Разработка, оптимизация и противоопухолевая активность наносомальной формы доксорубицина при экспериментальной глиобластоме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Малиновская Юлия Александровна

• Малиновская Юлия Александровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Малиновская Юлия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Мультиформная глиобластома человека

1.1.1 Классификация опухолей головного мозга. Клинические формы глиобластомы

1.1.2 Лечение глиальных опухолей головного мозга

1.2 Гематоэнцефалический барьер. Особенности доставки лекарственных веществ в мозг

1.2.1 Структурно-функциональная организация ГЭБ

1.2.2 ГЭБ в условиях патологии

1.2.3 Способы доставки лекарственных веществ через ГЭБ

1.3 Наносомальные системы доставки лекарственных средств

1.3.1 Полимерные наночастицы как системы доставки лекарственных средств

1.3.2 Основные методы получения полимерных наночастиц

1.3.3 Применение наночастиц для химиотерапии злокачественных новообразований

1.3.3.1 Пассивная доставка наночастиц в опухоль

1.3.3.2 Активный транспорт наночастиц в опухоль

1.3.3.3 Противоопухолевые препараты на основе полимерных наночастиц в клинических исследованиях

1.3.4 Полилактидные наночастицы как системы доставки лекарственных средств

1.3.4.1 Применение полилактидных наночастиц для лечения онкологических заболеваний

1.3.4.2 Полилактидные наночастицы для доставки лекарственных средств через ГЭБ

1.3.5 Особенности разработки наносомальных препаратов

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Реактивы и расходные материалы

2.2. Оборудование

2.3. Разработка метода получения оптимизированной наносомальной формы доксорубицина

2.3.1 Получение наносомальной формы доксорубицина методом двойных эмульсий

2.3.2 Получение наночастиц - плацебо

2.3.3 Получение полимера (РЬОЛ), модифицированного Су5.5 (РЬОЛ-Су5.5)

2.3.4 Получение флуоресцентно меченных наночастиц

2.3.5 Физико-химические характеристики наночастиц

2.3.5.1 Определение размеров наночастиц и распределения по размерам

2.3.5.2 Определение поверхностных потенциалов НЧ

2.3.5.3 Определение общего содержания и степени включения доксорубицина и флуоресцентных красителей

2.3.5.4 Сканирующая электронная микроскопия

2.3.5.5 Определение межфазного натяжения

2.3.6 Изучение кинетики высвобождения лекарственного вещества из наночастиц

2.3.7 Изучение гидролитической деградации PLGA наночастиц

2.3.8 Флуоресцентная спектроскопия

2.3.9 Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)

2.3.10 Гель-проникающая хроматография (ГПХ)

2.3.11 Стерилизация наночастиц

2.3.11.1 Радиационная стерилизация наночастиц

2.3.11.2 Стерилизующая фильтрация наночастиц

2.4 Оценка противоопухолевой активности наносомальной формы доксорубицина in vivo

2.4.1 Моделирование мультиформной глиобластомы

2.4.2 Экспериментальные животные

2.4.3 Имплантация глиобластомы

2.4.4 Имплантация глиомы С6

2.4.5 Оценка противоопухолевой активности наносомальной формы доксорубицина по увеличению продолжительности жизни

2.4.6 Оценка противоопухолевой активности наносомальной формы доксорубицина по торможению роста опухоли

2.5 Оценка цитотоксичности и гемосовместимости оптимизированной наносомальной формы доксорубицина

2.5.1 Клеточные культуры

2.5.2 Оценка цитотоксического действия наночастиц (MTS-тест)

2.5.3 Определение гемосовместимости наночастиц

2.5.3.1 Определение протромбинового времени (протромбиновый тест)

2.5.3.2 Определение активации тромбоцитов

2.5.3.3 Оценка гемолитической активности наночастиц

2.6 Изучение транспорта PLGA наночастиц, нагруженных доксорубицином, in vitro и in vivo

2.6.1 Изучение интернализации флуоресцентно меченных наночастиц в клетки

глиобластомы U87MG

2.6.1.1 Оценка накопления наночастиц в клетках с помощью проточной цитометрии

2.6.1.2 Изучение интернализации наночастиц с помощью конфокальной микроскопии

2.6.2 Изучение накопления флуоресцентно меченных наночастиц в опухоли in vivo методом

конфокальной микроскопии

2.7 Статистическая обработка данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Разработка метода получения оптимизированной наносомальной формы доксорубицина

3.1.1 Изучение влияния природы стабилизатора на физико-химические характеристики наночастиц

3.1.2 Изучение влияния молекулярной массы и степени гидролиза ПВС на физико-химические характеристики наночастиц

3.1.3 Изучение влияния концентрации ПВС на физико-химические параметры наночастиц

3.1.4 Изучение влияния состава внешней водной фазы двойной эмульсии на физико-химические параметры НЧ

3.1.5 Изучение влияния концентрации криопротектора на размер наночастиц

3.1.6 Изучение влияние состава наночастиц на кинетику высвобождения доксорубицина

3.1.7 Изучение влияния реакции среды на кинетику высвобождения доксорубицина из наночастиц

3.1.8 Изучение гидролитической деградации PLGA наночастиц

3.2 Выявление влияния состава наносомальной формы доксорубицина на противоопухолевую активность in vivo

3.3 Выбор оптимального метода стерилизации наносомальной формы доксорубицина

3.3.1 Оценка возможности стерилизации наночастиц ионизирующим излучением

3.3.2 Стерилизующая фильтрация наночастиц

3.4 Оценка цитотоксичности и гемосовместимости оптимизированной наносомальной формы доксорубицина

3.4.1 Оценка влияния наночастиц на свертывающую систему крови

3.4.2 Оценка гемолитической активности наночастиц

3.4.3 Оценка цитотоксического действия наночастиц

3.5 Изучение транспорта PLGA наночастиц, нагруженных доксорубицином, in vitro и in vivo

3.5.1 Получение флуоресцентно меченных наночастиц

3.5.2 Влияние модификации полимера флуоресцентными красителями на кинетику высвобождения доксорубицина из наночастиц

3.5.3 Изучение спектров флуоресценции модифицированных наночастиц

3.5.4 Изучение интернализации флуоресцентно меченных наночастиц в клетки глиобластомы U87MG

3.5.4.1 Оценка накопления наночастиц в клетках с помощью проточной цитометрии

3.5.4.2 Изучение интернализации и внутриклеточного распределения НЧ с помощью

конфокальной микроскопии

3.5.4.3 Изучение механизмов интернализации флуоресцентно меченных наночастиц в

клетки глиобластомы U87MG

3.6 Изучение накопления флуоресцентно меченных наночастиц в опухоли in vivo

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка, оптимизация и противоопухолевая активность наносомальной формы доксорубицина при экспериментальной глиобластоме»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Важнейшие задачи современной фармакологии -повышение селективности действия и снижение системной токсичности противоопухолевых лекарственных веществ (ЛВ). Перспективным направлением решения этих задач является создание систем доставки на основе наночастиц (НЧ). Разработка наносомальных систем доставки особенно актуальна при лечении труднодоступных опухолей. Одним из примеров таких опухолей является мультиформная глиобластома (ГБМ). Современные методы лечения ГБМ малоэффективны, что объясняется неспособностью большинства препаратов преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - уникальный биологический барьер, регулирующий обмен веществ между кровью и нервной тканью. В частности, доксорубицин (Dox) -противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, характеризующийся широким спектром действия, не эффективен в отношении опухолей головного мозга, так как, являясь субстратом Р-гликопротеина, не проникает через ГЭБ в терапевтически значимых количествах. Тем не менее, выраженный цитотоксический эффект доксорубицина в отношении клеток глиомы показан в многочисленных экспериментах in vitro и при внутриопухолевом введении in vivo [1]. Таким образом, разработка технологии, позволяющей доставить Dox в мозг и расширить спектр действия, реализовав его потенциал в отношении ГБМ, является актуальной задачей. Ранее было показано, что наносомальная форма доксорубицина на основе наночастиц сополимера молочной и гликолевой кислот (PLGA НЧ), поверхность которых модифицирована поверхностно-активным веществом (ПАВ), полоксамером 188 (P188), проявляет высокую противоопухолевую активность в отношении экспериментальной глиобластомы у крыс [2, 3]. Высокая активность наносомального доксорубицина (Dox-PLGA+P188) позволила сделать вывод о перспективности этой формы для химиотерапии глиобластомы и послужила основанием для проведения углубленных исследований.

Степень разработанности научной проблемы. Противоопухолевая активность наносомальной формы доксорубицина на основе полибутилцианоакрилатных НЧ, модифицированных полисорбатом 80, в отношении глиобластомы крыс 101.8 была показана ранее в работах [4-6], при этом было отмечено значительное ингибирование опухолевого роста и увеличение средней продолжительности жизни животных. В последующих исследованиях для получения наносомальной формы был выбран биодеградируемый и биосовместимый полимер PLGA, широко используемый в фармацевтической практике в качестве вспомогательного вещества для инъекционных депо-форм. Включение доксорубицина в PLGA НЧ, модифицированные Р188, также приводило к выраженному противоопухолевому эффекту в отношении глиобластомы 101.8 [2, 3]. Хотя предварительные данные позволили предположить,

что Dox-PLGA+188 является перспективным кандидатом для химиотерапии ГБМ, для осуществления фармацевтической разработки и последующего выведения препарата на стадию клинических исследований необходимо было оптимизировать технологические параметры получения Dox-PLGA и оценить их влияния на противоопухолевую активность. Кроме того, необходимо было изучить накопление наночастиц, нагруженных доксорубицином, в опухоли, их способность преодолевать ГЭБ и такие ключевые параметры, определяющие эффективность препарата, как интернализация НЧ в опухолевые клетки, внутриклеточное распределение доксорубицина и возможность достижения внутриклеточной мишени - ядра.

Цель работы. Оптимизация наносомальной формы доксорубицина и исследование ее противоопухолевой активности при экспериментальной глиобластоме.

Задачи исследования:

1. Оптимизировать параметры технологического процесса и изучить их влияние на физико-химические характеристики наносомальной формы доксорубицина;

2. Изучить влияние параметров наночастиц на противоопухолевую активность наносомальной формы доксорубицина на моделях глиобластомы 101.8 и глиомы С6 крыс;

3. Оценить цитотоксичность и гемосовместимость наносомальной формы доксорубицина;

4. Изучить интернализацию наночастиц клетками глиобластомы U87MG in vitro;

5. Исследовать проникновение наночастиц в опухоль и их распределение in vivo.

Научная новизна.

• Впервые показана корреляция между параметрами технологического процесса, составом наносомальной формы доксорубицина и противоопухолевой активностью наночастиц в отношении глиобластомы у крыс.

• Впервые изучен механизм интернализации PLGA наночастиц с доксорубицином, модифицированных полоксамером Р188, в клетки глиобластомы человека U87MG. Показано, что наночастицы захватываются клетками преимущественно посредством клатрин-зависимого эндоцитоза и обеспечивают контролируемое внутриклеточное высвобождение доксорубицина.

• Показано, что модификация поверхности PLGA НЧ полоксамером Р188 позволяет увеличить накопление НЧ в очаге глиомы.

• Впервые продемонстрировано накопление флуоресцентно меченных PLGA наночастиц, нагруженных доксорубицином, в очаге глиомы.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные в работе результаты были использованы для фармацевтической разработки препарата Доксорубицин наносомальный. Результаты исследования противоопухолевой активности и механизма интернализации наночастиц в клетки глиобластомы вошли в состав комплекта документов в Министерство здравоохранения Российской Федерации, который позволил получить разрешение на I фазу клинических исследований и провести клинические исследования компанией ООО «Технология лекарств». Результаты I фазы клинических исследований показали, что препарат хорошо переносится пациентами и не вызывает дозолимитирующих побочных эффектов в дозах до 90 мг/м2 (Filon et al., 2017). В настоящее время компания ООО «Технология лекарств» проводит II фазу клинических исследований. Полученные результаты могут послужить основой для создания наносомальных форм других лекарственных веществ, самостоятельно не проникающих через ГЭБ.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Оптимизирован состав наносомальной формы доксорубицина. Получены НЧ оптимального размера 100-140 нм со степенью включения доксорубицина 90%. Подтверждена противоопухолевая активность оптимизированной формы.

• Выявлена корреляция между составом НЧ, профилем высвобождения доксорубицина из НЧ и их противоопухолевой активностью в отношении интракраниальной глиобластомы крыс 101.8. НЧ с соотношением Dox:PLGA=1:10 (по массе), модифицированные P188, обладают наиболее выраженной противоопухолевой активностью.

• Подтверждена гемосовместимость PLGA НЧ, нагруженных доксорубицином.

• Основным механизмом интернализации НЧ в клетки глиобластомы человека U87MG является клатрин-зависимый эндоцитоз. Флуоресцентно меченные Dox-PLGA НЧ быстро захватываются клетками и обеспечивают внутриклеточное высвобождение Dox, который затем поступает в ядро клетки и связывается с внутриклеточной мишенью - ДНК.

• Показано преимущественное накопление флуоресцентно меченных PLGA НЧ в очаге глиомы после внутривенного введения.

• Модификация поверхности PLGA НЧ полоксамером Р188 позволяет увеличить накопление НЧ в очаге глиомы.

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в разработке и оптимизации наносомальной формы доксорубицина, разработке дизайна биологических экспериментов (изучение взаимодействия наночастиц с опухолевыми клетками, оценка гемосовместимости, изучение накопления наночастиц в очаге опухоли) и их проведении, а также в анализе и оформлении полученных результатов.

Степень достоверности и апробация результатов.

Достоверность научных положений и выводов базируется на достаточных по своему объему данных и количеству материала, современных методах исследования и статистической обработке данных.

Результаты диссертации были доложены на международных конференциях: French Society for Nanomedicine Annual Meeting (Монпелье, декабрь 2018; Бордо, декабрь 2017; Гренобль, декабрь 2015); 12th Brains for Brain Foundation (B4B) International Workshop (Франкфурт, март 2018); 2nd International Conference on Nanomedicine, Drug Delivery, and Tissue Engineering (NDDTE'17; Барселона, апрель 2017); 2017 Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society (Бостон, Массачусетс, июль 2017); ECI conference Nanotechnology in Medicine: From Molecules to Humans (Австрия, июль 2016); 10th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology (Глазго, апрель 2016).

