Оптимизация программ экстракорпорального оплодотворения и экстракорпорального оплодотворения с использованием ооцитов донора у пациенток с "тонким" эндометрием тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Ершова, Ирина Юрьевна

• Ершова, Ирина Юрьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Ершова, Ирина Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ стр Введение

Глава 1 Нарушения рецептивных свойств «тонкого» эндометрия и

подходы к ее восстановлению (обзор литературы)

1.1. Рецептивность эндометрия и эффективность программ ЭКО

1.2. Маркеры рецептивности эндометрия

1.3. Подходы к восстановлению рецептивных свойств эндометрия

Глава 2 Материал и методы исследования

2.1. Критерии включения в исследование, количество наблюдений

2.2. Методы исследования

2.3. Методы лечения

2.4. Методы статистического анализа

Глава 3 Клинические исходы программ ЭКО и ЭКО-ОД от толщины п эндометрия и фактора дополнительной эстрогенной поддержки при отставании его развития

3.1. Распространенность раннего (на 8-й день цикла) отставания развития эндометрия в программах ЭКО и ЭКО-ОД

3.2. Характеристика менструальной функции и данные гинекологического анамнеза у пациенток с обнаруженными отклонениями развития эндометрия

3.3. Исследование возможности восстановления толщины эндометрия при выявлении раннего отставания его развития за счет дополнительной эстрогенной поддержки в циклах стандартного ЭКО и увеличения используемой в ЗГТ дозы эстрогенов в циклах ЭКО-ОД

3.4. Сравнительная оценка частоты умеренной и экстремальной задержки развития эндометрия на 8-й день цикла и к моменту завершения пролиферативной фазы в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД

3.5. Влияние на клинические исходы стандартного ЭКО дополнительного назначения в СЦ препаратов эстрогенов при отставании развития эндометрия

3.6. Влияние на клинические исходы ЭКО-ОД увеличения эстрогенной поддержки при отставании развития эндометрия

3.7. Заключение

Глава 4 Влияние эндометриального скретчинга на эффективность программ ЭКО и ЭКО-ОД у пациенток с отставанием развития

эндометрия

4.1. Клинические исходы стандартного ЭКО при применении скретчинга у

женщин с отставанием развития эндометрия

4.1.1. Зависимость клинических исходов ЭКО от времени выполнения

скретчинга у женщин с экстремально тонким эндометрием

4.1.2. Зависимость клинических исходов ЭКО от фактора использования скретчинга на 8-й день СЦ у женщин с разной степенью отставания развития эндометрия

4.2. Клинические исходы ЭКО-ОД при применении скретчинга у женщин с отставанием развития эндометрия

4.3. Оценка влияния на рост эндометрия скретчинга, выполняемого в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД

4.4. Заключение

Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

а-ГнРГ - агонист (аналог) гонадотропин-релизинг гормона ант-ГнРГ -антагонист гонадотропин-релизинг гормона ГнРГ - гонадотропин-релизинг гормон Е2.- эстрадиол

ЗГТ - заместительная гормональная терапия

НЛФ - недостаточность лютеиновой фазы

ПЭ - перенос эмбрионов

р-ФСГ - рекомбинантный ФСГ

СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

СЦ - стимулированный цикл

ТПБ - трубно-перитонеальное бесплодие

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

чМГ - человеческие менопаузальные гонадотропины

чХГ - человеческий хорионический гонадотропин

ЧНБ- частота наступления беременности

ЧНБПЭ- частота наступления беременности на перенос эмбрионов ЧНБсц- частота наступления беременности на стимулированный цикл ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭКО-ОД - экстракорпоральное оплодотворение с использованием ооцитов донора

RIF - recurrent implantation failure (англ.: повторная неудача имплантации) HRS - гистерорезектоскопия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация программ экстракорпорального оплодотворения и экстракорпорального оплодотворения с использованием ооцитов донора у пациенток с "тонким" эндометрием»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования.

Возможность наступления беременности как при естественном зачатии, так и при искусственном оплодотворении зависит не только от способности эмбриона к внутриматочной нидации (эмбриональный фактор), но и от состояния эндометрия, позволяющего эмбриону успешно имплантироваться (эндометриальный фактор). В настоящее время частота наступления беременности на перенос эмбрионов (ЧНБПЭ) в программе стандартного ЭКО составляет в среднем 35-40%. В программе ЭКО-ОД, где используют эмбрионы отличного качества, прошедшие строгую селекцию при культивировании in vitro, показатель ЧНБПЭ достигает 40-45%, т.е. оказывается лишь ненамного большим, чем в программе стандартного ЭКО [14]. Эти факты указывают на то, что одной из основных причин не наступления индуцированной беременности в программах ЭКО и ЭКО-ОД является не только эмбриональный фактор, но и эндометриальный фактор, что подчеркивает актуальность уточнения причин снижения рецептивности эндометрия и поиска средств и методов, обеспечивающих ее восстановление [5, 73].

По мнению многих специалистов [98, 101, 155], одним из важнейших параметров, влияющих на рецептивность эндометрия, является его толщина в преовуляторном периоде, определяемая по данным трансвагинального УЗИ. Однако приходится констатировать, что толщина эндометрия, ниже которой действительно создаются неблагоприятные условия для успешной нидации переносимых эмбрионов, до настоящего времени остается предметом нескончаемых дискуссий. Имеющиеся в литературе сообщения на эту тему характеризуются крайней противоречивостью [61, 69, 98, 159], что диктует необходимость скорейшего окончательного разрешения этого вопроса.

Современные стандартные рекомендации к ведению пациенток с отстающим в развитии («тонким») эндометрием в основном сводятся к усилению эстрогенной поддержки. В программе стандартного ЭКО для этого

рекомендуют дополнительное назначение в СЦ препаратов эстрогенов [66, 96, 129], а в программе ЭКО-ОД - увеличение при подготовке эндометрия используемой в ЗГТ суточной дозы эстрадиола [19, 55, 156]. Однако низкая эффективность такого лечения обосновывает целесообразность продолжения поиска средств, обеспечивающих повышение рецептивных свойств «тонкого» эндометрия.

Перспективным подходом к повышению рецептивности эндометрия, обсуждаемой в современной литературе, является выполнение контролируемого механического повреждения эндометрия, получившего название скретчинг (от англ. scratch - царапина). Указанную процедуру осуществляют путем штрих-биопсии под контролем гистероскопии [94, 131] или для нее используют пайпель-биопсию [68, 79, 126]. По данным ряда исследователей [82, 123, 146, 161], выполнение скретчинга позволяет повысить частоту наступления беременности у пациенток с повторными неудачами имплантации в программах ЭКО и ЭКО-ОД, не связанными с эмбриональным фактором и «тонким» эндометрием.

Степень разработанности исследования В настоящее время при применении ЭКО для улучшения условий для имплантации переносимых эмбрионов используют технологию скретчинга, которую назначают пациенткам с повторными неудачами имплантации, т.е. с феноменом RIF (Recurrent Implantation Failure) на фоне нормальной толщины прегравидарного эндометрия (9-12 мм в день введения триггера овуляции человеческого хорионического ганадотропина - чХГ). Однако нет единого мнения, когда именно нужно производить скретчинг - есть предложения выполнять эту процедуру до начала гонадотропиновой стимуляции (в конце лютеиновой фазы предыдущего цикла) или в самом стимулируемом цикле (в начале фолликулярной фазы или в день забора ооцитов). Анализ литературы показывает, что пока еще не было попыток использования технологии скретчинга у пациенток с выраженным (критическим) отставанием развития эндометрия.

Цель исследования: совершенствование подходов к улучшению клинических исходов в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД у пациенток с отстающим в развитии эндометрием путем использования технологии эндометриального скретчинга.

Задачи исследования:

1. Проанализировать распространенность задержки развития эндометрия на 8-й день лечебного цикла и к моменту завершения его пролиферативной фазы в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД.

2. Изучить особенности менструального и гинекологического анамнеза у пациенток с разной активностью созревания эндометрия в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД.

