Влияние темозоломида на опухолевые стволовые клетки глиобластомы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Зайцев Сергей Викторович

• Зайцев Сергей Викторович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Зайцев Сергей Викторович

1.1. Состояние проблемы

1.2. Темозоломид: фармакологическая характеристика и история создания

1.3. Оценка эффективности комбинации Темозоломида с другими противоопухолевыми препаратами

1.4. Факторы резистентности МГБ

1.5. Опухолевые стволовые клетки и таргетная терапия

1.6. Другие возможные пути повышения противоопухолевой эффективности

Темозоломида

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.1. Материалы

Экспериментальные животные

Стандартизованные линии опухолевых клеток

Фармакологические препараты

Цитокины

Материалы для подготовки и проведения протеомного анализа

2.1. Методы

Культивирование клеток in vitro

Метод оценки скорости пролиферации и миграции опухолевых клеток

Получение опухолевых стволовых клеток

Гамма облучение

Высокоэффективная количественная микроскопия

Метод электронной микроскопии

Проточная цитометрия

Сравнительное картирование протеомов

Моделирование глиобластомы у животных

Иммуногистохимической характеристика

Определение концентраций различных цитокинов

Изучение выживаемости

Фармакологическое тестирование in vivo

Иммуногистохимическая характеристика опухолевых узлов в мозге крыс

Оценка выживаемости

Статистическая обработка

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ МЕХАНИЗМА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕМОЗОЛОМИДА IN VITRO И IN VIVO

3.1. Опухолевые стволовые клетки и антиглиомная активность Темозоломида при облучении в эксперименте in vitro

3.1.1. Оценка влияния облучения клеточной линии U-87 MG на цитотоксическую активность ТМЗ

3.1.2. Оценка влияния облучения клеточной линии T98G на цитотоксическую активность ТМЗ

3.2. Особенности протеомного профиля опухолевых стволовых клеток мультиформной глиобластомы до и после облучения

3.2.1. Сопоставление протеомного профиля ОСК и дифференцированных клеток глиобластомы

3.2.2. Сопоставление протеомного профиля ОСК до и после облучения

3.3. Поиск способов усиления активности Темозоломида in vitro

3.3.1. Изучение цитотоксической активности ТМЗ и других цитостатиков и их комбинаций в отношении клеток линии T98G in vitro

3.3.2. Изучение цитотоксической активности ТМЗ в комбинации с цитокинами в отношении клеток линии T98G in vitro

3.4. Иммунотерапия как способ повышения эффективности терапии

Темозоломидом in vivo

3.4.1. Иммуногистохимическая характеристика опухолевых узлов в мозге крыс при экспериментальной иммунотерапии

3.4.2. Выживаемость экспериментальных животных с опухолью мозга при

комбинации Темозоломида с иммунотерапией

ГЛАВА 4. ГЛАВА 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ МЕТОДОВ ПОВЫШЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕМОЗОЛОМИДА (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ)

4.1. Обсуждение влияния ОСК на антиглиомную активность ТМЗ при облучении эксперименте in vitro

4.2. Обсуждение особенностей протеомного профиля ОСК до и после облучения

4.3. Обсуждение результатов усиления антиглиомной эффективности Темозоломида в отношении ОСК in vitro

4.4. Обсуждение способов усиления антиглиомной эффективности Темозоломида

в отношении ОСК in vivo

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЦЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние темозоломида на опухолевые стволовые клетки глиобластомы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Мультиформная глиобластома (МГБ) - одна из самых смертоносных и агрессивных опухолей головного мозга человека [150]. Прогноз неблагоприятный [222], выживаемость больных без лечения 2-4 месяца с момента диагноза [100]. Современный стандарт комплексного лечения впервые выявленной МГБ включает хирургическую операцию, высокие дозы облучения и химиотерапию [133]. «Золотым стандартом» лечения является цитотоксический препарат - Темозоломид (ТМЗ).

Больным рекомендован прием ТМЗ в сочетании с лучевой терапией и несколько курсов последующей адьювантной монотерапии [113]. Выполнение всех требований протокола обеспечивает безрецидивную выживаемость 4-8 месяцев. Прием более высоких доз ТМЗ при рецидиве или прогрессировании МГБ может продлить жизнь больного. Медиана выживаемости больных - 15 мес [155], около четверти пациентов могут прожить 2 года с момента диагноза.

Существенное увеличение выживаемости больных МГБ, получающих химиотерапию (ХТ) позволило назвать современный этап развития нейроонкологии «темозоломидной эрой» [153]. Для повышения эффективности лечения предприняты попытки комбинации ТМЗ с другими цитостатиками, таргетными средствами, ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, антагонистами иммуносупрессивных цитокинов и методами иммунотерапии (ИТ), показавшими обнадеживающие результаты при лечении гемобластозов, рака мочевого пузыря, меланомы и опухолей некоторых других локализаций [113]. Но пока эти усилия к существенному успеху не привели.

Резистентность к ТМЗ связывают с опухолевыми стволовыми клетками (ОСК), занимающими наивысшее положение в иерархии клеток МГБ [66, 174, 185, 246], обладающими очень высокой пролиферативной активностью, пластичностью и другими уникальными свойствами. Всего 100 таких клеток достаточно для

формирования опухоли у экспериментальных животных [216], что наглядно иллюстрирует их смертоносный потенциал [33].

Лекарств и технологий способных эффективно убивать ОСК в организме больного не существует [38], при этом систематизированные данные о влиянии ТМЗ на ОСК фактически отсутствуют, что снижает общую эффективность всех терапевтических усилий, предпринимаемых в данном направлении.

Цель исследования: на экспериментальных моделях in vitro и in vivo изучить влияние Темозоломида на опухолевые стволовые клетки и обосновать пути повышения эффективности лекарственной терапии мультиформной глиобластомы.

Задачи исследования

1. Изучить влияние Темозоломида на опухолевые стволовые клетки при экспериментальном облучении in vitro;

2. Сравнить протеомные профили опухолевых стволовых клеток до и после облучения и выявить оптимальные мишени для молекулярно-нацеленной терапии;

3. Изучить цитотоксическую активность комбинации Темозоломида с другими цитостатиками in vitro;

4. Изучить эффективность комбинации Темозоломида с цитокинами и иммуноактивными препаратами in vivo.

Научная новизна

Изучены закономерности лучевого патоморфоза клеток МГБ линии U-87 MG и ^98G. Установлена зависимость цитотоксической эффективности ТМЗ, от дозы полученной радиации и степени дифференцировки клеток МГБ. Проведено сравнительное картирование протеомов ОСК после облучения; установлено, что протеом опухолевых стволовых CD133+ клеток МГБ характеризуется наличием 649 уникальных белков и 589 дифференциально экспрессированных белков (p < 0,05), 88 из которых усиливают уровень синтеза более чем в 2 раза по сравнению с дифференцированными опухолевыми CD133- клетками МГБ. Выявлены мишени для подавления взаимодействия ОСК с внеклеточным матриксом (ВКМ): коллаген Vial (COL6A1), ламинин pi (LAMB1). Показано усиление содержания в облученных ОСК компонентов мультибелкового комплекса протеасом и протеинов ERC1, NARG1L,

PLCD3, ROCK2, SARNP, TMSB4X и YTHDF2. Показано усиление цитотоксического влияния ТМЗ в отношении ОСК в комбинации с ингибитором протеасом — Бортезомибом. Установлена связь между эффективностью взаимодействия ОСК с ВКМ и цитотоксическим влиянием ТМЗ, а также способность 1Ь-1р и Т№-а дестабилизировать эти процессы. Показано, что ведение бактериального ЛПС, и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в организм крыс с глиомой С6 усиливает противоопухолевое действие ТМЗ, что сопровождается увеличением содержания 1Ь-1р и ТОТ-а в веществе головного мозга и улучшением выживаемости экспериментальных животных.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные результаты связаны с разработкой алгоритма ведения животных с модельной глиобластомой, которые могут составить основу новой схемы ведения больных, включающей применение темозоломида и иммунотерапии (на основе Г-КСФ, и бактериального ЛПС), обеспечивающей двухкратный срок выживания экспериментальных животных. Значимый с точки зрения клинической практики результат состоит в подтверждении ранее разрозненных фактов о повышении значения 1С50 после облучения опухолевых клеток или воздействия цитостатиков. Данный результат позволяет поставить вопрос об эффективности адьювантной терапии после курсов лучевой или химиотерапии, что способно внести очень важное уточнение в клинические стандарты и протоколы ведения больных с МГБ. Материалы работы также могут быть включены в курсы лекций по фармакологии, онкологии, клеточной биологии, а также в курсы усовершенствования и переподготовки врачей-онкологов.

Методология и методы исследования

Проведенное исследование проспективное контролируемое открытое рандомизированное, соответствует основным методологическим принципам и является самостоятельной научно-исследовательской работой, выполненной при финансовой поддержке РФФИ (проект № 19-315-90077), а также самостоятельной частью научного исследование по гранту Министерства образования и науки России (проект № 14.584.21.0027). Предметом исследования явились цитологические,

биохимические показатели линий опухолевых клеток U-87 MG и T98G, культивировавшихся с комбинацией цитостатиков и цитокинов, а также результаты гистологического исследования, биохимические показатели крови и выживаемость животных, получавших комбинированную терапию алкилирующих препаратов и цитокинов. Методология данного исследования базируется на совокупности лабораторных, инструментальных, статистических методов с соблюдением соответствия современным представлениям о центральной роли опухолевых стволовых клеток в развитии резистентности мультиформной глиобластомы к радио -и химиотерапии.

Данное диссертационное исследование было одобрено этическим комитетом Школы биомедицины ДВФУ (протокол № 2 от 28.11.2017).

Положения, выносимые на защиту

1. Противоопухолевая активность Темозоломида определяется степенью дифференцировки клеток МГБ и является минимальной в отношении ОСК.

2. Рациональный (протеом-основанный) подбор таргетных средств усиливает цитотоксическую эффективность ТМЗ в отношении ОСК.

3. Комбинированная иммунотерапия, включающая введение Г-КСФ, интерферона-у и ЛПС, повышает противоопухолевый потенциал ТМЗ

Степень достоверности и апробация результатов

Фактические материалы, представленные в диссертации, полностью соответствуют первичной документации — протоколам исследований. Достоверность полученных результатов и выводов основывается на достаточном объеме выборки и статистической обработке с расчетом стандартного отклонения и критерия достоверности, использовании современных методов исследования, корректном анализе полученных данных.

Материалы работы доложены на международных конференциях и конгрессах: Экспериментальная и компьютерная биомедицина (Екатеринбург, 2016); 3rd Molecular Analysis for Personalized Therapy (MAP) Conference (Швейцария, 2017); 23rd World Congress on Advances in Oncology and 22nd International Symposium on Molecular Medicine (Афины, 2018)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 статей в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК, реферируемых базами Web of Science и Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора научной литературы, описания методов исследования, изложения собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы. Содержит, 35 рисунков, 8 таблиц, список литературы включает 276 источников.

ГЛАВА 1. ТЕМОЗОЛОМИД В ТЕРАПИИ МУЛЬТИФОРМНОЙ

ГЛИОБЛАСТОМЫ (обзор литературы)

1.1. Состояние проблемы

Мультиформная глиобластома (МГБ) - самая агрессивная первичная глиальная опухоль головного мозга человека, она составляет более половины всех первичных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) и около 20 % всех внутричерепных новообразований. В США ежегодно регистрируется более 10 тыс. новых случаев МГБ. Заболеваемость высока на севере США и в Канаде, наименьшая в центральных и южных регионах США. Относительно не велика заболеваемость в странах Южной Америки [97]. В странах Европы МГБ встречаются с частотой 5-6 случаев на 100 тыс. человек, наиболее высокие показатели заболеваемости отмечены в высоких широтах. МГБ преобладает у людей белой расы, чаще у мужчин не испанского типа. Заболевание встречается во всех возрастных группах, средний возраст заболевших -62 года [229]. Заболеваемость МГБ в России составляет 6,02 на 100 тыс. населения. Ежегодно в России выявляется более 8 тыс. случаев МГБ, при этом более 400 регистрируется в Дальневосточном федеральном округе, из которых более 80 в Приморском крае [3].

Большинство случаев МГБ носит спорадический характер. К числу предрасполагающих факторов относят нейрофиброматоз I и II типа, синдромом Ли-Фраумени и Туркота [174], что указывает на особую роль наследственных факторов в развитии болезни. В зоне высокого риска представители профессий, связанных с постоянным контактом с канцерогенами: пожарные, фермеры, лица, работающие с нефтепродуктами, соединениями мышьяка, ртути, резиной, свинцом, пластиком. Описана связь глиальных опухолей с астмой, экземой, малярией, полиомавирусом SV40, цитомегаловирусом, герпесвирусами 6 типа [97]. Облучение головного мозга у больных с лейкозами увеличивает риск возникновения глиом. Белая раса, высокий рост и высокий социальный статус в числе факторов риска [257]. Мысль о влиянии

излучения радиотелефонов и других бытовых устройств [17] пока является поводом для дискуссий.

В России данные об эпидемиологии глиальных опухолей головного мозга соответствуют основным трендам мировой статистики. Однако показатели являются достаточно условными. Согласно отчетам НИИ им. Герцена, в 2016-2017 годах опухоли мозга занимали второе место в списке причин смерти онкологических больных в возрасте до 30 лет. Отмечался рост числа смертей от глиом мозга у детей и людей молодого возраста. Глиомы являются одним из самых распространенных онкологических заболеваний у детей.

Клиническая картина МГБ и других опухолей мозга слагается из симптомов повышения внутричерепного давления, очаговых неврологических нарушений и эпилептических припадков. Как правило, опухоль выявляется вовремя магнитно-резонансной томографии, в виде объемного образования с центральным некрозом, окруженного зоной отека, что сопровождается сдавлением и дислокацией мозговых структур.

Методом выбора в лечении больных с впервые диагностированной МГБ является хирургическая операция [174, 224, 249], которая обеспечивает декомпрессию мозга и минимизирует явления гидроцефалии. Выраженная инфильтрация ткани мозга опухолевыми клетками (ОК) исключает радикальное излечение МГБ хирургическим путем, в этой связи основная ставка в лечении делается на химиолучевую терапию.