Основные материалы исследования отражены в 6 публикациях, среди которых 4 статьи в журналах, индексируемых в базе данных Scopus, 2 статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК и 8 тезисов докладов на международных конференциях.

Апробация диссертации была проведена на расширенном заседании кафедр фармакологии, фармацевтической химии, фармакогнозии и организации фармацевтического дела факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова (протокол №2 от 13.03.2020).

Работа выполнена в рамках проекта «Трансфер инновационного лекарственного средства для лечения глиобластомы на основе доксорубицина и наноразмерной системы доставки, обеспечивающей транспорт доксорубицина через гематоэнцефалический барьер», поддержанного Государственной федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» («Фарма-2020»), утвержденной постановлением правительства РФ №91 от 17.02.2011 года (госконтракт № 13411.1008799.13.144 с компанией ООО «Технология лекарств», группа компаний Р-Фарм).

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 168 страницах, содержит 22 таблицы и 46 рисунков. Список литературы включает 400 ссылок.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В данном обзоре рассмотрены системы доставки лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц. Особое внимание уделено применению наночастиц для лечения мультиформной глиобластомы. В связи с этим в обзоре освещены способы преодоления гематоэнцефалического барьера и показаны преимущества использования наночастиц для доставки препаратов в опухоль. Также приведены примеры успешного применения наночастиц в клинических исследованиях.

1.1 Мультиформная глиобластома человека

Злокачественные глиальные опухоли мозга (глиомы) представляют собой одну из наиболее тяжелых форм неоплазии, отличающуюся быстрым течением и неблагоприятным прогнозом. Глиомы составляют около половины всех новообразований головного мозга и приблизительно 80% всех опухолей, возникающих из тканей головного мозга (нейроэпителиальные опухоли) больших полушарий [7], и занимают второе место среди опухолей мозга у детей [8]. Частота возникновения в мире составляет 7 случаев на 100000 человек. Заболевание сопровождается тяжелыми неврологическими симптомами: изменение личности, головная боль, тошнота, спутанность сознания, потеря памяти, нарушение зрения. [9, 10].

1.1.1. Классификация опухолей головного мозга. Клинические формы глиобластомы

В соответствии со Всемирной организацией здравоохранения World Health Organization (WHO) глиомы классифицируют в зависимости от типа клеток и степени злокачественности [11]. В зависимости от фенотипа опухолевых клеток-предшественнников нейроэпителиальные опухоли подразделяют на следующие группы (рис. 1):

• астроцитарные опухоли (астроцитомы, анапластическая астроцитома; глиобластома; диффузная астроцитома, пилоцитарная астроцитома; плеоморфная ксантоастроцитома; субэпендимарная гигантоклеточная астроцитома);

• олигодендроглиальные опухоли (олигодендроглиома, анапластическая олигодендроглиома);

• олигоастроцитарные опухоли (олигоастроцитома, анапластическая олигоастроцитома);

• эпендимарные опухоли (эпендимома);

• опухоли хороидного сплетения;

• другие нейроэпителиальные опухоли (астробластома, ангиоцентрическая глиома,

перинейрома);

• нейрональные и смешанные нейронально-глиальные опухоли;

• паренхиматозные опухоли шишковидной железы;

• эмбриональные опухоли.

Рисунок 1. Распределение злокачественных опухолей головного мозга по гистологическим признакам. Статистические данные центрального регистра опухолей головного мозга США (СВТЯШ) за 2011 - 2015 гг [12]

По классификации ВОЗ 2007 года астроцитарные опухоли в зависимости от агрессивности их роста подразделяют на медленнорастущие (low-grade) и быстрорастущие (high-grade). Выделяют четыре степени злокачественности астроцитом. Основными критериями, определяющими степень злокачественности, являются: ядерная атипия, митотическая активность (количество митозов), пролиферация эндотелиальных клеток опухолевых сосудов (неоангиогенез), наличие очагов некроза [11].

I стадия - пилоцитарная астроцитома (церебеллярная астроцитома)

II стадия - диффузная фибриллярная астроцитома

III стадия - анапластическая астроцитома

IV стадия - глиобластома (код по Международной классификации онкологических

заболеваний (МКБ-О) 440/3) [13].

Мультиформная глиобластома человека (Glioblastome multiforme, GBM) - наиболее часто встречающаяся и агрессивная опухоль головного мозга с преимущественной астроцитарной дифференцировкой. На ее долю приходится приблизительно 50% всех первичных опухолей

головного мозга и 20-25% от всех опухолей детского возраста [14], [15]. Среди взрослого населения частота возникновения в мире составляет 2-3 случая на 100 000 человек [16]. По данным Американского общества нейрохирургов в 2017 глиобластома и другие опухоли ЦНС были обнаружены у 26 070 человек, 16 947 случаев привели к летальному исходу. В соответствии с данными Национального Института рака США в стране ежегодно вновь диагностируется около 10 тысяч случаев, в настоящее время в США более 50 000 человек страдают этим заболеванием [СВТЯШ, 2011] [17]. В России в 2017 г. зафиксировано 8 случаев на 100 000 человек [18].

Опухоль характеризуется высокой резистентностью к терапии, быстрым ростом и частым рецидивированием, а также периваскулярным распространением и высокой инвазивностью: гетерогенностью, инфильтративным ростом, пролиферативной активностью и высокой степенью васкуляризации [14]. Прогноз в случае глиобластомы крайне неблагоприятен, большинство пациентов умирает в течение двух лет после постановки диагноза [19]. Медиана выживаемости пациентов составляет приблизительно 14 месяцев с момента постановки диагноза и 6 месяцев с момента рецидива [20].

Рисунок 2. Изображение инфильтративного роста глиомы (диффузионная тензорная магнитно-резонансная томография). Зеленым цветом выделена область вокруг опухоли со сниженной анизотропией. Красным - область с нормальной анизотропией, но увеличенной изотропией (инфильтративное поражение мозга). МР - томограмма в режиме Т1 и Т2 с контрастным усилением [21]

Выделяют также первичную и вторичную клиническую форму глиобластомы. Первичная форма составляет большинство случаев (более 90 %), возникает de novo и наблюдается в основном у взрослых пациентов (в возрасте 50 лет и более). Данная форма рассматривается как глиома IV степени злокачественности с момента возникновения. Вторичная глиобластома диагностируется чаще у молодых пациентов и возникает из глиом более низкой степени злокачественности [22]. В большинстве случаев при вторичных глиомах обнаружевают мутации в гене изоцитратдегидрогеназы 1 и 2 (IDH1/IDH2). Мутации в данном гене связывают с прогрессированием глиомы до III и IV степени злокачественности. Основываясь на уровне

экспрессии этого гена, было предложено различать первичную и вторичную клинические формы глиомы [23]. На основании генетических мутаций выделяют следующие молекулярные подтипы глиобластомы: нейральная, пронейральная, мезенхимальная и классическая [16, 23 , 24]. Для нейрального подтипа характерна экспрессия следующих маркеров: NEFL, GABRA1, SYT1 и SLC12A5. Пронейральный подтип ассоциируют с мутациями генов IDH1 и TP53 и амплификацией гена PDGFRA. При классическом подтипе наблюдают мутацию гена EGFR, тогда как при мезенхимальном подтипе повышается уровень экспрессии CHI3L1, и характерны мутации генов MET и NF1. Интересно, что пациенты с классическим и мезенхимальным подтипом лучше отвечают на химиотерапию и радиотерапию, чем пациенты с пронейральным подтипом [25, 26]. Мутации генов опухолевой супрессии, таких как TP53 и Rb, и делецию хромосомы 1p19q ассоциируют с развитием опухолевой резистентности [27].

Для глиобластомы также характерно наличие определенной субпопуляции клеток -опухолеподобных стволовых клеток (GSC). Эти клетки проявляют наибольшую резистентность к химиотерапии, именно с ними связывают возникновение рецидивов [28]. Опухолеподобные стволовые клетки способны мигрировать через белое вещество и мозолистое тело мозга на большое расстояние от первичного очага глиомы [16]. Интересно, что эта популяция клеток обладает способностью к ксенотрансплантации экспериментальным животным и отличается фенотипической лабильностью, разрушая защитные механизмы организма. Ряд авторов полагает, что клеточное микроокружение опухоли индуцирует образование таких клеток, а также стимулирует развитие множественной лекарственной устойчивости [28].

1.1.2 Лечение глиальных опухолей головного мозга

Хирургическое удаление опухоли. Хирургическое удаление опухоли является основным методом лечения глиом. Однако несмотря на то, что современные методы (функциональная МРТ, стереотаксичежая хирургия) позволяют осуществить более глубокий доступ в пораженные области мозга, сложная локализация опухоли и диффузная инвазия опухолевыми клетками окружающей нервной ткани, приводящая к размыванию границы между опухолью и тканью мозга, затрудняет тотальное удаление глиомы хирургическим путем [29]. Наиболее благоприятный прогноз при хирургическом удалении опухоли характерен только для глиомы I степени злокачественности.

Химио/радиотерапия. Стандартный протокол для лечения глиомы III-IV степени после максимального хирургического удаления опухоли включает терапию темозоломидом (TMZ) (химиотерапевтический препарат алкилирующего типа действия) в дозе 75 мг/м2 в сочетании с облучением (общая доза облучения 60 Гр, по 2 Гр на фракцию) в течение 4-6 недель, затем

назначают поддерживающую дозу TMZ 150-200 мг/м2 в течение 5 дней каждые 28 дней по 6 циклов [30]. Данная схема лечения увеличивает среднюю продолжительность жизни пациентов до 14 месяцев [27].

Лечение рецидивов. Общей стратегии для лечения рецидивов глиобластомы на данный момент не существует. Одним из вариантов является повторная операция. Так, показано, что повторная резекция опухоли приводила к увеличению продолжительности жизни пациентов до 15.4, 22.4, и 26.6 месяцев после второго, третьего и четвертого хирургического вмешательства соответственно [31]. При рецидивах назначают также новые схемы химиотерапии: подключают антиангиогенный противоопухолевый препарат бевацизумаб BVZ (Авастин) - рекомбинантные гиперхимерные антитела к эндотелиальному фактору роста сосудов (VEGF) [32]. Комбинированная терапия Авастин + Иринотекан (ингибитор топоизомеразы I) показала значительное увеличение противоопухолевого эффекта в клинических исследованиях [33]. Препаратами второй линии для лечения глиобластомы являются также нитрозопроизводные: фотемустин, прокарбазин, ломустин и винкристин [34].

В некоторых случаях для предупреждения рецидивов после хирургического удаления в область опухоли имплантируют пластину Gliadel®Wafer - депо-форма кармустина (BCNU) (химиотерапевтический лекарственный препарат алкилирующего типа действия), так называемая высокодозная интраоперационная химиотерапия [35]. Депо-форма обеспечивает пролонгированное высвобождение кармустина в течение 2-3 недель. Считается, что химиотерапевтический препарат затем распределяется в окружающие ткани за счет диффузии, оказывая локальное антинеопластическое действие [36, 37]. Все вышеперечисленные схемы лечения увеличивают продолжительность жизни в среднем только на 4-6 месяцев [38-40].

Неэффективность противоопухолевой терапии прежде всего объясняется наличием гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [41]. В центральной части опухоли целостность ГЭБ нарушена, поэтому ЛВ свободно поступают в эту область после внутривенного введения. Однако, на периферии опухоли и в перитуморальной области, - в зоне активной инфильтрации клеток глиомы, барьер частично или полностью сохраняется [42]. ГЭБ регулирует обмен веществ между кровью и нервной тканью, выполняет защитную функцию и обеспечивает селективный транспорт питательных веществ. Вместе с тем, выполняя роль высокоселективного фильтра, ГЭБ является преградой для поступления в мозг многих ЛВ, в том числе доксорубицина [43].

Так, доксорубицин показал высокую эффективность в отношении различных культур клеток глиобластомы in vitro. Кроме того, потенциальная эффективность доксорубицина в отношении глиобластомы была показана при внутриопухолевом введении [44]. После введения доксорубицина непосредственно в очаг глиобластомы через интравентрикулярный катетер (резервуар Оммайя) во время вторичной резекции опухоли пациентам, не чувствительным к

радиотерапии, чувствительность к лучевой терапии восстанавливалась у 50% пациентов. Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, оказывающий антимитотическое и антипролиферативное действие (рис.3). Доксорубицин активно применяется для лечения солидных опухолей, в том числе мелкоклеточного рака легких, гепатоцеллюлярной карциномы, рака поджелудочной железы, яичников, желудка, предстательной железы, а также при лимфомах и лейкемии, саркоме Капоши, множественной миеломе. Является препаратом первой линии при метастатическом раке молочной железы [45, 46].

Механизм действия доксорубицина заключается во взаимодействии с ДНК. Доксорубицин встраивается между парами азотистых оснований ДНК (интеркалятор ДНК) и ингибирует активность топоизомеразы II. Цитотоксический эффект доксорубицина также связывают с образованием свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток [47, 48]. Противоопухолевую активность доксорубицина также объясняют ингибированием роста кровеносных сосудов в опухоли [49, 50]. После внутривенного введения доксорубицин быстро распределяется в плазме и в тканях. Уже через 30 секунд препарат обнаруживается в печени, легких, сердце и почках. Но он не проникает через ГЭБ и не достигает измеряемых концентраций в ЦНС, при этом проходит через плацентарный барьер и обнаруживается в грудном молоке. Наблюдаются три фазы снижения концентрации доксорубицина и его метаболитов в плазме. В первую фазу доксорубицин быстро метаболизируется, вероятно, посредством эффекта первого пассажа в печени. Начальный период полувыведения доксорубицина составляет 10 мин, затем следует второй период полувыведения, составляющий 1-3 часа. Окончательный период полувыведения составляет 30-40 часов. Примерно 40-50% доксорубицина и его активных метаболитов экскретируется с желчью и 5-10 % - с мочой.