3. Уточнить зависимость клинических исходов в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД от степени отставания толщины эндометрия от нижней границы нормы.

4. Оценить эффективность усиления эстрогенной поддержки в программах стандартного ЭКО (путем дополнительного использования в СЦ препаратов эстрогенов) и ЭКО-ОД (за счет увеличения в ЗГТ суточной дозы эстрадиола) для противодействия негативному влиянию отстающего в развитии эндометрия на клинические исходы.

5. Определить оптимальное время для назначения процедуры скретчинга эндометрия в программе стандартного ЭКО у больных с экстремально тонким эндометрием.

6. Охарактеризовать влияние скретчинга на клинические исходы стандартного ЭКО и ЭКО-ОД у пациенток с различным (умеренным и экстремальным) отставанием роста эндометрия в пролиферативной фазе лечебного цикла.

7. Сформулировать рекомендации по ведению в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД пациенток с отстающим в развитии эндометрием на основе результатов, полученных при выполнении скретчинга и традиционном использовании усиленной эстрогенной поддержки.

Научная новизна исследования

Впервые прицельно изучено влияние на имплантацию переносимых эмбрионов процедуры скретчинга эндометрия при умеренном и экстремальном отставании роста эндометрия в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД. За счет включения в выполненное исследование только пациенток, у которых переносили не менее 2 эмбрионов хорошего качества, полученный фактический материал позволил составить более четкое представление о значимости именно эндометриального фактора, ассоциируемого с недоразвитием эндометрия, как причины неудач в программах ЭКО и ЭКО-ОД. При этом также была впервые подтверждена возможность улучшения клинических исходов ЭКО и ЭКО-ОД у больных с экстремально тонким эндометрием за счет использования технологии скретчинга.

Новизну выполненного исследования определяет также решение вопроса об оптимальных сроках проведения скретчинга (8-й день лечебного цикла, завершаемого переносом эмбрионов) и собранная информация об отсутствии пользы для клинических исходов ЭКО и ЭКО-ОД от дополнения скретчинга усиленной эстрогенной поддержкой.

Теоретическая и практическая значимость.

Полученные результаты предоставляют убедительные аргументы для внесения процедуры скретчинга эндометрия в арсенал средств, используемых для противодействия негативному влиянию экстремальной задержки развития эндометрия на эффективность программ стандартного ЭКО и ЭКО-ОД.

Проведенные наблюдения позволили разработать оптимальную тактику ведения больных с отстающим в развитии эндометрием, которая регламентирует оптимальное время для назначения скретчинга, определяет технику его выполнения и допускает использование данной процедуры без дополнительного назначения препаратов эстрогенов (в программе ЭКО) и увеличения в ЗГТ применяемой дозы эстрадиола (в программе ЭКО-ОД).

Методология и методы исследования.

Настоящая работа была выполнена на базе отделения репродуктологии МОНИИАГ в 2013-2016 годах. Для решения поставленных в работе задач проспективно отслежены клинические исходы 2573 лечебных циклов стандартного ЭКО и 324 циклов ЭКО-ОД, в которых удалось перенести 2 эмбриона хорошего качества. Результаты лечения характеризовали по показателям ЧНБПЭ и частоты ранних (в I триместре) репродуктивных потерь. Согласно заранее заданным критериям включения в исследование возраст пациенток в программе стандартного ЭКО не превышал 38 лет. В программе ЭКО-ОД для женщин-реципиентов возрастных ограничений не было, однако возраст женщин-доноров ооцитов во всех случаях был ограничен 36 годами.

Стандартное ЭКО назначали пациенткам с сохранной овуляторной функцией, которые нуждались именно в таком способе преодоления бесплодия согласно общепринятым показаниям к использованию ЭКО. В данной программе преобладали женщины с трубно-перитонеальным бесплодием (74%). Показанием к назначению ЭКО-ОД резкое снижение овариального резерва, обусловленное чаще всего возрастной менопаузой (в 87% случаев), реже - хирургической менопаузой, преждевременным истощением яичников или дисгенезией гонад.

В исследование не включали пациенток с признаками некомпенсированных эндокринопатий, патологией матки (миома с деформацией полости матки, аденомиоз II-III стадии распространения по данным УЗИ, врожденные аномалии развития) и любыми заболеваниями и отклонениями в соматическом статусе, являющимися противопоказанием для вынашивания беременности.

При исходном обследовании больных использовали общепринятые клинико-диагностические методы, включавшие стандартный опрос, объективное гинекологическое и терапевтическое обследование, инфекционный скрининг, анализ спермограммы.

Скретчинг эндометрия в программах ЭКО и ЭКО-ОД выполняли с использованием офисной гистероскопии. При ее проведении через операционный канал гистероскопа заводили в матку ложкообразные биопсийные щипцы с двумя подвижными браншами. В открытом состоянии бранша щипцов погружалась в эндометрий до базального слоя в области внутреннего зева и инструмент проводился дистально с погруженной в эндометрий частью от внутреннего зева к дну матки по ее задней стенке. Далее инструмент переводился латерально на ширину бранши и манипуляция повторялась. Перемещая манипулятор по кругу, наносили насечки, соответствующие толщине эндометрия, по всем стенкам полости матки. Далее аналогичная манипуляция производилась раскрытой браншей от устья одной маточной трубы до противоположного при его наличии. При необходимости дополнительно проводили биопсию эндометрия этим же биопсийным инструментом и в конце выполнения процедуры гистероскоп вместе с манипулятором извлекали наружу.

Положения, выносимые на защиту.

1. У всех пациенток программ ЭКО и ЭКО-ОД с экстремально тонким эндометрием на 8-й день лечебного цикла отмечается такое же его состояние и к моменту завершения контролируемой пролиферативной фазы. Данная закономерность обосновывает возможность ранней диагностики критического отставания роста эндометрия, позволяющей в текущем (еще не завершенном) лечебном цикле приступить к проведению мероприятий по устранению неблагоприятных последствий данного состояния на исходы программ ЭКО.

2. В программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД достоверное ухудшение клинических исходов по показателям ЧНБ ПЭ и частоте ранних репродуктивных потерь отмечается только у больных с экстремальным, но не с умеренным отставанием толщины пролиферирующего эндометрия от минимального норматива.

3. У больных с экстремально тонким эндометрием дополнительное назначение препаратов эстрогенов в стимулируемых циклах стандартного ЭКО и увеличение в ЗГТ суточной дозы эстрадиола при подготовке эндометрия в программе ЭКО-ОД не приводит к восстановлению нормальной толщины эндометрия и не оказывает никакого влияния на клинические исходы.

4. Выполнение скретчинга на 8-й день цикла у женщин с экстремально тонким эндометрием в программах стандартного ЭКО и ЭКО-ОД обеспечивает существенное улучшение клинических исходов, что проявляется у таких больных в почти 2-кратном возрастании ЧНБПЭ и 2-4-кратном сокращении ранних репродуктивных потерь.

Личный вклад автора в проведении исследования.

Личный вклад автора состоит в выборе направления исследования, постановке задач, в сборе анамнестических данных, самостоятельном проведении всех исследований, динамическом клиническом обследовании и лечении, а также в анализе эффективности проводимого лечения. Автором самостоятельно проводились систематизация, статистическая обработка, анализ полученных результатов.

Степень достоверности полученных результатов.

Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программы «Statistica-6», включающей все необходимые методы описательной и вариационной статистики (Халафян А.А., 2011). Для оценки достоверности различий между сопоставляемыми группами по качественным признакам использовали непараметрический критерий Пирсона (х2-тест). Сравнение частот выполняли с аппроксимацией нормального распределения. Различия между сравнивавшимися группами по анализируемым признакам во всех случаях расценивали как достоверные при уровне значимости р<0,05.

Апробация и внедрение результатов исследования в практику.

