Комбинированное лечение хронической ишемии нижних конечностей с использованием стимуляторов ангиогенеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.44, кандидат медицинских наук Демидова, Ольга Александровна

• Демидова, Ольга Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Демидова, Ольга Александровна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология, актуальность проблемы

1.2. Этиология и факторы риска

1.3. Патогенез хронической ишемии нижних конечностей

1.4. Хирургическое лечение

1.5. Консервативная терапия

1.6. Терапевтический ангиогенез при хронической ишемии нижних конечностей

Глава 2. Материалы и методы:

2.1. Характеристика больных

2.1.2. Характеристика больных, прошедших хирургическое лечение

2.1.3. Характеристика больных, участвовавших в исследовании по применению стимуляторов ангиогенеза

2.2. Методы обследования

Глава 3. Результаты хирургического лечения

3.1. Влияние степени ХИНК и давности заболевания на исход хирургического лечения

3.2. Влияние состояния путей оттока

3.4. Влияние типа операции на исход лечения

Резюме к 3 главе

Глава 4. Результаты применения стимуляторов ангиогенеза

4.1. Безопасность применения стимуляторов ангиогенеза

4.2. Клиническая эффективность

4.3. Данные транскутанного мониторирование напряжения кислорода

4.4. Данные ультразвуковой допплерографии (ИЛД в покое)

4.5. Данные лазерной допплеровской флоуметрии

4.6. Характеристика системы гемостаза и реологии крови

4.7. Данные тредмил-теста

4.8. Данные ангиографии артерий нижних конечностей

4.9. Качество жизни пациентов по данным опросников SF

4.10. Клинические примеры

Резюме к 4 главе

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное лечение хронической ишемии нижних конечностей с использованием стимуляторов ангиогенеза»

Лечение хронической артериальной недостаточности нижних конечностей остается одной из центральных проблем в ангиохирургии вследствие широкой распространённости данной патологии, неуклонно прогрессирующего течения, высокой степени инвалидизации, значительного веса в структуре летальности [50]. В настоящее время сформировалось представление о причинах развития и прогрессирования системного атеросклероза, были достигнуты определенные результаты в его профилактике и консервативной терапии. Однако одним из основных методов лечения окклюзионного поражения артерий нижних конечностей продолжает оставаться хирургический. В настоящее время рекомендуемым стандартом при. синдроме Лериша считается аорто-бедренное бифуркационное шунтирование (АББШ), так как данный вид реконструкции приводит к относительно лучшим и надежным ближайшим и отдаленным результатам [2]. АББШ применяется* в большинстве случаев у больных с распространенным поражением аорто-подвздошно-бедренного сегмента и/или тяжелой перемежающейся-хромотой* (2Б степень ишемии) и критической ишемией нижних конечностей (3-4 степень). Тяжелая ишемия развивается, как правило, на фоне поражения дистального сосудистого русла, и в 80% случаев характеризуется сочетанием нескольких сегментов [21]. Одним из достаточно широко распространенных вмешательств у больных с ХИНК является переключение кровотока на глубокую артерию бедра, которая по существу представляет собой мост, переброшенный между двумя группами коллатералей: исходящих из системы подвздошных артерий и системы подколенной артерии. При развитых коллатералях у 87% больных в отдаленные сроки после аорто-глубокобедренного шунтирования фиксируются хорошие результаты, которые не отличаются от результатов, полученных у больных с проходимым бедренно-подколенным сегментом [104]. По причине анатомо-функциональной недостаточности коллатерального бассейна ГБА, недостаточного диаметра менее 4 мм) или короткого её ствола восстановление кровотока по ГБА может быть неадекватным [63]. Необходимость, в проведении дистального шунтирования по данным Blester et al. (1982) возникает у 21-25% больных, которым проводится реконструкция аорто-подвздошно-бедренного сегмента [62]. Хирургическое лечение окклюзирующих поражений терминального отдела аорты и подвздошных артерий с точки зрения степени и длительности улучшения имеет лучшие результаты, чем операции по поводу инфраингвинальных поражений, чем, возможно, и объясняется, тактика сосудистых хирургов; в последние годы. Кроме того, из-за распространенности окклюзионно-стенотического процесса, неоперабельного поражения1 дистального сосудистого русла, тяжелой сопутствующей патологии» «многоэтажные» реконструктивные операции могут оказаться неприемлимыми [35].

