Н., Савичева А. М//Журнал «Проблемы репродукции» 2005г.№2.

19.Кузьмин A.B. Локальная эндоскопия в отборе и подготовке пациенток к программе ЭКО и ПЭ./ Кузьмин A.B., Сагамонова К.Ю., Орлов В.И. // Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. М: МИА 2005; с. 243—268.

20.Кузьмичев Л.Н. Новые вспомогательные репродуктивные технологии./Кузьмичев Л.Н., Яворовская К.А.//Клиническая гинекология под ред. проф. В.Н. Прилепской. М, МЕДпресс информ 2008, с.234.

21.Кулаков В.И. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. /Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. М, Медицинское информационное агентство 2005,. ISBN: 5-89481-290-9, с. 592.

22.Кулаков В.И. Хронический эндометрит./ Кулаков В.И., Шуршалина A.B. // Журнал Consilium-medicum, Гинекология, инфекционно-воспалительные заболевания, том 11, №5, 2005.

23.Кулаков В.И. Гинекология. Национальное руководство/ под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина. М, ГЭОТАР 2009г. с. 473.

24.Лазарев А.П. Оптимизация тактики ведения пациенток в программе ВРТ/ Лазарев А.П., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Добровольская Т.Б. // Материалы XVI международная конференция РАРЧ "Репродуктивные технологии: сегодня и завтра" 2007 г., Ростов-на-Дону.

25.Левиашвили М.М. Оценка рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения в анамнезе/ Левиашвили М.М., Демура Т.А., Мишиева Н.Г., Файзуллина Н.М., Назаренко Т.А., Коган Е.А.// Журнал Акушерство и гинекология №4-1 2012, с. 65-69.

26.Лысенко О.Н. Иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии./ Лысенко О.Н., Ашхаб М.Х., Стрижова Н.В., Бабиченко И.И. // Архив патологии. - 2004. - том 66, №2. - С. 7-10.

27.Месба К. Сравнение трансвагинальной эндосонографии и гистероскопии для диагностики заболеваний матки, вызывающих патологическое маточное кровотечение/ Месба К// Медицинский журнал "SonoAce-Ultrasound" N6, 2000 г.

28.Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. Том 3. /Под ред. В.В. Митькова, М.В. Медведева. М: Видар, 1997; с. 319.

29.Назаренко Т. А. Индукция моно- и суперовуляции: оценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг/ Назаренко Т. А., Смирнова А. А.// Журнал «Проблемы репродукции», №1,2004.

30.Назаренко Т.А. «Стимуляция функции яичников». / Назаренко Т.А., М, 2009г., МЕДпресс-информ, ISBN: 9785983227668.

31.Ольховская М.А. Биомаркеры «имплантационного окна» (обзор литературы). /Ольховская М.А. //Проблемы репродукции 2007; 1: с. 72—77.

32.Ольховская М.А. Комплексная оценка эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения: Дис. ... канд. мед. наук. /Ольховская М.А. - «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», М. - 2007. с.-114.

33.Петров C.B. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека. Издание 3-е, дополненное и переработанное. /Под редакцией Петрова C.B., Райхлина Н.Т., 2004.

34.Рудакова Е.Б. Хронический эндометрит: от совершенствования диагностического подхода к оптимизации лечения/ Рудакова Е.Б., Мозговой С.И., Пилипенко М.А., Бурова О.М., Лузин A.A., Богданова О.Н., Лобода O.A. // Медицинский научно-практический журнал «Лечащий врач» Симпозиум №10/08.

35.Рудакова Е.Б. Внутриматочная патология. Клиника, гистероскопическая диагностика и лечение. /Под редакцией проф. Е.Б. Рудаковой. «МЕДпресс-информ», М, 2011г. с. 7-15.

36.Савельева Г.М. Гистероскопия/Савельева Г. М., Бреусенко В. Г., Каппушева Л. Медицина. М, 2001.

37.Савельева Г.М. Гинекология. Учебник для ВУЗов, третье издание, исправленное и дополненное, / Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., ГЭОТАР-медиа. 2007; с. 38-55.

38. Самойлов М.В. Эндометриальное «окно имплантации» при бесплодии». / Самойлов М.В., Бессмертная B.C., Серебренникова К.Г., Мишнев О.Д. //Архив патологии т.73,№3, с. 13-18.