Разработанная тактика ведения инфертильных пациенток с УЗ-признаками тонкого эндометрия, апробирована в клинической практике отделения репродуктологии ГБУЗ МО МОНИИАГ, Женской консультации №2 г. Люберцы и в Московском Областной Перинатальном цетре г. Балашиха. Обсуждение диссертации состоялось на заседании Ученого совета ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области 21 февраля 2016 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано научных работ 4, все в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ. Получен патент на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Диссертация написана на русском языке, изложена на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материал и методы исследования», двух глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст работы иллюстрирован 13 таблицами и 17 рисунками. Библиография включает 161 литературный источник, в том числе 33 на русском и 128 на английском языках.

ГЛАВА 1.

НАРУШЕНИЯ РЕЦЕПТИВНОСТИ ТОНКОГО ЭНДОМЕТРИЯ И ПОДХОДЫ К ЕЕ ВОССТАНОВЛЕНИЮ (обзор литературы).

1.1. Рецептивность эндометрия и эффективность программ ЭКО

Разработка и внедрение в клиническую практику технологии экстракорпорального оплодотворения является наиболее значимым достижением репродуктологии, обеспечившим в последней четверти ХХ века грандиозные успехи в решении проблемы бесплодия. Процедура ЭКО, дополняемая при необходимости методикой ICSI, использованием донорских ооцитов, применением криотехнологий (позволяющих отсрочено переносить эмбрионы и длительно сохранять женский и мужской генетический материал), обеспечивает возможность преодоления самых тяжелых форм женского, мужского и сочетанного бесплодия [15, 78]. Тем не менее, давая оценку терапевтической эффективности ЭКО (по частоте наступления беременности в расчете на одну попытку), приходится констатировать, что более половины начатых лечебных циклов все еще оказываются безрезультатными. Согласно последнему отчету РАРЧ (данные национального Регистра за 2013 год), в российских центрах ВРТ показатели ЧНБсц и ЧНБПЭ в наиболее распространенной стандартной программе ЭКО пока еще отстоят очень далеко от желаемых («идеальных») 100% и составляют в среднем лишь соответственно 33,1% и 38,5% [14]. Из этих данных следует, что клинические исходы применяемых репродуктивных технологий нуждаются в улучшении. А это, в свою очередь, подчеркивает необходимость всестороннего изучения (с целью разработки подходов к лечению) причинных факторов, влияющих на частоту наступления беременности в программах ЭКО.

Хорошо известно, что попытка ЭКО может оказываться безрезультатной, во-первых, из-за прерывания цикла на дотрансферном этапе

и, во-вторых, из-за ненаступления беременности после выполненного переноса эмбрионов.

Причины прерывания лечебных циклов на дотрансферном этапе многообразны и зачастую вообще не связаны с проводимым лечением. Так, цикл ЭКО может прерываться до выполнения ПЭ при манифестации острых инфекционных заболеваний, обострении хронических заболеваний, неожиданном изменении репродуктивных планов пациентки в периоде после начала стимуляции яичников. Причинами прерывания ЭКО на дотрансферном этапе, связанными собственно с самой процедурой, являются [15]:

• Отсутствии эмбрионов хорошего качества для переноса (при отсутствии или выраженном ослаблении ответа яичников на индукторы фолликулогенеза, отсутствии оплодотворения, плохой морфологии полученных эмбрионов);

• осложнения трансвагинальной пункции (внутрибрюшное кровотечение, ранение соседних органов)

• угроза развития раннего СГЯ.

В посттрансферном периоде все причины безуспешности попыток ЭКО могут быть связаны либо с неспособностью переносимых эмбрионов к внутриматочной нидации (эмбриональный фактор), либо со снижением рецептивности эндометрия (эндометриальный фактор) [70].

Необходимость акцента на совершенствовании эндометриальной составляющей программ ЭКО аргументируется тем, что использование даже идеальных по морфологии донорских ооцитов, позволяющих получать и переносить в оптимальном количестве качественные эмбрионы (программа ЭКО-ОД), лишь ненамного повышает частоту успешных имплантаций, в сравнении со стандартным ЭКО (где качество переносимых эмбрионов может быть не столь хорошим). Это можно видеть из отчета РАРЧ за 2014 год, согласно которому ЧНБПЭ в программе ЭКО-ОД (45,3%) превысила

лишь на 5,3% аналогичный показатель в стандартной программе ЭКО (38,5%) [14].

Таким образом, резерв для дальнейшего повышения эффективности ЭКО на посттрансферном этапе явно ассоциируется с эндометриальным, а не с эмбриональным фактором, что определяет актуальность оценки состояния рецептивности эндометрия, и поиск подходов к ее повышению.

Рецептивностью эндометрия традиционно принято обозначать его способность обеспечивать имплантацию которая включает три последовательных этапа, на которых происходит [5, 75]:

• ориентация (аппозиция) бластоцисты в полости матки относительно места будущей нидации;,

• адгезия бластоцисты на поверхности эндометрия;

• инвазия клеток трофобласта между эпителиальными клетками с последующим их прорастанием в строму эндометрия.

При этом сама беременность может наступить лишь в ограниченный период времени (обычно не превышающий обычно 1-2 суток), называемый «окном имплантации». В естественных условиях у здоровых женщин репродуктивного возраста «окно имплантации» формируется на 5-10 день после овуляции (пика ЛГ), что примерно соответствует 20-24 дню нормального (28-дневного) цикла. При овариальной стимуляции период «окна имплантации» начинается с 4-5-го дня после введения триггера овуляции (чХГ или, иногда в коротких протоколах, агониста ГнРГ). В циклах заместительной гормональной терапии (ЗГТ), применяемой в программах переноса размороженных эмбрионов и в программе донации ооцитов, «окно имплантации» формируется к 7-8 дню после начала использования прогестерона.

Для эндометрия, способного обеспечивать успешную имплантацию, типичны вполне определенные [35, 51, 75, 117]:

1) морфологические признаки, определяемые при стандартном УЗИ: а) толщина; б) макроструктура;

2) особенности кровоснабжения;

3) ультраструктурные изменения в клетках поверхностного слоя;

4) особенности популяционного состава присутствующих иммуноком-петентных клеток;

5) метаболические характеристики (уровень многочисленных молекулярных и генетических маркеров эндометриального гомеостаза).

Соответственно выраженные отклонения морфологических, гемодинамических, ультраструктурных, иммунных и молекулярно-генетических параметров, характеризующих нормальное прегравидарное состояние эндометрия, ассоциируются со снижением его рецептивности. Это в свою очередь означает, что указанные 5 групп оцениваемых параметров эндометриального гомеостаза потенциально могут быть использованы как маркеры эндометриальной рецептивности.

Здесь можно напомнить, что термином «маркер эндометриальной рецептивности» принято обозначать любой (инструментальный или лабораторный) показатель, изменения которого в той или иной мере влияют на клинические исходы ЭКО, оцениваемые по показателю ЧНБ на ПЭ [75, 78].

Для специалистов-практиков маркеры эндометриальной рецептивности интересны тем, что получаемая при их определении информация может служить, во-первых, прогнозированию наступления индуцированной беременности и, во-вторых, контролю эффективности любой дополнительной терапии, ставящей целью улучшение рецептивных свойств эндометрия. С учетом этого далее (в разделе 1.2) представляется характеристика диагностического потенциала всех пяти групп маркеров, используемых для оценки способности эндометрия к обеспечению успешной имплантации.

1.2. Маркеры рецептивности эндометрия

1.2.1. Толщина эндометрия в оценке его рецептивности, понятие «тонкий» эндометрий.