Пациенту рекомендовано у-облучение в дозе 60 Гр, по 2 Гр ежедневно: 30 фракций за 6 недель [168]. Существуют данные [158, 206, 219], что комбинация у-облучения с протонной или бор-нейтрон-захватной терапией расширяет возможности метода. Обязательным компонентом комплексного лечения [24, 48, 136] является комбинация облучения с ХТ. Препаратом выбора в лечении МГБ является цитостатический противоопухолевый препарат алкилирующего типа действия -Темозоломид (ТМЗ).

1.2. Темозоломид: фармакологическая характеристика и история создания

История разработки и изучения свойств Темозоломида начинается в конце 1970-х гг., когда было показано, что некоторые триазены - молекулы, содержащие линейную цепь из трех атомов азота - обладают противоопухолевой активностью. В ходе проекта по поиску новых антигистаминных препаратов, возглавляемого Др. М. Стивенсом и его аспирантом Р. Стоуном, был синтезирован ряд молекул, потенциально обладавших не столько антигистаминным, сколько противоопухолевым действием [220, 221]. Только через десять лет, к 1987 г., была создана молекула, показавшая эффективность как потенциальное противоопухолевое вещество в доклинических испытаниях. Большой вклад в открытие и изучение противоопухолевого действия нового соединения, получившего название Темозоломид, внесли работы Дж. Хикмана, Н. Гибсона, С. Лангдона, которые несмотря на экономические и политические проблемы, связанные с техногенной катастрофой в Бхопале (Индия) в декабре 1984 г; продолжили исследования метилизоцианата, процесс синтеза которого и вызвал эту катастрофу [108, 220, 221]. Пока Темозоломид проходил 1-11 фазу клинических испытаний [82, 175], был уточнен механизм действия препарата. В 1999 г. Темозоломид был лицензирован как препарат второй линии для лечения мультиформной глиобластомы. С этого момента список показаний для назначения Темозоломида стал расти, вплоть до его внедрения в 2001 г. Национальным Институтом Здоровья (МИ) в качестве препарата второй линии при лечении рецидивов других злокачественных глиом, а в последствии в комплексе с лучевой терапией - в качестве препарата первой линии. Применение Темозоломида в комплексе с лучевой терапией улучшило двухлетнюю выживаемость для пациентов с глиомой с 10 до 25 %, а 4-5-летняя выживаемость выросла с 0 до 10 %.

В настоящее время ТМЗ - «золотой стандарт» лечения МГБ, что позволило назвать текущий период развития нейроонкологии «темозоломидной эрой». Темозоломид (химическое название 3,4-Дигидро-3-метил-4-оксоимидазо[5,1-ё]-1,2,3,5-тетразин-8-карбоксамид) - это имидазотетразиновый алкилирующий

препарат, обладающий противоопухолевой активностью. Химическая формула Темозоломида записывается как СбИКб02, а его структурная формула приведена на схеме:

Имидазотетразины представляют собой группу синтетических гетероциклов. Замена гетероциклического кольца в положении 3 на метильный радикал дает высокоактивный агент Темозоломид. В щелочных условиях происходит раскрытие цикла с образованием алкилтриазенов [31], которые являются активными биологическими фрагментами [110]. Фармакологическая активность темозоломида объясняется его реакцией с ДНК. Алкилирование гуанина в положении 06 участвует в механизме цитотоксичности темозоломида, который, однако, химически не способен сшивать ДНК. Истощение белка репарации ДНК 06-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы (06MeGMT) опухолевых клеток при обработке свободным основанием 06-метилгуанином приводит к повышенной чувствительности к темозоломиду, но не к 3-этиловому аналогу (CCRG 82019) [280]. In vitro темозоломид в 10 раз более эффективно ингибирует рост линии клеток лейкемии человека K562, чем CCRG 82019 [232]. Кроме того, ингибирование роста, вызываемое темозоломидом, сопровождается пропорциональным увеличением числа клеток, продуцирующих гемоглобин, в культуре, в то время как CCRG 82019 неэффективен для индукции синтеза гемоглобина даже в концентрациях, оказывающих эквивалентное влияние на рост клеток. Ряд экспериментов позволил предположить роль метилирования ДНК в регуляции экспрессии генов в эукариотических клетках. В клетках К562, обработанных темозоломидом, концентрация 5-метилцитозина в ДНК снизилась через 3 дня после обработки и была прямо пропорциональна количеству бензидинпозитивных клеток в культурах, что свидетельствует о прямой

О

корреляции между гипометилированием ДНК и индукцией синтеза гемоглобина [231].

При приеме внутрь препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пиковая концентрация в сыворотке крови достигается через 30-90 мин. Темозоломид слабо связывается с белками крови, проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и проникает в спинномозговую жидкость. В кровотоке при физиологических значениях рН он подвергается химическому превращению с образованием активного соединения -монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Антиглиомная активность МТИК обусловлена алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7 [222]. Возникающие вследствие этого цитотоксические повреждения запускают механизм аберрантного восстановления метилового остатка, что нарушает структуру, синтез ДНК и клеточный цикл.

Период полувыведения вещества из плазмы составляет 1,8 ч. Клиренс и объём распределения ТМЗ в организме не зависят от дозы, в свою очередь, плазменный клиренс препарата не зависит от возраста больного и функции почек. ТМЗ не метаболизируется в печени, через 24 ч после приема внутрь около 5-10% дозы определяется в неизмененном виде в моче; остальная часть выводится почками в виде 4-амино-5-имидазол-карбоксамида гидрохлорида или неидентифицированных полярных метаболитов.

Препарат показан взрослым после 18 лет при впервые выявленной мультиформной глиобластоме, рецидивной глиобластоме и анапластической астроцитоме или прогрессирования заболевания после стандартной терапии; распространенной метастазирующей злокачественной меланоме (1 линия терапии). Данные о применении препарата у детей младше 3 лет отсутствуют.

В настоящее время чаще всего больным с впервые диагностированной МГБ рекомендован прием ТМЗ (75 мг/м2 ежедневно в течение 42 дней), одновременно с ингибитором биологической активности человеческого фактора роста сосудистого эндотелия бевацизумабом и лучевой терапией (30 фракций в суммарной дозе 60 Гр). Наиболее проработанная и последовательная схема была предложена Р. Ступпом в

2005 году [222]. До 6 последующих циклов ТМЗ рекомендованы больному с целью профилактики рецидива. 1- и 2-летняя выживаемость ранее нелеченых больных мультиформной глиобластомой - соответственно 58% и 31%. Число циклов зависит от эффективности лечения и переносимости химиотерапии. Эффективность лечения низкая, несмотря на все усилия врачей опухоль рецидивирует через 3-6 месяцев после удаления.

При рецидиве МГБ молодым больным с хорошим функциональным статусом может быть выполнена повторная операция. Повторное облучение применяется редко, ввиду опасности развития лучевых некрозов вещества мозга. ХТ может продлить жизнь больного. Как правило, используется курсовой прием Темозоломида в дозе 150-200 мг/м2 [83, 99, 117], в качестве второй линии ХТ могут быть использованы Ломустин, Иринотекан или препараты платины. Прогноз крайне неблагоприятный [145], медиана выживаемости больных - 15 мес., менее 25% больных способны прожить 2 года с момента диагноза. Резистентность к лечению обусловлена координированным сочетанием локальных факторов и системных механизмов.

Была опробована комбинация Темозоломида (200 мг/м2 по 5 дней ежемесячно) с Талидомидом (200 мг/день) в течение 3 мес медиана продолжительности жизни -составила 103 недели [35]. Кроме приведенной ранее схемы химиолучевой терапии, были опробованы другие комбинации. Комбс и др. предожил вариант применения Темозоломида (50 мг/м2/день 5 дней в неделю) одновременно с ЛТ с суммарной очаговой дозой (СОД) 60 Гр, при котором медиана продолжительности жизни составила 10 мес, а выживаемость в 1 год была отмечена в 30 % случаев, а в 2 года -в 11% случаев [70]. Более сложная комбинация химио- и лучевой терапии была предложена М. Барри и др. Согласно их методике, исходно проводили 4 курса химиотерапии Темозоломидом (110 мг/м2 в 1-5 дни) совместно с Кармустином (150 мг/м2 в 1 день) в течение 7 недель. По завершении столь жесткого курса химиотерапии проводили курс ЛТ (СОД 60 Гр), через месяц после окончания которой проводили еще 4 курса ХТ. При этом медиана продолжительности жизни составила 12,7 мес, а выживаемость 1 год - 54 % и 2 года - 15 % [34]. Вариант, предложенный

М. Валериани и соавторами в 2006 г, был схожим с методикой Р. Ступпа и обеспечивал медиану выживаемости в 18 мес. Согласно этому варианту Темозоломид (75 мг/м2/день) в течение 5 дней в неделю вводили за 1 ч до облучения в течение всего курса ЛТ. Через 4 нед после окончания лучевой терапии переходили на схему применения Темозоломида в дозе (200 мг/м2/день) в течение 5 последовательных дней циклами по 4 недели; и ЛТ (РОД 2 Гр, СОД 56-66 Гр) [235]. Еще одна методика показала относительно неплохой результат, Темозоломид (200 мг/м2 в 1-5 дни) в комбинации с Цисплатином (100 мг/м2 в 1 день), 3 цикла по 4 недели с последующей ЛТ, при этом выживаемость 1 г. составила 42%, а 2 года - 10 % [32].

Прием Темозоломида вместе с пищей вызывает снижение Стах на 33 % и уменьшение площади под кривой «концентрация-время» (АиС) на 9 %. Стах достигается через 0,5-1,5 ч (самое раннее — через 20 мин), прием пищи понижает Стах на 33 %, АиС — на 9 %. Слабо связывается с белками крови (10-20%). Т1/2 из плазмы — 1,8 ч. Клиренс, объем распределения и Т1/2 не зависят от дозы.

При проведении ХТ темозоломидом проводят в режиме регулярного гематологического наблюдения и анализа с исследованием лейкоцитарной формулы. И хотя гематологическая токсичность развивается достаточно редко: лейко- и тромбоцитопения (19 %), а нейтропения (17 %) 3 или 4 степени, тем не менее может наступить резко и неожиданно. В этом случае требуются немедленные адекватные меры. Госпитализация с и/или отменой терапии в 8 % и 4 % случаев у пациентов с глиомой. У пациентов с меланомой наблюдается схожая картина с лейко- и тромбоцитопения в 20 % случаев и нейтропения - в 22 %, с госпитализацией и/или отменой терапии в 3 % и 1,3 % случаев. Миелосупрессия была предсказуемой (обычно в течение первых нескольких циклов, с максимальным уровнем цитопении между 21-м днем и 28-м днем), а восстановление было быстрым, обычно в течение 12 недель.

Долгосрочное проведение химиотерапии препаратом Темозоломид ведет к снижению общего числа лимфоцитов до 500х109/л и CD4-лимфоцитов до 200х109/л, после чего пациенту проводят курс пневмоцистоза. [226].

Выполнение всех требований протокола обеспечивает безрецидивную выживаемость 4-8 месяцев [11]. Прием более высоких доз ТМЗ при рецидиве или прогрессировании МГБ может продлить жизнь больного. Медиана выживаемости больных - 15 мес. [155], около четверти пациентов могут прожить 2 года с момента диагноза. Метилирование промотора MGMT является предиктором лучшего ответа на лечение темозоломидом при глиобластоме. Общая выживаемость в этом случае при химиотерапии ТМЗ на фоне лучевой терапии приводит к увеличению выживаемости пациентов более, чем на 6 месяцев.

Несмотря на достижения, связанные с введением темозоломида в курс химиотерапии, результаты лечения глиобластомы и других злокачественных глиом остаются достаточно скромными. Основными причинами называют врожденную резистентность, обусловленную дефицитом MGMT (гена, отвечающего за кодирование репарационного фермента О6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза), с одной стороны, и врожденную или приобретенную резистентность из-за дефицита MMR (комплекса ферментов восстановления несоответствий ДНК). Эти факты послужили толчком к исследованиям по всему миру комбинирования ТМЗ с препаратами и веществами с иными механизмами действия, а также усиления действия Темозоломида за счет других методов лечения (лучевая терапия, иммуномодуляция).

1.3. Оценка эффективности комбинации Темозоломида с другими противоопухолевыми препаратами

С целью продления жизни больных МГБ предприняты многочисленные попытки комбинации ТМЗ с другими цитостатиками, среди которых особое место занимает Ломустин (CCNU) - противоопухолевое средство из группы производных нитрозомочевины. Ломустин алкилирует ДНК и РНК, блокирует отдельные этапы синтеза ДНК, подавляет репарацию однонитевых разрывов, повреждает матрицу ДНК, тормозит важнейшие ферментативные процессы в ОК и путем изменения структуры ряда ключевых внутриклеточных белков оказывает выраженное

генотоксическое действие. Результаты применения Ломустина у больных МГБ очень неоднозначны.

Попытки комбинации ТМЗ с Прокарбазином [269] - алкилирующим соединением из группы метилгидразинов, не привели к очевидному успеху. В масштабных исследованиях цитотоксический эффект Прокарбазина уступал ТМЗ [49] и не показал особых преимуществ при комбинации с Ломустином [124]. Было предложено использовать комбинации ТМЗ с алкалоидом растения розовый барвинок, Винкристином [26], для лечения больных с впервые диагностированной МГБ независимо от статуса метилирования MGMT. Винкристин используется в качестве одного из компонентов схемы РСУ; Прокарбазин, Ломустин, Винкристин для лечения больных с рецидивирующей МГБ [207]. Эффективность лечения низкая, Винкристин плохо проходит через ГЭБ, оказывает выраженное токсическое и иммуносупрессивное действие, ингибирует образование и созревание лейкоцитов.

Комбинация ТМЗ с Цисплатином [59] рекомендована в качестве схемы выбора при неоадьювантной терапии, рецидивирующей МГБ в независимости от статуса метилирования МОМТ. Цисплатин - цитотоксическое производное двухвалентной платины, образует прочные связи с ДНК, что ведет к повреждению генома и гибели ОК. Такая схема демонстрирует высокий уровень токсичности [244], и не способна значимо продлить жизнь больного МГБ. Парадоксально, но многочисленные попытки комбинации ТМЗ с другими цитостатиками приводили к еще большему увеличению токсичности, но так и не увеличили выживаемость больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Зайцев Сергей Викторович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Василец, Ю. Д. Wnt-сигнальный каскад в патогенезе мультиформной глиобластомы. Успехи молекулярной онкологии / Ю. Д. Василец, Н. Е. Арноцкая, И. А. Кудрявцев, В.Е. Шевченко // Успехи молекулярной онкологии. - 2018. - Т. 5, №4. - С. 94-103. doi 10.17650/2313-805X-2018-5-4-94-103.