В- помощь данной глобальной проблеме стремительными шагами* развивается- ангиология' (отрасль, медицинских знаний, о развитии; "течении; диагностики и лечения заболеваний сосудов), принимая на вооружение новейшие достижения смежных теоретических дисциплин и современных' технологий. На этом пути происходит расширение круга знаний и представлений по многим ранее неизвестным вопросам. В' последние 30 лет целью многих исследований стало изучение возможности нормализации кровообращения нижних конечностей путем стимуляции ангиогенеза — процесса развития капиллярной сети от уже существующих сосудов. Так. как-эндогенной экспрессии проангиогенных факторов при длительной-ишемии, как правило, бывает недостаточно для развития коллатеральных сосудов, необходима экзогенная стимуляция, что и является задачей терапевтического ангиогенеза. С этой целью используются- собственно ангиогенные факторы, гены, их кодирующие, и клетки-предшественники (клетки костного мозга, эмбриональные клетки, скелетные , миобласты). В' настоящее время ведутся' сравнительные исследования эффективности различных видов стимуляторов, комбинаций стимуляторов, способов введения. Успешные доклинические исследования и многообещающие результаты клинических испытаний создали основу для серьезных надежд на то, что ангиогенез станет ещё одним перспективным направлением в лечение хронической ишемии нижних конечностей как самостоятельный метод или в сочетании с другими методиками.

Целью исследования является улучшение результатов лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей путем стимуляции ангиогенеза при помощи аутологичных клеток-предшественников эндотелиобластов CD 133+ или «Ангиостимулина» - гена сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGF165, сравнение эффективности данных видов стимуляторов. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Разработка показаний для использования стимуляторов ангиогенеза.

2. Изучение эффективности применения стимуляторов ангиогенеза в динамике в течение 6 месяцев у пациентов с дистальным. поражением артерий нижних конечностей при однократном изолированном; их введении.

3. Сравнение результатов применения разных видов стимуляторов (аутологичных клеток-предшественников и- гена сосудисто-эндотелиального фактора роста).

4. Сравнение разных способов введения стимулятора (внутриартериальный в магистральную артерию проксимальнее зоны окклюзии и внутримышечный обкалыванием икроножной мышцы), выбор оптимального способа.

5. Изучение влияния возраста и исходной степени ХИНК на результаты применения стимуляторов ангиогенеза.

Научная новизна.

1. Разработаны показания'для использования стимуляторов ангиогенеза.

2. Изучена эффективность применения стимуляторов ангиогенеза в динамике в течение 6 месяцев у пациентов с дистальным поражением артерий нижних конечностей при однократном изолированном их введении.

3. Проведено сравнение результатов применения разных видов стимуляторов.

4. Проведено сравнение разных способов введения стимулятора.

Практическая значимость. Данная работа позволила сделать шаг вперед по освоению нового метода лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей — терапевтического ангиогенеза.

Апробация работы.

Материал и основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

1. Седьмой ежегодной сессии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева- РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 25-27 мая 2003 г.).

2. Восьмой ежегодной сессии НЦ ССХ им. А.Н. БакулеваЛРАМН с » Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 16-18 мая 2004 г.).

3. Десятом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 10-13 ноября 2004 г.).

4. Второй Всероссийской конференции по клинической гемостазиологии и гемореологии в сердечно-сосудистой хирургии (Москва, 2-4 февраля 2005 г.).