ш

Рисунок 3. Структурная формула доксорубицина

Брутто формула: С27Н29NOll; химическое название: (88-цис)-10-(3-амино-2,3,6-тридезокси-альфа-Ь-ликсогексо-пиранозил)окси-7,8,9,10-тетра-гидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксилацетил)-1 -метокси-5,12-нафтацендион

Основным лимитирующим фактором при приеме доксорубицина являются выраженные побочные эффекты, прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы (кардиотоксичность) и крови (миелосупрессия). При общей суммарной дозе более 550 мг/м2 (<10%) развивается застойная сердечная недостаточность, требующая немедленного прекращения лечения, острая предсердная и желудочковая аритмия, токсический миокардит или синдром перикардита-миокардита [45]. Одной из причин кардиотоксичности доксорубицина является аккумуляция препарата в митохондриях кардиомиоцитов [45]. Со стороны кровеносной системы и кроветворения наблюдаются тромбоцитопения, лейкопения, достигающая пика через 10-15 дней после начала лечения; флебосклероз, гиперемия по ходу вены. Попадание доксорубицина в окружающие ткани вызывает развитие некроза и отека. В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное, мутагенное, тератогенное и эмбриотоксическое действие доксорубицина.

Таким образом, увеличение селективности противоопухолевой терапии и уменьшение побочных эффектов доксорубицина является важной задачей. По-прежнему открытым остается вопрос эффективной доставки химиотерапевтических препаратов, в частности доксорубицина, через гистогематические барьеры (ГЭБ).

1.2 Гематоэнцефалический барьер. Особенности доставки лекарственных веществ в мозг 1.2.1 Структурно-функциональная организация ГЭБ

ГЭБ играет ведущую роль в регуляции обмена веществ между кровью и нервной тканью, в поддержании и контроле микросреды мозга для обеспечения нервной деятельности [51], при этом ограничивает доступ многих активных соединений в ЦНС [52]. Низкая проницаемость ГЭБ обусловлена структурой эндотелиальных клеток микрососудов мозга (BMVEC), формирующих плотные межклеточные контакты за счет взаимодействия нескольких трансмембранных белков (окклюдин, клаудин) и ограничивающих парацеллюлярный транспорт. Плотные контакты играют роль «физического барьера» и препятствуют диффузии полярных растворов через ГЭБ, предотвращая таким образом свободное поступление полярных молекул в ЦНС. За счет ограничения транспорта ионов Na+ и С1- трансэндотелиальное электрическое сопротивление, составляющее в периферических капиллярах 2-20 Ом/см2, в капиллярах мозга достигает значений 2000 Ом/см2 [53]. Поступление через ГЭБ большинства питательных веществ (D-глюкоза, аминокислоты, нуклеозиды), а также выведение ксенобиотиков осуществляется за счет специфических транспортных систем на люминальной и аблюминальной мембранах (специфический рецептор-опосредованный эндо/экзоцитоз). Однако активность данных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Малиновская Юлия Александровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Zhou X.J. Population pharmacokinetics of ganciclovir in newborns with congenital cytomegalovirus infections. NIAID Collaborative Antiviral Study Group. / Zhou X.J., Gruber W., Demmler G., Jacobs R., Reuman P., Adler S., Shelton M., Pass R., Britt B., Trang J.M., Whitley R.J., Sommadossi J.P. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy - 1996.

2. Gelperina S. Drug delivery to the brain using surfactant-coated poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles: Influence of the formulation parameters / Gelperina S., Maksimenko O., Khalansky A., Vanchugova L., Shipulo E., Abbasova K., Berdiev R., Wohlfart S., Chepurnova N., Kreuter J. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics - 2010.

3. Wohlfart S. Efficient chemotherapy of rat glioblastoma using doxorubicin-loaded PLGA nanoparticles with different stabilizers / Wohlfart S., Khalansky A.S., Gelperina S., Maksimenko O., Bernreuther C., Glatzel M., Kreuter J. // PLoS ONE - 2011.

4. Steiniger S.C.J. Chemotherapy of glioblastoma in rats using doxorubicin-loaded nanoparticles / Steiniger S.C.J., Kreuter J., Khalansky A.S., Skidan I.N., Bobruskin A.I., Smirnova Z.S., Severin S.E., Uhl R., Kock M., Geiger K.D., Gelperina S.E. // International Journal of Cancer - 2004.

5. Ambruosi A. Influence of surfactants, polymer and doxorubicin loading on the anti-tumour effect of poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles in a rat glioma model / Ambruosi A., Gelperina S., Khalansky A., Tanski S., Theisen A., Kreuter J. // Journal of Microencapsulation - 2006.

6. Petri B. Chemotherapy of brain tumour using doxorubicin bound to surfactant-coated poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles: Revisiting the role of surfactants / Petri B., Bootz A., Khalansky A., Hekmatara T., Müller R., Uhl R., Kreuter J., Gelperina S. // Journal of Controlled Release - 2007.

7. Ostrom Q.T. The epidemiology of glioma in adults: A state of the science review // Neuro. Oncol. -2014.

8. Linde M.E. van Treatment outcome of patients with recurrent glioblastoma multiforme: a retrospective multicenter analysis / Linde M.E. van, Brahm C.G., Witt Hamer P.C. de, Reijneveld J.C., Bruynzeel A.M.E., Vandertop W.P., Ven P.M. van de, Wagemakers M., Weide H.L. van der, Enting R H., Walenkamp A.M.E., Verheul H.M.W. // Journal of Neuro-Oncology - 2017.

9. Song E. Surface chemistry governs cellular tropism of nanoparticles in the brain / Song E., Gaudin A., King A R., Seo Y.E., Suh H.W., Deng Y., Cui J., Tietjen G.T., Huttner A., Saltzman W.M. // Nature Communications - 2017.

10. Kruchko C. The CBTRUS story: Providing accurate population-based statistics on brain and other central nervous system tumors for everyone // Neuro. Oncol. - 2018.

11. Louis D.N. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary // Acta Neuropathol. - 2016.

12. Ostrom Q.T. CBTRUS statistical Report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008-2012 / Ostrom Q.T., Gittleman H., Fulop J., Liu M., Blanda R., Kromer C., Wolinsky Y., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J.S. // Neuro-Oncology - 2015.

13. Wen P.Y. Malignant gliomas in adults // N. Engl. J. Med. - 2008.

14. Cai X. Glioblastoma: New therapeutic strategies to address cellular and genomic complexity // Oncotarget. - 2018.

15. Sanai N. Low-grade gliomas in adults: A review // J. Neurosurg. - 2011.

16. Lara-Velazquez M. Advances in brain tumor surgery for glioblastoma in adults // Brain Sci. - 2017.

17. Alifieris C. Glioblastoma multiforme: Pathogenesis and treatment // Pharmacol. Ther. - 2015.

18. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова М. им. П.А.Г. филиал Ф. «НМИРЦ» М.Р. 2017. Злокачественные Новообразования В России 2015 (Заболеваемость И Смертность ) / М. им. П. А. Г. филиал Ф. «НМИРЦ» М. Р. 2017. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова - , 2017.

19. Glaser S.M. Glioblastoma multiforme (GBM) in the elderly: initial treatment strategy and overall survival / Glaser S.M., Dohopolski M.J., Balasubramani G.K., Flickinger J.C., Beriwal S. // Journal of Neuro-Oncology - 2017.

20. TAMIMI A.F. Epidemiology and Outcome of Glioblastoma , 2017.

21. Price S.J. Improved delineation of glioma margins and regions of infiltration with the use of diffusion tensor imaging: An image-guided biopsy study / Price S.J., Jena R., Burnet N.G., Hutchinson P.J., Dean A.F., Peña A., Pickard J.D., Carpenter T.A., Gillard J.H. // American Journal of Neuroradiology - 2006.

22. Ohgaki H. Genetic pathways to primary and secondary glioblastoma // Am. J. Pathol. - 2007.

23. Pisapia D.J. The updated world health organization glioma classification: Cellular and molecular origins of adult infiltrating gliomas / Pisapia D.J. // Archives of Pathology and Laboratory Medicine -2017.

24. Sidaway P. CNS cancer: Glioblastoma subtypes revisited // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2017.

25. Verhaak R.G.W. Integrated Genomic Analysis Identifies Clinically Relevant Subtypes of Glioblastoma Characterized by Abnormalities in PDGFRA, IDH1, EGFR, and NF1 / Verhaak R.G.W., Hoadley K.A., Purdom E., Wang V., Qi Y., Wilkerson M.D., Miller C.R., Ding L., Golub T., Mesirov J.P., Alexe G., Lawrence M., O'Kelly M., Tamayo P., Weir B.A., Gabriel S., Winckler W., Gupta S., Jakkula L., Feiler H.S., Hodgson J.G., James C.D., Sarkaria J.N., Brennan C., Kahn A., Spellman P.T., Wilson R.K., Speed T.P., Gray J.W., Meyerson M., Getz G., Perou C.M., Hayes D.N. // Cancer Cell -2010.

26. Oh Y.T. Translational validation of personalized treatment strategy based on genetic characteristics of glioblastoma / Oh Y.T., Cho H.J., Kim J., Lee J.H., Rho K., Seo Y.J., Choi Y.S., Jung H.J., Song H.S., Kong D.S., Seol H.J., Lee J. Il, Yoon Y., Kim S., Nam D.H., Joo K M. // PLoS ONE - 2014.

27. Amelot A. IDH-mutation is a weak predictor of long-term survival in glioblastoma patients / Amelot

A., Cremoux P. De, Quillien V., Polivka M., Adle-Biassette H., Lehmann-Che J., Françoise L., Carpentier A.F., George B., Mandonnet E., Froelich S. // PLoS ONE - 2015.

28. Liebelt B.D. Glioma Stem Cells: Signaling, Microenvironment, and Therapy / Liebelt B.D., Shingu T., Zhou X., Ren J., Shin S.A., Hu J. // Stem Cells International - 2016.

29. Caffery B. Vectors for glioblastoma gene therapy: Viral & non-viral delivery strategies // Nanomaterials. - 2019.

30. Stupp R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma / Stupp R., Mason W.P., Bent M.J. Van Den, Weller M., Fisher B., Taphoorn M.J.B., Belanger K., Brandes A.A., Marosi C., Bogdahn U., Curschmann J., Janzer R.C., Ludwin S.K., Gorlia T., Allgeier A., Lacombe D., Cairncross J.G., Eisenhauer E., Mirimanoff R.O. // New England Journal of Medicine - 2005.

31. Chaichana K.L. Multiple resections for patients with glioblastoma: Prolonging survival / Chaichana K.L., Zadnik P., Weingart J.D., Olivi A., Gallia G.L., Blakeley J., Lim M., Brem H., Quinones-Hinojosa

A. // Journal of Neurosurgery - 2013.

32. Кобяков Г. Л. Лечение Рецидива Глиобластомы: Есть Ли Успехи? / Кобяков Г. Л., Смолин А.В., Бекяшев А.Х., Абсалямова О.В. // Опухоли Головы И Шеи - 2014. - Т. 3 - С.12-21.

33. Friedman H.S. Bevacizumab alone and in combination with irinotecan in recurrent glioblastoma / Friedman H.S., Prados M.D., Wen P.Y., Mikkelsen T., Schiff D., Abrey L.E., Yung W.K.A., Paleologos N., Nicholas M.K., Jensen R., Vredenburgh J., Huang J., Zheng M., Cloughesy T. // Journal of Clinical Oncology - 2009.

34. Carvalho B.F. Second-line chemotherapy in recurrent glioblastoma: A 2-cohort study / Carvalho

B.F., Fernandes A.C., Almeida D.S., Sampaio L. V., Costa A., Caeiro C., Osorio L., Castro L., Linhares P., Damasceno M., Vaz R.C. // Oncology Research and Treatment - 2015.

35. Perry J. Gliadel® Wafers in the Treatment of Malignant Glioma: A Systematic Review / Perry J. // Current Oncology - 2007.

36. Panigrahi M. Brain tumor and Gliadel wafer treatment , 2011.

37. Lesniak M.S. Targeted therapy for brain tumours // Nat. Rev. Drug Discov. - 2004.

38. Nishikawa R. Standard therapy for glioblastoma-a review of where we are / Nishikawa R. // Neurologia Medico-Chirurgica - 2010.

39. Chiarelli P. Bionanotechnology and the future of glioma // Surg. Neurol. Int. - 2015.

40. Strohbehn G. Imaging the delivery of brain-penetrating PLGA nanoparticles in the brain using magnetic resonance / Strohbehn G., Coman D., Han L., Ragheb R.R.T., Fahmy T.M., Huttner A.J., Hyder F., Piepmeier J.M., Saltzman W.M., Zhou J. // Journal of Neuro-Oncology - 2015.

41. Tellingen O. Van Overcoming the blood-brain tumor barrier for effective glioblastoma treatment // Drug Resist. Updat. - 2015.

42. LemCrossed D Sign©e J.M. Intratumoral heterogeneity in glioblastoma: Don't forget the

peritumoral brain zone / LemCrossed D Sign©e J.M., Clavreul A., Menei P. // Neuro-Oncology - 2015.

43. Begley D.J. Delivery of therapeutic agents to the central nervous system: The problems and the possibilities // Pharmacol. Ther. - 2004.

44. Voulgaris S. Intratumoral doxorubicin in patients with malignant brain gliomas / Voulgaris S., Partheni M., Karamouzis M., Dimopoulos P., Papadakis N., Kalofonos H.P. // American Journal of Clinical Oncology: Cancer Clinical Trials - 2002.

45. Ichikawa Y. Cardiotoxicity of doxorubicin is mediated through mitochondrial iron accumulation / Ichikawa Y., Ghanefar M., Bayeva M., Wu R., Khechaduri A., Naga Prasad S. V., Mutharasan R.K., Jairaj Naik T., Ardehali H. // Journal of Clinical Investigation - 2014.

46. Kanwal U. Advances in nano-delivery systems for doxorubicin: an updated insight // J. Drug Target. - 2018.

47. Tewes F. Comparative study of doxorubicin-loaded poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles prepared by single and double emulsion methods / Tewes F., Munnier E., Antoon B., Ngaboni Okassa L., Cohen-Jonathan S., Marchais H., Douziech-Eyrolles L., Souce M., Dubois P., Chourpa I. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics - 2007.