2 Дьяков, Е.Е., Цимоха А.С. Посттрансляционные модификации протеасом и их функциональное значение / Е. Е. Дьяков, А. С. Цимоха // Цитология. - 2019. - Т. 61, №3. - С. 175-184.

3 Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, Г. В. Петровой // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Мин.здрава России. - 2019. - 250 с.

4 Каприн, А. Д. Суперселективное внутриартериальное введение бевацизумаба с открытием гематоэнцефалического барьера у пациентов с рецидивными злокачественными глиомами: обзор литературы и клинический случай / А. Д. Каприн, А. М. Зайцев, А. Г. Рерберг [и др.] // Журнал «Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. - 2021. - Т. 85, № 5. - С. 64-70.

5 Кулева, С. А. Имунология и перспективы иммунотерапии злокачественных глиом: использование факторов гуморального иммунитета / С. А. Кулева, К. М. Борокшинова, А. Е. Друй // Успехи молекулярной онкологии. - 2021. - №4.- doi 10.17650/2313-805X-2021-8-3-60-76.

6 Моисеева, Н. И. Связь скорости пролиферации и лекарственной чувствительности к темозоломиду первичных культур глиобласТ. с экспрессией мРНК генов YB-1 и LRP/MVP / Н. И. Моисеева, О. Ю. Сусова, А. А. Митрофанов [и др.] // Биохимия. - 2016. - Т. 81. - № 6. - С. 835-843.

7 Самородова, И. А. Эффективность высокодозной консолидации и аутологичной трансплантации костного мозга в первой ремиссии острого миелоидного лейкоза

/ И. А. Самородова, С. Н. Бондаренко, В. Н. Овечкина [и др.] // Онкогематология. - 2018. - № 1.

8 Чернов, А. Н. Молекулярные механизмы лекарственной устойчивости глиобластомы. Часть 1. Белки ABC-семейства и ингибиторы / А.Н. Чернов, О.В. Шамова // Медицинский академический журнал. - 2021. - Т. 21. - №4. - C. 85106. doi 10.17816/MAJ83049.

9 Чубукина, Ж. В. Динамика показателей клеточного иммунитета в процессе аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с множественной миеломой / Ж. В. Чубукина, Т. В. Глазанова, И. И. Кострома, [и др.] // Вестник гематологии. - 2020. - № 1.

10 Шевченко, В. Е. Изучение взаимодействия белков внеклеточного матрикса с рецепторами CD133+ стволовых клеток и CD133- дифференцированных клеток глиомы / В. Е. Шевченко, И. С. Брюховецкий, Е. А. Савченко, Н. Е. Арноцкая // Успехи молекулярной онкологии. - 2019. - № 1.

11 Юкальчук, Д. Ю. Применение парентеральной формы препарата Темодал (темозоломид) в терапии глиобласТ. / Д. Ю. Юкальчук, Д. М. Пономаренко,Е. В. Снетков, Т. Н. Юкальчук, А. В. Шевчук, М. В. Демченкова, А. В. Шелехов // Эффективная фармакотерапия.Онкология, гематология и радиология. Спецвыпуск «Рак: расширяя возможности лечения» - 2016

12 Affinito, A. Targeting Ephrin Receptor Tyrosine Kinase A2 with a Selective Aptamer for Glioblastoma Stem Cells / A. Affinito, C. Quintavalle, C. L. Esposito [et al.] // Mol Ther Nucleic Acids. - 2020. - Vol. 20. - С. 176-185. - doi 10.1016/j.omtn.2020.02.005

13 Ahmed, N. HER2-Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified Virus-Specific T Cells for Progressive Glioblastoma: A Phase 1 Dose-Escalation Trial / N. Ahmed, V. Brawley, M. Hegde [et al.] // JAMA Oncol. - 2017. - Vol. 3, № 8. - С. 1094-1101. -doi 10.1001/jamaoncol.2017.0184

14 Akkari, L. Dynamic changes in glioma macrophage populations after radiotherapy reveal CSF-1R inhibition as a strategy to overcome resistance / L. Akkari, R. L. Bowman, J. Tessier [et al.] // Sci Transl Med. - 2020. - Vol. 12, № 552. - С. eaaw7843. - doi 10.1126/scitranslmed.aaw7843

15 Alkhalili, K. Do Corticosteroids Compromise Survival in Glioblastoma? / K. Alkhalili,

G. Zenonos, J. C. Fernandez-Miranda // Neurosurgery. - 2016. - Vol. 79, № 4. - C. N15-6. - doi 10.1227/01.neu.0000499707.66337.09

16 Allen, S. P. Transcriptomic Analysis of Human Astrocytes In Vitro Reveals Hypoxia-Induced Mitochondrial Dysfunction, Modulation of Metabolism, and Dysregulation of the Immune Response / S. P. Allen, R. S. Seehra, P. R. Heath [et al.] // Int J Mol Sci. -2020. - Vol. 21, № 21. - C. 8028. - doi 10.3390/ijms21218028

17 Al-Serori, H. Evaluation of the potential of mobile phone specific electromagnetic fields (UMTS) to produce micronuclei in human glioblastoma cell lines / H. Al-Serori, M. Kundi, F. Ferk [et al.] // Toxicol In Vitro. - 2017. - Vol. 40. - C. 264-271. - doi 10.1016/j.tiv.2017.01.012

18 Altmann, C. The Role of SVZ Stem Cells in Glioblastoma / C. Altmann, S. Keller, M.

H. Schmidt // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, № 4. - C. 448. - doi 10.3390/cancers11040448

19 Alvarez-Satta, M. Primary cilium and brain aging: role in neural stem cells, neurodegenerative diseases and glioblastoma / M. Alvarez-Satta, L. Moreno-Cugnon, A. Matheu // Ageing Res Rev. - 2019. - Vol. 52. - C. 53-63. - doi 10.1016/j.arr.2019.04.004

20 Alvarez-Satta, M. Primary cilium and glioblastoma / M. Alvarez-Satta, A. Matheu // Ther Adv Med Oncol. - 2018. - Vol. 10. - C. 1758835918801169. - doi 10.1177/1758835918801169

21 Ammendola, M. Targeting Stem Cells with Hyperthermia: Translational Relevance in Cancer Patients / M. Ammendola, G. Curro, R. Memeo [et al.] // Oncology. - 2020. -Vol. 98, № 11. - C. 755-762. - doi 10.1159/000509039

22 Ando, M. Memory T cell, exhaustion, and tumor immunity / M. Ando, M. Ito, T. Srirat [et al.] // Immunol Med. - 2020. - Vol. 43, № 1. - C. 1-9. - doi 10.1080/25785826.2019.1698261

23 Ann, C. M. RBBP4-p300 axis modulates expression of genes essential for cell survival and is a potential target for therapy in glioblastoma / C. M. Ann, Y. Huihuang, T.

Shulan [et al.] // Neuro Oncol. - 2022. - Vol. 24, № 8. - C. 1261-1272. - doi 10.1093/neuonc/noac051

24 Anthony, P. Tumor Treating Fields: Adjuvant Treatment for High-grade Gliomas / P. Anthony, S. McArdle, M. McHugh // Semin Oncol Nurs. - 2018. - Vol. 34, № 5. - C. 454-464. - doi 10.1016/j.soncn.2018.10.007

25 Areeb, Z. Reduced EGFR and increased miR-221 is associated with increased resistance to temozolomide and radiotherapy in glioblastoma / Z. Areeb, S. F. Stuart, A. J. West [et al.] // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10, № 1. - C. 17768. - doi 10.1038/s41598-020-74746-x

26 Asano, K. Combination chemoradiotherapy with temozolomide, vincristine, and interferon-beta might improve outcomes regardless of O6-methyl-guanine-DNA-methyltransferase (MGMT) promoter methylation status in newly glioblastoma / K. Asano, T. Fumoto, M. Matsuzaka [et al.] // BMC Cancer. - 2021. - Vol. 21, № 1. - C. 867. - doi 10.1186/s12885-021-08592-z

27 Astro, V. Liprin-a1 and ERC1 control cell edge dynamics by promoting focal adhesion turnover / V. Astro, D. Tonoli, S. Chiaretti [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - C. 33653. - doi 10.1038/srep33653

28 Authier, A. Enhanced immunosuppression by therapy-exposed glioblastoma multiforme tumor cells / A. Authier, K. J. Farrand, K. W. Broadley [et al.] // Int J Cancer. - 2015. - Vol. 136, № 11. - C. 2566-78. - doi 10.1002/ijc.29309

29 Babar, K. h. Use of Chimeric Antigen Receptor T Cells as a Potential Therapeutic for Glioblastoma / K. h. Babar, S. M, Chakraborty, J. A. Boockvar // Neurosurgery. -2017. - Vol. 80, № 5. - C. N33-N34. - doi 10.1093/neuros/nyx105

30 Baeza-Kallee, N. Glycolipids Recognized by A2B5 Antibody Promote Proliferation, Migration, and Clonogenicity in Glioblastoma Cells / N. Baeza-Kallee, R. Berges, A. Souberan [et al.] // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, № 9. - C. 1267. - doi 10.3390/cancers11091267

31 Baig, G. U. Reactions of mitozolomide and its 3-alkyl congeners with oxygen, nitrogen, halogen, and carbon nucleophiles. / G. U. Baig, M. F. Stevens, , // Journal of The Chemical Society-perkin Transactions. - 1987. -Vol. 1. - C. 665-670

32 Balana, C. Phase II study of temozolomide and cisplatin as primary treatment prior to radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma multiforme patients with measurable disease. A study of the Spanish Medical Neuro-Oncology Group (GENOM). / C. Balana, A. Lopez-Pousa, A. Berrocal [et al.] // J Neurooncol. - 2004. -Vol. 70, № 3. -C. 359-69. - doi 10.1007/s11060-004-9175-1.

33 Bao, S. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response / S. Bao, Q. Wu, R. E. McLendon [et al.] // Nature. - 2006. -Vol. 444, № 7120. - C. 756-60. - doi 10.1038/nature05236

34 Barrie, M. Temozolomide in combination with BCNU before and after radiotherapy in patients with inoperable newly diagnosed glioblastoma multiforme. / M. Barrie, C. Couprie, H. Dufour [et al.] // Ann Oncol. - 2005. -Vol. 16, № 7. - C. 1177-84. - doi 10.1093/annonc/mdi225.

35 Baumann, F. Combined thalidomide and temozolomide treatment in patients with glioblastoma multiforme. / F. Baumann, M. Bjeljac, S. S. Kollias [et al.] // J Neurooncol. - 2004. -Vol. 67, № 1-2. - C. 191-200. - doi 10.1023/b:neon.0000021803.01170.03.

36 Beccari, L. Multi-axial self-organization properties of mouse embryonic stem cells into gastruloids / L. Beccari, N. Moris, M. Girgin [et al.] // Nature. - 2018. - Vol. 562, № 7726. - C. 272-276. - doi 10.1038/s41586-018-0578-0

37 Behrooz, A. B. Tailoring drug co-delivery nanosystem for mitigating U-87 stem cells drug resistance. / A. B. Behrooz, R. Vazifehmand, A. A. Tajudin [et al.] // Drug Deliv Transl Res. - 2022. -Vol. 12, № 5. - C. 1253-1269. - doi 10.1007/s13346-021-01017-1.

38 Beier, D. Chemoresistance of glioblastoma cancer stem cells--much more complex than expected / D. Beier, J. B. Schulz, C. P. Beier // Mol Cancer. - 2011. - Vol. 10. -C. 128. - doi 10.1186/1476-4598-10-128

39 Ben-Neriah, Y. Regulatory functions of ubiquitination in the immune system / Y. Ben-Neriah // Nat Immunol. - 2002. - Vol. 3, № 1. - C. 20-6. - doi 10.1038/ni0102-20

40 Bhaduri, A. Outer Radial Glia-like Cancer Stem Cells Contribute to Heterogeneity of Glioblastoma / A. Bhaduri, E. Di Lullo, D. Jung, S. Müller [et al.] // Cell Stem Cell. -2020. - Vol. 26, № 1. - C. 48-63.e6. - doi 10.1016/j.stem.2019.11.015

41 Bhawe, K. M. Microarray Analysis in Glioblastomas / K. M. Bhawe, M. K. Aghi // Methods Mol Biol. - 2016. - Vol. 1375. - C. 195-206. - doi 10.1007/7651_2015_245

42 Bielamowicz, K. Trivalent CAR T cells overcome interpatient antigenic variability in glioblastoma / K. Bielamowicz, K. Fousek, T. T. Byrd [et al.] // Neuro Oncol. - 2018.

- Vol. 20, № 4. - C. 506-518. - doi 10.1093/neuonc/nox182

43 Birch, J. L. Multifaceted transforming growth factor-beta (TGF-ß) signalling in glioblastoma / J. L. Birch, B. J. Coull, L. C. Spender, C. Watt [et al.] // Cell Signal. -2020. - Vol. 72. - C. 109638. - doi 10.1016/j.cellsig.2020.109638

44 Bloch, O. Gliomas promote immunosuppression through induction of B7-H1 expression in tumor-associated macrophages / O. Bloch, C. A. Crane, R. Kaur [et al.] // Clin Cancer Res. - 2013. - Vol. 19, № 12. - C. 3165-75. - doi 10.1158/1078-0432.CCR-12-3314

45 Blumenthal, D. T. Is more better? The impact of extended adjuvant temozolomide in newly diagnosed glioblastoma: a secondary analysis of EORTC and NRG Oncology/RTOG / D. T. Blumenthal, T. Gorlia, M. R. Gilbert [et al.] // Neuro Oncol.