5. Девятой ежегодной сессии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых (Москва, 15-17 мая 2005 г.).

6. Одиннадцатом Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 23-26 октября 2005 г.).

Внедрение результатов работы. Комбинированное лечение хронической ишемии нижних конечностей с использованием стимуляторов ангиогенеза внедрена и применяется в отделении хирургического лечения артериальной патологии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.

Публикации.

Основные положения работы отражены в 12 печатных работах в центральных медицинских журналах, материалах конференций и съездов (из них 2 статьи).

Объем и структура работы.

Работа изложена на 141 странице машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения и обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (всего 132 источника литературы, 78 из них - иностранные) и приложения. Работа содержит 5 диаграмм, 23 рисунка и 31 таблицу.

Заключение диссертации по теме «Сердечно-сосудистая хирургия», Демидова, Ольга Александровна

ВЫВОДЫ.

1. Всем пациентам с хронической ишемией нижних конечностей со 2Б-4 степенью по классификации Покровского-Фонтейна при полной проходимости проксимального сегмента артерий нижних конечностей и наличии неоперабельного поражения артерий дистального русла и/или анатомо-функциональной недостаточности коллатеральных путей кровотока показано применение стимуляторов ангиогенеза. Показания к данному виду терапии установлены в 16 % случаев.

2. Наступление клинического эффекта при применении стимуляторов ангиогенеза происходит отсроченно. Клиническая эффективность через 3 месяца составляет 100 % независимо от вида стимулятора. К 6 месяцу эффект сохранился у всех пациентов 1-ой группы (после имплантации клеток) и 81 % — 2-ой группы (после введения «Ангиостимулина»). Положительная динамика в лучшем случае составила «+2» по Рутерфорду (умеренное улучшение).

3. Положительная динамика клинического состояния конечности после введения аутологичных клеток-предшественников (1-ая группа) более выраженная, чем «Ангиостимулина» (2-ая группа). Через 3 месяца в 1-ой группе умеренное улучшение отмечено уже у 78%, во 2-ой - у 57 % пациентов.

4. Выраженность клинического эффекта достоверно не зависит от способа введения стимулятора (внутриартериальный или внутримышечный), однако методика транскутанного мониторирования напряжения кислорода позволяет говорить о преимуществах внутримышечного введения над внутриартериальным, что, возможно, обусловлено более целенаправленной доставкой стимулятора к субстрату - ишемизированной скелетной мышце.

5. Исходная степень ХИНК и возраст пациентов (при соблюдении ограничений) достоверно не влияют на возникновение и выраженность клинического эффекта от введения стимуляторов ангиогенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным с неоперабельным поражением дистального артериального русла нижних конечностей и/или анатомо-функциональной недостаточностью коллатеральных путей кровотока при полной проходимости проксимального сегмента артерий и наличии хронической ишемии во 2 Б-4 степени помимо принятого объёма консервативной терапии показано применение методики стимуляции ангиогенеза.

2. Противопоказанием к применению стимуляторов ангиогенеза является наличие онкологического анамнеза. При использовании аутологичных клеток-предшественников существует ряд дополнительных ограничений — возраст старше 51-60 лет, тяжесть состояния по сопутствующим заболеваниям, однако клиническая эффективность клеточной терапии более выраженная.

3. При разработке тактики лечения пациента с ХИНК необходимо учитывать отсроченность наступления клинического эффекта стимуляторов ангиогенеза и ограничение его умеренным (+2 по Рутерфорду) улучшением.

4. Доставку стимулятора к ишемизированной мышце можно -осуществлять обкалыванием последней либо внутриартериально через магистральную артерию поражённой конечности. Внутримышечное введение обкалыванием ишемизированной мышцы предпочтительнее.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Демидова, Ольга Александровна, 2006 год

1. Абалмасов К.Г., Морозов К.М. Окклюзирующие поражения дистального русла. Проблемы диагностики и лечения (часть 1). Анналы хирургии. 1997; 4: 21-25.