39.Самойлова A.B. Морфофункциональные аспекты повышения эффективности экстракорпорального оплодотворения Автореф. дис. ...

докт. мед. наук./ Самойлова A.B.; Морд. гос. ун-т им. Н.П. Огарева, Саранск 2009.

40.Светлаков A.B. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных/ Светлаков A.B., Яманова М.В., Егорова А.Б., Михуткина C.B. // Журнал «Проблемы репродукции» - 2002 . - №2. -с.17-19.

41.Сеидова JI.A. Паракринные регуляторы имплантации/ Сеидова JI.A., Яворовская К.А. //Журнал «Проблемы репродукции» 2010; 3: с. 7—10.

42.Серебренникова К.Г. Эндометрий у пациенток с бесплодием и методы его коррекции/ Серебренникова К.Г., Лапшихин A.A., Самойлов М.В., Бессмертная B.C., Вартанян Э.В.//. Вестник Российского Университета Дружбы Народов. М, 2009г. с. 33-38.

43.Серова О.Ф. Лечение пациенток с хроническим эндометритом перед проведением экстракорпорального оплодотворения/ Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Капустина М.В. // Журнал «Российский вестник акушера-гинеколога», 2008г. №5.

44.Силантьева Е.С. Стратегия использования лечебных физических факторов в репродуктивной гинекологии,/ Силантьева Е.С// Курортные ведомости. Научно-информационный журнал №4 (43) 2007 с. 15-16.

45.Силантьева Е.С. Физические методы структурно-функционального ремоделирования эндометрия у женщин с нарушением репродуктивной функции: Автореф. дис. ... докт. мед. наук./ Силантьева Е.С. -«Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» - М. - 2008. - 38-39с.

46.Сметник В.П. Неоперативная гинекология Руководство для врачей, издание 3 переработанное и дополненное. /Сметник В.П., Тумилович Л.Г. М, Медицинское информационное агентство, 2006 г., ISBN: 589481-165-1.

47.Стыгар A.M. Ультразвуковой мониторинг стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ./ Стыгар A.M., Кузьмичев JI.H., Козлова А.Ю. // Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. М: МИА 2005; с. 368-372.

48.Топчиева О.И. Биопсии эндометрия./ Топчиева О.И., Прянишникова В .А., Жемкова З.П. - М: Медицина, 1978. - с.232.

49.Торшин И.Ю. Сродство дидрогестерона и других прогестинов к эстрогеновым, прогестероновым и другим типам стероидных рецепторов./ Торшин И.Ю., Громова О.А., Рудаков К.В. // Журнал Consilium Medicum - Гинекология, №01, 2011г.

50.Шуршалина, А. В. Морфо-функциональные перестройки эндометрия в "окно имплантации "./А. В. Шуршалина //Журнал Акушерство и гинекология. - 2011. - № 7/2. - С. 9-13.

51.Agerholm, I. Culture of human oocytes with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor has no effect on embryonic chromosomal constitution/ Agerholm, I., et al.// Reproductive biomedicine online, 2010. 20(4): p. 477-484.

52.Amalinei С Immunohistochemical analysis of steroid receptors, proliferation markers, apoptosis related molecules, and gelatinases in non-neoplastic and neoplastic endometrium/ Amalinei C, Cianga C, Balan R, Cianga P, Giusca S, Caruntu ID. //Ann Anat. 2011 Feb 20;193(l):43-55. Epub 2010 Nov 19.

53.Bazer FW Novel pathways for implantation and establishment and maintenance of pregnancy in mammals/ Bazer FW, Wu G, Spencer ТЕ, Johnson GA, Burghardt RC, Bayless KM Mol Hum Reprod. 2010 Mar;16(3):135-52. Epub 2009 Oct 30

54.Ben-Nagi J The effect of hysteroscopic polypectomy on the concentrations of endometrial implantation factors in uterine flushings./ Ben-Nagi J, Miell J, Yazbek J, Holland T, Jurkovic D. // Reprod Biomed Online 2009; 19:737744.

55.Bessmertnaia VS Endometrial morphological and immunohistochemical features in females with primary and secondary infertility/ Bessmertnaia VS, Samoilov MV, Serebrennikova KG, Babichenko II.// Arkh Patol. 2008 Jul-Aug;70(4):31-4.