48. Thorn C.F. Doxorubicin pathways: Pharmacodynamics and adverse effects / Thorn C.F., Oshiro C., Marsh S., Hernandez-Boussard T., McLeod H., Klein T.E., Altman R.B. // Pharmacogenetics and Genomics - 2011.

49. Hekmatara T. Efficient systemic therapy of rat glioblastoma by nanoparticle-bound doxorubicin is due to antiangiogenic effects / Hekmatara T., Bernreuther C., Khalansky A.S., Thiesen A., Weissenberger J., Matschke J., Gelperina S., Kreuter J., Glatzel M. // Clinical Neuropathology - 2009.

50. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ C.K. (eds). SEER Cancer Statistics Review 1975-2013 National Cancer Institute SEER Cancer Statistics Review 1975-2013 National Cancer Institute / Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Miller D, Bishop K, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS, Feuer EJ C.K. (eds). // SEER Cancer Statistics Review, 1975-2013, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2013/, based on November 2015 SEER data submission, posted to the SEER web site, April 2016. - 2016.

51. Abbott N.J. Overview and introduction: The blood-brain barrier in health and disease / Abbott N.J., Friedman A. // Epilepsia - 2012.

52. Michinaga S. Dual roles of astrocyte-derived factors in regulation of blood-brain barrier function after brain damage // Int. J. Mol. Sci. - 2019.

53. Wohlfart S. Transport of drugs across the blood-brain barrier by nanoparticles // J. Control. Release. - 2012.

54. Begley D.J. Structural and functional aspects of the blood-brain barrier // Prog. Drug Res. - 2003.

55. Erickson M.A. Neuroimmune axes of the blood-brain barriers and blood-brain interfaces: Bases for physiological regulation, disease states, and pharmacological interventions / Erickson M.A., Banks W.A. // Pharmacological Reviews - 2018.

56. Sanchez-Covarrubias L. Transporters at CNS Barrier Sites: Obstacles or Opportunities for Drug Delivery? / Sanchez-Covarrubias L., Slosky L., Thompson B., Davis T., Ronaldson P. // Current Pharmaceutical Design - 2014.

57. Grabrucker A.M. Nanoparticle transport across the blood brain barrier // Tissue Barriers. - 2016.

58. Friberg S. NANOMEDICINE: Will it offer possibilities to overcome multiple drug resistance in cancer? // J. Nanobiotechnology. - 2016.

59. Nanayakkara A.K. Targeted inhibitors of P-glycoprotein increase chemotherapeutic-induced mortality of multidrug resistant tumor cells / Nanayakkara A.K., Follit C.A., Chen G., Williams N.S., Vogel P.D., Wise J.G. // Scientific Reports - 2018.

60. Pokharel D. Proteins regulating the intercellular transfer and function of P-glycoprotein in multidrug-resistant cancer / Pokharel D., Roseblade A., Oenarto V., Lu J., Bebawy M. // ecancermedicalscience -2017.

61. McConnell H.L. The translational significance of the neurovascular unit // J. Biol. Chem. - 2017.

62. Brown J.A. Recreating blood-brain barrier physiology and structure on chip: A novel neurovascular microfluidic bioreactor / Brown J.A., Pensabene V., Markov D.A., Allwardt V., Diana Neely M., Shi M., Britt C.M., Hoilett O.S., Yang Q., Brewer B.M., Samson P.C., McCawley L.J., May J.M., Webb D.J., Li D., Bowman A.B., Reiserer R.S., Wikswo J.P. // Biomicrofluidics - 2015.

63. Netto J.P. Neurovascular unit: Basic and clinical imaging with emphasis on advantages of ferumoxytol // Neurosurgery. - 2018.

64. Zlokovic B. V. Neurovascular mechanisms of Alzheimer's neurodegeneration // Trends Neurosci. -2005.

65. Cramer S.P. Permeability of the blood-brain barrier predicts conversion from optic neuritis to multiple sclerosis / Cramer S.P., Modvig S., Simonsen H.J., Frederiksen J.L., Larsson H.B.W. // Brain - 2015.

66. Werring D.J. The pathogenesis of lesions and normal-appearing white matter changes in multiple sclerosis: A serial diffusion MRI study / Werring D.J. // Brain - 2000.

67. Banks W.A. Strategies for the delivery of leptin to the CNS / Banks W.A., LeBel C P. // Journal of Drug Targeting - 2002.

68. Ikeshima-Kataoka H. Neuroimmunological implications of AQP4 in astrocytes // Int. J. Mol. Sci. -2016.

69. Harder B.G. Developments in Blood-Brain Barrier Penetrance and Drug Repurposing for Improved Treatment of Glioblastoma / Harder B.G., Blomquist M.R., Wang J., Kim A.J., Woodworth G.F.,

Winkles J.A., Loftus J.C., Tran N.L. // Frontiers in Oncology - 2018.

70. Schlageter K.E. Microvessel organization and structure in experimental brain tumors: Microvessel populations with distinctive structural and functional properties / Schlageter K.E., Molnar P., Lapin G.D., Groothuis D.R. // Microvascular Research - 1999.

71. Pinto M.P. Targeted brain delivery nanoparticles for malignant gliomas // Nanomedicine. - 2017.

72. Rapoport S.I. Advances in osmotic opening of the blood-brain barrier to enhance CNS chemotherapy // Expert Opin. Investig. Drugs. - 2001.

73. Chu C. Real-time MRI guidance for reproducible hyperosmolar opening of the blood-brain barrier in mice / Chu C., Liu G., Janowski M., Bulte J.W.M., Li S., Pearl M., Walczak P. // Frontiers in Neurology - 2018.

74. M.D. P. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study of RMP-7 in combination with carboplatin administered intravenously for the treatment of recurrent malignant glioma / Prados M.D., Schold S C. S.J., Fine H.A., Jaeckle K., Hochberg F., Metchler L., Fetell M.R., Phuphanich S., Feun L., Janus T.J., Ford K., Graney W. // Neuro-Oncology - 2003.

75. Crump J.A. The global burden of typhoid fever / Crump J.A., Luby S.P., Mintz E.D. // Bulletin of the World Health Organization - 2004.

76. Slavc I. Best practices for the use of intracerebroventricular drug delivery devices / Slavc I., CohenPfeffer J.L., Gururangan S., Krauser J., Lim D.A., Maldaun M., Schwering C., Shaywitz A.J., Westphal M. // Molecular Genetics and Metabolism - 2018.

77. Lu C.T. Current approaches to enhance CNS delivery of drugs across the brain barriers // Int. J. Nanomedicine. - 2014.

78. Pardridge W.M. Drug transport across the blood-brain barrier // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2012.

79. Pardridge W.M. The blood-brain barrier: Bottleneck in brain drug development / Pardridge W.M. // NeuroRx - 2005.

80. Dong X. Current strategies for brain drug delivery // Theranostics. - 2018.

81. Kou L. Transporter-guided delivery of nanoparticles to improve drug permeation across cellular barriers and drug exposure to selective cell types // Front. Pharmacol. - 2018.

82. Chishty M. Interaction of nucleoside analogues with nucleoside transporters in rat brain endothelial cells / Chishty M., Begley D.J., Abbott N.J., Reichel A. // Journal of Drug Targeting - 2004.

83. Cui H. ABC Transporter Inhibitors in Reversing Multidrug Resistance to Chemotherapy / Cui H., Zhang A., Chen M., Liu J. // Current Drug Targets - 2015.

84. Brzica H. Role of Transporters in Central Nervous System Drug Delivery and Blood-Brain Barrier Protection: Relevance to Treatment of Stroke / Brzica H., Abdullahi W., Ibbotson K., Ronaldson P.T. // Journal of Central Nervous System Disease - 2017.

85. Zou L.-L. Cell-Penetrating Peptide-Mediated Therapeutic Molecule Delivery into the Central

Nervous System / Zou L.-L., Ma J.-L., Wang T., Yang T.-B., Liu C.-B. // Current Neuropharmacology

- 2013.

86. Erdo F. Evaluation of intranasal delivery route of drug administration for brain targeting // Brain Res. Bull. - 2018.

87. Marianecci C. Drug delivery in overcoming the blood-brain barrier: Role of nasal mucosal grafting // Drug Des. Devel. Ther. - 2017.

88. Begley D.J. Understanding and circumventing the blood-brain barrier , 2003.

89. Selvaraj K. Nose to brain transport pathways an overview: potential of nanostructured lipid carriers in nose to brain targeting // Artif. Cells, Nanomedicine Biotechnol. - 2018.

90. Barua S. Challenges associated with penetration of nanoparticles across cell and tissue barriers: A review of current status and future prospects // Nano Today. - 2014.

91. Saeedi M. Applications of nanotechnology in drug delivery to the central nervous system // Biomed. Pharmacother. - 2019.

92. Jain K.K. Nanomedicine: Application of nanobiotechnology in medical practice // Med. Princ. Pract.

- 2008.

93. Weissig V. Nanopharmaceuticals (part 1): products on the market // Int. J. Nanomedicine. - 2014.

94. Hall J.B. Characterization of nanoparticles for therapeutics // Nanomedicine. - 2007.

95. Teleanu D.M. Blood-brain delivery methods using nanotechnology // Pharmaceutics. - 2018.

96. Drug Delivery Nanoparticles Formulation and Characterization / - , 2016.

97. Kreuter J. Drug delivery to the central nervous system by polymeric nanoparticles: What do we know? // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2014.

98. Sahni J.K. Neurotherapeutic applications of nanoparticles in Alzheimer's disease // J. Control. Release. - 2011.

99. Vauthier C. Methods for the Preparation and Manufacture of Polymeric Nanoparticles // Pharm. Res.

- 2009.

100. Wang A.Z. Nanoparticle Delivery of Cancer Drugs / Wang A.Z., Langer R., Farokhzad O.C. // Annual Review of Medicine - 2012.

101. Moghimi S.M. Advance colloid-based systems for efficient delivery of drugs and diagnostic agents to the lymphatic tissues // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 1996.

102. Kreuter M.W. The Role of Culture in Health Communication / Kreuter M.W., McClure S.M. // Annual Review of Public Health - 2004.

103. Liu J.N. Study on the prediction of visible absorption maxima of azobenzene compounds / Liu J.N., Chen Z.R., Yuan S.F. // Journal of Zhejiang University: Science - 2005.

104. Kundu S.K. Recent trends of polymer mediated liposomal gene delivery system // Biomed Res. Int.

- 2014.

105. Stout D. Recent Advancements in Carbon Nanofiber and Carbon Nanotube Applications in Drug Delivery and Tissue Engineering / Stout D. // Current Pharmaceutical Design - 2015.

106. Lee C.C. Designing dendrimers for biological applications // Nat. Biotechnol. - 2005.

107. Xu L. Dendrimer advances for the central nervous system delivery of therapeutics // ACS Chem. Neurosci. - 2014.

108. Parajapati S.K. POTENTIAL APPLICATION OF DENDRIMERS IN DRUG DELIVERY: A CONCISE REVIEW AND UPDATE / Parajapati S.K., Maurya S.D., Das M.K., Tilak V.K., Verma K.K., Dhakar R.C. // Journal of Drug Delivery and Therapeutics - 2016.

109. Albertazzi L. In vivo distribution and toxicity of PAMAM dendrimers in the central nervous system depend on their surface chemistry / Albertazzi L., Gherardini L., Brondi M., Sulis Sato S., Bifone A., Pizzorusso T., Ratto G.M., Bardi G. // Molecular Pharmaceutics - 2013.

110. Márquez-Miranda V. Self-Assembly of Amphiphilic Dendrimers: The Role of Generation and Alkyl Chain Length in siRNA Interaction / Márquez-Miranda V., Araya-Durán I., Camarada M.B., Comer J., Valencia-Gallegos J.A., González-Nilo F.D. // Scientific Reports - 2016.

111. Aliabadi H.M. Polymeric micelles for drug delivery // Expert Opin. Drug Deliv. - 2006.

112. Encyclopedia of nanoscience and nanotechnology / // Choice Reviews Online - 2005.

113. Patra J.K. Nano based drug delivery systems: recent developments and future prospects / Patra J.K., Das G., Fraceto L.F., Campos E.V.R., Rodriguez-Torres M. del P., Acosta-Torres L.S., Diaz-Torres L.A., Grillo R., Swamy M.K., Sharma S., Habtemariam S., Shin H.-S. // Journal of Nanobiotechnology - 2018.

114. Блынская Е.В. Перспективы применения смарт-полимеров в разработке систем доставки активных фармацевтических субстанций (обзор) / Блынская Е.В., Алексеев К.В., Юдина Д.В., Алексеев В.К., Тишков С.В., Буева В.В. - 2019. - Т. 18.

115. Danhier F. PLGA-based nanoparticles: An overview of biomedical applications // J. Control. Release. - 2012.

116. Bennet D. Polymer Nanoparticles for Smart Drug Delivery , 2014.

117. Roointan A. Poly(lactic-co-glycolic acid): The most ardent and flexible candidate in biomedicine! // Int. J. Polym. Mater. Polym. Biomater. - 2018.

118. Rizvi S.A.A. Applications of nanoparticle systems in drug delivery technology // Saudi Pharm. J. - 2018.

119. Lee J. Optical Imaging and Gene Therapy with Neuroblastoma-Targeting Polymeric Nanoparticles for Potential Theranostic Applications / Lee J., Jeong E.J., Lee Y.K., Kim K., Kwon I.C., Lee K.Y. // Small - 2016.

120. Song Y. Janus nanoparticles: Preparation, characterization, and applications // Chem. - An Asian J.

- 2014.

121. Mauricio M.D. Nanoparticles in medicine: A focus on vascular oxidative stress // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2018.

122. Zhu X. Long-circulating siRNA nanoparticles for validating Prohibitin1-targeted non-small cell lung cancer treatment / Zhu X., Xu Y., Solis L.M., Tao W., Wang L., Behrens C., Xu X., Zhao L., Liu D., Wu J., Zhang N., Wistuba I.I., Farokhzad O.C., Zetter B.R., Shi J. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2015.

123. Fornaguera C. Methods for the in vitro characterization of nanomedicines—biological component interaction // J. Pers. Med. - 2017.