Известно, что толщина эндометрия под влиянием стимулирующего эффекта эстрогенов в естественных циклах к моменту овуляции в норме по данным УЗИ достигает 8 - 12 мм [17, 75, 78]. Такие же значения толщины эндометрия отмечаются и у подавляющего большинства пациенток с наступившей беременностью в стимулированных циклах стандартных программ ЭКО в день введения триггера овуляции при наличии в яичниках хотя бы единственного нормально развивающегося фолликула [13, 75, 78]. Исходя из этих наблюдений, логично рассматривать именно такую толщину прегравидарного эндометрия (т.е. 8-12 мм) в преовуляторном периоде (ко времени завершения фолликулярной фазы) как оптимальную для имплантации переносимого эмбриона, хотя в литературе описаны случаи наступления беременности при его толщине 4 мм [39, 53]. Соответственно в стандартных программах ЭКО «тонким» следует считать эндометрий, не достигающий к моменту завершения контролируемой стимуляции положенных оптимальных значений, т.е. имеющий толщину менее 8 мм на фоне регистрируемого в яичниках нормального роста хотя бы одного фолликула. В программах ЭКО с переносом размороженных эмбрионов в проводимых у реципиентки циклах ЗГТ наличие «тонкого эндометрия» также следует констатировать при его толщине менее 8 на день назначения прогестерона, т.е. к концу монотерапии эстрогенами, имитирующей фолликулярную (пролиферативную) фазу цикла, которая обычно занимает около 12-14 дней.

Заслуживает внимания, что факт отставания созревания эндометрия при стимуляции гонадотропинами в программе стандартного ЭКО можно подтверждать уже на 8-й день контролируемого цикла поскольку в этот период толщина эндометрия при нормальном ответе яичников должна

составлять не менее 7 мм [38]. То же самое можно отметить и в отношении циклов ЭКО с ЗГТ, в которых отставание развития эндометрия можно отмечать уже на 6-8 день применения препаратов эстрогенов, т.к. к этому времени под их влиянием (имитирующем фолликулярную фазу цикла) толщина эндометрия так же должна достигать не менее 7 мм [5].

Таким образом, эндометрий с толщиной менее 8 мм к моменту завершения естественной (в натуральных циклах), искусственной (при применении гонадотропинов и иных индукторов фолликулогенеза) или имитируемой (при ЗГТ эстрогенами) фолликулярной фазы целесообразно обозначать как «тонкий». А сам феномен недостаточности развития (роста) эндометрия в пролиферативной фазе цикла в отсутствие признаков гипоэстрогении следует рассматривать как проявление резистентности к эстрогенной стимуляции.

К сожалению, не все специалисты используют словосочетание «тонкий эндометрий» для обозначения преовуляторного эндометрия с толщиной именно менее 8 мм. Судя по сообщениям разных авторов, под определение «тонкий эндометрий» подпадает преовуляторный эндометрий с толщиной:

• < 8 мм [63, 146];

• < 7 мм [38, 42, 90];

• < 6 мм [62, 115];

• < 5 мм [66].

Приходится констатировать, что из-за расхождений в представлении о том, какая именно толщина преовуляторного эндометрия должна подпадать под определение «тонкий эндометрий» невозможно составить точное представление об истинной распространенности случаев отставания толщины эндометрия ко дню введения чХГ от минимального нормативного значения (если таковым считать именно 8 мм) в программах стандартного ЭКО. По этой же причине остается неизвестным и частота случаев отставания толщины эндометрия от минимального норматива (8 мм) к

моменту завершения монотерапии эстрогенами при подготовке эндометрия реципиенток к переносу размороженных эмбрионов.

В отношении вопроса о влиянии феномена «тонкого» эндометрия на результаты ЭКО нет единого мнения. Знакомство с литературой показывает, что одни исследователи вообще отрицают негативное влияние «тонкого» эндометрия на клинические исходы ЭКО [39, 41, 60, 77, 91, 106, 135, 144], тогда как другие рассматривают этот феномен как весьма важный фактор, препятствующий успешной имплантации [72, 90, 93, 142, 146]. Причиной таких расхождений вероятно является зависимость ухудшения результатов лечения от степени отставания толщины преовуляторного эндометрия от минимального нормативного значения. Логично предположить, что авторы, у которых под наблюдением находились в основном пациентки с умеренным отставанием развития эндометрия (6-8 мм в день введения тригера), приходили к выводу об отсутствии негативного влияния «тонкого» эндометрия на его рецептивность, определяющую клинические исходы ЭКО. И наоборот, исследователи, у которых среди набранных «профильных» больных была несколько значительнее доля пациенток с более выраженным отставанием развития эндометрия (5 мм и менее к моменту завершения фолликулярной фазы), констатировали статистически значимое ухудшение результатов лечения по показателю ЧНБПЭ, которое они также связывали с феноменом «тонкого» эндометрия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ершова, Ирина Юрьевна, 2017 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Абдуллаев Р.Я., Грабарь В.В., Лысенко Т.П. и др. Допплерография в гинекологии. /Харьков: Новое слово, 2009. -104 с.

2. Агаджанова Л. Эндометриальные пиноподии как маркеры имплантации человека. //Проблемы репродукции. -2004. -т.10. -№3. -с. 6-11.

3. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы. //М: Медицина, 2006. -416 с.

4. Адамян Л.В., Салимова Л.Ф., Кондратович Л.М. Патогенетические аспекты эндометриоз-ассоциированного бесплодия. //Проблемы репродукции. -2015. -т.21. -№6. -с. 82-88.

5. Боярский К.Ю., Гайдуков С.Н., Пальченко Н.А. Современный взгляд на проблему рецептивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ (обзор литературы). //Проблемы репродукции. - 2013. -т.19. -№4. -с.51-60.

6. Бугеренко Е.Ю. Прегравидарная подготовка пациенток с отягощенным акушерским анамнезом. //Вопр гинекол акуш перинатол. -2012. -№3. -с. 18-24.

7. Бурлев В.А. Роль растворимых и клеточных селектинов в наступлении беременности при лиганд-рецепторных взаимодействиях эмбрионов в эндометрии. //Проблемы репродукции. -2014. -т.20. -№5. -с. 41-52.

8. Бурлев В.А., Кузьмичев Л.Н., Онищенко А.С. и др. Функциональная активность эндометрия влияет на результату ЭКО и перенос эмбрионов: молекулярные механизмы регуляции фертильности. //Проблемы репродукции. -2010. -т.16. -№2. -с. 41-52.

9. Волкова Е.Ю., Корнеева И.Г., Силантьева Е.С. Роль маточной гемодинамики в оценке рецептивности эндометрия. //Проблемы репродукции. -2012. -т.18. -№2. -с. 57-62.

10.Волкова Е.Ю., Корнеева И.Е., Силантьева Е.С. и др. Влияние физиотерапии на рецептивность эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции и «тонким» эндометрием. //Тезисы VIII Международного конгресса по репродуктивной медицине, Москва, 2014. -с. 317-318.

11.Гришанина О.И., Моржевская А.М., Сиваченко Е.Б. Иммунокомпетентные клетки периферической крови и аспирата эндометрия у больных эндометриозом и миомой матки. //Проблемы репродукции. -2008. -№2. -с. 49-51.

12.Здановский В.М., Буравченко Н.Б. Результаты применения вспомогательных репродуктивных технологий у бесплодных пациенток с патологией эндометрия. //Российский Вестник Акушера-Гинеколога. -2010. -№2. -с. 39-42.

13.Корсак В.С., Каменецкий Б.А., Михайлов А.В. Значимость толщины и ультразвуковой структуры эндометрия в программе ЭКО. //Проблемы репродукции. -2001. -т.7. -№3. -с. 36-39.

14.Корсак В.С., Смирнова А.А., Шурыгина О.В. Регистр центров ВРТ России. Отчет за 2013 год. //Проблемы репродукции. -2015. -т.21. -№6. -с.17-24.

15.Краснопольская К.В., Назаренко Т.А. Клинические аспекты лечения бесплодия в браке. Диагностические и терапевтические программы с использованием методов восстановления естественной фертильности и вспомогательных репродуктивных технологий: руководство. /М: ГЭОТАР-Медиа, 2013. -376 с.

16.Кэллет Е.П., Шуршалина А.в., Корнеева И.Е. Роль эндометрия в реализации репродуктивной функции. //Проблемы репродукции. -2010. -т. 16. -№2. -с. 16-20.

17. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. /Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Л.Н. Кузьмичева. -М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - с. 373-384.