56.Bettocchi S. Fertility-enhancing Hysteroscopic Surgery/ Bettocchi S., Achilarre M.T., Ceci O., Luigi S. // Semin Reprod Med. 2011;29(2):75-82.

57.Bombail V Estrogen receptor related beta is expressed in human endometrium throughout the normal menstrual cycle/ Bombail V, MacPherson S, Critchley HO, Saunders PT// .Hum Reprod. 2008 Dec;23(12):2782-90. Epub 2008 Sep 4.

58.Brezina PR The impact of luteal phase support on endometrial estrogen and progesterone receptor expression: a randomized control trial/ Brezina PR, Vlahos NF, Lai TH, Garcia JE, Wallach EE, Zhao Y.//Reprod Biol Endocrinol. 2012 Feb 24; 10:16.

59.Bromer JG Defining the proliferative phase endometrial defect./ Bromer JG, Aldad TS, Taylor HS. // Fertil Steril 2009;91:698-704.

60.Brucka A Immunohistochemical pattern of protein P21, cyclin D1 and cyclin E in endometrial hyperplasia/ Brucka A, Bartczak P, Ratynska M, Sporny S. // Pol J Pathol. 2009;60(1): 19-25.

61.Bullwinkel J Ki-67 protein is associated with ribosomal RNA transcription in quiescent and proliferating cells/ Bullwinkel J, Baron-Lühr B, Lüdemann A, Wohlenberg C, Gerdes J, Scholzen T.//. J. Cell. Physiol. 206 (3): 624-35. (March 2006).

62.Chen M.J. Extended estrogen administration for women with thin endometrium in frozen-thawed in-vitro fertilization programs./ ChenM.J., YangJ.-H., Peng F.H. Fu-Hsiang // 2006. - Vol.23. - P.337-342.

63.Cloke B The androgen and progesterone receptors regulate distinct gene networks and cellular functions in decidualizing endometrium/ Cloke B, Huhtinen K, Fusi L, Kajihara T, Yliheikkilä M, Ho KK, Teklenburg G, Lavery S, Jones MC, Trew G, Kim JJ, Lam EW, Cartwright JE, Poutanen

M,Brosens JJ.// Endocrinology. 2008 Sep;149(9):4462-74. Epub 2008 May 29.

64.Cornellie FJ Normal human endometrium: an ultrastructural survey/ Cornellie FJ, Lauweryns JM, Brosens IA. // Gynecol. Obstet. Invest. - 1985. -Vol. 20.-p. 113-129.

65.Daya S Luteal phase support in assisted reproduction cycles/ Daya S, Gunby J// Cochrane Database Syst Rev, CD004830(2004).

66.de Sa Rosa Routine office hysteroscopy in the investigation of infertile couples before assisted reproduction./ de Sa Rosa e de Silva AC, Rosa e Silva JC, Candido dos Reis FJ, Nogueira AA, Ferriani RA. // J Reprod Med 2005;50:501-506.

67.de Ziegler D. Quality of endometrial preparation/ de Ziegler D. //J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 2008 Aug;37 Suppl l:S30-3.

68.Devi Wold AS Anatomic factors in recurrent pregnancy loss/ Devi Wold AS, Pham N, Arici A. // Semin Reprod Med 2006;24:25-32.

69.Donaghay M Uterine receptivity: alterations associated with benign gynecological disease/ Donaghay M, Lessey BA. // Semin Reprod Med 2007;25:461-475.

70.Donnez J Atlas of Operative Laparoscopy and Hysteroscopy, Third Edition (Encyclopedia of Visual Medicine)/ edited by Jacques Donnez, p.453-515.

71.Dubowy RL Improved endometrial assessment using cyclin E and p27/ Dubowy RL, Feinberg RF, Keefe DL, Doncel GF, Williams SC, McSweet JC, Kliman HJ. // Fertil Steril. - 2003. - Vol. 80(1). - P. 146-156.

72.Flisser E Patient-friendly IVF: how should it be defined? / Flisser E, Scott RT Jr, Copperman AB. //Fertil Steril. 2007 Sep;88(3):547-9.