- 2017. - Vol. 19, № 8. - C. 1119-1126. - doi 10.1093/neuonc/nox025

46 Bogdahn, U. Targeted therapy for high-grade glioma with the TGF-beta2 inhibitor trabedersen: results of a randomized and controlled phase IIb study / U. Bogdahn, P. Hau, G. Stockhammer [et al.] // Neuro Oncol. - 2011. - Vol. 13, № 1. - C. 132-42. -doi 10.1093/neuonc/noq142

47 Bonnet, D. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell / D. Bonnet, J. E. Dick // Nat Med. - 1997. - Vol. 3, № 7. - C. 730-7. - doi 10.1038/nm0797-730

48 Bostian, A. C. Kynurenine Signaling Increases DNA Polymerase Kappa Expression and Promotes Genomic Instability in Glioblastoma Cells / A. C. Bostian, L. Maddukuri, M. R. Reed [et al.] // Chem Res Toxicol. - 2016. - Vol. 29, № 1. - C. 1018. - doi 10.1021/acs.chemrestox.5b00452

49 Brandes, A. A. Temozolomide in patients with glioblastoma at second relapse after first line nitrosourea-procarbazine failure: a phase II study / A. A. Brandes, M. Ermani, U. Basso [et al.] // Oncology. - 2002. - Vol. 63, № 1. - C. 38-41. - doi 10.1159/000065718

50 Brown, C. E. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy / C. E. Brown, D. Alizadeh, R. Starr [et al.] // N Engl J Med. - 2016. - Vol. 375, № 26. - C. 2561-9. - doi 10.1056/NEJMoa1610497

51 Bryukhovetskiy, I. Cancer stem cells and microglia in the processes of glioblastoma multiforme invasive growth / I. Bryukhovetskiy, I. Manzhulo, P. Mischenko [et al.] // Oncol Lett. - 2016. - Vol. 12, № 3. - C. 1721-1728. - doi 10.3892/ol.2016.4886

52 Bryukhovetskiy, I. Molecular mechanisms of the effect of TGF-P1 on U87 human glioblastoma cells / I. Bryukhovetskiy, V. Shevchenko // Oncol Lett. - 2016. - Vol. 12, № 2. - C. 1581-1590. - doi 10.3892/ol.2016.4756

53 Bryukhovetskiy, I. Novel cellular and post-genomic technologies in the treatment of glioblastoma multiforme (Review) / I. Bryukhovetskiy, A. Bryukhovetskiy, Y. Khotimchenko, P. Mischenko // Oncol Rep. - 2016. - Vol. 35, № 2. - C. 639-48. - doi 10.3892/or.2015.4404

54 Bryukhovetskiy, I. S. Directional migration of adult hematopoeitic progenitors to C6 glioma in vitro / I. S. Bryukhovetskiy, P. V. Mischenko, E. V. Tolok [et al.] // Oncol Lett. - 2015. - Vol. 9, № 4. - C. 1839-1844. - doi 10.3892/ol.2015.2952

55 Bryukhovetskiy, I. S. Hematopoietic stem cells as a tool for the treatment of glioblastoma multiforme / I. S. Bryukhovetskiy, I. V. Dyuizen, V. E. Shevchenko [et al.] // Mol Med Rep. - 2016. - Vol. 14, № 5. - C. 4511-4520. - doi 10.3892/mmr.2016.5852

56 Bryukhovetskiy, I. Transforming growth factor-P mimics the key proteome properties of CD133- differentiated and CD133+ cancer stem cells in glioblastoma / I. Bryukhovetskiy, V. Shevchenko, N. Arnotskaya [et al.] // Int Rev Neurobiol. - 2020. - Vol. 151. - C. 219-242. - doi 10.1016/bs.irn.2020.03.007

57 Butti, R. Breast cancer stem cells: Biology and therapeutic implications / R. Butti, V. P. Gunasekaran, T. V. Kumar [et al.] // Int J Biochem Cell Biol. - 2019. - Vol. 107. -C. 38-52. - doi 10.1016/j.biocel.2018.12.001.

58 Byun, H. K. Clinical predictors of radiation-induced lymphopenia in patients receiving chemoradiation for glioblastoma: clinical usefulness of intensity-modulated radiotherapy in the immuno-oncology era / H. K. Byun, N. Kim, H. I. Yoon [et al.] // Radiat Oncol. - 2019. - Vol. 14, № 1. - C. 51. - doi 10.1186/s13014-019-1256-6

59 Capdevila, L. Neoadjuvant cisplatin plus temozolomide versus standard treatment in patients with unresectable glioblastoma or anaplastic astrocytoma: a differential effect of MGMT methylation / L. Capdevila, S. Cros, J. L. Ramirez [et al.] // J Neurooncol.

- 2014. - Vol. 117, № 1. - C. 77-84. - doi 10.1007/s11060-013-1352-7

60 Chamberlain, M. C. Convection-enhanced delivery of a transforming growth factor-beta2 inhibitor trabedersen for recurrent high-grade gliomas: efficacy real or imagined?, in reference to Bogdahn et al (Neuro-Oncology 2011;13:132-142) / M. C. Chamberlain // Neuro Oncol. - 2011. - Vol. 13, № 5. - C. 558-9; author reply 561-2.

- doi 10.1093/neuonc/nor048

61 Chang, C. N. A phase I/II clinical trial investigating the adverse and therapeutic effects of a postoperative autologous dendritic cell tumor vaccine in patients with malignant glioma / C. N. Chang, Y. C. Huang, D. M. Yang, K. Kikuta [et al.] // J Clin Neurosci.

- 2011. - Vol. 18, № 8. - C. 1048-54. - doi 10.1016/j.jocn.2010.11.034

62 Chen, C. Anti-PD-1, anti-VEGF, and temozolomide therapy in a patient with recurrent glioblastoma: a case report / C. Chen, W. Zuo, P. Yang, Y. Zhang // J Int Med Res. -2020. - Vol. 48, № 9. - C. 300060520951395. - doi 10.1177/0300060520951395

63 Chen, Z. Immune Microenvironment in Glioblastoma Subtypes / Z. Chen, D. Hambardzumyan // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - C. 1004. - doi 10.3389/fimmu.2018.01004

64 Chidley, P. Moderately hypofractionated versus conventionally fractionated radiation therapy with temozolomide for young and fit patients with glioblastoma: an institutional experience and meta-analysis of literature. / P. Chidley, M. Shanker, C.

Phillips [et al.] // J Neurooncol. - 2022. -Vol. 10. - C. 1-14. - doi 10.1007/s11060-022-04151-z.

65 Choi, B. D. Immunotherapy for Glioblastoma: Adoptive T-cell Strategies / B. D. Choi, M. V. Maus, C. H. June, J. H. Sampson // Clin Cancer Res. - 2019. - Vol. 25, № 7. -C. 2042-2048. - doi 10.1158/1078-0432.CCR-18-1625

66 Chongsathidkiet, P. Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastoma and other intracranial tumors / P. Chongsathidkiet, C. Jackson, S. Koyama [et al.] // Nat Med. - 2018. - Vol. 24, № 9. - C. 1459-1468. - doi 10.1038/s41591-018-0135-2

67 Clarke, J. L. A single-institution phase II trial of radiation, temozolomide, erlotinib, and bevacizumab for initial treatment of glioblastoma / J. L. Clarke, A. M. Molinaro, J. J. Phillips [et al.] // Neuro Oncol. - 2014. - Vol. 16, № 7. - C. 984-90. - doi 10.1093/neuonc/nou029

68 Cloughesy, T. Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Phase II Study of Onartuzumab Plus Bevacizumab Versus Placebo Plus Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma: Efficacy, Safety, and Hepatocyte Growth Factor and O6-Methylguanine-DNA Methyltransferase Biomarker Analyses / T. Cloughesy, G. Finocchiaro, C. Belda-Iniesta [et al.] // J Clin Oncol. - 2017. - Vol. 35, № 3. - C. 343-351. - doi 10.1200/Jœ.2015.64.7685

69 Colwell, N. Hypoxia in the glioblastoma microenvironment: shaping the phenotype of cancer stem-like cells / N. Colwell, M. Larion, A. J. Giles [et al.] // Neuro Oncol. -2017. - Vol. 19, № 7. - C. 887-896. - doi 10.1093/neuonc/now258

70 Combs, S. Temozolomide combined with irradiation as postoperative treatment of primary glioblastoma multiforme. Phase I/II study. / S. E. Combs, S. Gutwein, D. Schulz-Ertner [et al.] // Strahlenther Onkol. - 2005. -Vol. 181, № 6. - C. 372-7. - doi 10.1007/s00066-005-1359-x.

71 da Fonseca, A. C. Microglia in Cancer: For Good or for Bad? / A. C. da Fonseca, R. Amaral, C. Garcia [et al.] // Adv Exp Med Biol. - 2016. - Vol. 949. - C. 245-261. -doi 10.1007/978-3-319-40764-7 12

72 Das, A. MGMT-inhibitor in combination with TGF-betaRI inhibitor or CDK 4/6 inhibitor increases temozolomide sensitivity in temozolomide-resistant glioblastoma cells / A. Das, F. C. Henderson, M. r, Alshareef [et al.] // Clin Transl Oncol. - 2021. -Vol. 23, № 3. - C. 612-619. - doi 10.1007/s12094-020-02456-x

73 Dcona, M. M. CtBP- an emerging oncogene and novel small molecule drug target: Advances in the understanding of its oncogenic action and identification of therapeutic inhibitors / M. M. Dcona, B. L. Morris, K. C. Ellis, S. R. Grossman // Cancer Biol Ther.

- 2017. - Vol. 18, № 6. - C. 379-391. - doi 10.1080/15384047.2017.1323586

74 De Haan, P. Viral gene delivery vectors: the next generation medicines for immune-related diseases / P. De Haan, R. Van Diemen , M. G. Toscano // Hum Vaccin Immunother. - 2021. - Vol. 17, № 1. - C. 14-21. - doi 10.1080/21645515.2020.1757989

75 de Rocha, A. M. Role of SOX family of transcription factors in central nervous system tumors / A. M. de Rocha, N. Sampron, M. M. Alonso, A. Matheu // Am J Cancer Res.

- 2014. - Vol. 4, № 4. - C. 312-24.

76 De, F. e. Immune check-point in glioblastoma multiforme / F. e. De, N. ce F, Pranno, F. Marampon [et al.] // Crit Rev Oncol Hematol. - 2019. - Vol. 138. - C. 60-69. - doi 10.1016/j.critrevonc.2019.03.019

77 De, F. e. New Approaches in Glioblastoma Multiforme: The Potential Role of Immune-check Point Inhibitors / F. e. De, D. ce F, Musio, R. Cassese [et al.] // Curr Cancer Drug Targets. - 2017. - Vol. 17, № 3. - C. 282-289. - doi 10.2174/1568009616666160813183738

78 de, L. a. C/EBPbeta-Dependent Epigenetic Memory Induces Trained Immunity in Hematopoietic Stem Cells / L. a. de, J. l B, Maurizio, P. K. Kandalla [et al.] // Cell Stem Cell. - 2020. - Vol. 26, № 5. - C. 657-674.e8. - doi 10.1016/j.stem.2020.01.017

79 Dehhaghi, M. The Gut Microbiota, Kynurenine Pathway, and Immune System Interaction in the Development of Brain Cancer / M. Dehhaghi, S. h. Kazemi, B. iat Panahi H, Heng, G. J. Guillemin // Front Cell Dev Biol. - 2020. - Vol. 8. - C. 562812.

- doi 10.3389/fcell.2020.562812

80 Derynck, R. TGF-beta biology in cancer progression and immunotherapy / R. Derynck, S. J. Turley, R. J. Akhurst // Nat Rev Clin Oncol. - 2021. - Vol. 18, № 1. - C. 9-34. -doi 10.1038/s41571 -020-0403-1

81 Desjardins, A. Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus / A. Desjardins, M. Gromeier, J. E. Herndon [et al.] // N Engl J Med. - 2018. - Vol. 379, № 2. - C. 150-161. - doi 10.1056/NEJMoa1716435

82 Dhodapkar, M. Phase I trial of temozolomide (NSC 362856) in patients with advanced cancer. / M. Dhodapkar, J. Rubin, J. M. Reid [et al.] // Clin Cancer Res. - 1997. -Vol. 3, № 7. - C. 1093-100

83 Di Nunno, V. Treatment of recurrent glioblastoma: state-of-the-art and future perspectives / V. Di Nunno, E. Franceschi, A. Tosoni [et al.] // Expert Rev Anticancer Ther. - 2020. - Vol. 20, № 9. - C. 785-795. - doi 10.1080/14737140.2020.1807949

84 Di, G. i. Immunotherapy targeting immune check-point(s) in brain metastases / G. i. Di, M. omo AM, Valente, A. Covre, R. Danielli [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2017. - Vol. 36. - C. 33-38. - doi 10.1016/j.cytogfr.2017.07.002

85 Di, T. a. Tumor Vessel Normalization, Immunostimulatory Reprogramming, and Improved Survival in Glioblastoma with Combined Inhibition of PD-1, Angiopoietin-2, and VEGF / T. a. Di, J. hio M, Macas, J. Weissenberger [et al.] // Cancer Immunol Res. - 2019. - Vol. 7, № 12. - C. 1910-1927. - doi 10.1158/2326-6066.CIR-18-0865

86 Dijksterhuis, J. P. High levels of WNT-5A in human glioma correlate with increased presence of tumor-associated microglia/monocytes / J. P. Dijksterhuis, E. Arthofer, V. D. Marinescu [et al.] // Exp Cell Res. - 2015. - Vol. 339, № 2. - C. 280-8. - doi 10.1016/j.yexcr.2015.10.022

87 Diplas, B. H. The genomic landscape of TERT promoter wildtype-IDH wildtype glioblastoma / B. H. Diplas, X. He, J. A. Brosnan-Cashman [et al.] // Nat Commun. -2018. - Vol. 9, № 1. - C. 2087. - doi 10.1038/s41467-018-04448-6

88 Dipro, S. Turcot syndrome: a synchronous clinical presentation of glioblastoma multiforme and adenocarcinoma of the colon / S. Dipro, F. Al-Otaibi, A. Alzahrani [et al.] // Case Rep Oncol Med. - 2012. - Vol. 2012. - C. 720273. - doi 10.1155/2012/720273

89 Domingues, M. J. New agents in HSC mobilization / M. J. Domingues, S. K. Nilsson,

B. Cao // Int J Hematol. - 2017. - Vol. 105, № 2. - C. 141-152. - doi 10.1007/s12185-016-2156-2

90 Eads, J. R. Phase I clinical trial of temozolomide and methoxyamine (TRC-102), an inhibitor of base excision repair, in patients with advanced solid tumors / J. R. Eads, S. S. Krishnamurthi, J. Saltzman [et al.] // Invest New Drugs. - 2021. - Vol. 39, № 1. -

C. 142-151. - doi 10.1007/s10637-020-00962-x

91 Einsele, H. Bortezomib / H. Einsele // Recent Results Cancer Res. - 2014. - Vol. 201.

- C. 325-45. - doi 10.1007/978-3-642-54490-3_20

92 Elsamadicy, A. A. Prospect of rindopepimut in the treatment of glioblastoma / A. A. Elsamadicy, P. Chongsathidkiet, R. Desai [et al.] // Expert Opin Biol Ther. - 2017. -Vol. 17, № 4. - C. 507-513. - doi 10.1080/14712598.2017.1299705

93 Fecci, P. E. The current state of immunotherapy for gliomas: an eye toward the future / P. E. Fecci, J. H. Sampson // J Neurosurg. - 2019. - Vol. 131, № 3. - C. 657-666. -doi 10.3171/2019.5.JNS181762

94 Fourniols, T. Temozolomide-loaded photopolymerizable PEG-DMA-based hydrogel for the treatment of glioblastoma. / T. Fourniols, L. D. Randolph, A. Staub [et al.] // J Control Release. - 2015. -Vol. 210. - C. 95-104. - doi 10.1016/j.jconrel.2015.05.272.

