Комбинированные технологии для увеличения эффективности радиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Чан Ньян Хау

• Чан Ньян Хау
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Чан Ньян Хау

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристики глиомы

1.2 Лучевая терапия

1.2.1 История развития

1.2.2 Протонная терапия

1.2.3 Биологическое действие ионизирующих излучений

1.2.4 Клеточный цикл и типы радиационно-индуцированной гибели клеток

1.3 Бинарные технологии увеличения биологически эффективной дозы

1.4 Бор-протон захватная терапия

1.4.1 Принципы и преимущества бор-протон захватной терапии (БПЗТ)

1.4.2 Исследования с помощью моделирования

1.4.3 Исследования in vitro

1.5 Магнитные наночастицы оксида железа

1.5.1 МНЧ в медицинских приложениях

1.5.2 МНЧ в радиотерапии

1.5.3 Воздействие наночастиц на злокачественные опухоли

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Синтез наночастиц

2.2 Исследование структуры наночастиц оксида железа методом рентгеновской дифракции

2.3 Исследование с помощью просвечивающей электронной микроскопии

2.4 Определение размера наночастиц оксида железа методом динамического рассеяния света

2.5 Клеточные культуры

2.6 Анализ цитотоксичности

2.7 Анализ параметров клеточного цикла

2.8 Облучение

2.9 Анализ выживаемости и жизнеспособности клеток после облучения

2.10 Количественная оценка активных форм кислорода после облучения клеток в присутствии МНЧ

2.11 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Исследование сенсибилизирующих эффектов препаратов бора-11, используемых в клинической практике (BSH), при облучении злокачественных клеток протонами в пике Брэгга

3.1.1 Токсичность BSH

3.1.2 Влияние BSH на клеточный цикл

3.1.3 Протонное облучение клеток линий злокачественных глиом на фоне инкубации с BSH

3.1.4 Возможности усиления биологического действия борокаптата натрия на выживаемость клеток при облучении клиническими протонами на пике Брэгга

3.1.5 Обсуждение результатов

3.2 Апробация МНЧ для сенсибилизации облучения протонами, гамма- и рентгеновским излучением

3.2.1 Характеристика наночастиц оксида железа

3.2.2 Оценка токсичности наночастиц оксида железа

3.2.3 Эксперименты по радиации

3.2.4 Обсуждение результатов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Оценка выживаемости злокачественных клеток, культивируемых в присутствии BSH, при облучении протонами на пике Брэгга

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированные технологии для увеличения эффективности радиотерапии»

Актуальность темы исследования

Злокачественные новообразования представляют собой проблему высокой социальной значимости, так как приводят к утрате трудоспособности и инвалидности значительной части населения. Актуальной проблемой клинической онкологии является лечение пациентов со злокачественными глиомами. Ввиду агрессивности этого вида опухолей продолжительность жизни таких пациентов редко превышает год. Ядерная медицина - одно из современных направлений в борьбе с онкологическими заболеваниями.

Протонная терапия является одним из самых перспективных методов лучевой терапии, основные преимущества которой связаны с наиболее эффективным распределением дозы ионизирующей радиации в зоне опухоли, то есть возможностью значительно уменьшить интегральную дозу и, тем самым, снизить токсический эффект от воздействия ионизирующей радиации на организм и окружающие ткани. Однако, для минимизации дозовой нагрузки на близлежащие к опухоли ткани актуален поиск низкомолекулярных соединений, способных усиливать воздействие излучения на злокачественные клетки.

Совершенствование лучевой терапии с целью повышения ее эффективности при малых дозах с соответствующим снижением радиационной нагрузки возможно при использовании радиосенсибилизаторов, таких как бор-содержащие препараты и магнитные наночастицы оксида железа в органической оболочке (МНЧ). МНЧ увеличивают плотность ионизации в зоне их локализации за счет большей массовой плотности магнитного ядра и большего заряда ядра Fe, и обладают малой токсичностью. Иное направление представляет использование ядерных реакций для локального увеличения поглощенной дозы в опухолевой мишени, например в нейтронзахватной терапии 10В+п ^ или бор-

протонзахватной терапии 11В+р ^ За. И если развитие нейтронзахватной терапии сдерживает, в основном, создание компактного источника нейтронов с подходящим потоком и энергией нейтронов, то для бор-протонзахватной терапии в литературе представлены противоречивые данные о ее эффективности. В диссертационной работе проведено исследование на клеточных моделях эффективности радиотерапии в присутствие бор-содержащих и магнитных (наночастицы оксида железа) радиосенсибилизаторов. Учитывая

все вышеперечисленное, тема диссертации является актуальной и имеет большую научную и практическую значимость.

Степень разработанности темы исследования

Развитие технологии визуализации и совершенствование методов радиотерапии в последнее десятилетие позволяют обеспечить эффективность облучения опухолей головного мозга, в том числе и глиом, со сниженным риском развития явлений лучевой токсичности. В частности, применение сканирующего пучка протонов является перспективным направлением в разработке стратегии лечения злокачественных опухолей глиального ряда. Как показано в литературе [1,2], протонная терапия позволяет существенно снизить дозовую нагрузку на здоровые ткани. Проникая в материю, протоны замедляются, теряя энергию. Пик энерговыделения протона приходится на конец пути протона перед полным торможением. Эту особенность называют кривой Брэгга, которая представляет собой зависимость поглощенной дозы от глубины проникновения пучка. Максимум этой кривой называется пиком Брэгга и зависит от начальной энергии протона. После прохождения максимума значение поглощенной дозы резко падает до нуля, что делает возможным облучение с низкой дозовой нагрузкой на окружающие ткани.

Однако, помимо развития технических решений по геометрической локализации основной дозовой нагрузки в опухоли, во всем мире идет поиск путей радикального увеличения эффективности методов лучевой терапии (фотонной и протонной) в направлении модификации радиочувствительности нормальных и опухолевых тканей. Одним из перспективных подходов является разработка и применение комбинированной терапии с использованием радиосенсибилизаторов. Разработка и внедрение радиосенсибилизаторов в практику позволяет не только снизить общую дозовую нагрузку и повреждение нормальных тканей при лучевой терапии, но и повышает вероятность подавления высокорезистентных опухолевых клеток - опухолевых стволовых клеток, ответственных за рецидивы заболевания после терапии. Одним из вариантов радиосенсибилизации является введение в биологическую среду элементов со значительно большим сечением поглощения излучения, чем у самой биологической ткани [3]. Возникающее в результате вторичное излучение ближнего действия локализует поглощение энергии вблизи этих элементов и воздействует только на соседние биологические структуры. Это позволяет локально увеличивать

поглощенную дозу в мишени, которая определяется распределением концентрации препарата.