18..Ма1ви7ак1 Б., СашБ М. е1 а1. Экспрессия НОХА-10 в эндометрии середины секреторной фазы у пациенток с бесплодием, ассоциированным с эндометриозом или миомой матки и бесплодием неясного генеза. //Репрод человека. -2010. -т.14. -№2. -с. 91-98.

19.Назаренко Т.А. Стимуляция функции яичников. //МЕДпресс-информ, 2011. -271 с.

20.Озерская И.А., Щеглова Е.А., Сиротинкина Е.В. и др. Физиологические изменения гемодинамики матки у женщин репродуктивного, пери- и постменопаузального периодов. //Мед журн ЗопоАсе-Шгавоипё.. -2010. -т.21. -с. 40-56.

21.Охрименко М.А, Смольникова В.Ю., А.Е. Донников А.Е. и др. Опыт применения молекулярно-генетических методов для оценки рецепторного статуса эндометрия. //Тезисы VIII Международного конгресса по репродуктивной медицине, Москва, 2014. -с. 292-294.

22.Охтырская Т.А., Яворовская К.А., Шуршалина А.В. и др. Роль РА1-1 в повторных неудачах ЭКО. Состояние молекулярного имплантационного окна: роль в исходах ЭКО (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -2011. -т.17. -№4. -с. 24-28.

23.Савельева Г.М., Касьянова Г.В., Дронова М.А., Карачунская Е.М. Вспомогательные репродуктивные технологии: перинатальные исходы и состояние детей. //Проблемы репродукции, -2014. -т.20. -№6. -с. 35-39.

24.Сеидова Ф.А., Яворовская К.А. Паракринные регуляторы имплантации. //Проблемы репродукции. -2010. -т.16. -№3. -с. 7-10.

25.Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. //М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -304 с.

26.Серебренникова К.Г., Кузнецова Е.П., Ванке Е.С. и др. Подготовка эндометрия к программам ВРТ у пациенток с бесплодием. //Проблемы репродукции. -2014. -т.20. -№4. -с. 62-67.

27. Смирнова А.А. Применение эстрогенов в программах ВРТ (обзор литературы). //Проблемы репродукции. -2015. -т.21. -№4. -с. 48-58.

28.Федорова Е.В., Липман А.Д., Омельяненко А.И., Шакунова В.П. Исследование маточного и яичникового кровотока у пациенток с бесплодием при лечении методами вспомогательных репродуктивных технологий. //Ультразвуковая и функциональная диагностика. -2002. -№3. -с. 126-135.

29.Халафян А.А. STATISTICA 6. Математическая статистика с элементами теории вероятностей. Учебник. //М.: Издательство Бином, 2011. -496 с.

30.Шарфи Ю.Н., Ниаури Д.А., Гзгзян А.М. и др. Иммуногистохимические показатели рецептивности эндометрия в циклах ЭКО. //Тезисы VIII Международного конгресса по репродуктивной медицине, Москва, 2014. -с. 260-261.

31.Шнейдерман М.Г., Калинина Е.А., Мишиева Н.Г. и др. Новый метод повышения толщины тонкого эндометрия в программе ЭКО. //Тезисы XXVI Международной конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека, Москва, 2016. -с. 78-79.

32. Шнейдерман М.Г., Аполихина И.А., Калинина Е.А. и др. Новый метод поддержки имплантации эмбриона в эндометрий. //Тезисы VIII Международного конгресса по репродуктивной медицине, Москва, 2014. -с. 265-266.

33.Шуршалина А.В., Демура Т.А. Морфофункциональные перестройки эндометрия в окно имплантации. //Акуш и гинекол. -2011. -Т.7. -№2. -с. 9-13.

34.Abubakirov A., Vacheyshvili T., Krechetova L., Ziganshina M., Demura T., Nazarenko T. A high discriminative value of LIF assessment in cervical mucus for endometrial receptive evaluation.//Hum Reprod. -2010. -v.25. -Suppl 1: Abstract Book. -P-279. -i.224.

35.Achache H., Revel A. Endometrium receptive markers, the journey to successful embryo implantation. //Hum Reprod Update. -2006. -v.12. -№6. -pp. 731-746.

36.Aghajanova L. Leucemia inhibitor factor and human implantation. //Ann NY Acad Sci. -2004. -1034. -pp. 176-183.

37.Almog B., Shalom-Paz E., Dufort D., Tulandi T. Promoting implantation by local injury to the endometrium. //Fertil Steril. -2010. -v.94. -pp. 2026-2029.

38.Altmae S., Esteban E.J., Stavreus-Evers A. et al. Guidelines for the design, analysis and interpretation of "omics' data: focus on human endometrium. //Hum Reprod Update. -2014. -v.20. -№1. -12-28.

39.Amir W., Micha B., Ariel H. et al. Predicting factors for endometrial thickness during treatment with assisted reproductive technology. //Fertil Steril. -2007. -v.87. -pp. 799-804.

40.Amui J., Check J.H., Cohen R. Successful twin pregnancy in a donor oocyte recipient despite a maximum endometrial thickness in the late proliferative phase of 4 mm. //Clin Exp Obstet Gynecol. -2011. -v.38. -pp. 328-329.

41.Ardaens Y., Gougeon A., Lefebvre C. et al. Contribution of ovarian and uterine color Doppler in medically assisted reproduction techniques (ART). //Gynecol Obstet Fertil. -2002. -v.30. -№9. -663-672.

42.Barker M.A,, Boehnlein L.M., Kovacs P.,Lindheim S.R. Follicular and luteal phase endometrial thickness and echogenic pattern and pregnancy outcome in oocyte donation cycles. //J Assist Reprod Genet. - 2009. -v.5. -pp.243-249.

43.Basir G.S., O W.S., So W.W. et al. Evaluation of cycle-out-cycle variation of endometrial responsiveness using transvaginal sonography in women undergoing assisted reproduction. //Ultrasound Obstet Gynecol. -2002. -v.19. -pp. 484-489.

44.Berlanga O., Bradshaw H.B., Vilella-Mitjana F. et al. How endometrial secretomics can help in predicting implantation. //Placenta. -2011. -v.32. -№3. -pp. -271-274.

45.Bhattacharya S., Siristatidis C. Unexplained infertility: does it really exist? //Hum Reprod. -2007. -v.22. -№8. -pp.2084-2087.

46.Bielfeld P., Krussel J.S., Polfind M.L., Simon C. Regulation of embryonic implantation. //Eur J Obstet Gynaecol Reprod Biol. -2003. -v.110. -Suppl.1. -pp. 2-9.

47.Bo Wang, Jian-Zhong Sheng, Rong-Huan He. Et al. High expression of L-selectin ligand in secretory endometrium in associated with better endometrial receptivity and facilities embryo implantation in human being. //Am J Reprod Immunol. -2008. -v.60. -pp. 127-134.

48.Bozdag G., Esinler I., Yarali H. The impact of endometrial thickness and texture on intracytoplasmatic sperm injection outcome. //J Reprod Med. -2009. -5. -pp. 303-311.

49.Bruse C., Guan Y. Carlberg M. et al. Basal release of urokinase plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor-1, and soluble plasminogen activator receptor from separated and cultured endometriotic and endometrial stromal and epithelial cells. //Fertil Steril. -2005. -v.83. -№1. -pp. 1155-1160.

50.Bucholz T., Lohse P., Rogenhofer N. et al. Polymorphisms in the ACE and PAI-1 genes are associated with recurrent spontaneous miscarriages. //Hum Reprod. -2003. -v.18. -№11. -pp. 2473-2477.

51.Byung Chul Jee, Chang Suk Suh, Ki Chul Kim et al. Expression of vascular endothelial growth factor-A and its receptor-1 in a luteal endometrium in patients with repeated in vitro fertilization failure. //Fertil Steril. 2009. -v.91. -№2. -pp. 528-534.

52.Cakmak H., Taylor H.S. Implantation failure: molecular mechanisms and clinical treatment. //Hum Reprod. -2011. V.26. -№2. -pp. 242-253

53.Casper R.F. It's time to pay attention to the endometrium. //Fertil Steril. -2011 -v.96. -pp. 519-521.