95 Fraga, D. A. Development of bozepinib-loaded nanocapsules for nose-to-brain delivery: preclinical evaluation in glioblastoma. / D. A. Fraga, D. R. Dallemole, F. A. Bruinsmann [et al.] // Nanomedicine (Lond). - 2021. -Vol. 16, № 23. - C. 2095-2115.

- doi 10.2217/nnm-2021-0164.

96 Gallitto, M. Feasibility of fractionated gamma knife radiosurgery in the management of newly diagnosed Glioblastoma. / M. Gallitto, M. Savacool, A. Lee [et al.] // BMC Cancer. - 2022. -Vol. 22, № 1. - C. 1095. - doi 10.1186/s12885-022-10162-w.

97 GBD, Global, regional, and national burden of brain and other CNS cancer, 19902016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 / GBD // Lancet Neurol. - 2019. - Vol. 18, № 4. - C. 376-393. - doi 10.1016/S1474-4422(18)30468-X

98 Gerstner, E. R. ACT IV: the final act for rindopepimut? / E. R. Gerstner // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18, № 10. - C. 1294-1296. - doi 10.1016/S1470-2045(17)30619-8

99 Gigliotti, M. J. Re-Irradiation with Stereotactic Radiosurgery/Radiotherapy for Recurrent High-Grade Gliomas: Improved Survival in the Modern Era / M. J. Gigliotti, S. Hasan, S. M. Karlovits [et al.] // Stereotact Funct Neurosurg. - 2018. - Vol. 96, № 5. - C. 289-295. - doi 10.1159/000493545

100 Gimple, R. C. Glioblastoma stem cells: lessons from the tumor hierarchy in a lethal cancer / R. C. Gimple, S. Bhargava, D. Dixit, J. N. Rich // Genes Dev. - 2019. - Vol. 33, № 11-12. - C. 591-609. - doi 10.1101/gad.324301.119

101 Grossman, S. A. Immunosuppression in patients with high-grade gliomas treated with radiation and temozolomide / S. A. Grossman, X. Ye, G. Lesser [et al.] // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol. 17, № 16. - C. 5473-80. - doi 10.1158/1078-0432.CCR-11-0774

102 Gwin, W. R. Immuno-Oncology in the Era of Personalized Medicine / W. R. Gwin, M. L. rd, Disis, E. Ruiz-Garcia // Adv Exp Med Biol. - 2019. - Vol. 1168. - C. 117-129.

- doi 10.1007/978-3-030-24100-1_8

103 Hambardzumyan, D. The role of microglia and macrophages in glioma maintenance and progression / D. Hambardzumyan, D. H. Gutmann, H. Kettenmann // Nat Neurosci.

- 2016. - Vol. 19, № 1. - C. 20-7. - doi 10.1038/nn.4185

104 Hanna, C. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of olaparib and temozolomide for recurrent glioblastoma: results of the phase I OPARATIC trial / C. Hanna, K. M. Kurian, K. Williams [et al.] // Neuro Oncol. - 2020. - Vol. 22, № 12. - C. 1840-1850.

- doi 10.1093/neuonc/noaa104

105 Heng, W. S. Lung cancer stem cells: origin, features, maintenance mechanisms and therapeutic targeting / W. S. Heng, R. Gosens, F. A. Kruyt // Biochem Pharmacol. -2019. - Vol. 160. - C. 121-131. - doi 10.1016/j.bcp.2018.12.010

106 Herrlinger, U. Lomustine-temozolomide combination therapy versus standard temozolomide therapy in patients with newly diagnosed glioblastoma with methylated MGMT promoter (CeTeG/NOA-09): a randomised, open-label, phase 3 trial / U.

Herrlinger, T. Tzaridis, F. Mack [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 393, № 10172. - C. 678-688. - doi 10.1016/S0140-6736(18)31791-4

107 Herz, J. Morphological and Functional Analysis of CNS-Associated Lymphatics / J. Herz, A. Louveau, M. e. Da [et al.] // Methods Mol Biol. - 2018. - Vol. 1846. - C. 141-151. - doi 10.1007/978-1 -4939-8712-2_9

108 Hickman, J. A. Experimental antitumor activity against murine tumor model systems of 8-carbamoyl-3-(2-chloroethyl)imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3 H)-one (mitozolomide), a novel broad-spectrum agent. / J. A. Hickman, M. F. Stevens, N. W. Gibson [et al.] // Cancer Res. - 1985. -Vol. 45, № 7. - C. 3008-13

109 Holladay, F. P. Autologous tumor cell vaccination combined with adoptive cellular immunotherapy in patients with grade III/IV astrocytoma / F. P. Holladay, T. Heitz-Turner, W. L. Bayer, G. W. Wood // J Neurooncol. - 1996. - Vol. 27, № 2. - C. 17989. - doi 10.1007/BF00177482

110 Horgan, C. M. An investigation into the mechanism of antitumour activity of a novel and potent antitumour agent, mitozolomide (CCRG 81010, M & B 39565; NSC 353451). / C. M. Horgan, M. J. Tisdale, , // Biochem Pharmacol. - 1984. -Vol. 33, № 14. - C. 2185-92. - doi 10.1016/0006-2952(84)90652-x.

111 Iglesia, R. P. Heat Shock Proteins in Glioblastoma Biology: Where Do We Stand? / R. P. Iglesia, C. F. Fernandes, B. P. Coelho [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, № 22. - C. 5794. - doi 10.3390/ijms20225794

112 Ishii, H. Isolation and characterization of cancer stem cells derived from human glioblastoma / H. Ishii, Y. Mimura, M. H. Zahra [et al.] // Am J Cancer Res. - 2021. -Vol. 11, № 2. - C. 441-457.

113 Jackson, C. M. Mechanisms of immunotherapy resistance: lessons from glioblastoma / C. M. Jackson, J. Choi, M. Lim // Nat Immunol. - 2019. - Vol. 20, № 9. - C. 11001109. - doi 10.1038/s41590-019-0433-y

114 Jakovlevs, A. Molecular classification of diffuse gliomas / A. Jakovlevs, A. Vanags, J. Gardovskis, I. Strumfa // Pol J Pathol. - 2019. - Vol. 70, № 4. - C. 246-258. - doi 10.5114/pjp.2019.93126

115 Kang, G. J. SARNP, a participant in mRNA splicing and export, negatively regulates E-cadherin expression via interaction with pinin / G. J. Kang, M. K. Park, H. J. Byun [et al.] // J Cell Physiol. - 2020. - Vol. 235, № 2. - C. 1543-1555. - doi 10.1002/jcp.29073

116 Karami, A. Synergistic Effect of Gefitinib and Temozolomide on U-87 MG Glioblastoma Angiogenesis / A. Karami, M. Hossienpour, N. E. Mohammadi [et al.] // Nutr Cancer. - 2021. - Vol. 23. - C. 1-9. - doi 10.1080/01635581.2021.1952441

117 Kazmi, F. Re-irradiation for recurrent glioblastoma (GBM): a systematic review and meta-analysis / F. Kazmi, Y. Y. Soon, Y. H. Leong [et al.] // J Neurooncol. - 2019. -Vol. 142, № 1. - C. 79-90. - doi 10.1007/s11060-018-03064-0

118 Kenison, J. Control of tumor-associated macrophages and T cells in glioblastoma via AHR and CD39 / J. Kenison, E. C. Tjon, A. Barroso [et al.] // Nat Neurosci. - 2019. -Vol. 22, № 5. - C. 729-740. - doi 10.1038/s41593-019-0370-y

119 Kesanakurti, D. A novel interaction of PAK4 with PPARy to regulate Nox1 and radiation-induced epithelial-to-mesenchymal transition in glioma / D. Kesanakurti, D. Maddirela, Y. K. Banasavadi-Siddegowda [et al.] // Oncogene. - 2017. - Vol. 36, № 37. - C. 5309-5320. - doi 10.1038/onc.2016.261

120 Khan, Z. M. Characterization and structure-property relationships of an injectable thiol-Michael addition hydrogel toward compatibility with glioblastoma therapy. / Z. M. Khan, E. Wilts, E. Vlaisavljevich [et al.] // Acta Biomater. - 2022. -Vol. 144. - C. 266-278. - doi 10.1016/j.actbio.2022.03.016.

121 Kijima, N. Wilms' tumor 1 is involved in tumorigenicity of glioblastoma by regulating cell proliferation and apoptosis / N. Kijima, N. Hosen, N. Kagawa [et al.] // Anticancer Res. - 2014. - Vol. 34, № 1. - C. 61-7.

122 Kim, H. S. Engineered Aurotherapy for the Multimodal Treatment of Glioblastoma. / H. S. Kim, D. Y. Lee, , // Brain Tumor Res Treat. - 2022. -Vol. 10, № 4. - C. 215220. - doi 10.14791/btrt.2022.0032.

123 Kim, M. M. Bevacizumab and Glioblastoma: Past, Present, and Future Directions / M. M. Kim, Y. Umemura, D. Leung // Cancer J. - 2018. - Vol. 24, № 4. - C. 180-186. -doi 10.1097/PP0.0000000000000326

124 Kim, S. H. Procarbazine and CCNU Chemotherapy for Recurrent Glioblastoma with MGMT Promoter Methylation / S. H. Kim, H. Yoo, J. H. Chang [et al.] // J Korean Med Sci . - 2018. - Vol. 33, № 24. - C. e167. - doi 10.3346/jkms.2018.33.e167

125 Kim, S. S. Encapsulation of temozolomide in a tumor-targeting nanocomplex enhances anti-cancer efficacy and reduces toxicity in a mouse model of glioblastoma. / S. S. Kim, A. Rait, E. Kim [et al.] // Cancer Lett. - 2015. -Vol. 369, № 1. - C. 250-8. - doi 10.1016/j.canlet.2015.08.022.

126 Kim, W. J. Clinical observation of lymphopenia in patients with newly diagnosed glioblastoma / W. J. Kim, Y. S. Dho, C. Y. Ock [et al.] // J Neurooncol. - 2019. - Vol. 143, № 2. - C. 321-328. - doi 10.1007/s11060-019-03167-2

127 Klement, R. J. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma in part through their elevation of blood glucose levels / R. J. Klement, C. E. Champ // Brain. - 2017. - Vol. 140, № 3. - C. e16. - doi 10.1093/brain/aww324

128 Kong, Z. Vaccination in the immunotherapy of glioblastoma / Z. Kong, Y. Wang, W. Ma // Hum Vaccin Immunother. - 2018. - Vol. 14, № 2. - C. 255-268. - doi 10.1080/21645515.2017.1388481

129 Kulason, K. O. Superselective intraarterial cerebral infusion of cetuximab with blood brain barrier disruption combined with Stupp Protocol for newly diagnosed glioblastoma / K. O. Kulason, J. R. Schneider, S. Chakraborty [et al.] // J Exp Ther Oncol. - 2018. - Vol. 12, № 3. - C. 223-229.

130 Land, C. A. Chimeric antigen receptor T-cell therapy in glioblastoma: charging the T cells to fight / C. A. Land, P. R. Musich, D. Haydar [et al.] // J Transl Med. - 2020. -Vol. 18, № 1. - C. 428. - doi 10.1186/s12967-020-02598-0

131 Lassen, U. Phase II study of bevacizumab and temsirolimus combination therapy for recurrent glioblastoma multiforme / U. Lassen, M. Sorensen, T. B. Gaziel [et al.] // Anticancer Res. - 2013. - Vol. 33, № 4. - C. 1657-60.