Повышение терапевтической эффективности протонной терапии на основе ядерных реакций, подобных тем, что используются в нейтронозахватной терапии (НЗТ), является привлекательной задачей для исследователей. Так, в 2014 г. была опубликована расчетная работа Yoon D.K. et al., в которой авторы предлагают для повышения поглощенной дозы в опухолевой мишени использовать уникальную экзотермическую ядерную реакцию протонов на изотопе бора-11 с образованием а-частиц: 11B+p ^ 3а [4]. Содержание бора-11 в природной смеси составляет примерно 80%, что позволяет использовать существующие борсодержащие препараты. Особенностью данной реакции протонного захвата является то, что величина ее сечения для протонов с энергией ~700 кэВ составляет сравнительно большую величину -порядка 1 барн. Эта величина, как считают авторы, ~ в 10 раз больше, чем вероятность протекания других физических взаимодействий протонов в тканеэквивалентной среде. В более поздней расчетной работе было показано, что можно обеспечить почти двукратное увеличение поглощенной дозы в пике Брэгга при концентрации бора ~1 мг/г и начальной энергии протонов 80 МэВ [4]. Однако, существует ряд аргументов, подвергающих сомнению эффективность применения 11В в протонной терапии. В частности, об этом свидетельствуют результаты расчетов ряда групп, которые провели более реалистичную оценку возможного увеличения поглощенной дозы за счет реакции протонного захвата. Рассчитанные профили поглощенной дозы вдоль трека протона, полученные с учетом как всех возможных физических взаимодействий протонов со средой, так и только от взаимодействия протонов с 11В, показывают, что вклад в общую поглощенную дозу от реакции 11B+p^3a в случае концентрации 11В 80 мкг/г составляет ~ 10-7, что ставит под сомнение перспективность применения 11В в протонной терапии.

В 2018 году в журнале Scientific Reports вышла статья авторов G.A.P. Cirrone и др., в которой проведено in vitro исследование влияния натриевой соли меркапто-клозо-додекабората (BSH, Na2[B12HnSH]) на выживаемость клеток рака предстательной железы DU145, а также на частоту хромосомных аберраций в клетках линии молочной железы MCF-10A [5]. В результате проведенных исследований было получено, что присутствие бора-11 во время облучения протонами позволяет достоверно снизить выживаемость опухолевых

клеток и увеличить количество хромосомных аберраций по сравнению с контрольными облучениями без добавления препарата BSH. Аналогичные данные при использовании пучка протонов с энергией 250 МэВ были позднее опубликованы той же группой авторов [6]. Измеренные показатели выживаемости опухолевых клеток при бор-протон захватных экспериментах, давали основание для вывода, что, если в дальнейшем полученные данные подтвердятся как in vitro, так и в доклинических исследованиях, то эти результаты представляют собой важный прорыв в терапии рака с использованием пучков ускоренных протонов. Учитывая противоречивость данных литературы, а также немногочисленность экспериментальных исследований в этой области, целью части работы стало выявление сенсибилизирующих эффектов соединения бора, BSH, при облучении протонами в пике Брэгга. Другими словами, основной задачей исследований является экспериментальная проверка на клеточных культурах данных, представленных в работах Cirrone c соавторами [5,6], а также апробация комбинированного действия BSH и протонного облучения на клеточных культурах злокачественных глиом.

Другим вариантом радиосенсибилизации является введение в биологическую среду железа в составе магнитных наночастиц оксида железа в органической оболочке. Поскольку магнитное ядро таких наночастиц имеет более высокую плотность по сравнению с клеточными структурами и больший заряд ядра Fe, количество вторичных электронов, генерируемых при облучении, должно существенно возрастать. Соответственно, вероятность повреждения этим короткодействующим вторичным излучением жизненно важных структур клетки возрастает при поглощении клетками наночастиц. Кроме того, возможно частичное повреждение органической оболочки наночастиц под действием ионизирующего излучения, что открывает доступ цитозоля к ядру наночастиц. Последнее приведет к увеличению образования активных форм кислорода (АФК), катализируемого материалом ядра, что также будет способствовать повреждению и гибели клеток [7]. Таким образом, радиосенсибилизация магнитными наночастицами оксида железа позволяет достичь терапевтического эффекта при меньших дозах облучения, тем самым уменьшая негативное воздействие на здоровые ткани, окружающие опухоль.

Исследования in vitro влияния системы наночастиц в сочетании с лучевой терапией на жизнеспособность клеток проводились ранее в ряде работ [8,9]. Когда раковые клетки

подвергаются воздействию ионизирующего излучения и агентов, которые непосредственно вызывают повреждение ДНК и способствуют увеличению АФК может возникнуть кумулятивный эффект [10]. Однако до сих пор вопросы о механизмах радиосенсибилизации при использовании наночастиц оксида железа и их терапевтической эффективности остаются открытыми [11]. Второй целью данной работы было определить потенциал наночастиц оксида железа, покрытых декстраном, для повышения радиочувствительности клеток злокачественной глиомы при воздействии различных видов ионизирующего излучения, а именно рентгеновских лучей, гамма-излучения и протонного облучения на пике Брэгга. В случае положительного результата по радиосенсибилизации магнитными наночастицами оксида железа дополнительной задачей работы была оценка вклада в эффект вторичных электронов, образующихся под действием ионизирующего излучения, и активных форм кислорода, образование которых катализируется магнетитным ядром наночастиц при контакте с цитозолем в случае разрушения органической оболочки. Цели и задачи

Целью работы является исследование комбинированных технологий для увеличения эффективности радиотерапии глиом на основе совместного действия различных типов ионизирующего излучения и радиосенсибилизаторов, таких как магнитные наночастицы оксида железа в декстрановой оболочке (МНЧ) и бор-содержащий препарат. В соответствии с поставленной целью, были сформулированы задачи:

1. Определение характеристик магнитных наночастиц оксида железа и оценка их цитотоксичности на клетки глиом;

2. Выявление сенсибилизирующих эффектов МНЧ при облучении рентгеновским излучением культивируемых клеток глиом;

3. Выявление сенсибилизирующих эффектов МНЧ при облучении гамма-лучами культивируемых клеток злокачественных глиом;

4. Выявление сенсибилизирующих эффектов МНЧ при облучении протонами на пике Брэгга, культивируемых клеток злокачественных глиом;

5. Оценка токсичности борокаптата натрия (BSH, №2[В12Ш^Н]) и его влияния на клеточный цикл клеток культивируемых линий нормальной морфологии и глиом;

6. Проверка использования препарата на основе бора-11 для повышения

терапевтической эффективности протонной терапии на клеточных моделях глиом.

Научная новизна

Впервые было осуществлено сравнение радиосенсибилизирующих эффектов наночастиц оксида железа в декстрановой оболочке при облучении протонами на пике Брэгга, гамма-излучением и рентгеновским излучением культивируемых клеток злокачественных глиом. Значительный эффект радиосенсибилизации наночастицами наблюдался в линиях глиом при воздействии рентгеновским излучением с энергией 35 КэВ.