124. Bobo D. Nanoparticle-Based Medicines: A Review of FDA-Approved Materials and Clinical Trials to Date // Pharm. Res. - 2016.

125. Crucho C.I.C. Polymeric nanoparticles: A study on the preparation variables and characterization methods // Mater. Sci. Eng. C. - 2017.

126. Makadia H.K. Poly Lactic-co-Glycolic Acid (PLGA) as biodegradable controlled drug delivery carrier / Makadia H.K., Siegel S.J. // Polymers - 2011.

127. Wang X. Advances of Cancer Therapy by Nanotechnology / Wang X., Wang Y., Chen Z.G., Shin D.M. // Cancer Research and Treatment - 2009.

128. Pérez-Herrero E. Advanced targeted therapies in cancer: Drug nanocarriers, the future of chemotherapy // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2015.

129. Marin E. Critical evaluation of biodegradable polymers used in nanodrugs / Marin E., Briceño M.I., Caballero-George C. // International Journal of Nanomedicine - 2013.

130. Raveendran S. Smart carriers and nanohealers: A nanomedical insight on natural polymers // Materials (Basel). - 2017.

131. A. P. Anwunobi M.O.E. Recent Applications of Natural Polymers in Nanodrug Delivery / A. P. Anwunobi M.O.E. // Journal of Nanomedicine & Nanotechnology - 2011.

132. Neuse E.W. Synthetic polymers as drug-delivery vehicles in medicine / Neuse E.W. // Metal-Based Drugs - 2008.

133. Кедик С.А. Лекарственные формы нестероидных противовоспалительных средств с модифицированным высвобождением / Кедик С.А., Суслов В.В., Седишев И.П., Нгуен Т.Т.Т., Шняк Е.А. - 2017. - Т. 2 - № 19 - С.74-83.

134. Reverchon E. Nanomaterials and supercritical fluids // J. Supercrit. Fluids. - 2006.

135. Reisch A. Fluorescent Polymer Nanoparticles Based on Dyes: Seeking Brighter Tools for Bioimaging // Small. - 2016.

136. Salatin S. Development of a nanoprecipitation method for the entrapment of a very water soluble drug into Eudragit RL nanoparticles / Salatin S., Barar J., Barzegar-Jalali M., Adibkia K., Kiafar F.,

Jelvehgari M. // Research in Pharmaceutical Sciences - 2017.

137. Moinard-Checot D. Nanoparticles for drug delivery: Review of the formulation and process difficulties illustrated by the emulsion-diffusion process , 2006.

138. Vanderhoff J.W. Polymer emulsification process // United States Pat. - 1979.

139. Madani F. Investigation of effective parameters on size of paclitaxel loaded PLGA nanoparticles / Madani F., Esnaashari S.S., Mujokoro B., Dorkoosh F., Khosravani M., Adabi M. // Advanced Pharmaceutical Bulletin - 2018.

140. McCall R.L. PLGA nanoparticles formed by single- or double-emulsion with vitamin E-TPGS. / McCall R.L., Sirianni R.W. // Journal of visualized experiments : JoVE - 2013.

141. Vauthier C. Design aspects of poly(alkylcyanoacrylate) nanoparticles for drug delivery // J. Drug Target. - 2007.

142. Couvreur P. Polycyanoacrylate nanocapsules as potential lysosomotropic carriers: preparation, morphological and sorptive properties / Couvreur P., Kante B., Roland M., Guiot P., BAuduin P., Speiser P. // Journal of Pharmacy and Pharmacology - 1979.

143. Langer R. Polymers for the release of proteins and other macromolecules / Langer R., Folkman J. // NAture - 1976.

144. Barraud L. Increase of doxorubicin sensitivity by doxorubicin-loading into nanoparticles for hepatocellular carcinoma cells in vitro and in vivo / Barraud L., Merle P., Soma E., Lefran9ois L., Guerret S., Chevallier M., Dubernet C., Couvreur P., Trepo C., Vitvitski L. // Journal of Hepatology -2005.

145. Reddy L.H. Nanotechnology for therapy and imaging of liver diseases // J. Hepatol. - 2011.

146. Moghimi S.M. Nanoparticle transport pathways into tumors / Moghimi S.M., Simberg D. // Journal of Nanoparticle Research - 2018.

147. Maeda H. Mechanism of tumor-targeted delivery of macromolecular drugs, including the EPR effect in solid tumor and clinical overview of the prototype polymeric drug SMANCS , 2001.

148. Golombek S.K. Tumor targeting via EPR: Strategies to enhance patient responses // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2018.

149. Matsumura Y. A New Concept for Macromolecular Therapeutics in Cancer Chemotherapy: Mechanism of Tumoritropic Accumulation of Proteins and the Antitumor Agent Smancs / Matsumura Y., Maeda H. // Cancer Research - 1986.

150. Fang J. The EPR effect: Unique features of tumor blood vessels for drug delivery, factors involved, and limitations and augmentation of the effect // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2011.

151. Marusyk A. Intra-tumour heterogeneity: A looking glass for cancer? // Nat. Rev. Cancer. - 2012.

152. Ngoune R. Accumulating nanoparticles by EPR: A route of no return / Ngoune R., Peters A., Elverfeldt D. von, Winkler K., Pütz G. // Journal of Controlled Release - 2016.

153. Hare J.I. Challenges and strategies in anti-cancer nanomedicine development: An industry perspective // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2017.

154. Heinz H. Nanoparticle decoration with surfactants: Molecular interactions, assembly, and applications // Surf. Sci. Rep. - 2017.

155. Mattheolabakis G. In vivo investigation of tolerance and antitumor activity of cisplatin-loaded PLGA-mPEG nanoparticles / Mattheolabakis G., Taoufik E., Haralambous S., Roberts M.L., Avgoustakis K. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics - 2009.

156. Kim J.H. Antitumor efficacy of cisplatin-loaded glycol chitosan nanoparticles in tumor-bearing mice / Kim JH., Kim YS., Park K., Lee S., Nam H.Y., Min K.H., Jo H.G., Park J.H., Choi K., Jeong S.Y., Park R.W., Kim I.S., Kim K., Kwon I.C. // Journal of Controlled Release - 2008.

157. Zhang L. Nanoparticles in medicine: Therapeutic applications and developments // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008.

158. Barenholz Y. Doxil® - The first FDA-approved nano-drug: Lessons learned // J. Control. Release. - 2012.

159. Ding D. Neighborhood environment and physical activity among youth: A review / Ding D., Sallis J.F., Kerr J., Lee S., Rosenberg D.E. // American Journal of Preventive Medicine - 2011.

160. Ding D. Cisplatin-loaded gelatin-poly(acrylic acid) nanoparticles: Synthesis, antitumor efficiency in vivo and penetration in tumors / Ding D., Zhu Z., Liu Q., Wang J., Hu Y., Jiang X., Liu B. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics - 2011.

161. Park B.Y. Developmental expression and regulation of the chemokine CXCL14 in Xenopus / Park B.Y., Hong C.S., Sohail F.A., Saint-Jeannet J.P. // International Journal of Developmental Biology -2009.

162. Park J. PEGylated PLGA nanoparticles for the improved delivery of doxorubicin / Park J., Fong P.M., Lu J., Russell K.S., Booth C.J., Saltzman W.M., Fahmy T.M. // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine - 2009.

163. Mohanty C. The in vitro stability and in vivo pharmacokinetics of curcumin prepared as an aqueous nanoparticulate formulation / Mohanty C., Sahoo S.K. // Biomaterials - 2010.

164. Duan J. Synthesis and in vitro/in vivo anti-cancer evaluation of curcumin-loaded chitosan/poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles / Duan J., Zhang Y., Han S., Chen Y., Li B., Liao M., Chen W., Deng X., Zhao J., Huang B. // International Journal of Pharmaceutics - 2010.

165. Hu S. Endostar-loaded PEG-PLGA nanoparticles: In vitro and in vivo evaluation / Hu S., Zhang Y. // International Journal of Nanomedicine - 2010.

166. Lammers J. Power increases hypocrisy: Moralizing in reasoning, immorality in behavior / Lammers J., Stapel D A., Galinsky A.D. // Psychological Science - 2010.

167. Lammers T. Nanotheranostics and image-guided drug delivery: Current concepts and future

directions // Mol. Pharm. - 2010.

168. Park H. Multifunctional nanoparticles for combined doxorubicin and photothermal treatments / Park H., Yang J., Lee J., Haam S., Choi I.H., Yoo K.H. // ACS Nano - 2009.

169. Camara A.L. pH-Sensitive Nanoparticles for Cancer Therapy: Is this a Real Innovation in Nanomedicine? / Camara A.L., Longo J.F. // Nano Research & Applications - 2017.

170. Chen W.L. Stepwise pH-responsive nanoparticles for enhanced cellular uptake and on-demand intracellular release of doxorubicin / Chen W.L., Li F., Tang Y., Yang S. Di, Li J.Z., Yuan Z.Q., Liu Y., Zhou X.F., Liu C., Zhang X.N. // International Journal of Nanomedicine - 2017.

171. Colen C.B. Metabolic targeting of lactate efflux by malignant glioma inhibits invasiveness and induces necrosis: An in vivo study1 / Colen C.B., Shen Y., Ghoddoussi F., Yu P., Francis T.B., Koch B.J., Monterey M.D., Galloway M.P., Sloan A.E., Mathupala S.P. // Neoplasia - 2011.

172. Torchilin V.P. Multifunctional nanocarriers // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2012.

173. Colen C. van Organism-Sediment Interactions Govern Post-Hypoxia Recovery of Ecosystem Functioning / Colen C. van, Rossi F., Montserrat F., Andersson M.G.I., Gribsholt B., Herman P.M.J., Degraer S., Vincx M., Yse59

baert T., Middelburg J.J. // PLoS ONE - 2012.

174. Sawant R.M. "SMART" drug delivery systems: Double-targeted pH-responsive pharmaceutical nanocarriers / Sawant R.M., Hurley J.P., Salmaso S., Kale A., Tolcheva E., Levchenko T.S., Torchilin V.P. // Bioconjugate Chemistry - 2006.

175. Danhier F. Targeting of tumor endothelium by RGD-grafted PLGA-nanoparticles loaded with Paclitaxel / Danhier F., Vroman B., Lecouturier N., Crokart N., Pourcelle V., Freichels H., Jérôme C., Marchand-Brynaert J., Feron O., Préat V. // Journal of Controlled Release - 2009.

176. Deye N. Changes in cardiac arrest pstients temperature management after the 2013 "TTM" trial: Results from an international survey / Deye N., Vincent F., Michel P., Ehrmann S., Da Silva D., Piagnerelli M., Kimmoun A. Hamzaoui O., Lacherade J-C., Jonghe B., Brouard F., Audoin C., Monnet X., Lattere P-F.// Annals of Intensive 6(1) 52(1) 61-66. http://doi.org/10.1186/s13613-015-0104-6

177. Calzoni E. Biocompatible polymer nanoparticles for drug delivery applications in cancer and neurodegenerative disorder therapies // J. Funct. Biomater. - 2019.

178. Vilos C. Paclitaxel-PHBV nanoparticles and their toxicity to endometrial and primary ovarian cancer cells / Vilos C., Morales F.A., Solar P.A., Herrera N.S., Gonzalez-Nilo F.D., Aguayo D.A., Mendoza H.L., Comer J., Bravo M.L., Gonzalez P.A., Kato S., Cuello M.A., Alonso C., Bravo E.J., Bustamante E.I., Owen G.I., Velasquez L.A. // Biomaterials - 2013.

179. Matthaiou E.I. Shikonin-loaded antibody-armed nanoparticles for targeted therapy of ovarian cancer / Matthaiou E.I., Barar J., Sandaltzopoulos R., Li C., Coukos G., Omidi Y. // International Journal of Nanomedicine - 2014.

180. Nascimento A.V. Biodistribution and pharmacokinetics of Mad2 siRNA-loaded EGFR-targeted chitosan nanoparticles in cisplatin sensitive and resistant lung cancer models / Nascimento A.V., Gattacceca F., Singh A., Bousbaa H., Ferreira D., Sarmento B., Amiji M.M. // Nanomedicine - 2016.

181. Cisterna B.A. Targeted nanoparticles for colorectal cancer // Nanomedicine. - 2016.

182. Kumar A. Neuropilin-1-targeted gold nanoparticles enhance therapeutic efficacy of platinum(IV) drug for prostate cancer treatment / Kumar A., Huo S., Zhang X., Liu J., Tan A., Li S., Jin S., Xue X., Zhao Y., Ji T., Han L., Liu H., Zhang X., Zhang J., Zou G., Wang T., Tang S., Liang X.J. // ACS Nano - 2014.

183. Chen L. Overcoming acquired drug resistance in colorectal cancer cells by targeted delivery of 5-FU with EGF grafted hollow mesoporous silica nanoparticles / Chen L., She X., Wang T., He L., Shigdar S., Duan W., Kong L. // Nanoscale - 2015.

184. Paleos C.M. Triphenylphosphonium decorated liposomes and dendritic polymers: Prospective second generation drug delivery systems for targeting mitochondria // Mol. Pharm. - 2016.

185. Boddapati S. V. Organelle-targeted nanocarriers: Specific delivery of liposomal ceramide to mitochondria enhances its cytotoxicity in vitro and in vivo / Boddapati S. V., D'Souza G.G.M., Erdogan S., Torchilin V.P., Weissig V. // Nano Letters - 2008.

186. Battigelli A. Peptide-based carbon nanotubes for mitochondrial targeting / Battigelli A., Russier J., Venturelli E., Fabbro C., Petronilli V., Bernardi P., Ros T. Da, Prato M., Bianco A. // Nanoscale - 2013.

187. Martín-Banderas L. Role of Nanotechnology for Enzyme Replacement Therapy in Lysosomal Diseases. A Focus on Gaucher's Disease / Martín-Banderas L., Holgado M.A., Durán-Lobato M., Infante J.J., Álvarez-Fuentes J., Fernández-Arévalo M. // Current Medicinal Chemistry - 2016.

188. Dominska M. Breaking down the barriers: siRNA delivery and endosome escape // J. Cell Sci. -2010.

189. Durymanov M. Non-viral delivery of nucleic acids: Insight into mechanisms of overcoming intracellular barriers // Front. Pharmacol. - 2018.