73.Fox PM Cyclin E and CDK-2 regulate proliferative cell fate and cell cycle progression in the C. elegans germline/ Fox PM, Vought VE, Hanazawa M, Lee MH, Maine EM, Schedl T. // Development. 2011 Jun;138(l l):2223-34.

74.Garry R A re-appraisal of the morphological changes within the endometrium during menstruation: a hysteroscopic, histological and

scanning electron microscopic study/ Garry R, Hart R, K.A. Karthigasu and C. Burke//Hum. Reprod. (2009) 24 (6): 1393-1401.

75.Garry R Structural changes in endometrial basal glands during menstruation/ Garry R, Hart R, Karthigasu KA, Burke C// BJOG. 2010 Sep;l 17(10):1175-85. Epub 2010 Jun 18.

76.Germeyer A Changes in cell proliferation, but not in vascularisation are characteristic for human endometrium in different reproductive failures—a pilot study/ Germeyer A, von Wolff M, Jauckus J, Strowitzki T, Sharma T, Grazul-Bilska AT. // Reprod Biol Endocrinol. 2010 Jun 21;8:67.

77.Ghosh K Tuberculosis and female reproductive health / Ghosh K, Ghosh K, Chowdhury JR. //J Postgrad Med. 2011 Oct-Dec;57(4):307-13.

78.Glasser S Endometrial receptivity/ Glasser Stanley, Lessey Bruce A/«The Endometrium, Molecular, Cellular, and Clinical Perspectives Second Edition»/ Edited by John D Aplin, Asgerally T Fazleabas, Stanley R Glasser, Linda C Giudice. 2008 Informa Healthcare UK. p.305-318.

79.Gleicher N Successful treatment of unresponsive thin endometrium/ Gleicher N, Vidali A, Barad DH.// Fértil Steril. 2011 May;95(6):2123.el3-7. Epub 2011 Feb 16.

80.Glujovsky D Endometrial preparation for women undergoing embryo transfer with frozen embryos or embryos derived from donor oocytes./ Glujovsky D, Pesce R, Fiszbajn G, Sueldo C, Hart RJ, Ciapponi A.// Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD006359.

81.Gnainsky Y Local injury of the endometrium induces an inflammatory response that promotes successful implantation./ Gnainsky Y, Granot I, Aldo PB, Barash A, Or Y, Schechtman E, Mor G, Dekel N.// Fértil Steril. 2010 Nov;94(6):2030-6. Epub 2010 Mar 24.

82.Hakan C Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment/ Hakan C, Hugh S. Taylor// Hum. Reprod. Update (2011) 17 (2) 2006;12:617-630.

83.Jun S.H. The role of preparatory cycles in ovum donation recipients: a retrospective study/ Jun S.H., Racowsky C., Fox J.H., Hornstein M.D. // J Assist Reprod Genet. - 2004. - Vol.21. -11.- P.377-379.

84.Jun S.H. Is there a role for preparatory cycle in ovum donation recipients?/ Jun S.H., Hornstein M.D. // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2006. - Vol.18. -3. - P.333-337.

85.Kametaka Ai Interaction of the chromatin compaction-inducing domain (LR domain) of Ki-67 antigen with HP1 proteins/ Kametaka Ai; Takagi Masatoshi, Hayakawa Tomohiro, Haraguchi Tokuko, Hiraoka Yasushi, Yoneda Yoshihiro// Genes Cells (England) 7 (12): 1231-42. (Dec. 2002).

86.Khanna A Markers of genital tuberculosis in infertility./ Khanna A, Agrawal A. // Singapore Med J. 2011 Dec;52(12):864-7.

87.Kliman H.J. Optimization of endometrial preparation results in a normal endometrial function test (EFT) and good reproductive outcome in donor ovum recipients/ Kliman H.J., Honig S., Walls D. et al. // J Assist Reprod Genet. - 2006. - Vol.23. P.299-303.

88.Kolibianakis E Exposure to high levels of luteinizing hormone and estradiol in the early follicular phase of gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles in associated with reduced chance of pregnancy/ Kolibianakis E, Albano C, Kahn G et al.//Fertil Steril.-2003/№79(4).-P.873-880

89.Krikun G Endometrial endothelial cell steroid receptor expression and steroid effects on gene expression./ Krikun G, Schatz F, Taylor R, Critchley HO, Rogers PA, Huang J, Lockwood CJ. // J Clin Endocrinol Metab. -2005.-Vol. 90(3).-P. 1812-1818.