Впервые проведено исследование потенциала соединений бора-11 для повышения эффективности протонной терапии для клеточных культур глиом. Проведенное экспериментальное исследование не подтверждает сенсибилизирующие свойства бора-11 при облучении опухолевых клеток протонами на пике Брэгга.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость исследования заключается в том, что отвергнута гипотеза о существенном вкладе ядерной реакции 11B+p ^ 3 а в увеличении локальной поглощенной дозы при облучении протонами на пике Брэгга. Внесена определенность в механизм радиосенсибилизации наночастиц оксида железа за счет вторичных электронов при облучении фотонами в рентгеновском диапазоне за счет фотоэффекта.

Практическая ценность полученных результатов определяется возможностью их приложения для увеличения чувствительности злокачественных клеток к облучению, что приведет к повышению эффективности методов лучевой терапии.

Методология и методы исследования

Цитотоксический эффект BSH и МНЧ исследовали с помощью метаболического теста AlamarBlue и клоногенного анализа.

Распределение клеток по фазам клеточного цикла определяли методом проточной цитометрии с помощью цитометра CytoFlex (Beckman Coulter).

Протонное облучение клеток A172, Gl-Tr и Du145 проводили двумя способами: Облучение протонами проводили на синхроциклотроне СЦ-1000 с энергией 1 ГэВ (НИЦ «Курчатовский институт»-ПИЯФ, Гатчина, Россия) на стенде Роскосмоса (ИС ОП ЦДКТ.412110.013), оснащенном дистанционно управляемым деструктором медных пластин

переменной длины и поворотным магнитом для уменьшения энергетического разброса или на Varian ProBeam версии 3.5. в центре протонной терапии МИБС (Мединститут Сергея Березина, Санкт-Петербург, Россия).

Для выявления сенсибилизирующих эффектов соединений бора при облучении культивируемых in vitro клеток протонами в пике Брэгга клетки линий глиобластом человека, А172 и Gl-Tr, а также линии рака предстательной железы Du145 предварительно инкубировали с BSH (в концентрациях 80, 160, 240 ppm) и облучали в диапазоне доз 0,5-8 Гр в пике Брэгга. Для проверки предположения о том, что в основе механизма усиления гибели злокачественных клеток при облучении высокоэнергетическим протонным пучком лежит физическая ядерная реакция 11B(p, 3a), клеточные линии также облучали градуированными дозами 2-8 Гр с использованием подъемного 60Co источника у-лучей "Исследователь" (НИЦ «Курчатовский институт»-ПИЯФ, Гатчина, Россия). Затем радиационную чувствительность определяли с помощью метаболического теста AlamarBlue assay и клоногенного анализа.

Для определения физических параметров МНЧ использовали дифракцию рентгеновских лучей (ДРЛ), просвечивающую электронную микроскопию (ПЭМ) и динамическое рассеяние света (ДРС).

Для выявления сенсибилизирующего потенциала наночастица оксида железа радиобиологические исследования провели на клеточных линиях глиом: А172 и Gl-Tr. Клетки инкубировали в среде, содержащей МНЧ в декстрановой оболочке, в течение 24 часов, а затем облучали дозами 0-6 Гр протонами на пике Брэгга, рентгеновским излучением и у-лучами. Эффективность облучения определяли с использованием метаболического теста AlamarBlue Assay и последующего окрашивания выживших клеток кристаллическим фиолетовым.

Для анализа активных форм кислорода после облучения клеток в присутствии МНЧ был применен метод анализа флуоресценции с использованием готовых наборов Fluorometric Intracellular ROS Kit (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA).

Графическая визуализация и статистический анализ выполнялись с использованием SPSS 22.0 и GraphPad Prism 9.4.0.

Положения, выносимые на защиту:

1) Магнитные наночастицы оксида железа в декстрановой оболочке оказывают радиосенсибилизирующий эффект при воздействии рентгеновского излучения с энергией в диапазоне от 0 до 35 КэВ;

2) Магнитные наночастицы оксида железа оказывают слабый радиосенсибилизирующий эффект при воздействии гамма-излучением 60Со (Испускание гамма-квантов с энергией 1,1732 МэВ и 1,3325 МэВ);

3) Магнитные наночастицы оксида железа не являются радиосенсибилизатором при облучении клеток глиом человека протонами на пике Брэгга с энергией 200+10 МэВ;

4) При облучении рентгеновским излучением с энергией в диапазоне от 0 до 35 КэВ декстрановая оболочка сохраняет целостность и препятствует катализу дополнительных активных форм кислорода на поверхности магнитных ядер наночастиц;

5) Препарат, содержащий 11В не является радиосенсибилизатором при облучении злокачественных клеток человека протонами на пике Брэгга.

Личный вклад автора

Основные результаты, изложенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора. Автор самостоятельно проанализировал данные литературы по теме исследования. Автор обсуждал с научным руководителем и научным консультантом цель и задачи, которые предстоит решить в диссертации.

Анализ радиосенсибилизирующих эффектов бора-11 проводился совместно с сотрудниками Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»-ПИЯФ и МИБС. Автор участвовал в обсуждении и интерпретации результатов экспериментов, проведенных соавторами опубликованных работ.

Оценка токсичности наночастиц оксида железа на клетках глиом была проведена автором самостоятельно. Лично автор провел все радиационные эксперименты на клеточных культурах, включая тестирование радиосенсибилизирующих свойств магнитных наночастиц оксида железа при разных видах облучения и количественную оценку активных форм кислорода, генерируемых в опухолевых клетках, инкубированных с частицами, при воздействии рентгеновского излучения.

Автор самостоятельно провел статистическую обработку всех полученных экспериментальных данных и описал методы исследования. Анализ результатов проводился совместно с соавторами, научными руководителями и научными консультантами.

Достоверность результатов

Достоверность полученных результатов подтверждается их согласованностью, использованием комплекса современных взаимодополняющих биофизических методов исследования, анализа и статистической обработки полученных результатов и сравнением полученных данных с имеющимися на данный момент данными из литературных источников.

Апробация результатов диссертационного исследования

Основные результаты диссертационной работы были представлены на следующих конференциях: VIII Молодежная школа-конференция по молекулярной биологии и генетическим технологиям Института Цитологии РАН (2022, Санкт-Петербург, Россия); IX, Х Всероссийский молодежный научный форум с международным участием «Open Science», (2022, 2023, Гатчина, Россия); II, III всероссийская научная очно-заочная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «LifeSciencePolytech»/«Политех наукам о жизни» (2022, 2023, Санкт-Петербург, Россия); XXIII Зимняя молодежная школа по биофизике и молекулярной биологии (2024, Санкт-Петербург, Россия).