2. Азарян А.С. Отдаленные результаты хирургического лечения и качество жизни больных, оперированных по поводу синдрома Лериша. Дисс. кандидата мед. наук, Москва, 2004.

3. Бокерия Л.А., Георгиев Г.П., Голухова Е.З. и др. Возможности использования генных и клеточных технологий для лечения сердечнососудистых заболеваний. Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. 2004; 3; 5: 19-38.

4. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия 2001. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения. — М.: Изд-во НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2002. 83 с.

5. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия 2000. М. Изд. НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева 2001.

6. Бокерия Л.А., Еремеева М.В. Современное состояние и перспективы использования ангиогенеза в лечении ишемической болезни сердца. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2000; 2: 57-61.

7. Бокерия Л.А., Спиридонов А.А., Абалмасов К.Г., Морозов К.М. Микрохирургия при поражении артерий дистального русла нижних конечностей. Москва. 2004. 55 с.

8. Бурлева Е.П. Критическая ишемия нижних конечностей: современные клинические и управленческие подходы. Дисс. доктора мед. наук. Москва, 2003.

9. Воробьёва А.И. Руководство по гематологии; том 1, 280 с. 2002. Медицина, Москва.

10. Вялков А.И. Стандартизация как основа создания государственной программы обеспечения качества медицинской помощи. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2001; 2: 3-10.

11. Гавриленко А.В., Омаржанов О.А., Абрамян А.В. Микроциркуляция у больных с хронической ишемией нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2003. 9; 2: 130-135.

12. Герасимов В.Б., Авксентьева М.В., Воробьев П. А. и др. Фармакоэкономика вазапростана при критической ишемии нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2001. 7; 3: 22-28.

13. Герасимов В.Б., Деркач Е.В., Авксентьева М.В. и др. Критическая ишемия нижних конечностей — возможности вазапростана. Клиническая геронтология. 2000; 11: 70- 75.

14. Говорунов Г.В. Хирургическое лечение рецидива ишемии после реконструктивных операций на аорте и артериях нижних конечностей. Дисс. доктора мед. наук. Москва, 1987.

15. Гульмурадов Т.Г., Рахматтулаев P.P., Султанов Д.Д. и др. Выбор способа коррекции при тяжёлой ишемии нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 1998; 1: 102-113.

16. Гусева Н.Г. Эффективность и перспективы применения вазапростана (простагландинаЕ1) в ревматологии. Тер. архив. 2002. 74; 5: 85-88.

17. Давидович Л., Лотина С., Войнович Б. и др. Аорто-бифеморальное протезирование: факторы, определяющие отдаленные результаты. Ангиология и сосудистая хирургия. 1999. 5; 2: 85-95.

18. Дадвани С.А., Артюхина Е.Г., Ульянов Д.А. Значение дуплексного сканирования для выбора хирургической тактики при облитерирующем атеросклерозе артерий нихниж конечностей. Ангиология и сердечнососудистая хирургия. 1999. 5; 1: 42-49.

19. Дадвани С.А., Фролов К.Б., Артюхина Е.Г. и др. Хирургическая тактика и результаты реваскуляризации конечности через систему глубокой артерии бедра при облитерирующем атеросклерозе. Анналы хирургии. 2001; 5: 47-52.

20. Дудкин Б.П., Крейндлин Ю.З., Кротовский А.Г. и др. Классификация пораженной коллатеральной сети бедренно-подколенного сегмента для выбора хирургической тактики. Хирургия. 1987; 1: 67-69.

21. Затевахин И.И., Говорунов Г.В., Сухарев ИИ. Реконструктивная хирургия поздней реокюпозии аорты и периферических артерий. М., РГМУ, 1993.

22. Затевахин И.И., Цициашвили М.Ш., Юдин Р.Ю. Тредмил в диагностике и лечении хронической артериальной недостаточности. М., 1999.