90.Kyrou D Steroid receptor expression in human endometrium during the follicular phase of stimulated cycles/ Kyrou D, Kolibianakis EM, Venetis CA, Miliaras D, Theodoridis T, Tzevelekis F, Bontis J, Tarlatzis BC// Hum Reprod. 2009 Nov;24(l l):2931-5. Epub 2009 Jul 29.

91.Lessey B.A. Endometrial receptivity and the window of implantation/ Lessey B.A.// Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2000. -Vol.14. -5. -p.775-788.

92.Lessey BA Assessment of endometrial receptivity./ Lessey BA, Fertil Steril. 2011 Sep;96(3):522-9.

93.Lopes RG Analysis of estrogen- and progesterone-receptor expression in endometrial polyps./ Lopes RG, Baracat EC, de Albuquerque Neto LC, Ramos JF, Yatabe S, Depesr DB, Lippi UG // J Minim Invasive Gynecol. -2007. - Vol. 14(3). - P. 300-303.

94.Lukaszuk K Optimization of estradiol supplementation during the luteal phase improves the pregnancy rate in women undergoing in vitro fertilization embryo transfer cycles/ Lukaszuk K, Liss J, Lukaszuk M, Maj B// Fertil Steril 83:1372-6, 2005.

95.Mihm M The normal menstrual cycle in women/Mihm M, Gangooly S, Muttukrishna S.// Anim Reprod Sci. 2011 Apr;124(3-4):229-36. Epub 2010 Sep 3.

96.Muasher S.J. Controlled preparation of the endometrium with exogenous steroids for the transfer of frozen-thawed pre-embryos in patients with anovulatory or irregular cycles/ Muasher S.J., Kruithoff C., Simonetti S., Oehninger S., Acosta A.A., Jones G.S.// Hum. Reprod. — 1991. — Vol. 6. — P. 443.

97.Mylonas I Immunohistochemical labelling of steroid receptors in normal and malignant human endometrium/ Mylonas I, Makovitzky J, Friese K, Jeschke U.// Acta Histochem. 2009; 111(4):349-59. Epub 2009 Feb 4.

98.Negoi{a M Expression of hormonal receptors (alpha-estrogen, beta-estrogen, progesteron), Ki-67 and P53 in endometrium of tamoxifen treated breast cancer patients/ Negoija M, Mihailovici MS// Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2011 Jul-Sep;115(3):834-8.

99.Nikas G. Pinopodes as markers of endometrial receptivity in clinical practice/ Nikas G. // Hum. Reprod. — 1999. — Vol.14. - Suppl.2. — p.99-106.

100. Novy M Infections as a Cause of Infertility/ Novy, M, Eschenbach, D, et al// Glob. libr. women's med., (ISSN: 1756-2228) 2008; DOI 10.3843/GLOWM. 10328.

101. Oshita T p27, cyclin E, and CDK2 expression in normal and cancerous endometrium/ Oshita T, Shigemasa K, Nagai N, Ohama K. // Int J Oncol. - 2002. - Vol. 21(4). - P. 737-743.

102. Papanikolaou EG Steroid receptor expression in late follicular phase endometrium in GnRH antagonist IVF cycles is already altered, indicating initiation of early luteal phase transformation in the absence of secretory changes/ Papanikolaou EG, Bourgain C, Kolibianakis E, Tournaye H, Devroey P. // Hum Reprod. - 2005. - Vol. (6). - P. 1541-1547.

103. Peng X A comparison of oestrogen receptor and progesterone receptor expression in endometrial polyps and endometrium of premenopausal women/ Peng X, Li T, Xia E, Xia C, Liu Y, Yu D. //J Obstet Gynaecol 2009;29:340-346.

104. Pfeifer SM Polycystic ovary syndrome in the adolescent/ Pfeifer SM, Kives S. //Obstet Gynecol Clin North Am. 2009;36:129-152.

105. Pierro E. Stromal-epithelial interactions modulate estrogen responsiveness in normal human endometrium. / Pierro E., Minici F., Alesiani O. et al. //Biol Reprod 2001;64: p.831-838.