54.Check J.H., Dietterich C., Check M.L. et al. Successful delivery despite conception with a maximal endometrial thickness of 4 mm. //Clin Exp Obstet Gynecol. -2003. -v.30. -2-3. -pp. 93-94.

55.Chen M.J., Yang J.H., Peng F.H. et al. Extended estrogen administration for women with thin endometrium in frozen-thawed in-vitro fertilization program. //J Ass Reprod Genet. -2006. -v.23. -pp. 337-342.

56.Chen S.L., Wu F.R., Luo C. et al. Combined analysis of endometrial thickness and pattern in predicting outcome of in vitro fertilization and embryo transfer: a retrospective cohort study. //Reprod Biol Endocrinol. -2010. -v.8. -pp. 3032.

57.Chen S., Zhang J., Huang C. et al. Expression of the T-regulatory cell transcriptional factor FoxP3 in periimplantation phase endometrium in infertile women with endometriosis. //Reprod Biol Endocrinol. -2012. -10: 34.

58.Chien L.W., Lee W.S., Au H.K., Tzeng C.R. Assessment of changes in utero-ovarian arterial impedance during the periimplantation period by Doppler sonography in women undergoing assisted reproduction. //Ultrasound Obstet Gynecol. -2004. -v.23. -№5. -pp. 496-500.

59.Choudhury S.R., Knapp L.A. Human reproductive failure. I; Immunological factors. //Hum Reprod Update. -2000. -v.7. -№2. -pp. 113-134.

60.Dadras N., Parsanezhad M.E., Zolghadri J., Younesi M. Effect of local endometrial injury on pregnancy rate in couples with unexplained infertility. //Hum Reprod. -2012. -v.27. -Suppl 1: Abstract Book. -P-330. -p. 244.

61.Dain L., Bider D., Levron J. et al. Thin endometrium in donor oocyte recipients: enigma or obstacle for implantation? //Fertil Steril. -2013. -v.100. -№5. -pp. 1289-1295.

62.Dechaud H., Bessueille E., Bousquet P.J. et al. Optimal timing of ultrasonographic and Doppler evaluation of uterine receptivity to implantation. //Repro BioMed Online. -2008. -v.16. -pp. 368-375.

63.Deepika K., Pranesh G., Vinaykumar M. et al. Follicular phase endometrial stimulation (FES) in the transfer cycle in RIF cases: a Randomized control trial.//Hum Reprod. -2016. -v.31. -Suppl 1: Abstract Book. -P-320. -i266.

64.De Geyter C., Schmitter M., De Geyter M. et al. Prospective evaluation of the ultrasound appearance of the endometrium in cohort of 1,186 infertile women. //Fertil Steril. -2000. -v.73. -pp. 106-113.

65.Dekel N., Gnainsky Y., Granot I., Mor G. Inflammation and implantation. //American Journal of Reproductive Immunology. -2010. -v.63. -pp. 17-21.

66.Demir B., Dilbaz S., Cinar O. et al. Estradiol supplementation in intracytoplasmic sperm injection cycles with thin endometrium. //Gynecol Endocrinol. -2013. -v.29. -pp. 42-45.

67.Dey S.K., Lim H., Reese J. et al. Molecular cues to implantation, //Endocrinol Rev. -2004. -v.25. -№3. -pp. 341-373.

68.Dhulkotia J., Coughlan C., Li T.C., Ola B. Effect of endometrial injury on subsequent pregnancy rates in women undergoing IVF after previous implantation failure: systematic review and meta-analysis. //Hum Reprod. -2012. -v.27. -Suppl 1: Abstract Book. -O-168. -p. 66.

69.Dix E., Check J.H. Successful pregnancies following embryo transfer despite very thin late proliferative endometrium. //Clin Exp Obstet Gynecol. -2010. -v.37. -pp. 15-16.

70.DmowskyW.P., Braun D.P. Immunology of endometriosis. //Res Clin Obstet Gynaecol. -2004. -v.18. -№2. -245-263.

71.Donaghay M., Lessey M. Uterine receptivity: alterations associated with benign gynecological disease. //Semin Reprod Med, -2007. -v.25. -pp. 461475.

72.Drakakis P., Loutradis D., Vomvolaki E. et al. Luteal estrogen supplementation in stimulated cycle may improve the pregnancy rate in patients undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer. //Gynecological Endocrinology. //2007. -v.23. -№11. -pp. 645-652.

73.Edwards R.G. Human implantation: the last barrier in assisted reproduction technologies? //Reprod BioMed Online. -2006. -v.13. -pp. 887-904.

74.Elder K., Dale B. In vitro fertilization (3rd edition). //Cambridge University Press, 2011. -277 p.

75.El-Toukhy T., Coomarasamy A., Khairy M. et al. The relationship between endometrial thickness and outcome of medicated frozen embryo replacement cycles. //Fertil Steril. -2008. №4. -pp. 832-839.

76.Fanchin R., Righini C., Schonauer L.M. et al. Vaginal versus oral E(2) administration: effects on endometrial thickness, uterine perfusion, and contractility. //Fertil Steril. -2001. -v.76. -pp. 994-998.

77.Foulk R.,Zdraykovic T., Genbacev O. et al. Expression of L-selectin ligand MECA-79 as predictive marker of human uterine receptivity. //J Ass Reprod Genet. -2007. -v.24. -pp. 316-321.

78.Gardner D.K. In vitro fertilization: a practical approach. /Informa Healthcare Usa, Inc. - New York - London, 2007. -507 p.

79.Garg N., Harthshone G.,, Ghobara T. et al. Effect of endometrial injury on reproductive outcome in assisted reproduction: an observational study //Hum Reprod. -2016. -v.31. -Suppl 1: Abstract Book. -P-360. -i284.

80.Garrido-Gomez T., Ruiz-Alonso M., Blesa D. et al. Profiling the gene signature of endometrial receptivity: clinical results. //Fertil Steril. -2013. -v.32. -№4. -pp. 1078-1085.

81.Garsia-Velasco J.A., Isaza V., Caligara C. et al. Factors that determine discordant outcome from shared oocytes //Fertil Steril. -2003. -v.80. -pp. 5460.

82.Gibreel A., Badawy A., El-Refai W. et al. Endometrial scratching to improve pregnancy rate in couples with unexplained subfertility: A randomized controlled trial. //J Obstet Gynaecol Res. -2013. -v.39. -pp. 680-684.

83.Ginsburg E.S., Racowsky C. (eds). In Vitro Fertilization: A comprehensive guide. /Springer+Business Media -New York, 2012. -272 p.

84.Gleicher N., Kim A., Michaeli T. et al. A pilot cohort study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies. //Hum Reprod. -2013. -v.28. -pp. 172-177.

85.Gnainsky Y., Granot I., Aldo P.B. et al. Local injury of the endometrium induces an inflammatory response that promotes successful implantation. //Fertil Steril. -2010. -v.94. -pp. 2030-2036.

86.Goodman C., Jeyendran R.S., Coulam C.B. P53 tumor suppressor factor, plasminogen activator inhibitor, and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent implantation failure, //Fertil Steril. -2009. -v.92. -pp. 494-498.

87.Granot I., Gnainsky Y., Dekel N. Endometrial inflammation and effect on implantation improvement and pregnancy outcome. //Reproduction. -2012. -v.144. -pp. 661-668.

88.Guan Y.M., Carlberg M., Bruse C. et al. Effects of hormones on uPA, PAI-1 and suPAR from cultured endometrial and ovarian endometriotic stromal cells. //Acta Obste Gynecol Scand. -2002. -v.81. -№5. -pp. 389-397.

89.Gupta S.M., Meheri R.K., Reddy V.R. Expression of integrin receptors on peripheral lymphocytes: correlation with endometrial receptivity. //Am J Reprod Immunol. -2001. -v.46. -№3. -pp. 188-195.