23. Зотиков А.Е. Причины, профилактика и лечение поздних осложнений после аорто-бедренных реконструкций. Дисс. доктора мед. наук. Москва, 1995.

24. Зубилевич Т., Элер Э., Вронски Ю. и др. Клеточное повреждение в сосудистой хирургии. Интимальный гиперпластический ответ. Ангиология и сосудистая хирургия. 1999. 5; 2: 17-25.

25. Иванов С.В., Кудряшев В.Э., Белецкий Ю.В. и др. Допплерографические. критерии определения анаэробного порога и ишемии нижних конечностей. Медицинская техника. М.: Медицина. 1995; 5: 3-6.

26. Ионова Т.И., Новик А.А., Гапдек Б. и др. Качество жизни здорового населения Санкт-Петербурга. Материалы Всероссийской конференции «Исследования КЖ в медицине», 4-6 июня 2000 г.

27. Казаков Ю.И. Прогнозирование и пути улучшения результатов лечения больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей с противопоказаниями к реконструктивным операциям.- Дисс. доктора мед. наук. Калинин, 1988.

28. Казаков Ю.И., Бобков В.В. Изучение микроциркуляции у больных облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Методология флоуметрии. 1997; 55-62.

29. Казаков Ю.И., Каргаполов А.В., Янковский B.JI. и др. Влияние активности течения атеросклероза на сроки функционирования эксплантатов. Ангиология и сосудистая хирургия. 1999. 5; 2: 6-11.

30. Клинические исследования терапевтического ангиогенеза при ишемии нижних конечностей. Europian society of cardiology. 2003; vol. 2, №11.

31. Козлов В.И., Мач Э.С., Сидоров В.В. Инструкция по применению лазерного анализатора капиллярного кровотока ЛАКК-01. Москва, 2000.

32. Кохан Е.П., Кохан В.Е., Пинчук О.В. Поясничная симпатэктомия в лечение заболеваний сосудов (история, проблемы, перспективы). М.: ИТАР-ТАСС, 1997. 100 с.

33. Кохан Е.П., Пинчук О.В. Диагностика и лечение хронической критической ишемии конечностей. Военно-медицинский журнал. 1995;' 10: 2427.

34. Кохан Е.П., Пинчук О.В. Симпатический тонус и поясничная симпатэктомия при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей. Вестник хирургии им. И.И.Грекова. 1997. 156; 4: 12-16.

35. Кошкин В.М. Амбулаторное лечение атеросклеротических поражений сосудов нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 1998. 5; 1: 106-111.

36. Кругозоров О.П., Успенский JI.B., Дадвани С. А. Нарушения микроциркуляции и их коррекция при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей. Хирургия. 1986; 10: 96-102.

37. Кунгурцев В.В., Шиманко А.И. Метаболизм тканей нижних конечностей при критической артериальной ишемии. Хроническая критическая ишемия нижних конечностей: Материалы научной конференции. Москва Тула, 1994; 156-157.

38. Куприянов В.В., Миронов В.А., Миронов А.А. и др. Образование, рост и развитие кровеносных сосудов. Москва, 1993.

39. Лазаренко В.А., Симоненков А.П., Лазарев Е.В. Лечение критической ишемии нижних конечностей с использованием серотонина. Ангиология и сосудистая хирургия. 2003. 9; 2: 26-30.

40. Лисицкий Д. А. Прогнозирование результатов реконструктивных операций на сосудах нижних конечностей. Дисс. кандидата мед. наук. Москва, 2000.

41. Покровский А.В. Состояние сосудистой хирургии в России в 2003 году-Российское общество ангиологов и сосудистых хирургов. — М., 2004.

42. Покровский А.В., Дан В.Н., Чупин А.В. и др. Хирургическое лечение больных с критической ишемией нижних конечностей. Критическая ишемия. Итоги XX века: Материалы II 1-го международного конгресса Северных стран и регионов. Петрозаводск-Париж, 1999: 120.