132 Lassman, A. B. Phase 2 trial of dasatinib in target-selected patients with recurrent glioblastoma (RTOG 0627) / A. B. Lassman, S. L. Pugh, M. R. Gilbert [et al.] // Neuro Oncol. - 2015. - Vol. 17, № 7. - C. 992-8. - doi 10.1093/neuonc/nov011

133 Lathia, J. D. Cancer stem cells in glioblastoma / J. D. Lathia, S. C. Mack, E. E. Mulkearns-Hubert [et al.] // Genes Dev. - 2015. - Vol. 29, № 12. - C. 1203-17. - doi 10.1101/gad.261982.115

134 Lee, Y. S. The role of dendritic cells in cancer / Y. S. Lee, K. J. Radford // Int Rev Cell Mol Biol. - 2019. - Vol. 348. - C. 123-178. - doi 10.1016/bs.ircmb.2019.07.006

135 Lehmann, S. Hypoxia Induces a HIF-1-Dependent Transition from Collective-to-Amoeboid Dissemination in Epithelial Cancer Cells / S. Lehmann, V. Te Boekhorst, J. Odenthal [et al.] // Curr Biol. - 2017. - Vol. 27, № 3. - C. 392-400. - doi 10.1016/j.cub.2016.11.057

136 Lesueur, P. Phase I/IIa study of concomitant radiotherapy with olaparib and temozolomide in unresectable or partially resectable glioblastoma: 0LA-TM3-RTE-01 trial protocol / P. Lesueur, J. Lequesne, J. M. Grellard [et al.] // BMC Cancer. -2019. - Vol. 19, № 1. - C. 198. - doi 10.1186/s12885-019-5413-y

137 Lettini, G. Heat shock proteins in cancer stem cell maintenance: A potential therapeutic target? / G. Lettini, S. Lepore, F. Crispo [et al.] // Histol Histopathol. - 2020. - Vol. 35, № 1. - C. 25-37. - doi 10.14670/HH-18-153

138 Li, L. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy in Glioblastoma: Current and Future / L. Li, X. Zhu, Y. Qian, X. Yuan [et al.] // Front Immunol. - 2020. - Vol. 11. - C. 594271. - doi 10.3389/fimmu.2020.594271

139 Libby, C. J. The Role of Metabolic Plasticity in Blood and Brain Stem Cell Pathophysiology / C. J. Libby, J. McConathy, V. Darley-Usmar, A. B. Hjelmeland // Cancer Res. - 2020. - Vol. 80, № 1. - C. 5-16. - doi 10.1158/0008-5472.CAN-19-1169

140 Lim, M. Current state of immunotherapy for glioblastoma / M. Lim, Y. Xia, C. Bettegowda, M. Weller // Nat Rev Clin Oncol. - 2018. - Vol. 15, № 7. - C. 422-442. - doi 10.1038/s41571-018-0003-5

141 Litak, J. PD-L1/PD-1 Axis in Glioblastoma Multiforme / J. Litak, M. Mazurek, C. Grochowski [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, № 21. - C. 5347. - doi 10.3390/ijms20215347

142 Liu, G. Molecular and functional analysis of tyrosinase-related protein (TRP)-2 as a cytotoxic T lymphocyte target in patients with malignant glioma / G. Liu, H. T. Khong, C. J. Wheeler [et al.] // J Immunother. - 2003. - Vol. 26, № 4. - C. 301-12. - doi 10.1097/00002371 -200307000-00002

143 Liu, W. PLCD3, a flotillin2-interacting protein, is involved in proliferation, migration and invasion of nasopharyngeal carcinoma cells / W. Liu, X. Liu, L. Wang [et al.] // Oncol Rep. - 2018. - Vol. 39, № 1. - C. 45-52. - doi 10.3892/or.2017.6080

144 Liu, Y. Leptomeningeal carcinomatosis from gastric cancer successfully treated by the intrathecal methotrexate plus temozolomide and simultaneous radiotherapy: Case report and literatures review / Y. Liu // Cancer Biol Ther. - 2017. - Vol. 18, № 10. -C. 761-764. - doi 10.1080/15384047.2017.1373218

145 Louis, D. N. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary / D. N. Louis, A. Perry, G. Reifenberger [et al.] // Acta Neuropathol. - 2016. - Vol. 131, № 6. - C. 803-20. - doi 10.1007/s00401-016-1545-1

146 Louveau, A. Nervous and lymphatic system communicate with each other / A. Louveau, J. Y. Nau // "Zyka virus" unravels its mystery Rev Med Suisse. - 2015. -Vol. 11, № 481. - C. 1462-3.

147 Louveau, A. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels / A. Louveau, I. Smirnov, T. J. Keyes [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 523, № 7560. - C. 337-41. - doi 10.1038/nature14432

148 Lu, W. Silibinin inhibits Wnt/ß-catenin signaling by suppressing Wnt co-receptor LRP6 expression in human prostate and breast cancer cells / W. Lu, C. Lin, T. D. King [et al.] // Cell Signal. - 2012. - Vol. 24, № 12. - C. 2291-6. - doi 10.1016/j.cellsig.2012.07.009

149 Ludwig, K. Molecular markers in glioma / K. Ludwig, H. I. Kornblum // J Neurooncol. - 2017. - Vol. 134, № 3. - C. 505-512. - doi 10.1007/s11060-017-2379-y

150 Lukas, R. V. Newly Diagnosed Glioblastoma: A Review on Clinical Management / R. V. Lukas, D. A. Wainwright, E. Ladomersky [et al.] // Oncology (Williston Park). -2019. - Vol. 33, № 3. - C. 91-100.

151 Makowiecka, A. Thymosin p4 Regulates Focal Adhesion Formation in Human Melanoma Cells and Affects Their Migration and Invasion / A. Makowiecka, N. Malek, E. Mazurkiewicz [et al.] // Front Cell Dev Biol. - 2019. - Vol. 7. - C. 304. -doi 10.3389/fcell.2019.00304

152 Massague, J. TGF-beta in Cancer / J. Massague // Cell. - 2008. - Vol. 134, № 2. - C. 215-30. - doi 10.1016/j.cell.2008.07.001

153 Mathen, P. Radiosensitizers in the temozolomide era for newly diagnosed glioblastoma / P. Mathen, L. Rowe, M. Mackey [et al.] // Neurooncol Pract. - 2020. - Vol. 7, № 3. - C. 268-276. - doi 10.1093/nop/npz057

154 Matias, D. GBM-Derived Wnt3a Induces M2-Like Phenotype in Microglial Cells Through Wnt/p-Catenin Signaling / D. Matias, L. G. Dubois, B. Pontes [et al.] // Mol Neurobiol. - 2019. - Vol. 56, № 2. - C. 1517-1530. - doi 10.1007/s12035-018-1150-5

155 McGranahan, T. Current State of Immunotherapy for Treatment of Glioblastoma / T. McGranahan, K. E. Therkelsen, S. Ahmad, S. Nagpal // Curr Treat Options Oncol. -2019. - Vol. 20, № 3. - C. 24. - doi 10.1007/s11864-019-0619-4

156 Milano, V. Dasatinib-induced autophagy is enhanced in combination with temozolomide in glioma / V. Milano, Y. Piao, T. LaFortune, J. de Groot // Mol Cancer Ther. - 2009. - Vol. 8, № 2. - C. 394-406. - doi 10.1158/1535-7163.MCT-08-0669.

157 Mitchell, D. A. Severe adverse immunologic reaction in a patient with glioblastoma receiving autologous dendritic cell vaccines combined with GM-CSF and dose-intensified temozolomide / D. A. Mitchell, E. J. Sayour, E. Reap [et al.] // Cancer Immunol Res. - 2015. - Vol. 3, № 4. - C. 320-5. - doi 10.1158/2326-6066.CIR-14-0100

158 Miyatake, S. I. Boron neutron capture therapy for malignant brain tumors / S. I. Miyatake, M. Wanibuchi, N. Hu, K. Ono // J Neurooncol. - 2020. - Vol. 149, № 1. -C. 1-11. - doi 10.1007/s11060-020-03586-6

159 Mohme, M. Immunophenotyping of Newly Diagnosed and Recurrent Glioblastoma Defines Distinct Immune Exhaustion Profiles in Peripheral and Tumor-infiltrating

Lymphocytes / M. Mohme, S. Schliffke, C. L. Maire [et al.] // Clin Cancer Res. - 2018. - Vol. 24, № 17. - C. 4187-4200. - doi 10.1158/1078-0432.CCR-17-2617

160 Montaldi, A. P. Methoxyamine sensitizes the resistant glioblastoma T98G cell line to the alkylating agent temozolomide / A. P. Montaldi, E. T. Sakamoto-Hojo // Clin Exp Med. - 2013. - Vol. 13, № 4. - C. 279-88. - doi 10.1007/s10238-012-0201-x

161 Morel, A. P. Generation of breast cancer stem cells through epithelial-mesenchymal transition / A. P. Morel, M. Lièvre, C. Thomas [et al.] // PLoS One. - 2008. - Vol. 3, № 8. - C. e2888. - doi 10.1371/journal.pone.0002888

162 Morita, T. Tumor Progression Is Mediated by Thymosin-p4 through a TGFp/MRTF Signaling Axis / T. Morita, K. Hayashi // Mol Cancer Res. - 2018. - Vol. 16, № 5. -C. 880-893. - doi 10.1158/1541-7786.MCR-17-0715

163 Morrison, C. Expression Levels of RAD51 Inversely Correlate with Survival of Glioblastoma Patients / C. Morrison, E. Weterings, D. Mahadevan [et al.] // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13, № 21. - C. 5358. - doi 10.3390/cancers13215358. PMID: 34771522; PMCID: PMC8582387

164 Munro, M. J. Cancer stem cells in colorectal cancer: a review / M. J. Munro, S. K. Wickremesekera, L. Peng [et al.] // J Clin Pathol. - 2018. - Vol. 71, № 2. - C. 110116. - doi 10.1136/jclinpath-2017-204739

165 Muranushi, H. Bortezomib-cyclophosphamide-dexamethasone induction/consolidation and bortezomib maintenance for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: phase 2 multicenter trial / H. Muranushi, J. Kanda, M. Kobayashi [et al.] // Hematology. - 2022. - Vol. 27, № 1. - C. 239-248. - doi 10.1080/16078454.2022.2032915

166 Murnyak, B. PARP1 expression and its correlation with survival is tumour molecular subtype dependent in glioblastoma / B. Murnyak, M. C. Kouhsari, R. Hershkovitch [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, № 28. - C. 46348-46362. - doi 10.18632/oncotarget.18013

167 Najafi, M. Cancer stem cell (CSC) resistance drivers / M. Najafi, K. Mortezaee, J. Majidpoor // Life Sci. - 2019. - Vol. 234. - C. 116781. - doi 10.1016/j.lfs.2019.116781

168 Nam, J. Y. Treatment of Glioblastoma / J. Y. Nam, G. r. de // J Oncol Pract. - 2017. -Vol. 13, № 10. - C. 629-638. - doi 10.1200/JOP.2017.025536

169 Neagu, M. R. Rindopepimut vaccine and bevacizumab combination therapy: improving survival rates in relapsed glioblastoma patients? / M. R. Neagu, D. A. Reardon // Immunotherapy. - 2015. - Vol. 7, № 6. - C. 603-6. - doi 10.2217/imt.15.39

170 Nikuseva-Martic, T. Genetic changes of CDH1, APC, and CTNNB1 found in human brain tumors / T. Nikuseva-Martic, V. Beros, N. Pecina-Slaus [et al.] // Pathol Res Pract. - 2007. - Vol. 203, № 11. - C. 779-87. - doi 10.1016/j.prp.2007.07.009

171 Nitta, R. T. Casein kinase 2a regulates glioblastoma brain tumor-initiating cell growth through the P-catenin pathway / R. T. Nitta, S. Gholamin, A. H. Feroze [et al.] // Oncogene. - 2015. - Vol. 34, № 28. - C. 3688-99. - doi 10.1038/onc.2014.299

172 Nusblat, L. M. Crosstalk between M2 macrophages and glioma stem cells / L. M. Nusblat, M. J. Carroll, C. M. Roth // Cell Oncol (Dordr). - 2017. - Vol. 40, № 5. - C. 471-482. - doi 10.1007/s13402-017-0337-5

173 Oji, Y. Association of WT1 IgG antibody against WT1 peptide with prolonged survival in glioblastoma multiforme patients vaccinated with WT1 peptide / Y. Oji, N. Hashimoto, A. Tsuboi [et al.] // Int J Cancer. - 2016. - Vol. 139, № 6. - C. 1391-401. - doi 10.1002/ijc.30182

174 Omuro, A. Glioblastoma and other malignant gliomas: a clinical review / A. Omuro, L. M. DeAngelis // JAMA. - 2013. - Vol. 310, № 17. - C. 1842-50. - doi 10.1001/jama.2013.280319

175 Omuro, A. Phase II trial of continuous low-dose temozolomide for patients with recurrent malignant glioma. / A. Omuro, T. A. Chan, L. E. Abrey [et al.] // Neuro Oncol. - 2013. -Vol. 15, № 2. - C. 242-50. - doi 10.1093/neuonc/nos295.

176 Osswald, M. Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network / M. Osswald, E. Jung, F. Sahm [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 528, № 7580. - C. 93-8. -doi 10.1038/nature16071

177 Ottevanger, P. B. Ovarian cancer stem cells more questions than answers / P. B. Ottevanger // Semin Cancer Biol. - 2017. - Vol. 44. - C. 67-71. - doi 10.1016/j.semcancer.2017.04.009

178 Parney, I. F. Technical hurdles in a pilot clinical trial of combined B7-2 and GM-CSF immunogene therapy for glioblastomas and melanomas / I. F. Parney, L. J. Chang, M. A. Farr-Jones // J Neurooncol. - 2006. - Vol. 78, № 1. - C. 71-80. - doi 10.1007/s11060-005-9058-0

179 Patel, A. P. Single-cell RNA-seq highlights intratumoral heterogeneity in primary glioblastoma / A. P. Patel, I. Tirosh, J. J. Trombetta [et al.] // Science. - 2014. - Vol. 344, № 6190. - C. 1396-401. - doi 10.1126/science.1254257

180 Paul-Samojedny, M. Combination Therapy with AKT3 and PI3KCA siRNA Enhances the Antitumor Effect of Temozolomide and Carmustine in T98G Glioblastoma Multiforme Cells. / M. Paul-Samojedny, A. Pudelko, M. Kowalczyk [et al.] // BioDrugs. - 2016. -Vol. 30, № 2. - C. 129-44. - doi 10.1007/s40259-016-0160-y.