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи в рецензируемых журналах, входящих в базу данных Web of Science и Scopus, 10 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 98 страницах, содержит 17 рисунков, 2 таблицы и 124 источников литературы. Структура работы включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты и обсуждение, заключение, список сокращений и условных обозначений, список литературы и приложение.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристики глиомы

Глиома — это один из наиболее распространённых типов опухолей мозга. Примерно 30% всех опухолей головного мозга составляют глиомы, которые развиваются в глиальных клетках. Глиомы делятся на астроцитомы (включая глиобластомы), олигодендроглиомы и смешанные глиомы. Астроцитомы — это опухоли, образованные из клеток соединительной ткани, называемых астроцитами, и являются самой распространённой первичной опухолью мозга, занимая почти половину всех таких случаев. Эти опухоли обычно встречаются в головном мозге, но иногда могут развиваться и в мозжечке. Астроцитомы могут быть как низкозлокачественными (растущими медленно), так и высокозлокачественными (растущими быстро). Опухоли с низкой степенью злокачественности (1 и 2 степени) чаще диагностируются у детей и молодых людей, тогда как высокозлокачественные (3 и 4 степени) обнаруживаются преимущественно у пожилых. Астроцитомы 4 степени злокачественности также известны как мультиформные глиобластомы [12].

При высоком уровне выживаемости, превышающем 90% для глиом низкой степени злокачественности, выбор лечения требует тщательного подхода для минимизации поздних токсических эффектов, которые могут возникнуть в результате операции, химиотерапии или облучения. Эти побочные эффекты могут быть серьёзными и включать когнитивные расстройства, неврологический дефицит, нарушения кровообращения, эндокринные сбои и вторичные злокачественные опухоли [1].

Опухоли головного мозга отличаются высокой смертностью из-за их расположения и способности к инвазивному росту в пределах мозга. Большая часть новообразований в мозге представляет собой метастазы, которые возникают из-за раковых заболеваний в других органах и встречаются в 5-10 раз чаще, чем первичные опухоли мозга [13]. Среди первичных опухолей наиболее часто встречаются глиомы и менингиомы [14,15].

Злокачественность глиом классифицируется по наличию или отсутствию анапластических признаков и оценивается по шкале от I до IV степени по критериям ВОЗ. Глиомы I степени по ВОЗ обладают наименьшей злокачественностью. У взрослых часто встречаются инфильтративные астроцитомы различных степеней, такие как диффузная астроцитома (II степень), анапластическая астроцитома (III степень) и глиобластома (IV

степень), а также олигодендроглиомы и смешанные олигоастроцитомы. Реже встречаются глиомы, такие как пилоцитарные астроцитомы, плеоморфные ксантоастроцитомы и эпендимомы, при которых прогноз у пациентов обычно лучше. У детей наиболее часто диагностируются пилоцитарные астроцитомы и диффузные глиомы средней линии, включая диффузные внутренние глиомы моста, имеющие различную степень тяжести [16].

Глиомы диагностируются на основании гистологических данных согласно классификации опухолей центральной нервной системы (ЦНС), предложенной ВОЗ [17]. Эта классификация включает типирование опухолей, определяющее их принадлежность к одному из видов — астроцитарной, олигодендроглиальной, олигоастроцитарной или эпендимальной глиомы. В дополнение к этому опухоли делятся по степени злокачественности в системе ВОЗ, которая варьируется от I до IV степени. Степень ВОЗ указывает на прогнозируемое течение заболевания и степень его злокачественности.

Глиомы I степени растут медленно, имеют четкие границы и относительно благоприятный прогноз. Глиомы II степени также развиваются медленно, но часто обладают способностью проникать в ткани мозга, что затрудняет их полное удаление. Глиомы III степени — это злокачественные опухоли, которые растут быстро и имеют такие признаки анаплазии, как высокая клеточная плотность, изменение формы клеток, атипичность ядер и активное деление клеток. Глиомы IV степени, к которым относятся глиобластомы, считаются самыми злокачественными. Эти опухоли отличаются от III степени наличием патологического роста микрососудов и участков некроза, которые сопровождаются специфическим расположением опухолевых клеток вокруг некротических зон.

Глиомы, как и большинство опухолей, по сути являются генетическими заболеваниями, вызванными изменениями в отдельных клетках. Эти генетические изменения влияют на клинические особенности опухолей головного мозга и все чаще используются для их классификации и диагностики.

В эту группу входят три основные опухоли — пилоцитарная астроцитома, плеоморфная ксантоастроцитома и субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома (СЭГА), которые обычно возникают у детей и молодых людей и характеризуются медленным, хорошо ограниченным ростом. У пациентов с нейрофиброматозом 1 типа риск развития пилоцитарной астроцитомы повышен, что связано с мутациями в гене NF1, который является

опухолевым супрессором и контролирует путь митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) [18]. Кроме мутаций в NF1, у некоторых пациентов с пилоцитарной астроцитомой обнаружены другие генетические изменения в генах, участвующих в пути МАРК, например, слияние генов, кодирующих BRAF или RAF1, а также мутации в генах BRAFV600E и KRAS [19,20].

В этих опухолях не выявлено других повторяющихся генетических изменений, что свидетельствует о том, что пилоцитарная астроцитома связана с нарушениями одного пути — МАРК [21,22]. Более того, индуцированные мутации BRAF могут вызывать глиомы у мышей, что подтверждает связь с этим путем и открывает перспективы для таргетного лечения [23]. Сейчас ведутся исследования, направленные на использование ингибиторов МАРК, таких как МЕК1 и МЕК2, для лечения рецидивирующих пилоцитарных астроцитом [16].

Стандартное лечение глиобластомы у взрослых пациентов до 70 лет, находящихся в хорошем общем и неврологическом состоянии, включает хирургическое вмешательство с максимально возможной степенью резекции. Затем проводится комбинированная терапия темозоломидом и лучевой терапией, после чего пациенту продолжают назначать только темозоломид. Для достижения максимальной резекции используются современные методы, такие как флуоресцентная визуализация опухоли с применением 5-аминолевулиновой кислоты. Для пожилых или ослабленных пациентов, в зависимости от состояния метилирования промотора MGMT, стандартом лечения является либо только лучевая терапия, либо темозоломид, либо их комбинация с последующим применением темозоломида. Увеличение доз темозоломида, а также антиангиогенные методы с использованием ингибитора интегрина циленгитида или антитела к VEGFA - бевацизумаба не привели к улучшению показателей общей выживаемости. Молекулярно-генетическая классификация глиобластом пока не повлияла на текущие стандарты лечения [16].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чан Ньян Хау, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Indelicato D. J. et al. Outcomes following proton therapy for pediatric low-grade glioma // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2019. - Vol. 104. - P. 149-156.

2. Van der Weide H. L. et al. Proton therapy for selected low grade glioma patients in the Netherlands // Radiother. Oncol. - 2021. - Vol. 154. - P. 283-290.

3. Lipengol'ts A. A. et al. Comparison of the antitumor efficacy of bismuth and gadolinium as dose-enhancing agents in formulations for photon capture therapy // Pharm. Chem. - 2017. - Vol. 51. - P. 783-786.

4. Yoon D.-K., Jung J.-Y., Suh T. S. Application of proton boron fusion reaction to radiation therapy: A Monte Carlo simulation study // Appl. Phys. Lett. - 2014. - Vol. 105. - P. 223507.