190. Kawano M. SV40 virus-like particles as an effective delivery system and its application to a vaccine carrier // Expert Rev. Vaccines. - 2013.

191. Lahkar S. Surface modified polymeric nanoparticles for brain targeted drug delivery // Curr. Trends Biotechnol. Pharm. - 2013.

192. Taheri A. Targeted delivery of methotrexate to tumor cells using biotin functionalized methotrexate-human serum albumin conjugated nanoparticles / Taheri A., Dinarvand R., Atyabi F., Nouri F., Ahadi F., Ghahremani M.H., Ostad S.N., Borougeni A.T., Mansoori P. // Journal of Biomedical Nanotechnology - 2011.

193. Patil Y.B. Single-step surface functionalization of polymeric nanoparticles for targeted drug delivery / Patil Y.B., Toti U.S., Khdair A., Ma L., Panyam J. // Biomaterials - 2009.

194. Shen Y. Transferrin receptor 1 in cancer: a new sight for cancer therapy. / Shen Y., Li X., Dong D., Zhang B., Xue Y., Shang P. // American journal of cancer research - 2018.

195. Widera A. Mechanisms of TfR-mediated transcytosis and sorting in epithelial cells and applications toward drug delivery / Widera A., Norouziyan F., Shen W.C. // Advanced Drug Delivery Reviews -2003.

196. Ponka P. The transferrin receptor: Role in health and disease / Ponka P., Lok C.N. // International Journal of Biochemistry and Cell Biology - 1999.

197. Haller S. Folate receptor-targeted radionuclide therapy: Preclinical investigation of anti-tumor effects and potential radionephropathy / Haller S., Reber J., Brandt S., Bernhardt P., Groehn V., Schibli R., Müller C. // Nuclear Medicine and Biology - 2015.

198. Bi D. Surface modification of doxorubicin-loaded nanoparticles based on polydopamine with pH-sensitive property for tumor targeting therapy / Bi D., Zhao L., Yu R., Li H., Guo Y., Wang X., Hana M. // Drug Delivery - 2018.

199. Sayers E.J. Switching of Macromolecular Ligand Display by Thermoresponsive Polymers Mediates Endocytosis of Multiconjugate Nanoparticles / Sayers E.J., Magnusson J.P., Moody P.R., Mastrotto F., Conte C., Brazzale C., Borri P., Caliceti P., Watson P., Mantovani G., Aylott J., Salmaso S., Jones A.T., Alexander C. // Bioconjugate Chemistry - 2018.

200. Kim M. Applications of cancer cell-specific aptamers in targeted delivery of anticancer therapeutic agents // Molecules. - 2018.

201. Gu F.X. Targeted nanoparticles for cancer therapy / Gu F.X., Karnik R., Wang A.Z., Alexis F., Levy-Nissenbaum E., Hong S., Langer R.S., Farokhzad O.C. // Nano Today - 2007.

202. Guo J. Aptamer-functionalized PEG-PLGA nanoparticles for enhanced anti-glioma drug delivery / Guo J., Gao X., Su L., Xia H., Gu G., Pang Z., Jiang X., Yao L., Chen J., Chen H. // Biomaterials -2011.

203. Chen H. Preparation and characterization of PE38KDEL-loaded anti-HER2 nanoparticles for targeted cancer therapy / Chen H., Gao J., Lu Y., Kou G., Zhang H., Fan L., Sun Z., Guo Y., Zhong Y. // Journal of Controlled Release - 2008.

204. Mandel A. The interplay between AR, EGF receptor and MMP-9 signaling pathways in invasive prostate cancer / Mandel A., Larsson P., Sarwar M., Semenas J., Syed Khaja A.S., Persson J.L. // Molecular Medicine - 2018.

205. Wykosky J. Therapeutic targeting of epidermal growth factor receptor in human cancer: Successes and limitations // Chin. J. Cancer. - 2011.

206. Slamon D.J. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer / Slamon D.J., Godolphin W., Jones L.A., Holt J.A., Wong S.G., Keith D.E., Levin W.J., Stuart S.G., Udove J., Ullrich A., Press M.F. // Science - 1989.

207. Mitri Z. The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy / Mitri Z., Constantine T., O'Regan R. // Chemotherapy Research and Practice - 2012.

208. Nahta R. Herceptin: Mechanisms of action and resistance // Cancer Lett. - 2006.

209. Cho K. Therapeutic nanoparticles for drug delivery in cancer // Clin. Cancer Res. - 2008.

210. Lammers T. Drug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) clinical progress // J. Control. Release. - 2012.

211. Cirstoiu-Hapca A. Benefit of anti-HER2-coated paclitaxel-loaded immuno-nanoparticles in the treatment of disseminated ovarian cancer: Therapeutic efficacy and biodistribution in mice / Cirstoiu-Hapca A., Buchegger F., Lange N., Bossy L., Gurny R., Delie F. // Journal of Controlled Release - 2010.

212. Silva S. Combination of cell-penetrating peptides with nanoparticles for therapeutic application: A review // Biomolecules. - 2019.

213. Valetti S. Peptide-functionalized nanoparticles for selective targeting of pancreatic tumor / Valetti S., Maione F., Mura S., Stella B., Desmaële D., Noiray M., Vergnaud J., Vauthier C., Cattel L., Giraudo E., Couvreur P. // Journal of Controlled Release - 2014.

214. Han M.H. Novel folate-targeted docetaxel-loaded nanoparticles for tumour targeting:: In vitro and in vivo evaluation / Han M.H., Li Z.T., Bi D.D., Guo Y.F., Kuang H.X., Wang X.T. // RSC Advances -2016.

215. Fang Z. Targeted osteosarcoma chemotherapy using RGD peptide-installed doxorubicin-loaded biodegradable polymeric micelle / Fang Z., Sun Y., Xiao H., Li P., Liu M., Ding F., Kan W., Miao R. // Biomedicine and Pharmacotherapy - 2017.

216. Garanger E. Tumor Targeting with RGD Peptide Ligands-Design of New Molecular Conjugates for Imaging and Therapy of Cancers / Garanger E., Boturyn D., Dumy P. // Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry - 2012.

217. Byrne J.D. Active targeting schemes for nanoparticle systems in cancer therapeutics // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2008.

218. Yusuf-Makagiansar H. Binding and internalization of an LFA-1-derived cyclic peptide by ICAM receptors on activated lymphocyte: A potential ligand for drug targeting to ICAM-1-expressing cells / Yusuf-Makagiansar H., Siahaan T.J. // Pharmaceutical Research - 2001.

219. Babu A. Nanoparticles for siRNA-based gene silencing in tumor therapy / Babu A., Muralidharan R., Amreddy N., Mehta M., Munshi A., Ramesh R. // IEEE Transactions on Nanobioscience - 2016.

220. Risnayanti C. PLGA nanoparticles co-delivering MDR1 and BCL2 siRNA for overcoming resistance of paclitaxel and cisplatin in recurrent or advanced ovarian cancer / Risnayanti C., Jang Y.S., Lee J., Ahn H.J. // Scientific Reports - 2018.

221. Kim D.H. Strategies for silencing human disease using RNA interference // Nat. Rev. Genet. -2007.

222. Castanotto D. The promises and pitfalls of RNA-interference-based therapeutics // Nature. - 2009.

223. Yang X.Z. Systemic delivery of siRNA with cationic lipid assisted PEG-PLA nanoparticles for cancer therapy / Yang X.Z., Dou S., Sun T.M., Mao C.Q., Wang H.X., Wang J. // Journal of Controlled Release - 2011.

224. Patil A. Hub promiscuity in protein-protein interaction networks // Int. J. Mol. Sci. - 2010.

225. Patil Y.B. The use of nanoparticle-mediated targeted gene silencing and drug delivery to overcome tumor drug resistance / Patil Y.B., Swaminathan S.K., Sadhukha T., Ma L., Panyam J. // Biomaterials -2010.

226. Choi K.Y. Hyaluronic acid-based nanocarriers for intracellular targeting: Interfacial interactions with proteins in cancer / Choi K.Y., Saravanakumar G., Park J.H., Park K. // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces - 2012.

227. Choi K.Y. Self-assembled hyaluronic acid nanoparticles for active tumor targeting / Choi K.Y., Chung H., Min K.H., Yoon H.Y., Kim K., Park J.H., Kwon I.C., Jeong S.Y. // Biomaterials - 2010.

228. Kou L. L-Carnitine-conjugated nanoparticles to promote permeation across blood-brain barrier and to target glioma cells for drug delivery via the novel organic cation/carnitine transporter OCTN2 / Kou L., Hou Y., Yao Q., Guo W., Wang G., Wang M., Fu Q., He Z., Ganapathy V., Sun J. // Artificial Cells, Nanomedicine and Biotechnology - 2018.

229. Bae K.H. Nanomaterials for cancer therapy and imaging // Mol. Cells. - 2011.

230. Riggio C. Nano-oncology: Clinical application for cancer therapy and future perspectives // J. Nanomater. - 2011.

231. May J.P. Hyperthermia-induced drug targeting // Expert Opin. Drug Deliv. - 2013.

232. Yu M.K. Targeting strategies for multifunctional nanoparticles in cancer imaging and therapy // Theranostics. - 2012.

233. Qiu Y. Magnetic forces enable controlled drug delivery by disrupting endothelial cell-cell junctions / Qiu Y., Tong S., Zhang L., Sakurai Y., Myers D.R., Hong L., Lam W.A., Bao G. // Nature Communications - 2017.

234. Ahmad J. Nanotechnology Based Theranostic Approaches in Alzheimer's Disease Management: Current Status and Future Perspective / Ahmad J., Akhter S., Rizwanullah M., Khan M.A., Pigeon L., Addo R.T., Greig N.H., Midoux P., Pichon C., Kamal M.A. // Current Alzheimer Research - 2017.

235. Galanzha E.I. In vivo magnetic enrichment and multiplex photoacoustic detection of circulating tumour cells / Galanzha E.I., Shashkov E. V., Kelly T., Kim J.W., Yang L., Zharov V.P. // Nature Nanotechnology - 2009.

236. Choi C.H.J. Mechanism of active targeting in solid tumors with transferrin-containing gold nanoparticles / Choi C.H.J., Alabi C.A., Webster P., Davis M.E. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2010.

237. Pederzoli F. Qualitative and semiquantitative analysis of the protein coronas associated to different functionalized nanoparticles / Pederzoli F., Tosi G., Genovese F., Belletti D., Vandelli M.A., Ballestrazzi A., Forni F., Ruozi B. // Nanomedicine - 2018.

238. Kirpotin D.B. Antibody targeting of long-circulating lipidic nanoparticles does not increase tumor localization but does increase internalization in animal models / Kirpotin D.B., Drummond D.C., Shao Y., Shalaby M.R., Hong K., Nielsen U.B., Marks J.D., Benz C.C., Park J.W. // Cancer Research - 2006.

239. Schütz C.A. Therapeutic nanoparticles in clinics and under clinical evaluation // Nanomedicine. -2013.

240. Merle P. P.384 Phase 1 study of intra-arterial hepatic (IAH) delivery of doxorubicin-transdrug® (DT) for patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC) / Merle P., Si Ahmed S., Habersetzer F., Abergel A., Taieb J., Bonyhay L., Costantini D., Dufour-Lamartinie J., Trepo C. // Journal of Clinical Virology - 2006.

241. Zhou Q. A randomized multicenter phase II clinical trial of mitoxantrone-loaded nanoparticles in the treatment of 108 patients with unresected hepatocellular carcinoma / Zhou Q., Sun X., Zeng L., Liu J., Zhang Z. // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine - 2009.

242. Weiss G.J. First-in-human phase 1/2a trial of CRLX101, a cyclodextrin-containing polymer-camptothecin nanopharmaceutical in patients with advanced solid tumor malignancies / Weiss G.J., Chao J., Neidhart J.D., Ramanathan R.K., Bassett D., Neidhart J.A., Choi C.H.J., Chow W., Chung V., Forman S.J., Garmey E., Hwang J., Kalinoski D.L., Koczywas M., Longmate J., Melton R.J., Morgan R., Oliver J., Peterkin J.J., Ryan J.L., Schluep T., Synold T.W., Twardowski P., Davis M.E., Yen Y. // Investigational New Drugs - 2013.

243. Svenson S. Preclinical to clinical development of the novel camptothecin nanopharmaceutical CRLX101 , 2011.

244. Kato K. Phase II study of NK105, a paclitaxel-incorporating micellar nanoparticle, for previously treated advanced or recurrent gastric cancer / Kato K., Chin K., Yoshikawa T., Yamaguchi K., Tsuji Y., Esaki T., Sakai K., Kimura M., Hamaguchi T., Shimada Y., Matsumura Y., Ikeda R. // Investigational New Drugs - 2012.

245. Valle J.W. A phase 2 study of SP1049C, doxorubicin in P-glycoprotein-targeting pluronics, in patients with advanced adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction / Valle J.W., Armstrong A., Newman C., Alakhov V., Pietrzynski G., Brewer J., Campbell S., Corrie P., Rowinsky E.K., Ranson M. // Investigational New Drugs - 2011.

246. Alakhova D.Y. Effect of doxorubicin/pluronic SP1049C on tumorigenicity, aggressiveness, DNA methylation and stem cell markers in murine leukemia / Alakhova D.Y., Zhao Y., Li S., Kabanov A. V. // PLoS ONE - 2013.

247. Fu Q. Nanoparticle Albumin - Bound (NAB) Technology is a Promising Method for Anti-Cancer

Drug Delivery / Fu Q., Sun J., Zhang W., Sui X., Yan Z., He Z. // Recent Patents on Anti-Cancer Drug Discovery - 2009.

248. Gonzalez-Angulo A.M. Weekly nab-rapamycin in patients with advanced nonhematologic malignancies: Final results of a phase i trial / Gonzalez-Angulo A.M., Meric-Bernstam F., Chawla S., Falchook G., Hong D., Akcakanat A., Chen H., Naing A., Fu S., Wheler J., Moulder S., Helgason T., Li S., Elias I., Desai N., Kurzrock R. // Clinical Cancer Research - 2013.

249. Hawkins M.J. Protein nanoparticles as drug carriers in clinical medicine // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2008.