181 Perez, C. R. Engineering dendritic cell vaccines to improve cancer immunotherapy / C. R. Perez, P. a. De // Nat Commun. - 2019. - Vol. 10, № 1. - C. 5408. - doi 10.1038/s41467-019-13368-y

182 Persano, L. Glioblastoma cancer stem cells: role of the microenvironment and therapeutic targeting / L. Persano, E. Rampazzo, G. Basso, G. Viola // Biochem Pharmacol. - 2013. - Vol. 85, № 5. - C. 612-622. - doi 10.1016/j.bcp.2012.10.001

183 Philp, D. Animal studies with thymosin beta, a multifunctional tissue repair and regeneration peptide / D. Philp, H. K. Kleinman // Ann N Y Acad Sci. - 2010. - Vol. 1194. - C. 81-6. - doi 10.1111/j. 1749-6632.2010.05479.x

184 Pierce, H. Cholinergic Signals from the CNS Regulate G-CSF-Mediated HSC Mobilization from Bone Marrow via a Glucocorticoid Signaling Relay / H. Pierce, D. Zhang, C. Magnon [et al.] // Cell Stem Cell. - 2017. - Vol. 20, № 5. - C. 648-658.e4. - doi 10.1016/j.stem.2017.01.002

185 Pitter, K. L. Corticosteroids compromise survival in glioblastoma / K. L. Pitter, I. Tamagno, K. Alikhanyan [et al.] // Brain. - 2016. - Vol. 139, № Pt 5. - C. 1458-71. -doi 10.1093/brain/aww046

186 Pointer, K. B. Glioblastoma cancer stem cells: Biomarker and therapeutic advances / K. B. Pointer, P. A. Clark, M. Zorniak [et al.] // Neurochem Int. - 2014. - Vol. 71. -C. 1-7. - doi 10.1016/j.neuint.2014.03.005

187 Prados, M. D. Phase-1 trial of gefitinib and temozolomide in patients with malignant glioma: a North American brain tumor consortium study / M. D. Prados, W. K. Yung, P. Y. Wen [et al.] // Cancer Chemother Pharmacol. - 2008. - Vol. 61, № 6. - C. 105967. - doi 10.1007/s00280-007-0556-y

188 Qazi, M. A. Cotargeting Ephrin Receptor Tyrosine Kinases A2 and A3 in Cancer Stem Cells Reduces Growth of Recurrent Glioblastoma / M. A. Qazi, P. Vora, C. Venugopal [et al.] // Cancer Res. - 2018. - Vol. 78, № 17. - C. 5023-5037. - doi 10.1158/0008-5472.CAN-18-0267

189 Qazi, M. A. Intratumoral heterogeneity: pathways to treatment resistance and relapse in human glioblastoma / M. A. Qazi, P. Vora, C. Venugopal [et al.] // Ann Oncol. -2017. - Vol. 28, № 7. - C. 1448-1456. - doi 10.1093/annonc/mdx169

190 Qin, A. Receptor tyrosine kinases as druggable targets in glioblastoma: Do signaling pathways matter? / A. Qin, A. Musket, P. R. Musich [et al.] // Neurooncol Adv. - 2021. - Vol. 3, № 1. - C. vdab133. - doi 10.1093/noajnl/vdab133

191 Qu, K. Understanding stem cell differentiation through self-organization theory / K. Qu, P. Ortoleva // J Theor Biol. - 2008. - Vol. 250, № 4. - C. 606-20. - doi 10.1016/j.jtbi.2007.10.019

192 Raizer, J. J. A phase II study of bevacizumab and erlotinib after radiation and temozolomide in MGMT unmethylated GBM patients / J. J. Raizer, P. Giglio, J. Hu [et al.] // J Neurooncol. - 2016. - Vol. 126, № 1. - C. 185-192. - doi 10.1007/s11060-015-1958-z

193 Reardon, D. A. Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma: The CheckMate 143 Phase 3 Randomized Clinical Trial / D. A. Reardon, A. A. Brandes, A. Omuro [et al.] // JAMA Oncol. - 2020. - Vol. 6, № 7. -C. 1003-1010. - doi 10.1001/jamaoncol.2020.1024

194 Reardon, D. A. The development of dendritic cell vaccine-based immunotherapies for glioblastoma / D. A. Reardon, D. A. Mitchell // Semin Immunopathol. - 2017. - Vol. 39, № 2. - C. 225-239. - doi 10.1007/s00281-016-0616-7

195 Reinoso-Segura, M. Phase II Trial of Allogeneic Transplantation Plus Novel Drugs in Multiple Myeloma: Effect of Intensifying Reduced-Intensity Conditioning with

Bortezomib and Adding Maintenance Treatment / M. Reinoso-Segura, T. Caballero-Velazquez, P. Herrera [et al.] // Transplant Cell Ther. - 2022. - Vol. 28, № 5. - C. 258.e1-258.e8. - doi 10.1016/j .jtct.2022.01.026

196 Rhim, A. D. Epithelial to mesenchymal transition and the generation of stem-like cells in pancreatic cancer / A. D. Rhim // Pancreatology. - 2013. - Vol. 13, № 2. - C. 1147. - doi 10.1016/j.pan.2013.01.004

197 Richardson, P. G. Proteasome Inhibition in the Treatment of Cancer / P. G. Richardson, C. Mitsiades, T. Hideshima, K. C. Anderson // Cell Cycle. - 2005. - Vol. 4. - C. 2, 289-295. - doi 10.4161/cc.4.2.1414

198 Saba, F. G-CSF induces up-regulation of CXCR4 expression in human hematopoietic stem cells by beta-adrenergic agonist / F. Saba, M. Soleimani, S. Kaviani [et al.] // Hematology. - 2015. - Vol. 20, № 8. - C. 462-468. - doi 10.1179/1607845414Y.0000000220

199 Saikali, S. Expression of nine tumour antigens in a series of human glioblastoma multiforme: interest of EGFRvIII, IL-13Ralpha2, gp100 and TRP-2 for immunotherapy / S. Saikali, T. Avril, B. Collet [et al.] // J Neurooncol. - 2007. - Vol. 81, № 2. - C. 139-48. - doi 10.1007/s11060-006-9220-3

200 Salinas, R. D. Potential of Glioblastoma-Targeted Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-Cell Therapy / R. D. Salinas, J. S. Durgin, D. M. O'Rourke // CNS Drugs. - 2020. -Vol. 34, № 2. - C. 127-145. - doi 10.1007/s40263-019-00687-3

201 Sampson, J. H. Brain immunology and immunotherapy in brain tumours / J. H. Sampson, M. D. Gunn, P. E. Fecci, D. M. Ashley // Nat Rev Cancer. - 2020. - Vol. 20, № 1. - C. 12-25. - doi 10.1038/s41568-019-0224-7

202 Sampson, J. H. Greater chemotherapy-induced lymphopenia enhances tumor-specific immune responses that eliminate EGFRvIII-expressing tumor cells in patients with glioblastoma / J. H. Sampson, K. D. Aldape, G. E. Archer [et al.] // Neuro Oncol. -2011. - Vol. 13, № 3. - C. 324-33. - doi 10.1093/neuonc/noq157

203 Santos, P. M. Dendritic Cell-Based Cancer Vaccines / P. M. Santos, L. H. Butterfield // J Immunol. - 2018. - Vol. 200, № 2. - C. 443-449. - doi 10.4049/jimmunol.1701024

204 Scartoni, D. Proton therapy re-irradiation preserves health-related quality of life in large recurrent glioblastoma / D. Scartoni, D. Amelio, P. Palumbo [et al.] // J Cancer Res Clin Oncol. - 2020. - Vol. 146, № 6. - C. 1615-1622. - doi 10.1007/s00432-020-03187-w

205 Schalper, K. A. Neoadjuvant nivolumab modifies the tumor immune microenvironment in resectable glioblastoma / K. A. Schalper, M. E. Rodriguez-Ruiz, R. Diez-Valle [et al.] // Nat Med. - 2019. - Vol. 25, № 3. - C. 470-476. - doi 10.1038/s41591-018-0339-5

206 Scheithauer, B. W. Development of the WHO classification of tumors of the central nervous system: a historical perspective / B. W. Scheithauer // Brain Pathol. - 2009. -Vol. 19, № 4. - C. 551-64. - doi 10.1111/j.1750-3639.2008.00192.x

207 Schmidt, F. PCV chemotherapy for recurrent glioblastoma / F. Schmidt, J. Fischer, U. Herrlinger [et al.] // Neurology. - 2006. - Vol. 66, № 4. - C. 587-9. - doi 10.1212/01.wnl.0000197792.73656.c2

208 Scodeller, P. Precision Targeting of Tumor Macrophages with a CD206 Binding Peptide. / P. Scodeller, L. Simón-Gracia, S. Kopanchuk [et al.] // Sci Rep. - 2017. -Vol. 7, № 1. - C. 14655. - doi 10.1038/s41598-017-14709-x.

209 Shah, A. H. Neurosurgical Clinical Trials for Glioblastoma: Current and Future Directions. / A. H. Shah, J. D. Heiss, , // Brain Sci. - 2022. -Vol. 12, № 6. - C. 787. - doi 10.3390/brainsci12060787.

210 Sharifzad, F. Glioblastoma cancer stem cell biology: Potential theranostic targets / F. Sharifzad, S. Ghavami, J. Verdi [et al.] // Drug Resist Updat. - 2019. - Vol. 42. - C. 35-45. - doi 10.1016/j.drup.2018.03.003

211 Sharma, H. S. Pathophysiology of blood-brain barrier in brain tumor / H. S. Sharma, D. F. Muresanu, R. J. Castellani [et al.] // Novel therapeutic advances using nanomedicine. - 2020. - Vol. 151. - C. 1-66. - doi 10.1016/bs.irn.2020.03.001

212 Shen, S. H. CAR T cells and checkpoint inhibition for the treatment of glioblastoma / S. H. Shen, K. Woroniecka, A. B. Barbour [et al.] // Expert Opin Biol Ther. - 2020. -Vol. 20, № 6. - C. 579-591. - doi 10.1080/14712598.2020.1727436

213 Shevchenko, V. Molecular determinants of the interaction between glioblastoma CD133+ cancer stem cells and the extracellular matrix / V. Shevchenko, N. Arnotskaya, O. Pak [et al.] // Int Rev Neurobiol. - 2020. - Vol. 151. - C. 155-169. -doi 10.1016/bs.irn.2020.03.005

214 Shevchenko, V. Proteins of the Wnt signaling pathway as targets for the regulation of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma / V. Shevchenko, N. Arnotskaya, M. Korneyko [et al.] // Oncol Rep. - 2019. - Vol. 41, № 5. - C. 3080-3088. - doi 10.3892/or.2019.7043

215 Shevchenko, V. Proteins of Wnt signaling pathway in cancer stem cells of human glioblastoma / V. Shevchenko, N. Arnotskaya, S. Zaitsev [et al.] // Int Rev Neurobiol.

- 2020. - Vol. 151. - C. 185-200. - doi 10.1016/bs.irn.2020.03.006

216 Singh, S. K. Identification of a cancer stem cell in human brain tumors / S. K. Singh, I. D. Clarke, M. Terasaki [et al.] // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63, № 18. - C. 5821-8.

217 Sontheimer, H. Brain cancer: Tumour cells on neighbourhood watch / H. Sontheimer // Nature. - 2015. - Vol. 528, № 7580. - C. 49-50. - doi 10.103 8/nature15649

218 Soomro, S. H. Molecular biology of glioblastoma: Classification and mutational locations / S. H. Soomro, L. R. Ting, Y. Y. Qing, M. Ren // J Pak Med Assoc. - 2017.

- Vol. 67, № 9. - C. 1410-1414.

219 Stein, M. Case Report of Complete Radiological Response of a Thalamic Glioblastoma After Treatment With Proton Therapy Followed by Temozolomide and Tumor-Treating Fields / M. Stein, H. Dohmen, B. Wölk [et al.] // Front Oncol. - 2020. - Vol. 10. - C. 477. - doi 10.3389/fonc.2020.00477

220 Stevens, M. F. Antitumor activity and pharmacokinetics in mice of 8-carbamoyl-3-methyl-imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3H)-one (CCRG 81045; M & B 39831), a novel drug with potential as an alternative to dacarbazine. / M. F. Stevens, J. A. Hickman, S. P. Langdon [et al.] // Cancer Res. - 1987. -Vol. 47, № 22. - C. 5846-52

221 Stevens, M. F. Antitumor imidazotetrazines. 1. Synthesis and chemistry of 8-carbamoyl-3-(2-chloroethyl)imidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4(3 H)-one , a novel broad-spectrum antitumor agent. / M. F. Stevens, J. A. Hickman, R. Stone [et al.] // J Med Chem. - 1984. -Vol. 27, № 2. - C. 196-201. - doi 10.1021/jm00368a016.

222 Stupp, R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma / R. Stupp, W. P. Mason, M. J. van den Bent [et al.] // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 352, № 10. - C. 987-96.

223 Sugiura, N. N-methyl-D-aspartate receptors regulate a group of transiently expressed genes in the developing brain / N. Sugiura, R. G. Patel, R. A. Corriveau // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276, № 17. - C. 14257-63. - doi 10.1074/jbc.M100011200

224 Tan, A. C. Management of glioblastoma: State of the art and future directions / A. C. Tan, D. M. Ashley, G. Y. López [et al.] // CA Cancer J Clin. - 2020. - Vol. 70, № 4. -C. 299-312. - doi 10.3322/caac.21613

225 Taniguchi, S. Tumor-initiating cells establish an IL-33-TGF-beta niche signaling loop to promote cancer progression / S. Taniguchi, A. Elhance, A. Van Duzer [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 369, № 6501. - C. eaay1813. - doi 10.1126/science.aay1813

226 Taphoorn, M. J. Health-related quality of life in patients with glioblastoma: a randomised controlled trial. / M. J. Taphoorn, R. Stupp, C. Coens [et al.] // Lancet Oncol. - 2005. -Vol. 6, № 12. - C. 937-44. - doi 10.1016/S1470-2045(05)70432-0.

227 Taspinar, M. Effect of lomeguatrib-temozolomide combination on MGMT promoter methylation and expression in primary glioblastoma tumor cells / M. Taspinar, S. Ilgaz, M. Ozdemir [et al.] // Tumour Biol. - 2013. - Vol. 34, № 3. - C. 1935-47. - doi 10.1007/s 13277-013-0738-7

228 Tchoghandjian, A. A2B5 cells from human glioblastoma have cancer stem cell properties / A. Tchoghandjian, N. Baeza, C. Colin [et al.] // Brain Pathol. - 2010. -Vol. 20, № 1. - C. 211-21. - doi 10.1111/j.1750-3639.2009.00269.x

229 Thakkar, J. P. Epidemiologic and molecular prognostic review of glioblastoma / J. P. Thakkar, T. A. Dolecek, C. Horbinski [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2014. - Vol. 23, № 10. - C. 1985-96. - doi 10.1158/1055-9965

230 Tisdale, M. J. Antitumor imidazotetrazines--XV. Role of guanine O6 alkylation in the mechanism of cytotoxicity of imidazotetrazinones. / M. J. Tisdale, , , // Biochem Pharmacol. - 1987. -Vol. 36, № 4. - C. 457-62. - doi 10.1016/0006-2952(87)90351-0.

231 Tisdale, M. J. Antitumour imidazotetrazines-X. Effect of 8-carbamoyl-3-methylimidazo[5,1-d]-1,2,3,5-tetrazin-4-(3H)-one (CCRG 81045; M & B 39831; NSC 362856) on DNA methylation during induction of haemoglobin synthesis in human leukaemia cell line K562. / M. J. Tisdale, , , // Biochem Pharmacol. - 1986. -Vol. 35, № 2. - C. 311-6. - doi 10.1016/0006-2952(86)90531-9.