5. Cirrone G. A. P. et al. First experimental proof of Proton Boron Capture Therapy (PBCT) to enhance protontherapy effectiveness // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8. - № 1. - P. 1141.

6. Blâha, P. et al. The proton-boron reaction increases the radiobiological effectiveness of clinical low-and high-energy proton beams: novel experimental evidence and perspectives // Frontiers in Oncology. - 2021. - Vol. 11. - P. 682647.

7. Klein S., Sommer A., Distel L. V., Neuhuber W., Kryschi C. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles as radiosensitizer via enhanced reactive oxygen species formation // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2012. - Vol. 425. - P. 393-397.

8. Russell E. et al. Impact of superparamagnetic iron oxide nanoparticles on in vitro and in vivo radiosensitisation of cancer cells // Radiat. Oncol. - 2021. - Vol. 16. - P. 104.

9. Liu Y. et al. Metal-based nanoenhancers for future radiotherapy: Radiosensitizing and synergistic effects on tumor cells // Theranostics. - 2018. - Vol. 8. - P. 1824-1849.

10. Dong Y. et al. Prostate cancer radiosensitization through poly (ADP-Ribose) polymerase-1 hyperactivation // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70. - P. 8088-8096.

11. Kempson I. Mechanisms of nanoparticle radiosensitization. Wiley Interdiscip // Rev. Nanomed. Nanobiotechnol. - 2021. - Vol. 13. - P. e1656.

12. Solodkiy V. A., Izmailov T. R., Polushkin P. V. Comparison of the effectiveness of proton and photon therapy in patients with brain tumors // Sib. J. Oncol. - 2021. - Vol. 20. - P. 127-135.

13. Gavrilovic, I. T. & Posner, J. B. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology // J. Neurooncol. - 2005. - Vol. 75. - P. 5-14.

14. Ferlay, J., Parkin, D. M. & Steliarova-Foucher, E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008 // Eur. J. Cancer. - 2010. - Vol. 46. - P. 765-781.

15. Ostrom, Q. T. et al. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2007-2011 // Neuro Oncol. - 2014. - Vol. 16. - P. iv1-iv63.

16. Weller, M. et al. Glioma // Nature reviews Disease primers. - 2015. - Vol. 1. - № 1. - P.

1-18.

17. Thurnher M. M. 2007 World Health Organization classification of tumours of the central nervous system // Cancer imaging. - 2009. - 9.Special issue A: S1.

18. Yunoue, S. et al. Neurofibromatosis type I tumor suppressor neurofibromin regulates neuronal differentiation via its GTPase-activating protein function toward Ras // J. Biol. Chem. -2003. - Vol. 278. - P. 26958-26969.

19. Pfister, S. et al. BRAF gene duplication constitutes a mechanism of MAPK pathway activation in low-grade astrocytomas // J. Clin. Invest. - 2008. - Vol. 118. - P. 1739-1749.

20. Jones, D. T. et al. Tandem duplication producing a novel oncogenic BRAF fusion gene defines the majority of pilocytic astrocytomas // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68. - P. 8673-8677.

21. Jones, D. T. et al. Recurrent somatic alterations of FGFR1 and NTRK2 in pilocytic astrocytoma // Nat. Genet. - 2013. - Vol. 45. - P. 927-932.

22. Zhang, J. et al. Whole-genome sequencing identifies genetic alterations in pediatric low-grade gliomas // Nat. Genet. - 2013. - Vol. 45. - P. 602-612.

23. Gronych, J. et al. An activated mutant BRAF kinase domain is sufficient to induce pilocytic astrocytoma in mice // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121. - P. 1344-1348.

24. Hellman S. Roentgen centennial lecture: discovering the past, inventing the future // International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. - 1996. - Vol. 35. - №. 1. - P. 1520.

25. Тарханов И. Р. Опыт над действием Рентгеновских Х-лучей на животный организм // Известия С.-Петербургской биологической лаборатории. - 1896. - Т. 1. - №. 3. - С. 47-52.

26. Freund L. Ein mit Rontgen-Strahlen behandelter Fall von Naevus pigmentosus piliferus // Wien. Med. Wochenschr. - 1897. - Vol. 47. - P. 428-434.

27. Becquerel H., Curie P. Action physiologique des rayons du radium // Compt. Rend. Acad. Sci. - 1901. - Vol. 132. - P. 1289-1291.

28. Каприн А. Д. и др. К истории развития лучевой терапии (часть I) // Biomedical Photonics. - 2019. - Т. 8. - №. 1. - С. 52-62.

29. Gianfaldoni S. et al. An overview on radiotherapy: from its history to its current applications in dermatology // Open access Macedonian journal of medical sciences. - 2017. - Vol. 5. - №. 4. - P. 521.

30. Courant E. D. Early milestones in the evolution of accelerators // Reviews Of Accelerator Science And Technology: Volume 1. - 2008. - P. 1-5.

31. Grosshans D. R. et al. The role of image-guided intensity modulated proton therapy in glioma // Neuro-oncology. - 2017. - Vol. 19. - №. suppl_2. - P. ii30-ii37.

32. Jackson S. P., Bartek J. The DNA-damage response in human biology and disease // Nature. - 2009. - Vol. 461. - P. 1071-1078.

33. Begg A. C., Stewart F. A., Vens C. Strategies to improve radiotherapy with targeted drugs // Nat Rev Cancer. - 2011. - Vol. 11. - P. 239-253.

34. Baskar R., et al. Cancer and radiation therapy: current advances and future directions // International journal of medical sciences. - 2012. - Vol. 9.3. - P. 193.

35. Laramore G. E. Role of particle radiotherapy in the management of head and neck cancer // Current Opin Oncol. - 2009. - Vol. 21. - P. 224-231.

36. Schulz-Ertner D., Tsujii H. Particle radiation therapy using proton and heavier ion beams // J Clin Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 953-964.

37. Ma C. M., Maughan R. L. Within the next decade conventional cyclotrons for proton radiotherapy will become obsolete and replaced by far less expensive machines using compact laser systems for the acceleration of the protons // Med Phys. - 2006. - Vol. 33. - P. 571-573.

38. Baskar R. Emerging role of radiation induced bystander effects: Cell communications and carcinogenesis // Genome Integr. - 2010. - Vol. 1. - P. 13.

39. Emami B. et al. Tolerance of normal tissue to therapeutic irradiation // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1991. - Vol. 21. - P. 109-122.

40. Maier P. et al. Cellular pathways in response to ionizing radiation and their targetability for tumor radiosensitization // International journal of molecular sciences. - 2016. - Vol. 17. - № 1.

- P. 102.

41. Sia J. et al. Molecular mechanisms of radiation-induced cancer cell death: a primer // Frontiers in cell and developmental biology. - 2020. - Vol. 8. - P. 41.

42. Galluzzi L. et al. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018 // Cell Death & Differentiation. - 2018. - Vol. 25. -№ 3. - P. 486-541.