43. Покровский А.В., Зотиков А.Е. Перспективы и действительность в лечении атеросклеротического поражения аорты. -М.: ИПС,1996. 189с.

44. Российский консесус «Рекомендуемые стандарты для оценки результатов лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей». Москва. 2001.

45. Российский консенсус «Диагностика и лечение пациентов с критической ишемией нижних конечностей». Москва. 2002.

46. Савельев B.C., Кошкин В.М. Критическая ишемия нижних конечностей. М.: Медицина. 1997; 160 с.

47. Савельев B.C., Кошкин В.М., Тарковский А.А. О термине «хроническая критическая ишемия нижних конечностей». Хрон. крит. ишемия конечностей: Тез. докл. Всеросс. конф. Москва-Тула 1994: 215-216.

48. Савченко А.Н. Регионарное кровообращение и возможности хирургического лечения при окклюзионых поражениях артерий голени. Дисс. д.м.н., Минск, 1981.

49. Спиридонов А.А., Фитилева Е.Б., Аракелян B.C. и др. Пути снижения летальности при хирургическом лечении хронической ишемии нижних конечностей. Анналы хирургии 1996; 1:62-66.

50. Чичерин И.Н. Измерения периферического кровообращения после операций на открытом сердце и их изучение с использованием методов неинвазивного мониторирования наблюдения. Дисс. кандидата мед. наук. Москва, 1996.

51. Arras М. et al. Monocyte activation in angiogenesis and collateral growth in rabbit hindlimb. J. Clin. Invest. 1998; 101: 40-50.

52. Atkins B.Z., Kraus W.E., Glower D.D., Naylor D.A. Intracardiac transplantation of sceletal myoblasts yield two populations of striatedvcills in situ. Ann. Thorac. Surg. 1999; 67: 124-129.

53. Balzer K., RogattiW., Ruttgerodt K. Therapiewoche. 1989; 39: 2736.

54. Barbash I.M. et.al. Sistemic delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells to the infarcted myocardium. Feasibility, cell migration, and body distribution. Circulation. 2003; 108: 863-868.

55. Baumgartner I., Pieczek A., Manor O. et al. Constitutive expression of phVEGF 165 after intramuscular gene transfer promotes collateral vessel development in patients with critical limb ischemia. Circulation. 1998; 97; 12: 1114-1123.

56. Bauters C.,T Asahara et al. Physiological assessment of augment vascularity induce by VEGF in ischemic rabbit hindlimb. Am J.Physiol. 1994; 267: H 12631271.

57. Bauters C.,T Asahara et al. Site-specific Terapeutic angiogenesis after sistemic administration of vascular endotelial growth factor. J.Vasc.Surg. 1995; 21: 314-324.

58. Blewster D.C., Derler B.A., Robinson J.G.et al. Aortofemoral graft for multilevel occlusive disease. Predictors of success and need for distal bypass. Arch Surg 1982; 117: 1593-1600.

59. Blewster D.C., Meier G., Darling C.et al. Reoperation for aortofemoral graft limb: optimal methods and long-term results. J.Vasc.Surg. 1987; 5: 363-374.

60. Bloor K. Natural history of arteriosclerosis of the lower extremities. Ann.R.Coll.Surg.Engl. 1961; 28: 36-51.

61. Brogi E, et al. Hypoxia-induced paracrine regulation of VEGF receptor expression. J. Clin. Invest. 1996; 97: 469^176.

62. Burns P., Lima E., Bradbury A.W. What constitutes best medical therapy for peripheral arterial disease? Eur.J.Endovasc.Surg. 2002; 24; 1: 6-12.

63. Diehm C., C.Haubsch-Miller, Springer. Berlin. 1988: 133-143.

64. Dor. Y. et al. Conditional switching of VEGF provides new insights, into adult neovascularization and pro-angiogenic therapy. EMBO J. 2002; 21: 1939-1947.