250. Davis M.E. Evidence of RNAi in humans from systemically administered siRNA via targeted nanoparticles / Davis M.E., Zuckerman J.E., Choi C.H.J., Seligson D., Tolcher A., Alabi C.A., Yen Y., Heidel J.D., Ribas A. // Nature - 2010.

251. Bartlett D.W. Impact of tumor-specific targeting on the biodistribution and efficacy of siRNA nanoparticles measured by multimodality in vivo imaging / Bartlett D.W., Su H., Hildebrandt I.J., Weber W.A., Davis M.E. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

- 2007.

252. Rezvantalab S. PLGA-based nanoparticles in cancer treatment / Rezvantalab S., Drude N.I., Moraveji M.K., Guvener N., Koons E.K., Shi Y., Lammers T., Kiessling F. // Frontiers in Pharmacology

- 2018.

253. Kumari A. Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems // Colloids Surfaces B Biointerfaces. - 2010.

254. Gentile D.A. Mediators and moderators of long-term effects of violent video games on aggressive behavior practice, thinking, and action / Gentile D.A., Li D., Khoo A., Prot S., Anderson C.A. // JAMA Pediatrics - 2014.

255. D'Avila Carvalho Erbetta C. Synthesis and Characterization of Poly(D,L-Lactide-co-Glycolide) Copolymer / D'Avila Carvalho Erbetta C. // Journal of Biomaterials and Nanobiotechnology - 2012.

256. Arya G. Evaluation of curcumin loaded chitosan/PEG blended PLGA nanoparticles for effective treatment of pancreatic cancer / Arya G., Das M., Sahoo S.K. // Biomedicine and Pharmacotherapy -2018.

257. Park N. Being immersed in social networking environment: Facebook groups, uses and gratifications, and social outcomes / Park N., Kee K.F., Valenzuela S. // Cyberpsychology and Behavior - 2009.

258. Danhier F. Paclitaxel-loaded PEGylated PLGA-based nanoparticles: In vitro and in vivo evaluation / Danhier F., Lecouturier N., Vroman B., Jérôme C., Marchand-Brynaert J., Feron O., Préat V. // Journal of Controlled Release - 2009.

259. Kavanagh D.J. Commentary on Liang etal. (2011): Unravelling the tangle of comorbidity - are we

there yet? // Addiction. - 2011.

260. Liang C. Improved therapeutic effect of folate-decorated PLGA-PEG nanoparticles for endometrial carcinoma / Liang C., Yang Y., Ling Y., Huang Y., Li T., Li X. // Bioorganic and Medicinal Chemistry - 2011.

261. Chittasupho C. ICAM-1 targeting of doxorubicin-loaded PLGA nanoparticles to lung epithelial cells / Chittasupho C., Xie S.X., Baoum A., Yakovleva T., Siahaan T.J., Berkland C.J. // European Journal of Pharmaceutical Sciences - 2009.

262. Jay S. Desgrosellier Integrins in cancer: biological implications in therapeutic opportunities // Cancer, Nat Rev. - 2015.

263. Wang Z. Design of a multifunctional plga nanoparticulate drug delivery system: Evaluation of its physicochemical properties and anticancer activity to malignant cancer cells / Wang Z., Chui W.K., Ho P.C. // Pharmaceutical Research - 2009.

264. Luo G. RNA interference of MBD1 in BxPC-3 human pancreatic cancer cells delivered by PLGA-poloxamer nanoparticles / Luo G., Jin C., Long J., Fu D., Yang F., Xu J., Yu X., Chen W., Ni Q. // Cancer Biology and Therapy - 2009.

265. Andersen M. Surface functionalisation of PLGA nanoparticles for gene silencing / Andersen M., Lichawska A., Arpanaei A., Rask Jensen S.M., Kaur H., Oupicky D., Besenbacher F., Kingshott P., Kjems J., Howard K.A. // Biomaterials - 2010.

266. Sharma B. Nanoparticle-mediated p53 gene therapy for tumor inhibition / Sharma B., Ma W., Adjei I.M., Panyam J., Dimitrijevic S., Labhasetwar V. // Drug Delivery and Translational Research - 2011.

267. Acharya N. PCNA binding domains in all three subunits of yeast DNA polymerase 5 modulate its function in DNA replication / Acharya N., Klassen R., Johnson R.E., Prakash L., Prakash S. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2011.

268. Janib S.M. Imaging and drug delivery using theranostic nanoparticles // Adv. Drug Deliv. Rev. -2010.

269. Li X. Enhanced tumor targeting effects of a novel paclitaxel-loaded polymer: PEG-PCCL-modified magnetic iron oxide nanoparticles / Li X., Yang Y., Jia Y., Pu X., Yang T., Wang Y., Ma X., Chen Q., Sun M., Wei D., Kuang Y., Li Y., Liu Y. // Drug Delivery - 2017.

270. Duskey J.T. Current Strategies for the Delivery of Therapeutic Proteins and Enzymes to Treat Brain Disorders , 2017.

271. Kreuter J. Influence of the surface properties on nanoparticle-mediated transport of drugs to the brain , 2004.

272. Ruozi B. Potential use of nanomedicines for drug delivery across the BBB in health and diseased brain. / Ruozi B., Belletti D., Pederzoli F., Forni F., Vandelli M.A., Tosi G. // CNS & neurological disorders drug targets - 2016.

273. Kreuter J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2012.

274. Kreuter J. Use of nanoparticles for cerebral cancer , 2008.

275. Kreuter J. Direct evidence that polysorbate-80-coated poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles deliver drugs to the CNS via specific mechanisms requiring prior binding of drug to the nanoparticles / Kreuter J., Ramge P., Petrov V., Hamm S., Gelperina S.E., Engelhardt B., Alyautdin R., Briesen H. Von, Begley D.J. // Pharmaceutical Research - 2003.

276. Friese A. Increase of the duration of the anticonvulsive activity of a novel NMDA receptor antagonist using poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles as a parenteral controlled release system / Friese A., Seiller E., Quack G., Lorenz B., Kreuter J. // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics - 2000.

277. Giagnoni G. Loperamide: evidence of interaction with mu and delta opioid receptors. / Giagnoni G., Casiraghi L., Senini R., Revel L., Parolaro D., Sala M., Gori E. // Life sciences - 1983.

278. Khalansky A.S., Hekmatara T., Bernreuther C., Rubtsov B.V.1, Kondakova L.I.1, Matschke J., Kreuter J., Glatzel M.3, Gelperina S. S.V.I.. Morphological evaluation of the antitumour effect of the nanoparticle-bound doxorubicin in a rat glioblastoma model / Khalansky A.S., Hekmatara T., Bernreuther C., Rubtsov B.V.1, Kondakova L.I.1, Matschke J., Kreuter J., Glatzel M.3, Gelperina S. S.V.I.. // BIOPHARMACEUTICAL Journal - 2011. - Т. 3 - № 2 - С.41-50.

279. Vera M. New celecoxib multiparticulate systems to improve glioblastoma treatment / Vera M., Barcia E., Negro S., Marcianes P., Garcia-Garcia L., Slowing K., Fernandez-Carballido A. // International Journal of Pharmaceutics - 2014.

280. Kreuter J. Apolipoprotein-mediated transport of nanoparticle-bound drugs across the blood-brain barrier / Kreuter J., Shamenkov D., Petrov V., Ramge P., Cychutek K., Koch-Brandt C., Alyautdin R. // Journal of Drug Targeting - 2002.

281. Zensi A. Albumin nanoparticles targeted with Apo E enter the CNS by transcytosis and are delivered to neurones / Zensi A., Begley D., Pontikis C., Legros C., Mihoreanu L., Wagner S., Büchel C., Briesen H. von, Kreuter J. // Journal of Controlled Release - 2009.

282. Spencer B.J. Targeted delivery of proteins across the blood-brain barrier / Spencer B. J., Verma I.M. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America - 2007.

283. Tosi G. Investigation on mechanisms of glycopeptide nanoparticles for drug delivery across the blood-brain barrier / Tosi G., Fano R.A., Bondioli L., Badiali L., Benassi R., Rivasi F., Ruozi B., Forni F., Vandelli M.A. // Nanomedicine - 2011.

284. Vilella A. Insight on the fate of CNS-targeted nanoparticles. Part I: Rab5-dependent cell-specific uptake and distribution / Vilella A., Tosi G., Grabrucker A.M., Ruozi B., Belletti D., Vandelli M.A., Boeckers T.M., Forni F., Zoli M. // Journal of Controlled Release - 2014.

285. Zhang B. LDLR-mediated peptide-22-conjugated nanoparticles for dual-targeting therapy of brain

glioma / Zhang B., Sun X., Mei H., Wang Y., Liao Z., Chen J., Zhang Q., Hu Y., Pang Z., Jiang X. // Biomaterials - 2013.

286. Jiang X. Nanoparticles of 2-deoxy-d-glucose functionalized poly(ethylene glycol)-co-poly(trimethylene carbonate) for dual-targeted drug delivery in glioma treatment / Jiang X., Xin H., Ren Q., Gu J., Zhu L., Du F., Feng C., Xie Y., Sha X., Fang X. // Biomaterials - 2014.

287. Glaser T. Targeted nanotechnology in glioblastoma multiforme // Front. Pharmacol. - 2017.

288. Mesken J. Modifying plasmid-loaded HSA-nanoparticles with cell penetrating peptides - Cellular uptake and enhanced gene delivery / Mesken J., Iltzsche A., Mulac D., Langer K. // International Journal of Pharmaceutics - 2017.

289. Chugh A. Cell-penetrating peptides: Nanocarrier for macromolecule delivery in living cells // IUBMB Life. - 2010.

290. Dhami N.K. Non-aggregated protamine-coated poly(lactide-co-glycolide) nanoparticles of cisplatin crossed blood-brain barrier, enhanced drug delivery and improved therapeutic index in glioblastoma cells: In vitro studies / Dhami N.K., Pandey R.S., Jain U.K., Chandra R., Madan J. // Journal of Microencapsulation - 2014.

291. Lewin M. Tat peptide-derivatized magnetic nanoparticles allow in vivo tracking and recovery of progenitor cells / Lewin M., Carlesso N., Tung C.H., Tang X.W., Cory D., Scadden D.T., Weissleder R. // Nature Biotechnology - 2000.

292. Liu Y. Brain-targeting gene delivery and cellular internalization mechanisms for modified rabies virus glycoprotein RVG29 nanoparticles / Liu Y., Huang R., Han L., Ke W., Shao K., Ye L., Lou J., Jiang C. // Biomaterials - 2009.

293. Agrahari V. Next generation drug delivery: circulatory cells-mediated nanotherapeutic approaches / Agrahari V., Agrahari V., Mitra A.K. // Expert Opinion on Drug Delivery - 2017.

294. Su Y. Design Strategies and Applications of Circulating Cell-Mediated Drug Delivery Systems // ACS Biomater. Sci. Eng. - 2015.

295. Hall J. Delivery of Therapeutic Proteins via Extracellular Vesicles: Review and Potential Treatments for Parkinson's Disease, Glioma, and Schwannoma // Cell. Mol. Neurobiol. - 2016.

296. Mitchell M.J. Leukocytes as carriers for targeted cancer drug delivery // Expert Opin. Drug Deliv.

- 2015.

297. Garretti F. Autoimmmunity in parkinson's disease: The role of a:-synuclein-specific T cells / Garretti F., Agalliu D., Arlehamn C.S.L., Sette A., Sulzer D. // Frontiers in Immunology - 2019. - Т. 10

- № FEB - С.1-12.

298. Chen W.W. Role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases (Review) / Chen W.W., Zhang X., Huang W.J. // Molecular Medicine Reports - 2016.

299. Thomas Lee Moore, Daniel Hauser, Thomas Gruber, Barbara Rothen-Rutishauser, Marco Lattuada,

Alke Petri-Fink R.L. Cellular Shuttles: Monocytes/Macrophages Exhibit Transendothelial Transport of Nanoparticles under Physiological Flow / Thomas Lee Moore, Daniel Hauser, Thomas Gruber, Barbara Rothen-Rutishauser, Marco Lattuada, Alke Petri-Fink R.L. // ACS Applied Materials & Interfaces -2017. - Т. 9 (22) - С.18501-18511.

300. Dong X. Leukocyte-mediated delivery of nanotherapeutics in inflammatory and tumor sites // Theranostics. - 2017.

301. Hou J. Accessing neuroinflammation sites: Monocyte/neutrophil-mediated drug delivery for cerebral ischemia / Hou J., Yang X., Li S., Cheng Z., Wang Y., Zhao J., Zhang C., Li Y., Luo M., Ren H., Liang J., Wang J., Wang J., Qin J. // Science Advances - 2019.

302. Jain S. RGD-anchored magnetic liposomes for monocytes/neutrophils-mediated brain targeting / Jain S., Mishra V., Singh P., Dubey P.K., Saraf D.K., Vyas S.P. // International Journal of Pharmaceutics - 2003.

303. Steinfeld U. T lymphocytes as potential therapeutic drug carrier for cancer treatment / Steinfeld U., Pauli C., Kaltz N., Bergemann C., Lee H.H. // International Journal of Pharmaceutics - 2006.

304. Aras S. TAMeless traitors: Macrophages in cancer progression and metastasis // Br. J. Cancer. -2017.

305. Zhao Y. Polyelectrolyte complex optimization for macrophage delivery of redox enzyme nanoparticles / Zhao Y., Haney M.J., Klyachko N.L., Li S., Booth S.L., Higginbotham S.M., Jones J., Zimmerman M.C., Mosley R.L., Kabanov A. V., Gendelman H.E., Batrakova E. V. // Nanomedicine -2011.

306. Gabizon A.A. Pros and cons of the liposome platform in cancer drug targeting , 2006.

307. Rom J. Efficacy and toxicity profile of pegylated liposomal doxorubicin (Caelyx) in patients with advanced breast cancer / Rom J., Bechstein S., Domschke C., Golatta M., Mayer C., Heil J., Thum J., Smetanay K., Windemuth-Kieselbach C., Wallwiener M., Marme F., Schuetz F., Sohn C., Schneeweiss A. // Anti-Cancer Drugs - 2014.