43. Gascoigne K. E., and Stephen S. T. Cancer cells display profound intra-and interline variation following prolonged exposure to antimitotic drugs // Cancer cell. - 2008. - Vol. 14. - № 2. - P. 111-122.

44. Eriksson D., and Torgny S. Radiation-induced cell death mechanisms // Tumor Biology.

- 2010. - Vol. 31. - № 4. - P. 363-372.

45. Sheard M. A., Uldrijan S., Vojtesek B. Role of p53 in regulating constitutive and X-radiation-inducible CD95 expression and function in carcinoma cells // Cancer research. - 2003. -Vol. 63. - № 21. - P. 7176-7184.

46. Kolesnick R., and Fuks Z. Radiation and ceramide-induced apoptosis // Oncogene. -2003. - Vol. 22. - № 37. - P. 5897-5906.

47. Kroemer G. et al. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009 // Cell death & differentiation. - 2009. - Vol. 16. - № 1. - P. 3-11.

48. Li M. et al. Ionizing radiation-induced cellular senescence in normal, non-transformed cells and the involved DNA damage response: a mini review // Frontiers in pharmacology. - 2018.

- Vol. 9. - P. 522.

49. Glück S. et al. Innate immune sensing of cytosolic chromatin fragments through cGAS promotes senescence // Nature cell biology. - 2017. - Vol. 19. - № 9. - P. 1061-1070.

50. Tam S. Y., Wu V. W. C., and Law H. K. W. Influence of autophagy on the efficacy of radiotherapy // Radiation Oncology. - 2017. - Vol. 12. - № 1. - P. 1-10.

51. Dikic I, and Elazar Z. Mechanism and medical implications of mammalian autophagy // Nature reviews Molecular cell biology. - 2018. - Vol. 19. - № 6. - P. 349-364.

52. Hu M., Jiang L., Cui X., Zhang J., Yu J. Proton beam therapy for cancer in the era of precision medicine // J Hematol Oncol. - 2008. - Vol. 11. - № 1. - P. 136.

53. Mohan R., Grosshans D. Proton therapy - present and future // Adv Drug Deliv Rev. -2017. - Vol. 109. - P. 26-44.

54. Connell P. P., Hellman S. Advances in radiotherapy and implications for the next century: a historical perspective // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - № 2. - P. 383-92.

55. Lehnert S. Radiosensitizers and radiochemotherapy in the treatment of cancer // Boca Raton: CRC Press, Taylor&Francis Gr. - 2015. - P. 548.

56. Бушманов А.Ю., Шейно И.Н., Липенгольц А.А., Соловьев А.Н., Корякин С.Н. Перспективы применения комбинированных технологий в протонной терапии злокачественных новообразований // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2019 - Т. 64. № 3. - С. 11-18.

57. Sheino I. N. et al. Development of binary technologies of radiotherapy of malignant neoplasms: condition and problems // Bulletin of Siberian Medicine. - 2017. - Vol. 16. - № 3. - P. 192-209.

58. Kulakov V. N., Lipengol'ts A. A., Grigor'eva E. Yu., Shimanovskii N. L. Pharmaceuticals for binary radiotherapy and their use for treatment of malignancies (a review) // Pharm Chem J Sep. - 2016. - Vol. 50. - № 6. - P. 388-93.

59. Sauerwein W., Wittig A., Moss R., Nakagawa Y. (eds). Neutron Capture Therapy: Principles and Applications // Berlin: Springer. - 2012. - P. 553.

60. Malouff T. D. et al. Boron neutron capture therapy: a review of clinical applications // Frontiers in Oncology. - 2021. - Vol. 11. - P. 351.

61. Kageji T. et al. Boron neutron capture therapy (BNCT) for newly-diagnosed glioblastoma: comparison of clinical results obtained with BNCT and conventional treatment // The Journal of Medical Investigation. - 2014. - Vol. 61. - № 3.4. - P. 254-263.

62. Miyatake S. I., et al. Boron neutron capture therapy of malignant gliomas // Intracranial Gliomas Part III-Innovative Treatment Modalities. - 2018. - Vol. 32. - P. 48-56.

63. Miyatake S., Wanibuchi M., Hu N., Ono K. Boron neutron capture therapy for malignant brain tumors // J. Neurooncol. - 2020. - Vol. 149. - № 1. - P. 1-11.

64. Barth R. F., Zhang Z., & Liu T. A realistic appraisal of boron neutron capture therapy as a cancer treatment modality // Cancer Communications (Lond). - 2018. - Vol. 38. - № 1. - P. 1-7.

65. Агафонов А.В. Ускорители в медицине [Electronic resource]. 2015. C. 366-373. URL: http://web.ihep.su/library/pubs/aconf96/ps/c96-198.pdf.

66. Oliphant M. L. E., Rutherford L. Experiments on the transmutation of elements by protons // Proc. R. Soc. London Ser. A Math. Phys. Sci. - 1933. - Vol. 141. - P. 259-281.

67. Moreau D. Potentiality of the proton-boron fuel for controlled thermonuclear fusion // Nucl. Fusion. - 1977. - Vol. 17. - P. 13-20.

68. Picciotto A. et al. Boron-Proton Nuclear-Fusion Enhancement Induced in Boron-Doped Silicon Targets by Low-Contrast Pulsed Laser // Phys. Rev. X. - 2014. - Vol. 4. - P. 031030.

69. Liu N., Lee S. L., Wo J.-K. Evaluation of Proton-Boron Fusion-Enhanced Proton Therapy (PBFEPT) by Using a Simulation Method // New Phys. Sae Mulli. - 2019. - Vol. 69. - P. 215-220.

70. Jung J. Y. et al. Comparison between proton boron fusion therapy (PBFT) and boron neutron capture therapy (BNCT): a Monte Carlo study // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 24. - P. 39774-39781.

71. Sikora M. H., Weller H. R. A New Evaluation of the 11B(p,a)aa Reaction Rates // J. Fusion Energy. - 2016. - Vol. 35. - P. 538-543.

72. Jung J.-Y. et al. The investigation of physical conditions of boron uptake region in proton boron fusion therapy (PBFT) // AIP Adv. - 2016. - Vol. 6. - P. 095119.

73. Shimizu S. et al. Preliminary analysis for integration of spot-scanning proton beam therapy and real-time imaging and gating // Phys. Med. - 2014. - Vol. 30. - P. 555-558.

74. Mazzone A. et al. On the (un) effectiveness of proton boron capture in proton therapy // The European Physical Journal Plus. - 2019. - Vol. 134. - № 7. - P. 361.

75. Tabbakh F., Hosmane N. S. Enhancement of Radiation Effectiveness in Proton Therapy: Comparison Between Fusion and Fission Methods and Further Approaches // Sci. Rep. - 2020. -Vol. 10. - P. 5466.

76. Chiniforoush T. A., Hadadi A., Kasesaz Y., Sardjono Y. Evaluation of effectiveness of equivalent dose during proton boron fusion therapy (PBFT) for brain cancer: A Monte Carlo study // Appl Radiat Isot. - 2021. - Vol. 170. - P. 109596.