106. Prapas N GnRH antagonists and endometrial receptivity in oocyte recipients: a prospective randomized trial./ Prapas N, Tavaniotou A, Panagiotidis Y, Prapa S, Kasapi E, Goudakou M, Papatheodorou A, Prapas Y.// Reprod Biomed Online. 2009 Feb;18(2):276-81.

107. Prapas N Low-dose human chorionic gonadotropin during the proliferative phase may adversely affect endometrial receptivity in oocyte recipients./ Prapas N, Tavaniotou A, Panagiotidis Y, Prapas S, Kasapi E,

Goudakou M, Papatheodorou A, Prapas Y./l Gynecol Endocrinol. 2009 Jan;25(l):53-9.

108. Pungal A Hormone receptors and markers in endometrial hyperplasia. Immunohistochemical study/ Pungal A, Balan R, Cotu^iu C. //Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi. 2010 Jan-Mar; 114(1): 180-4.

109. Rahmanzadeh R Chromophore-assisted light inactivation of pKi-67 leads to inhibition of ribosomal RNA synthesis/ Rahmanzadeh R, Hüttmann G, Gerdes J, Scholzen T //. Cell Prolif. 40 (3): 422-30. (June 2007).

110. Remohi J. Pregnancy and birth rates after oocyte donation/ Remohi J., Garnner B, Casper R.F. // Fértil. Steril. — 1997. — V. 67. — P. 717 - 723.

111. Revel A Defective endometrial receptivity/ Revel A// Fértil Steril. 2012 97:1028-32.

112. Rizk Botros Infertility and Assisted Reproduction/edited by Botros Rizk, Juan Garcia-Velasco, Hassan Salan, Antonis Makrigiannakis// Cambridge University Press 2008, p.38-45, p.137-143.

113. Scholzen T The Ki-67 protein: from the known and the unknown/ Scholzen T, Gerdes J//. J. Cell. Physiol. 182 (3): 311-22. (March 2000).

114. Shapiro BS Evidence of impaired endometrial receptivity after ovarian stimulation for in vitro fertilization: a prospective randomized trial comparing fresh and frozen-thawed embryo transfer in normal responders/ Shapiro BS, Daneshmand ST, Garner FC, Aguirre M, Hudson C, Thomas S.//Fértil Steril. 2011 Aug;96(2):344-8. Epub 2011 Jul 6.

115. Shen L High prevalence of endometrial polyps in endometriosis-associated infertility/ Shen L, Wang Q, Huang W, Wang Q, Yuan Q, Huang Y, Lei H. //Fértil Steril. 2011 Jun 30;95(8):2722-4.el.

116. Silvestri A Oestrogen and progesterone receptors in the marmoset endometrium: changes during the ovulatory cycle, early pregnancy and after inhibition of vascular endothelial growth factor, GnRH or ovariectomy/ Silvestri A, Fraser HM.//. Reproduction. 2007 Aug; 134(2):341-53.

117. Simon C Paracrine regulators of implantation/ Simon C, Martin JC, Pellicer A.// Baillieres Best Pract Res Clin Obsfet Gynaecol 2000; 14:815826.

118. Strowitzki T The human endometrium as a fertility-determining factor/ Strowitzki T, Germeyer A, Popovici R, von Wolff M. // Hum Reprod Update, 12 (5): 617-630.

119. Szmidt M Regulation of apoptosis in endometrium preparation for menstruation or embryo implantation/ Szmidt M, Sysa P, Niemiec T, Urbanska K, Bartyzel //B. Ginekol Pol. 2010 Nov;81(l l):856-9.

120. Taylor AH Quantitative histomorphometric analysis of gonadal steroid receptor distribution in the normal human endometrium through the menstrual cycle/ Taylor AH, Guzail M, Wahab M, Thompson JR, Al-Azzawi F. // Histochem Cell Biol. - 2005. - Vol. 123(4-5). - P. 463-474.

121. Wang N Expression of PRB, FKBP52 and HB-EGF Relating with Ultrasonic Evaluation of Endometrial Receptivity/ Wang N, Geng L, Zhang S, He B, Wang J.// PLoS One. 2012;7(3):e34010.