90.Hess A.P., Hamilton A.E., Talbi S. et al. Decidual stromal cell response to paracrine signals from the trophoblast: amplification of immune and angiogenic modulators. //Biol Reprod. -2007. -v.76. -pp. 102-117.

91.Hoozemans D.A., Schats R., Lambalk C.B. et al. Human embryo implantation: current knowledge and clinical implications in assisted reproductive technology. //Reprod BioMed Online, -2004. -v.9. -pp. 692-715.

92.Hoozemans D.A., Schats R., Lambalk C.B. et al. Serial uterine artery Doppler velocity parameters and human uterine receptivity in IVF/ICSI cycles. //Ultrasound Obstet Gynecol. -2008.-v.31. -№4. -pp. 432-438.

93.Huang N., Situ B., Chen X. et al. Meta-analysis of estradiol for luteal phase support in in vitro fertilization/intracytopasmic sperm injection. //Fertil Sterril. -2015. -v.103. -№2. -pp. 367-373.

94.Huang S.Y., Wang C.J., Soong Y.K. et al. Site-specific endometrial injury improves implantation and pregnancy in patients with repeated implantation failures. //Reproductive Biology and Endocrinology. -2011. -9. -140.

95.Jokimaa V., Kujari H., Oksjoki S., Vurio E. Altered expression of genes involved in the production degradation extracellular matrix in patients with unexplained infertility and recurrent miscarriages. //Mol Hum Reprod.-2002. -v.8. -pp. 1111-1116.

96.Jung H., Poch H.K. The effects of E2 supplementation from the early proliferative phase to the late secretory phase on the endometrium in hMG-stimulated IVF-ET. //J Assist Reprod Genet. -2000. -v.17. -№1. -pp. 28-33.

97.Kang S.W., Chapdelaine P., Parent J. et al. Expression of human prostaglandin transporter in human endometrium across the menstrual cycle. //J Clin Endocrinol Metab. -2005. -v.90. -pp. 2308-2313.

98.Kasius A., Smit J. G., Torrance H. L. et al. Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systematic review and meta-analysis. // Hum Reprod Update -2014. -v.20. -№4. -pp. 530-541

99.Khrouf M., Ben Smail S., Ben Meftah M. et al. Are endometrial thickness and pattern at day 6 of stimulation predictive of success in IVF cycles? //Hum Reprod. -2012 -v.25. -Suppl.1. -O-118.

100. Kornilov N. , Shylkova S.A., Loginova J.A., Kornilova J.A. Effect of exogenic 17pestradiol on the results on IVF outcome. //Hum Reprod. -1999. -v.14. -Suppl.1 (Abstract Book 1). -0-052.

101. Kovacs P., Matyas S., Boda K. et al. The effect of endometrial thickness on IVF/ICSI outcome. //Hum Reprod. -2003. -v.18. -pp. 2337-2341.

102. Kuc P., Kuzcynska A., Topczewska M. et al. The dynamics of endometrial growth and the triple layer appearance in three different controlled ovarian

hyperstimulation protocols and their influence on IVF outcomes. //Gynecol Endocrinol. -2011. -11. -pp. 867-873.

103. Kumbak B., Sahin L., Ozkan Z.S. et al. Value of office hysteroscopy and stimulations endometrial sampling performed on day 21 preceding IVF cycle in patients given GnRH agonist long protocol. //Hum Reprod. -2012. -v.27. -Suppl 1: Abstract Book. -O-036. -pp. 15-16.

104. Lai T.H., Shih I., Vlahos M. et al. Differential expression of L-selectin ligand in the endometrium during the menstrual cycle. //Fertil Steril. -2005. -v.83. -Suppl.1. -pp1297-1302.

105. Lédée N., Petitbarat M., Rahmati M. The identification of specific immune endometrial profiles in patients with previous implantation failures after IVF-ET increases dramatically subsequent pregnancy rates. //Hum Reprod. -2013. -№S1. -P-243.

106. Lessey B.A. Assessment of endometrial receptivity. //Fertil Steril. -2011. -v.96. -№3. -pp. 522-529.

107. Li R., Hao G. Local injury to the endometrium: its effect on implantation. //Curr Opin Obstet Gynecol. -2009. -v.21. -pp. 236-239.

108. Li T.C. Evidence-based management of the couple with recurrent implantation failure. //Hum Reprod. -2012. -v.27. -Suppl 1: Abstract Book. -O-088. -p. 35.

109. Li T., Li Y. -G., Pu D. -M. Matrix metalloproteinase- 2 and -9 expression correlated with angiogenesis in human adenomyosis. //Gyn Obstet Invest. -2006. -v.62. -№4. - pp. 229-235.

110. Lindhard A., Bentin-Ley U., Ravn V. Biochemical evaluation of endometrial function at the time of implantation. //Fertil Steril. -2002. -v.78. -pp. 221-233.

111. Lindhard A., Ravn V., Bentin-Ley U. et al. Ultrasoud characteristic and histological dating of the endometrium in natural cycle in infertile women compared with fertile control. //Fertil Steril. -2006. -v.86. -pp. 1344-1355.

112. Margarit L., Gonzales D., Lewis P.D. et al. Selectin ligands in human endometrium: comparison of fertile and infertile subjects. //Hum Reprod. -2009. -v.11. -pp. 2767-2777.

113. Martin J.C., Pellicer A., Simon C. Paracrine regulators of implantation. //Bail Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. -2001. -v.14. -№5. -pp. 815-826.

114. McWilliams G.D., Frattarelli J.L. Changes in measured endometrial thickness predict in vitro fertilization success. //Fertil Steril. -2007. -v.88. -pp. 74-81.

115. Merce L.T., Barco M.J., Bau S. et al. Are endometrial parameters by three-dimensional ultrasound and power Doppler angiography related to in vitro fertilization/embryo transfer outcome? //Fertil Steril. -2008. -v.89. -pp. 111117.

116. Meseguer M., Aplin J.D., Caballero-Campo P. et al. Human endometrial mucin MUC1 is up-regulated by progesterone and dawn-regulated in vitro by the human blastocyst. //Biol Reprod. -2001. -v.64. -pp. 590-601.

117. Milne S.A., Jabbour H.N. Prostaglandin (PG) F(2alpha) receptor signaling in human endometrium: role of (PG) F(2alpha) in epithelial cell proliferation. //J Clin Endocrinol Metab. -2003. -v.88. -pp. 1825-1832.

118. Minici F., Tiberi F., Tropea A. et al. Paracrine regulation of endometriotic tissue. //Gynecol Endocrinol. -2007. -v.23. -pp. 574-580.

119. Miwa I., Tamura H. Takasaki A. et al. Pathophysiologic features of "thin" endometrium. //Fertil Steril. -2009. -v.91. -pp. 998-1004.

120. Mohedintu C., Mn P., Ionescu S, Antonovici M. Endometriosis still a challenge. //J Med Life. -2014. -v.7. -№3. -pp. 349-357.

121. Murtinger M., WIrleitner B., Canic T. et al. Clinical outcome after endometrial scratching (ES) in IVF-patients with a history of implantation failure //Hum Reprod. -2016. -v.31. -Suppl 1: Abstract Book. -P-323. -i267.

122. Nardo L.G. Vascular endothelial growth factor expression in the endometrium during menstrual cycle, implantation window and early pregnancy. //Curr Opin Obstet Gynaecol. -2005. -v.17. -№4. -pp. 419-423.

123. Nastri C.O., Ferriani R.A., Raine-Fenning N., Martins W.P. Endometrial scratching performed in the non-transfer cycle and outcome of assisted reproduction: a randomized controlled trial. //Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. -2013. -v.42. -Issue 4. -pp. 375-382.

124. Ng E.H., Chan C.C., Tang O.S. et al. Changes in endometrial and subendometrial blood flow in IVF. //Reprod BioMed Online -2009. -v.18. -pp. 269-275.

125. Nikas G., Aghalanova L. Endometrial pinopodes: some more understanding on human implantation. //Reprod BioMed Online. -2002. -v.4. -№3. -pp. 1823.