65. Duan J., Murohara T. et al. Hyperholesterolemia inhibits angiogenesis in response to hindlimb ischemia. Circulation 2000; 102: 370-376.

66. Ferrara N. The role of VEGF in the regulation of blood vessel growth (Tumor angiogenesis). Oxford Univ. press. 1997: 185.

67. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rhumatoid and other disease. Nat. Med. 1995; 1: 27-30.

68. Folkman J. Terapeutic angiogenesis in ischemic limb. Circulation 1998; 97: 1108-1110.

69. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N.Engl.J.Med. 1971; 285: 1182-1186.

70. Forrester J.S., Price M.J., Makkar R.R. Stem cell repair of infarcted myocardium: an overview for clinicians. Circulation. 2003; 108: 1139-1145.

71. Freedman S.B., Isner J.M. Therapeutic Angiogenesis for ischemic cardiovascular disease. J. Mol. Cell. Cardiol. 2001; 33: 379-393.

72. Fujio, Y., and Walsh, K. 1999. Akt mediates cytoprotection of endothelial cells by vascular endothelial growth factor in an anchorage-dependent manner. J. Biol. Chem. In press.

73. Goodell MA, Jackson KA, Majka SM, et al. Stem cell plasticity in muscle and bone marrow. Ann NY Acad sci 2001; 938:208-218; discussion 218-220.

74. Hamano K., Li T-S., Kobayashi T. The induction of angiogenesis by the implantation of autologous bone marrow cells: A novel and simple therapeutic method. Surgery. 2001; 130: 44-54.

75. Heidriih H. American J. of Therapeutics. 1997; 4: 351.

76. Hershey J.C., E.P. Baskin et al. Revascularization in the Rabbit Hindlimb: Dissociation between Capillary Sprouting and Arteriogenesis. Cardiovasc. Res. 2001; 49: 618-625.

77. Hoefer I.E., N. Van Royen, I.R. Buschmann et al. Time Course of Arteriogenesis Following Femoral Artery Occlusion in the Rabbit. Cardiovasc. Res. 2001;49:609-617.

78. Holm S., Bylund-Fellenius A.C. Continuous monitoring of oxigen tension in human gastrocnemius muscle during exercise. Clin.Physiol.- 1981.- vol.1.- p.541-552.

79. Isner J.M., Asahara T. Angiogenesis and vasculogenesis as therapeutic strategies for postnatal neovascularization. J. Clin. Invest. 1999; 103(9): 1231-1236.

80. Isner J.M. et al. Clinical evidence of angiogenesis following arterial gene transfer of phVEGFies. Lancet 1996; 348: 370-374.

81. Isner J.M., Baumgartner I., Rauh G. et al. Treatment of thromboangiitis obliterans (Buerger's disease) by intramuscular gene transfer of vascular endotelial growth factor: preliminary clinical results. J. Vase. Surg. 1998; 28: 964-973.

82. Isner J.M., Ropper A.H., Hirst K. VEGF gene transfer for diabetic neuropathy. Hum.Gene Ther. 2001; 12: 1593-1594.

83. Isner J.M., Vale P.R., Simes J.F. et al. Assessment of rises associated with cardiovascular gene therapy in human subjects. Circ. Res. 2001; 89; 5: 389-400.

84. Isner J.M., Pieczek A., Schainfeld R. et al. Clinical evidense of a genesis following arterial gene transfer of phVEGFi65. Lancet. 1996: 370-374.

85. Jamienson C.W. Management of chronic ischemia of the lower limb in sergical management of vascular disease. Eds.Bell PRF, Jamienson C.W, Ruchley C.V., W В Saunders Company ltd 1992: pp 433-462.

86. Karanian J.W., Schreiner E.B. Preclinical trials of angiogenic therapeutics: academic and regulatory perspectives. 2002. Medical and Engineering Publishers, Inc.