77. Meyer H. J., Titt U., Mohan R. Technical note: Monte Carlo study of the mechanism of proton-boron fusion therapy // Med. Phys. - 2022. - Vol. 49. - P. 579-582.

78. Tomimatsu N. et al. Ku70/80 Modulates ATM and ATR Signaling Pathways in Response to DNA Double Strand Breaks // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 10138-10145.

79. Lomax M. E., Folkes L. K., O'Neill P. Biological consequences of radiation-induced DNA damage: Relevance to radiotherapy // Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 25. - P. 578-585.

80. Manandhar M. et al. Effect of boron compounds on the biological effectiveness of proton therapy // Med. Phys. - 2022. - Vol. 49. - P. 6098-6109.

81. Lebedev D. et al. Radiosensitizing effect of boron enhances the effectiveness of proton therapy in vitro // RAD Conf. Proc. - 2020. - Vol. 4. - P. 60-65.

82. Kadhim M. A., Hill M. A. Non-targeted effects of radiation exposure: Recent advances and implications: Figure 1 // Radiat. Prot. Dosim. - 2015. - Vol. 166. - P. 118-124.

83. Nagasawa H., Little J. B. Unexpected Sensitivity to the Induction of Mutations by Very Low Doses of Alpha-Particle Radiation: Evidence for a Bystander Effect // Radiat. Res. 1999. -Vol. 152. - P. 552-557.

84. Nagasawa H., Huo L., Little J. B. Increased bystander mutagenic effect in DNA doublestrand break repair-deficient mammalian cells // Int. J. Radiat. Biol. - 2003. - Vol. 79. - P. 35-41.

85. Lorimore S.A. et al. Chromosomal instability in the descendants of unirradiated surviving cells after a-particle irradiation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - Vol. 95. - P. 5730-5733.

86. Yin X. et al. Radiation quality-dependence of bystander effect in unirradiated fibroblasts is associated with TGF-ß1-Smad2 pathway and miR-21 in irradiated keratinocytes // Sci. Rep. -2015. - Vol. 5. - P. 11373.

87. Schmid T. E., Multhoff G. Non-targeted effects of photon and particle irradiation and the interaction with the immune system // Front. Oncol. - 2012. - Vol. 2. - P. 80.

88. Adam D., Bednarz B. SU-F-T-140: Assessment of the Proton Boron Fusion Reaction for Practical Radiation Therapy Applications Using MCNP6 // Med. Phys. - 2016. - Vol. 43. - P. 3494.

89. A. Luchetti et al. Monoclonal Antibodies Conjugated with Superparamagnetic Iron Oxide Particles Allow Magnetic Resonance Imaging Detection of Lymphocytes in the Mouse Brain // Molecular Imaging. - 2012. - Vol. 11. - № 2. - P. 114-125.

90. Hajba L., Guttman A. The use of magnetic nanoparticles in cancer theranostics: Toward handheld diagnostic devices // Biotechnology Advances. - 2016. - Vol. 34. - P. 354-361.

91. Perigo E. A. et al. Fundamentals and advances in magnetic hyperthermia // Applied Physics Reviews. - 2015. - Vol. 2. - P. 041302.

92. Shevtsov M. et al. Granzyme B Functionalized Nanoparticles Targeting Membrane Hsp70-Positive Tumors for Multimodal Cancer Theranostics //Small. - 2019. - Vol. 15. - №. 13. -P. 1900205.

93. Ryzhov V. A. et al. Comprehensive characterization of magnetite-based colloid for biomedical applications //Applied Physics A. - 2019. - Vol. 125. - №. 5. - P. 1-11.

94. Liang P. C. et al. Doxorubicin-modified magnetic nanoparticles as a drug delivery system for magnetic resonance imaging-monitoring magnet-enhancing tumor chemotherapy // International journal of nanomedicine. - 2016. - Vol. 11. - P. 2021.

95. Yudintceva N. et al. Evaluation of the Biodistribution of Mesenchymal Stem Cells in a Pre-clinical Renal Tuberculosis Model by Nonlinear Magnetic Response Measurements // Frontiers in Physics. - 2021. - Vol. 9. - P. 625622.

96. Shevtsov M. A. et al. Brain tumor magnetic targeting and biodistribution of superparamagnetic iron oxide nanoparticles linked with 70-kDa heat shock protein study by nonlinear longitudinal response // Journal of Magnetism and Magnetic Materials. - 2015. - Vol. 388. - P. 123-134.

97. Shevtsov M. A. et al. Ionizing radiation improves glioma-specific targeting of superparamagnetic iron oxide nanoparticles conjugated with cmHsp70.1 monoclonal antibodies (SPI0N-cmHsp70.1) // Nanoscale. - 2015. - Vol. 7. - P. 20652.

98. Shevtsov M. A. et al. Zero-valent Fe confined mesoporous silica nanocarriers (Fe (0)@ MCM-41) for targeting experimental orthotopic glioma in rats // Scientific reports. - 2016. - Vol. 6. - №. 1. - P. 1-12.

99. Friedlander G., Kennedy J. W., Miller J. M. Nuclear and Radiochemistry // 2nd ed. John Wiley & Sons, Inc.; New York, NY, USA: London, UK: Sydney, Australia. - 1964. - P. 102-108.

100. Gubin S. P., Koksharov Y. A., Khomutov G. B., Yurkov G. Y. Magnetic nanoparticles: Preparation, structure and properties // Russ. Chem. Rev. - 2005. - Vol. 74. - P. 489-520.

101. Gupta A. K., Gupta M. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications // Biomaterials. - 2005. - Vol. 26. - P. 3995-4021.

102. Massart R. Preparation of aqueous magnetic liquids in alkaline and acidic media // IEEE Trans. Magn. - 1981. - Vol. 17. - P. 1247-1248.

103. Carter T. J. et al. Potential of Magnetic Hyperthermia to Stimulate Localized Immune Activation // Small. - 2021. - Vol. 17. - P. 2005241.

104. Hauser A. K. et al. Targeted iron oxide nanoparticles for the enhancement of radiation therapy // Biomaterials. - 2016. - Vol. 105. - P. 127-135.

105. Klein S. et al. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles as novel X-ray enhancer for low-dose radiation therapy //The Journal of Physical Chemistry B. - 2014. - Vol. 118. - №. 23. -P. 6159-6166.

106. Жукова Г. В. О самостоятельном действии металлосодержащих наночастиц на злокачественные опухоли // Биофизика. - 2016. - T. 61. - № 3. - С. 558-575.

107. Гареев И. Ф. Наночастицы: новый подход в диагностике и терапии глиальных опухолей головного мозга // Креативная хирургия и онкология. - 2019. - T. 1. - № 9. - С. 6674.

108. Торопова Я. Г. Получение и характиристика магнитных наночастиц с оболочкой из полилактида, полисахарида и альбумина // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2021. - T. 15. - № 3. - С. 70-76.