126. Nossair W., El Behery M., Farag, M. Endometrial scratch-suction and implantation failure. //Open Journal of Obstetrics and Gynecology, -2014. -4. -pp. 217-227.

127. Noyes N., Liu H.C., Sultan K. et al. Endometrial thickness appears to be a significant factor to embryo implantation in in-vitro fertilization. //Hum Reprod. -1995. -v.10. -pp. 919-922.

128. Ozturk O., Bhattacharya S., Siridogan E. et al. Role of utero-ovarian vascular impedance; predictor of ongoing pregnancy in an IVF-embryo transfer program. //Reprod BioMed Online. -2004. -v.9. -№3. -pp. 299-305.

129. Paulson R.J. Hormonal induction of endometrial receptivity. //Fertil Steril. -2011. -v.96. -pp. 530-535.

130. Pierson R.A. Imaging the endometrium: are there predictors of uterine receptivity? //J Obstet Gynaecol Can.-2003. -v. 25. -pp. 360-368.

131. Potdar N., Mason-Birks S., Elson C.J. et al. Endometrial injury for recurrent implantation failure: how robust is the evidence? //Hum Reprod. -2012. -v.27. -Suppl 1: Abstract Book. -P-229. -p. 206.

132. Qingxian Wei M.A., Benjamin J., Clair St. et al. Reduced expression of biomarkers associated with implantation window in women with endometriosis. //Fertil Steril. -2009. -v.91. -№5. -pp. 1686-1691.

133. Quinn C., Ryan E. Glaessens E. et al. The presence of pinopoides in the human endometrium does not delineate the implantation window. //Fertil Steril. -2007. -v.87. -pp. 1015-1021.

134. Rackow B.W., Taylor H.S. Submucosal uterine leiomyomas have a global effect on molecular determinants of endometrial receptivity. //Fertil Steril. -2010. -v.93. -pp. 2027-2034.

135. Raine-Fenning N., Campbell B., Collier J. et al. The reproducibility of endometrial volume acquisition and measurement with the VOCAL-imaging program. //Ultrasound Obstet Gynecol. -2002. -v.19. -pp. 69-75.

136. Ramon L.A., Gilabert-Estelles J., Cosin R. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G polymorphism and endometriosis. Influence of PAI-1 polymorphism PAI-1 antigen and mRNA expression. //Tromb Res. -2008. -v.122. -№6. -pp. 854-860.

137. Ramos-Medina R., Garcia-Segovia A., J. Gil1 J. et al New decision-tree model for defining the risk of recurrent reproductive failure. //Hum Reprod. -2013. -№S1. -P-064.

138. Ruiz-Alonso M., Blesa D., Simon C. The genomics of the human endometrium. //Biochim Biophys Acta. -2012.-1822. -pp. 1931-1942.

139. Rosen S.D. Ligands for L-selecin: homing inflammation, and beyond. //Ann Rev Immunol. -2004. -v.22. -pp. 129-156.

140. Salamansen L.A., Hannan N.J., Dimitriadis E. Cytokines and chemokines during human embryo implantation: roles in implantation and early placentation. //Semin Reprod Med. -2007. -v.25. -№6. -pp. 437-444.

141. Scarpellini F., Sbracia M. G-CSF treatment in the implantation failure with a fixed dose of 60mcg/day: preliminary data of a controlled trial. //Hum Reprod. -2013. -№S1. -P-067.

142. Schild R.L., Knoblach C., Dorn C. et al. Endometrial receptivity in an in vitro fertilization program as assessed by spiral artery blood flow, endometrial thickness, endometrial volume, and uterine artery blood flow. //Fertil Steril. -2001. -v.75. -pp. 361-366.

143. Senturk L.M., Evel C.T. Thin endometrium in assisted reproductive technology. //Curr Opin Obstet Gynecol. -2008. -v.20. -№3. -pp. 221-228.

144. Shen M.S., Wang C.W., Chen C.H. Tzeng C.R. New horizon on successful management for a woman with repeated implantation failure due to unresponsive thin endometrium: use of extended estrogen supplementation. //J Obstet Gynaecol Res. -2013. -v.39. -№5. -pp. 1092-1094.

145. Sher G., Fisch J.D. Effect of vaginal sildenafil on the outcome of in vitro fertilization (IVF) after multiple IVF failures attributed to poor endometrial development. //Fertil Steril. -2002. -v.78. -pp. 1073-1076.

146. Shohayeb A., El-Khayat W. Does a single endometrial biopsy regimen (S-EBR) improve ICSI outcome in patients with repeated implantation failure? A randomised controlled trial. //Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. -2012. -164. -pp. 176-179.

147. Singh N., Bahadur A., Mittal S. et al.. Predictive value of endometrial thickness, pattern and sub-endometrial blood flows on the day of hCG by 2D doppler in in-vitro fertilization cycles: A prospective clinical study from a tertiary care unit. //J Hum Reprod Sci. -2011. -4. -pp. 29-33.

148. Soares S.R., Velasco J.A., Fernandez M. et al. Clinical factors affecting endometrial receptiveness in oocyte donation cycles. //Fertil Steril. -2008. -v.89. -pp. 491-501.

149. Stavreus-Evers A., Aghajanova L., Nikas Y. et al. Co-existence of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor and pinopodes in human endometrium at the time of implantation. //Mol Hum Reprod. -2002. -v.8. -pp. 765-769.

150. Stavreus-Evers A., Mandelin E., Koistenen R. et al. Glycodelin is present in pinopodes of receptive phase human endometrium, and its presence is associated with down regulation of progesterone receptor B. //Fertil Steril. -2006. -v.85. -№6. -pp. 1803-1811.

151. Sterzik K., Abt M., Grab D. et al. Predicting the histologic dating of an endometrial biopsy specimen with the use of Doppler ultrasonography and

hormone measurements in patient undergoing spontaneous ovulatory cycles. //Fertil Steril. -2000. -v.73.-pp. 94-98.

152. Strowitzki T., Germeyer A., Popovici R., von Wolff M. The human endometrium as a fertility-determining factor. //Hum Reprod Update. -2006. -v.12. -№5. -pp. 617-630.

153. Takasaki A., Tamura H., Miva I. et al. Endometrial growth and uterine blood flow: a pilot study for improving endometrial thickness in the patients with a thin endometrium. //Fertil Steril. -2010.-v.93. -pp. 1851-1858.

154. Thomas K., Thomson A.J., Sephton V. et al. The effect of gonadotrophic stimulation of integrin expression in the endometrium. //Hum Reprod. -2002. -v.17. -pp. 63-68.

155. Traub M., Arsdale A., Pal L.et al. Endometrial thickness, Caucasian ethnicity, and age predict clinical pregnancy following fresh blastocyst embryo transfer: a retrospective cohort. //Reprod Biol Endocrinol. -2009. -7. -

33.

156. Vernaevea V., Soares R., Budak E. et al. Clinical factors associated with the outcome of oocyte donation. //Gynecol Obstet Fertil. -2007. -v.35. -pp. 10151023.

157. Wang Y.A., Farquhar C., Sullivan EA. Donor age is a major determinant of success of oocyte donation/recipient program. //Hum Reprod -2012. -v.27. -№1. -pp. 118-125.

158. Yaman C., Jesacher K., Polz W. Accuracy of three-dimensional transvaginal ultrasound in uterus volume measurements comparison with two-dimensional ultrasound. //Ultrasound Med Biol. -2003. -v.29. -p. 1681-1684.

159. Zhang X., Chen C.H., Confino E. et al. Increased endometrial thickness in associated with improved treatment outcome for selected patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer. //Fertil Steril. -2005. -v.83. -pp. 336340.

160. Zhao J., Zhang Q., Wang Y., Li Y. Endometrial pattern, thickness and growth in predicting outcome following. //Reprod BioMed Online. -2014. -v.29. -№3. -pp. 291-298.

161. Zhou L., Li R., Wang R. et al. Local injury to the endometrium in controlled ovarian hyperstimulation cycles improves implantation rates. //Fertil Steril. -2008. -v.89. -pp. 1166-1176.