87. Kereiakes D. Stem cells: the chameleon of youth. Circulation. 2003; 107: 939940.

88. Kim H.J., S.Y. Jang, J. Park et al. Vascular endotelial growth factor-induced angiogenic gene therapy in patients with peripheral artery disease. Exp., and Mol. Med. 2004; 36; 4:336-344.

89. Laham R. Angiogenesis (clinical trials). Can. J. Card. 2001,Suppl. A: 29-32.

90. Lazarous D.F. et al. Effects of chronic sistemic administration of basic fibroblast growf factor on collateral development in the canin heat. Circulation. 1995; 91: 145-153.

91. Leng G.C., Davis M., Baker D. Bypass surgery for chronic lower limb ischemia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1 2003.

92. Luther M., Lepantalo M., Alback A. et al. Amputations rates as a measure of vascular surgical results. Br. J. Surg. 1996; 83; 2: 241-244.

93. Murohara T. et al. Nitric oxide synthase modulates angiogenesis in response to tissue ischemia. J. Clin. Invest. 1998; 101: 2567-2578.

94. Murry CE, Wiseman RW, Schwartz SM, et al. Skeletal myoblast transplantation for repair of myocardial necrosis. J Clin Invest 1996; 98: 2512-2523.

95. Namiki A, et al. Hypoxia induces vascular endothelial growth factor in cultured human endothelial cells. J Biol Chem 1995; 270: 31189-31195.

96. Pakkanen Т., Yla-Herttuala S. Gene therapy for atherosclerosis and atherosclerosis-related dieases. Curr. Atheroscler. Rep. 1999; 1; 2: 123-130.

97. Prendiville E.J., Burke P.E., Colgan M.P., Wee B.L., Moore D.J., Shanik D.G. The profunda femoris: a durable outflow vessel in aortofemoral surgery. J.Vase.Surg. 1992; 16(1); 23-29.

98. Quality of Life Assessment: an Annotated Bibliography. Geneva, 1994.

99. Rajagopalan. S. et al. Regional angiogenesis with vascular endothelial growth factor in peripheral arterial disease (RAVE). Late breaking clinical trials session. American College of Cardiology 2003, Chicago. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 1604.

100. Simovic D., Isner J.M., Ropper A.H., Pieczek A., Weinberg D.H. Improvement in chronic ischemic neuropathy after intramuscular phVEGF 165 gene transfer in patients with critical limb ischemia. Arch.Neurol. 2001; 58: 761-768.

101. Strauer B.E., Kornowsci R. Stem cell therapy in perspective. Circulation. 2003; 107: 929-934.

102. Takahashi Т., Kalka C., Masuda H. et al. Ischemia and cytokine-induced mobilizacion of bone marrow-derived endotelial cells for neovascularization. Nat. Med. 1999; 5: 434-438.

103. Takeshita S., L.Weir et al. Therapeutic angiogenesis following arterial gene transfer of vascular endotelial growth factor in a rabbit model of hindlimb ischemia. Biochem.Biophis.Res.Commun 1996; 227: 628-635.

104. Takeshita S., LP.Zheng et al. Therapeutic angiogenesis. A single intraarterial bolus of vascular endotelial growth factor augments revascularisation in a rabbit ischemic hindlimb model. J.Clin.invest 1994; 93: 662-670.

105. TASC «Management of Peripheral Arterial Disease». Trans-Atlantic Inter-Siciety Consensus. Eur. J. Vase. Endovasc.Surg. 2000; 19: supplement A.

106. Tateishi-Yuyama E., H.Matsubara et al. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360: 427-435.

107. The Vascular Surgical Society of Great Britain and Ireland. Critical limb ischemia: management and outcome. Report of a national servey. Eur J Vase Endovasc Surg 1995; 10: 108-113.

108. Ware J.A., Simons M. Angiogenesis in ischemic heard disease. Nat. Med. 1997; 3: 158-164.137