109. Landa S. B., Korabliov P. V., Semenova E. V., Filatov M. V. Peculiarities of the formation and subsequent removal of the circulating immune complexes from the bloodstream during the process of digestion // F1000Research. - 2018. - Vol. 7. - P. 618.

110. Artamonov S. A. et al. Numerical simulation and optimization of the variable energy 60-1000 MeV proton beams at PNPI synchrocyclotron for testing the radiation resistance of electronics // Physics of Particles and Nuclei Letters. - 2017. - Vol. 14. - № 1. - P. 188-200.

111. Shin H. B., Yoon D. K., Jung J. Y., Kim M. S., Suh T. S. Prompt gamma ray imaging for verification of proton boron fusion therapy: A Monte Carlo study // Eur. J. Med. Phys. - 2016. -Vol. 32. - № 10. - P. 1271-1275.

112. Kabalka G. W., Yao M. L., Marepally S. R., Chandra S. Biological evaluation of boronated unnatural amino acids as new boron carriers // Appl Radiat Isot. - 2009. - Vol. 67(7-8 Suppl). - P. 374-379.

113. Fujimura A. et al. In vitro studies to define the cell-surface and intracellular targets of polyarginine-conjugated sodium borocaptate as a potential delivery agent for boron neutron capture therapy // Cells. - 2020. - Vol. 9. - № 10. - P. 2149.

114. Zhang D. et al. Reactive oxygen species formation and bystander effects in gradient irradiation on human breast cancer cells // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7. - № 27. - P. 41622-41636.

115. Suryanarayana C., Norton M. G. X-ray Diffraction: A Practical Approach // Plenum Press Publishing; New York, NY, USA. - 1998. - P. 207-221.

116. Li Q. et al. Correlation between particle size/domain structure and magnetic properties of highly crystalline Fe3O4 nanoparticles // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7. - P. 9894-9895.

117. Volkov S. N. On possible role of hydrogen peroxide molecules in ion beam therapy of cancer cells // Low Temp. Phys. - 2021. - Vol. 47. - P. 214-219.

118. Huang G. et al. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles: Amplifying ROS stress to improve anticancer drug efficacy // Theranostics. - 2013. - Vol. 3. - P. 116.

119. Kehrer J. P. The Haber-Weiss reaction and mechanisms of toxicity // Toxicology. -2000. - Vol. 149. - P. 43-50.

120. Voinov M. A., Pagan J. O. S., Morrison E., Smirnova T. I., Smirnov A. I. Surface-mediated production of hydroxyl radicals as a mechanism of iron oxide nanoparticle biotoxicity // J. Am. Chem. Soc. - 2011. - Vol. 133. - P. 35-41.

121. Alvarez D. et al. Impact of IUdR on rat 9L glioma cell survival for 25-35 keV photon-activated Auger electron therapy // Radiat. Res. - 2014. - Vol. 182. - P. 607-617.

122. Larson D. et al. Auger electron contribution to bromodeoxyuridine cellular radiosensitization // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1989. - Vol. 16. - P. 171-176.

123. Blokhin M.A., Schweitzer I.G. X-ray Spectral Handbook. Science; Moscow, Russia: 1982. p. 376.

124. Ku A., Facca V. J., Cai Z., Reilly R. M. Auger electrons for cancer therapy—A review // EJNMMI Radiopharm. Chem. - 2019. - Vol. 4. - P. 27.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Оценка выживаемости злокачественных клеток, культивируемых в присутствии BSH, при облучении

протонами на пике Брэгга

Таблица А.1 - Параметры линейно-квадратичной апроксимации зависимостей клоногенной выживаемости Y(X) = ехр (-аХ-0Х2) от дозы облучения, а также фактор модификации дозы для 20% выживаемости (DMF20) клеток

Du145, А172 и Gl-Tr при облучении протонным пучком на пике Брэгга (контроль) или после инкубации с бором-11 (BSH)

Облучение Время Концентрация Образец DU145 А172 Gl-Tr

инкубации BSH а в DMF20 а в DMF20 а в DMF20

80 ррт Контроль 0.45 ± 0.01 0 1.25 ± 0.02 (р = 0.05) 0.41 ± 0.25 0.027 ± 0.008 1.28 ± 0.07 (р = 0.113) 0.17 ± 0.02 0.025 ± 0.004 1.18 ± 0.12 (р = 0.126)

18ч. BSH 0.57 ± 0.01 0 0.65 ± 0.03 0 0.26 ± 0.02 0.022 ± 0.005

160 ррт Контроль 0.21 ± 0.03 0.10 ± 0.03 0.99 ± 0.08 (р = 0.868) 0.57 ± 0.13 0.025 ± 0.005 0.8 ± 0.5 (р = 0.374) 0.48 ± 0.03 0 1.12 ± 0.11 (р = 0.178)

BSH 0.10 ± 0.03 0.13 ± 0.05 0.47 ± 0.05 0.013 ± 0.002 0.51 ± 0.03 0

Облучение протонами 80 ррт Контроль 0.32 ± 0.04 0.07 ± 0.02 0.99 ± 0.12 (р = 0.741) 0.05 ± 0.03 0.07 ± 0.02 1.1 ± 0.3 (р = 0.227) 0.21 ± 0.14 0.025 ± 0.004 1.32 ± 0.15 (р = 0.07)

89,7 МэВ BSH 0.45 ± 0.06 0.028 ± 0.001 0.12 ± 0.02 0.07 ± 0.03 0.39 ± 0.17 0

7ч. 250 ррт позиция I Контроль 0.63 ± 0.02 0 0.75 ± 0.08 (р = 0.05)

BSH 0.48 ± 0.02 0

250 ррт позиция II Контроль 0.34 ± 0.06 0.059 ± 0.027 1.17 ± 0.12 (р = 0.868))

BSH 0.62 ± 0.03 0

Облучение протонами 18ч. 80 ррт Контроль 0.45 ± 0.02 0 1.19 ± 0.04 (р = 0.144)) 0.57 ± 0.03 0 1.20 ± 0.01 (р = 0.05) 0.07 ± 0.02 0.058 ± 0.006 1.02 ± 0.12 (р = 0.415)

200 МэВ BSH 0.58 ± 0.02 0 0.53 ± 0.10 0.065 ± 0.006 0.16 ± 0.08 0.041 ± 0.009

Гамма-облучение 18ч. 80 ррт Контроль 0.036 ± 0.007 0.026 ± 0.003 1.00 ± 0.02 (р = 0.353) 0.18 ± 0.02 0.019 ± 0.002 1.00 ± 0.13 (р = 0.369) 0.08 ± 0.01 0.023 ± 0.003 1.05 ± 0.13 (р = 0.305)

BSH 0.014 ± 0.005 0.029 ± 0.004 0.13 ± 0.06 0.028 ± 0.001 0.07 ± 0.01 0.027 ± 0.003