308. Andreopoulou E. Pegylated liposomal doxorubicin HCL (PLD; Caelyx/Doxil®): Experience with long-term maintenance in responding patients with recurrent epithelial ovarian cancer / Andreopoulou E., Gaiotti D., Kim E., Downey A., Mirchandani D., Hamilton A., Jacobs A., Curtin J., Muggia F. // Annals of Oncology - 2007.

309. Gelderblom H. Cremophor EL: The drawbacks and advantages of vehicle selection for drug formulation / Gelderblom H., Verweij J., Nooter K., Sparreboom A. // European Journal of Cancer -2001.

310. Brigger I. Nanoparticles in cancer therapy and diagnosis // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2012.

311. Caster J.M. Investigational nanomedicines in 2016: a review of nanotherapeutics currently undergoing clinical trials // Wiley Interdiscip. Rev. Nanomedicine Nanobiotechnology. - 2017.

312. Sainz V. Regulatory aspects on nanomedicines // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2015.

313. Mullard A. 2017 FDA drug approvals / Mullard A. // Nature Reviews Drug Discovery - 2018.

314. Dal Magro R. Artificial apolipoprotein corona enables nanoparticle brain targeting / Dal Magro R., Albertini B., Beretta S., Rigolio R., Donzelli E., Chiorazzi A., Ricci M., Blasi P., Sancini G. // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine - 2018.

315. Fornaguera C. Interactions of PLGA nanoparticles with blood components: Protein adsorption, coagulation, activation of the complement system and hemolysis studies / Fornaguera C., Caldero G., Mitjans M., Vinardell M.P., Solans C., Vauthier C. // Nanoscale - 2015.

316. А.С. Халанский Л.И.К. Перевиваемый штамм глиомы крысы 101.8 I. Биологическая характеристика / А.С. Халанский Л.И.К. // Клиническая и экспериментальная морфология - 2013.

- Т. 4 - С.63-68.

317. Zhang K. A germline missense mutation in COQ6 is associated with susceptibility to familial schwannomatosis / Zhang K., Lin J.W., Wang J., Wu X., Gao H., Hsieh Y.C., Hwu P., Liu Y.R., Su L., Chiou H.Y., Wang D., Yuan Y.C., Whang-Peng J., Chiu W.T., Yen Y. // Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics - 2014.

318. Gossmann R. New perspective in the formulation and characterization of didodecyldimethylammonium bromide (DMAB) stabilized poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanoparticles / Gossmann R., Langer K., Mulac D. // PLoS ONE - 2015.

319. Vandervoort J. Biocompatible stabilizers in the preparation of PLGA nanoparticles: A factorial design study / Vandervoort J., Ludwig A. // International Journal of Pharmaceutics - 2002.

320. Menon J.U. Effects of surfactants on the properties of PLGA nanoparticles / Menon J.U., Kona S., Wadajkar A.S., Desai F., Vadla A., Nguyen K.T. // Journal of Biomedical Materials Research - Part A

- 2012.

321. Brough C. Use of Polyvinyl Alcohol as a Solubility Enhancing Polymer for Poorly Water-Soluble Drug Delivery (Part 2) / Brough C., Miller D.A., Ellenberger D., Lubda D., Williams R.O. // AAPS PharmSciTech - 2016.

322. McDonald CC1, Kaye SB, Figueiredo FC, Macintosh G L.C. A randomised, crossover, multicentre study to compare the performance of 0.1% (w/v) sodium hyaluronate with 1.4% (w/v) polyvinyl alcohol in the alleviation of symptoms associated with dry eye syndrome. / McDonald CC1, Kaye SB, Figueiredo FC, Macintosh G L.C. // Vitrolife UK Ltd, Edinburgh, UK. - 2002. - Т. Sep - № 16(5):601 - С.7.

323. Davaran S. Development of a novel prolonged-release nicotine transdermal patch / Davaran S., Rashidi M.R., Khandaghi R., Hashemi M. // Pharmacological Research - 2005.

324. Sahoo S.K. Residual polyvinyl alcohol associated with poly (D,L-lactide-co-glycolide) nanoparticles affects their physical properties and cellular uptake / Sahoo S.K., Panyam J., Prabha S., Labhasetwar V. // Journal of Controlled Release - 2002.

325. Kaneo Y. Pharmacokinetics and biodisposition of poly(vinyl alcohol) in rats and mice. / Kaneo Y., Hashihama S., Kakinoki A., Tanaka T., Nakano T., Ikeda Y. // Drug metabolism and pharmacokinetics

- 2005.

326. Tabata Y. Tumor accumulation of poly(vinyl alcohol) of different sizes after intravenous injection / Tabata Y., Murakami Y., Ikada Y. // Journal of Controlled Release - 1998.

327. Beom Jin L.Pharmaceutical Preformulation: Physicochemical properties of excipients and powders and tablet characterization / L. Beom Jin - , 2007.- 881-901c.

328. Alarcon E.I. Human serum albumin as protecting agent of silver nanoparticles: Role of the protein conformation and amine groups in the nanoparticle stabilization / Alarcon E.I., Bueno-Alejo C.J., Noel C.W., Stamplecoskie K.G., Pacioni N.L., Poblete H., Scaiano J.C. // Journal of Nanoparticle Research -2013.

329. Hoshyar N. The effect of nanoparticle size on in vivo pharmacokinetics and cellular interaction // Nanomedicine. - 2016.

330. Huang W. Tuning the Size of Poly(lactic-co-glycolic Acid) (PLGA) Nanoparticles Fabricated by Nanoprecipitation / Huang W., Zhang C. // Biotechnology Journal - 2018.

331. Maeda H. Macromolecular therapeutics in cancer treatment: The EPR effect and beyond // J. Control. Release. - 2012.

332. Maeda H. The enhanced permeability and retention (EPR) effect in tumor vasculature: The key role of tumor-selective macromolecular drug targeting / Maeda H. // Advances in Enzyme Regulation - 2001.

333. Rafiei P. Docetaxel-loaded PLGA and PLGA-PEG nanoparticles for intravenous application: Pharmacokinetics and biodistribution profile / Rafiei P., Haddadi A. // International Journal of Nanomedicine - 2017.

334. Mohammad A.K. Quantitative detection of PLGA nanoparticle degradation in tissues following intravenous administration / Mohammad A.K., Reineke J.J. // Molecular Pharmaceutics - 2013.

335. Murakami H. Influence of the degrees of hydrolyzation and polymerization of poly(vinylalcohol) on the preparation and properties of poly(DL-lactide-co-glycolide) nanoparticle / Murakami H., Kawashima Y., Niwa T., Hino T., Takeuchi H., Kobayashi M. // International Journal of Pharmaceutics

- 1997.

336. Mohan P. Doxorubicin as a molecular nanotheranostic agent: Effect of doxorubicin encapsulation in micelles or nanoemulsions on the ultrasound-mediated intracellular delivery and nuclear trafficking / Mohan P., Rapoport N. // Molecular Pharmaceutics - 2010.

337. Beijnen J.H. Aspects of the degradation kinetics of daunorubicin in aqueous solution / Beijnen J.H., Houwen O.A.G.J. van der, Voskuilen M.C.H., Underberg W.J.M. // International Journal of Pharmaceutics - 1986.

338. Alyane M. Remote loading of doxorubicin into liposomes by transmembrane pH gradient to reduce

toxicity toward H9c2 cells / Alyane M., Barratt G., Lahouel M. // Saudi Pharmaceutical Journal - 2016.

339. Kang G.D. Controlled release of doxorubicin from thermosensitive poly(organophosphazene) hydrogels / Kang G.D., Cheon S.H., Song S.C. // International Journal of Pharmaceutics - 2006.

340. Birnbaum D.T. Molecular weight distribution changes during degradation and release of PLGA nanoparticles containing epirubicin HCl / Birnbaum D.T., Brannon-Peppas L. // Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition - 2003.

341. Han F.Y. Bioerodable PLGA-based microparticles for producing sustained-release drug formulations and strategies for improving drug loading // Front. Pharmacol. - 2016.

342. Santos T. dos Effects of transport inhibitors on the cellular uptake of carboxylated polystyrene nanoparticles in different cell lines / Santos T. dos, Varela J., Lynch I., Salvati A., Dawson K.A. // PLoS ONE - 2011.

343. Fehrenbacher N. Lysosomes as targets for cancer therapy // Cancer Res. - 2005.

344. Zolnik B.S. Effect of acidic pH on PLGA microsphere degradation and release / Zolnik B.S., Burgess D.J. // Journal of Controlled Release - 2007.

345. Hasanain F. Gamma sterilization of pharmaceuticals - A review of the irradiation of excipients, active pharmaceutical ingredients, and final drug product formulations // PDA J. Pharm. Sci. Technol. -2014.

346. Konan Y.N. Preparation and characterization of sterile and freeze-dried sub-200 nm nanoparticles / Konan Y.N., Gurny R., Allemann E. // International Journal of Pharmaceutics - 2002.

347. Varshney L. Radiation effect studies on anticancer drugs, cyclophosphamide and doxorubicin for radiation sterilization / Varshney L., Dodke P.B. // Radiation Physics and Chemistry - 2004.

348. Kaczmarek A. Radiation sterilization of anthracycline antibiotics in solid state / Kaczmarek A., Cielecka-Piontek J., Garbacki P., Lewandowska K., Bednarski W., Barszcz B., Zalewski P., Kycler W., Oszczapowicz I., Jelinska A. // The Scientific World Journal - 2013.

349. Bozdag S. The effect of freeze-drying with different cryoprotectants and gamma-irradiation sterilization on the characteristics of ciprofloxacin HCl-loaded poly(D,L-lactide-glycolide) nanoparticles / Bozdag S., Dillen K., Vandervoort J., Ludwig A. // Journal of Pharmacy and Pharmacology - 2005.

350. Carrascosa C. Effect of y-sterilization process on PLGA microspheres loaded with insulin-like growth factor - I (IGF-I) / Carrascosa C., Espejo L., Torrado S., Torrado J.J. // Journal of Biomaterials Applications - 2003.

351. Vega E. Role of hydroxypropyl-ß-cyclodextrin on freeze-dried and gamma-irradiated PLGA and PLGA-PEG diblock copolymer nanospheres for ophthalmic flurbiprofen delivery / Vega E., Antonia Egea M., Calpena A.C., Espina M., Luisa Garcia M. // International Journal of Nanomedicine - 2012.

352. Kaushik D. Four new degradation products of doxorubicin: An application of forced degradation

study and hyphenated chromatographic techniques / Kaushik D., Bansal G. // Journal of Pharmaceutical Analysis - 2015.

353. Dorati R. y-Irradiation of PEGd,lPLA and PEG-PLGA multiblock copolymers: I. effect of irradiation doses / Dorati R., Colonna C., Serra M., Genta I., Modena T., Pavanetto F., Perugini P., Conti

B. // AAPS PharmSciTech - 2008.

354. Cielecka-Piontek J. A comparison of the stability of doxorubicin and daunorubicin in solid state / Cielecka-Piontek J., Jelinska A., Zajac M., Sobczak M., Bartold A., Oszczapowicz I. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis - 2009.

355. Cho E.J. Nanoparticle characterization: State of the art, challenges, and emerging technologies // Mol. Pharm. - 2013.

356. Neun B.W. Method for in vitro analysis of nanoparticle thrombogenic properties. / Neun B.W., Dobrovolskaia M.A. // Methods in molecular biology (Clifton, N.J.) - 2011.

357. Ilinskaya A.N. Nanoparticles and the blood coagulation system. Part II: Safety concerns // Nanomedicine. - 2013.

358. Oslakovic C. Polystyrene nanoparticles affecting blood coagulation / Oslakovic C., Cedervall T., Linse S., Dahlbäck B. // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine - 2012.

359. Li X. Platelet compatibility of PLGA, chitosan and PLGA-chitosan nanoparticles / Li X., Radomski A., Corrigan O.I., Tajber L., Menezes F.D.S., Endter S., Medina C., Radomski M.W. // Nanomedicine - 2009.

360. Estevez B. New concepts and mechanisms of platelet activation signaling // Physiology. - 2017.

361. Yin W. Platelet adhesion to vascular endothelial cells through PECAM-1 regulates endothelial cell inflammatory responses / Yin W., Meza D., David Alan Rubenstein // The FASEB journal - 2016. -

C.722.6.

362. Ludwig R.J. Platelet, not endothelial, P-selectin expression contributes to generation of immunity in cutaneous contact hypersensitivity / Ludwig R.J., Bergmann P., Garbaraviciene J., Stebut E. Von, Radeke H.H., Gille J., Diehl S., Hardt K., Henschler R., Kaufmann R., Pfeilschifter J.M., Boehncke W.H. // American Journal of Pathology - 2010.

363. Bosi S. Hemolytic effects of water-soluble fullerene derivatives / Bosi S., Feruglio L., Ros T. Da, Spalluto G., Gregoretti B., Terdoslavich M., Decorti G., Passamonti S., Moro S., Prato M. // Journal of Medicinal Chemistry - 2004.

364. Cenni E. Biocompatibility of poly(d,l-lactide-co-glycolide) nanoparticles conjugated with alendronate / Cenni E., Granchi D., Avnet S., Fotia C., Salerno M., Micieli D., Sarpietro M.G., Pignatello R., Castelli F., Baldini N. // Biomaterials - 2008.

365. Jackson S.P. The growing complexity of platelet aggregation // Blood. - 2007.

366. Clark M.J. U87MG decoded: The genomic sequence of a cytogenetically aberrant human cancer

cell line / Clark M.J., Homer N., O'Connor B.D., Chen Z., Eskin A., Lee H., Merriman B., Nelson S.F. // PLoS Genetics - 2010.

367. Wolff J.E.A. Chemosensitivity of glioma cells in vitro: A meta analysis // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 1999.

368. Ramirez T. Prediction of liver toxicity and mode of action using metabolomics in vitro in HepG2 cells / Ramirez T., Strigun A., Verlohner A., Huener H.A., Peter E., Herold M., Bordag N., Mellert W., Walk T., Spitzer M., Jiang X., Sperber S., Hofmann T., Hartung T., Kamp H., Ravenzwaay B. van // Archives of Toxicology - 2018.