232 Tisdale, M. J. Induction of haemoglobin synthesis in the human leukaemia cell line K562 by monomethyltriazenes and imidazotetrazinones. / M. J. Tisdale, , , // Biochem Pharmacol. - 1985. -Vol. 34, № 12. - C. 2077-82. - doi 10.1016/0006-2952(85)90398-3.

233 Torres, D. Alterations in the Brain Microenvironment in Diffusely Infiltrating Low-Grade Glioma / D. Torres, P. Canoll // Neurosurg Clin N Am. - 2019. - Vol. 30, № 1.

- C. 27-34. - doi 10.1016/j.nec.2018.08.001

234 Umphlett, M. Widely metastatic glioblastoma with BRCA1 and ARID1A mutations: a case report / M. Umphlett, S. Shea, J. Tome-Garcia [et al.] // BMC Cancer. - 2020. -Vol. 20, № 1. - C. 47. - doi 10.1186/s12885-020-6540-1

235 Valeriani, M. High-grade gliomas: results in patients treated with adjuvant radiotherapy alone and with adjuvant radio-chemotherapy. / M. Valeriani, A. Ferretti, P. Franzese, V. Tombolini // Anticancer Res. - 2006. -Vol. 26, № 3B. - C. 2429-35

236 Vengoji, R. Afatinib and Temozolomide combination inhibits tumorigenesis by targeting EGFRvIII-cMet signaling in glioblastoma cells / R. Vengoji, M. A. Macha, R. K. Nimmakayala [et al.] // J Exp Clin Cancer Res. - 2019. - Vol. 38, № 1. - C. 266.

- doi 10.1186/s13046-019-1264-2

237 Verhaak, R. G. Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1 / R. G. Verhaak, K. A. Hoadley, E. Purdom [et al.] // Cancer Cell. - 2010. - Vol. 17, № 1.

- C. 98-110. - doi 10.1016/j.ccr.2009.12.020

238 Vick, N. A. Chemotherapy of brain tumors / N. A. Vick, J. D. Khandekar, D. D. Bigner // Arch Neurol. - 1977. - Vol. 34, № 9. - C. 523-6. - doi 10.1001/archneur. 1977.00500210025002. PMID: 889492

239 Vik-Mo, E. O. Therapeutic vaccination against autologous cancer stem cells with mRNA-transfected dendritic cells in patients with glioblastoma / E. O. Vik-Mo, M. Nyakas, B. V. Mikkelsen [et al.] // Cancer Immunol Immunother. - 2013. - Vol. 62, № 9. - C. 1499-509. - doi 10.1007/s00262-013-1453-3

240 Waitkus, M. S. Biological Role and Therapeutic Potential of IDH Mutations in Cancer / M. S. Waitkus, B. H. Diplas, H. Yan // Cancer Cell. - 2018. - Vol. 34, № 2. - C. 186195. - doi 10.1016/j.ccell.2018.04.011

241 Wang, H. H. Whether CD44 is an applicable marker for glioma stem cells / H. H. Wang, C. C. Liao, N. H. Chow [et al.] // Am J Transl Res. - 2017. - Vol. 9, № 11. -C. 4785-4806.

242 Wang, J. L. Viral therapies for glioblastoma and high-grade gliomas in adults: a systematic review / J. L. Wang, K. M. Scheitler, N. M. Wenger, J. B. Elder // Neurosurg Focus. - 2021. - Vol. 50, № 2. - C. E2. - doi 10.3171/2020.11.F0CUS20854

243 Wang, X. Challenges and potential of PD-1/PD-L1 checkpoint blockade immunotherapy for glioblastoma / X. Wang, G. Guo, H. Guan, Y. Yu [et al.] // J Exp Clin Cancer Res. - 2019. - Vol. 38, № 1. - C. 87. - doi 10.1186/s13046-019-1085-3

244 Wang, Y. Continuous dose-intense temozolomide and cisplatin in recurrent glioblastoma patients / Y. Wang, X. Kong, Y. Guo [et al.] // Medicine (Baltimore). -2017. - Vol. 96, № 10. - C. e6261. - doi 10.1097/MD.0000000000006261

245 Wang, Y. Non-small cell lung cancer leptomeningeal metastases treated with intrathecal therapy plus osimertinib and temozolomide and whole-brain radiation therapy: a case report / Y. Wang, S. Liu, X. Wei [et al.] // Onco Targets Ther. - 2018. - Vol. 11. - C. 4733-4738. 2018 Aug 10. - doi 10.2147/0TT.S164968

246 Waziri, A. Glioblastoma-derived mechanisms of systemic immunosuppression / A. Waziri // Neurosurg Clin N Am. - 2010. - Vol. 21, № 1. - C. 31-42. - doi 10.1016/j.nec.2009.08.005

247 Weathers, S. P. Glioblastoma-mediated Immune Dysfunction Limits CMV-specific T Cells and Therapeutic Responses: Results from a Phase I/II Trial / S. P. Weathers, M. Penas-Prado, B. L. Pei [et al.] // Clin Cancer Res. - 2020. - Vol. 26, № 14. - C. 35653577. - doi 10.1158/1078-0432.CCR-20-0176

248 Weller, M. How did lomustine become standard of care in recurrent glioblastoma? / M. Weller, E. Le Rhun // Cancer Treat Rev. - 2020. - Vol. 87. - C. 102029. - doi 10.1016/j.ctrv.2020.102029

249 Weller, M. How we treat glioblastoma / M. Weller, E. Le Rhun, M. Preusser [et al.] // ESMO Open. - 2019. - Vol. 4, № Suppl 2. - C. e000520. - doi 10.1136/esmoopen-2019-000520

250 Weller, M. Rindopepimut with temozolomide for patients with newly diagnosed, EGFRvIII-expressing glioblastoma (ACT IV): a randomised, double-blind, international phase 3 trial / M. Weller, N. Butowski, D. D. Tran [et al.] // Lancet Oncol.

- 2017. - Vol. 18, № 10. - C. 1373-1385. - doi 10.1016/S1470-2045(17)30517-X. Epub 2017 Aug 23. PMID: 28844499

251 Wen, P. Y. Phase I dose-escalation study of the PI3K/mTOR inhibitor voxtalisib (SAR245409, XL765) plus temozolomide with or without radiotherapy in patients with high-grade glioma / P. Y. Wen, A. Omuro, M. S. Ahluwalia [et al.] // Neuro Oncol. -2015. - Vol. 17, № 9. - C. 1275-83. - doi 10.1093/neuonc/nov083

252 Wen, P.Y. Phase I, open-label, multicentre study of buparlisib in combination with temozolomide or with concomitant radiation therapy and temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma / P.Y. Wen PY, J.A. Rodon, W. Mason W [et al.] // ESMO Open. - 2020. - Vol. 5, № 4. - C. e000673. - doi 10.1136/esmoopen-2020-000673

253 Wherry, E. J. T cell exhaustion / E. J. Wherry // Nat Immunol. - 2011. - Vol. 12, № 6.

- C. 492-9. - doi 10.1038/ni.2035

254 Wick, A. Phase 1b/2a study of galunisertib, a small molecule inhibitor of transforming growth factor-beta receptor I, in combination with standard temozolomide-based radiochemotherapy in patients with newly diagnosed malignant glioma / A. Wick, A. Desjardins, C. Suarez, P. Forsyth [et al.] // Invest New Drugs. - 2020. - Vol. 38, № 5.

- C. 1570-1579. - doi 10.1007/s10637-020-00910-9

255 Wick, W. Phase II Study of Radiotherapy and Temsirolimus versus Radiochemotherapy with Temozolomide in Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma without MGMT Promoter Hypermethylation (EORTC 26082) / W.

Wick, T. Gorlia, P. Bady [et al.] // Clin Cancer Res. - 2016. - Vol. 22, № 19. - C. 4797-4806. - doi 10.1158/1078-0432.CCR-15-3153

256 Wick, W. Trabedersen to target transforming growth factor-beta: when the journey is not the reward, in reference to Bogdahn et al (Neuro-Oncology 2011;13:132-142) / W. Wick, M. Weller // Neuro Oncol. - 2011. - Vol. 13, № 5. - C. 559-60; author reply 561-2. - doi 10.1093/neuonc/nor046

257 Wiedmann, M. K. H. The impact of body mass index and height on the risk for glioblastoma and other glioma subgroups: a large prospective cohort study / M. K. Wiedmann, C. Brunborg, I. e. Di // Neuro Oncol. - 2017. - Vol. 19, № 7. - C. 976985. - doi 10.1093/neuonc/now272

258 Wood, G. W. A pilot study of autologous cancer cell vaccination and cellular immunotherapy using anti-CD3 stimulated lymphocytes in patients with recurrent grade III/IV astrocytoma / G. W. Wood, F. P. Holladay, T. Turner [et al.] // J Neurooncol. - 2000. - Vol. 48, № 2. - C. 113-20. - doi 10.1023/a:1006456421177

259 Xie, Y. A hypoxia-dissociable siRNA nanoplatform for synergistically enhanced chemo-radiotherapy of glioblastoma. / Y. Xie, X. Lu, Z. Wang [et al.] // Biomater Sci. - 2022. -Vol. 31. - C. 10. - doi 10.1039/d2bm01145j.

260 Xu, H. Upregulation of LGMNP1 confers radiotherapy resistance in glioblastoma / H. Xu, B. Chen, J. Xing [et al.] // Oncol Rep. - 2019. - Vol. 41, № 6. - C. 3435-3443. -doi 10.3892/or.2019.7128

261 Xu, J. Beyond TNBC: Repositioning of Clofazimine Against a Broad Range of Wnt-Dependent Cancers / J. Xu, A. Koval, V. L. Katanaev // Front Oncol. - 2020. - Vol. 10. - C. 602817. - doi 10.3389/fonc.2020.602817

262 Yan, S. CacyBP/SIP inhibits the migration and invasion behaviors of glioblastoma cells through activating Siah1 mediated ubiquitination and degradation of cytoplasmic p27 / S. Yan, A. Li, Y. Liu // Cell Biol Int. - 2018. - Vol. 42, № 2. - C. 216-226. - doi 10.1002/cbin.10889

263 Yang, L. Hypoxia-induced miR-214 expression promotes tumour cell proliferation and migration by enhancing the Warburg effect in gastric carcinoma cells / L. Yang, W.

Zhang, Y. Wang [et al.] // Cancer Lett. - 2018. - Vol. 414. - C. 44-56. - doi 10.1016/j.canlet.2017.11.007

264 Yang, M. Immunotherapy for Glioblastoma: Current State, Challenges, and Future Perspectives / M. Yang, I. Y. Oh, A. Mahanty [et al.] // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, № 9. - C. 2334. - doi 10.3390/cancers12092334

265 Yin, L. Niclosamide sensitizes triple-negative breast cancer cells to ionizing radiation in association with the inhibition of Wnt/ß-catenin signaling / L. Yin, Y. Gao, X. Zhang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 27. - C. 42126-42138. - doi 10.18632/oncotarget.9704

266 Young, J. D. Thymosin beta 4 sulfoxide is an anti-inflammatory agent generated by monocytes in the presence of glucocorticoids / J. D. Young, A. J. Lawrence, A. G. MacLean [et al.] // Nat Med. - 1999. - Vol. 5, № 12. - C. 1424-7. - doi 10.1038/71002

267 Yovino, S. The etiology of treatment-related lymphopenia in patients with malignant gliomas: modeling radiation dose to circulating lymphocytes explains clinical observations and suggests methods of modifying the impact of radiation on immune cells / S. Yovino, L. Kleinberg, S. A. Grossman [et al.] // Cancer Invest. - 2013. - Vol. 31, № 2. - C. 140-4. - doi 10.3109/07357907.2012.762780

268 Yu, R. m6A Reader YTHDF2 Regulates LPS-Induced Inflammatory Response / R. Yu, Q. Li, Z. Feng [et al.] // Int J Mol Sci. - 2019. - Vol. 20, № 6. - C. 1323. - doi 10.3390/ijms20061323

269 Yung, W. K. A phase II study of temozolomide vs / W. K. Yung, R. E. Albright, J. Olson [et al.] // procarbazine in patients with glioblastoma multiforme at first relapse Br J Cancer. - 2000. - Vol. 83, № 5. - C. 588-93. - doi 10.1054/bjoc.2000.1316

270 Zaitsev, S. Pro-inflammatory modification of cancer cells microsurroundings increases the survival rates for rats with low differentiated malignant glioma of brain / S. Zaitsev, H. S. Sharma, A. Sharma [et al.] // Int Rev Neurobiol. - 2020. - Vol. 151. - C. 253279. - doi 10.1016/bs.irn.2020.03.027

271 Zanetti, M. A second chance for telomerase reverse transcriptase in anticancer immunotherapy / M. Zanetti // Nat Rev Clin Oncol. - 2017. - Vol. 14, № 2. - C. 115128. - doi 10.1038/nrclinonc.2016.67

272 Zhang, H. An Effective Hypoxia-Related Long Non-Coding RNAs Assessment Model for Prognosis of Clear Cell Renal Carcinoma / H. Zhang, C. Qin, H. W. Liu [et al.] // Front Oncol. - 2021. - Vol. 11. - C. 616722. - doi 10.3389/fonc.2021.616722

273 Zhang, Y. Hypoxia Constructing the Prognostic Model of Colorectal Adenocarcinoma and Related to the Immune Microenvironment / Y. Zhang, F. Yang, X. Peng [et al.] // Front Cell Dev Biol. - 2021. - Vol. 9. - C. 665364. - doi 10.3389/fcell.2021.665364

274 Zhao, M. Codelivery of paclitaxel and temozolomide through a photopolymerizable hydrogel prevents glioblastoma recurrence after surgical resection. / M. Zhao, E. Bozzato, N. Joudiou [et al.] // J Control Release. - 2019. -Vol. 309. - C. 72-81. - doi 10.1016/j.jconrel.2019.07.015.

275 Zhou, Q. The progress of immunotherapy for glioblastoma / Q. Zhou, Y. Wang, W. Ma // Hum Vaccin Immunother. - 2015. - Vol. 11, № 11. - C. 2654-8. - doi 10.1080/21645515.2015.1081727

276 Zhou, X. Noteworthy prognostic value of phospholipase C delta genes in early stage pancreatic ductal adenocarcinoma patients after pancreaticoduodenectomy and potential molecular mechanisms / X. Zhou, X. Liao, X. Wang [et al.] // Cancer Med. -2020. - Vol. 9, № 3. - C. 859-871. - doi 10.1002/cam4.2699