Клинико–лабораторная и эпидемиологическая характеристика хронического гепатита С у женщин молодого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Чернов Вячеслав Сергеевич

• Чернов Вячеслав Сергеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Чернов Вячеслав Сергеевич

СОКРАЩЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1: ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С И ФЕРТИЛЬНОСТЬ У ЖЕНЩИН МОЛОДОГО ВОЗРАСТА: (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология хронического гепатита С

1.2 Влияние НСУ-инфекции на фертильность у женщин молодого возраста

1.3 Факторы, снижающие репродуктивную функцию у женщин с ХГС

1.4 ВПЧ-инфекция у женщин молодого возраста (эпидемиология, клиническая картина, профилактика)

1.5 Эпидемиология папилломавирусной инфекции

1.6 Иммунологические особенности папилломавирусной инфекции

1.7 Вакцинопрофилактика папилломавирусной инфекции

ГЛАВА 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Материалы и методы исследования

ГЛАВА 3 ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО

ГЕПАТИТА С У ЖЕНЩИН МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

3.1. Эпидемиологическая характеристика хронического гепатита С у

женщин молодого возраста

3.2 Эпидемиологическая характеристика папилломавирусной инфекции у

женщин с хроническим гепатитом С

ГЛАВА 4 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ЖЕНЩИН

МОЛОДОГО ВОЗРАСТА

4.1 Диагностика стадий фиброза печени у женщин с хроническим гепатитом

С по данным ультразвуковой эластометрии в сравнении с пункционной биопсией

4.2 Анализ клинико-биохимических и вирусологических параметров в зависимости от стадии фиброза и некровоспалительной активности в ткани печени при хроническом гепатите С у молодых женщин

4.3 Характеристика основных коморбидных факторов, влияющих на репродуктивную функцию у женщин молодого возраста с хроническим гепатитом С в зависимости от стадии фиброза и некровоспалительной активности в ткани печени

4.4 Особенности клинического течения папилломавирусной инфекции у женщин с хроническим гепатитом С. Взаимосвязь с фертильностью

ГЛАВА 5 ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ, ВИРУСОЛОГИЧЕСКИХ, ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ У ЖЕНЩИН МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ

5.1 Прогнозирование бесплодия у женщин молодого возраста с хроническим гепатитом С (методические основы моделирования, изучение связи симптомов поражения печени, коинфекции с ВПЧ и снижением фертильности, построение линейных дискриминантных функций для классификации события)

5.2 Клинические примеры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГБ — аногенитальные бородавки

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

АФП — альфа-фетопротеин

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое

время

БВО — быстрый вирусологический ответ

ВГС — вирус гепатита С

ВГВ — вирус гепатита В

ВГД — вирус гепатита Э

ВО — вирусологический ответ

ВОЗ —всемирная организация здравоохранения

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВПЧ — вирус папилломы человека

ВРВП — варикозное расширение вен пищевода

ГГТП — гамма-глютамилтранспептидаза

ГС — гепатит С

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИГА — индекс гистологической активности

ИЖСФ — индекс женской сексуальной функции

ИЛ-28В — интерлейкин 28В

ИМТ — индекс массы тела

ИППП — инфекции передающиеся половым путем

ИФА — иммуноферментный анализ

ЛГ —лютеинизирующий гормон

ЛДФ —линейная дискриминантная функция

МЕ — международные единицы

МНО — международное нормализованное отношение

ОАК — общий анализ крови

ОГС — острый гепатит С

ПГ — прогестерон

ПБП — пункционная биопсия печени

ПВ — протромбиновое время

ПВИ — папилломавирусная инфекция

ПВТ — противовирусная терапия

ПИН — потребители инъекционных наркотиков

ПЛ — пролактин

ПППД — препараты прямого противовирусного действия

ПТИ — протромбиновый индекс

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РНК — рибонуклеиновая кислота

РШМ — рак шейки матки

СМУ — среднемноголетний уровень

СНЯ — серьезные нежелательные явления

Т — тестостерон

ТВ — тромбиновое время

ТП — трансплантация печени

ТТГ — тиреотропный гормон

УВО — устойчивый вирусологический ответ

УЗИ — ультразвуковое исследование

УЗЭМП — ультразвуковая эластометрия печени

УрО ВНГ РФ — Уральский округ войск национальной гвардии РФ

ФСГ — фолликулостимулирующий гормон

ФП —фиброз печени

ХВГ —хронический вирусный гепатит

ХГС —хронический гепатит С

ЦП —цирроз печени

ЩФ — щелочная фосфатаза

Э —эстрадиол

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ —электрокардиограмма

EASL —Европейская ассоциация по изучению болезней

печени

F0 —отсутствие фиброза по шкале METAVIR

F1 —слабый фиброз по шкале METAVIR

F2 - умеренный фиброз по шкале METAVIR

F3 - тяжелый фиброз по шкале METAVIR

F4 - цирроз печени по шкале METAVIR

HAV - вирус гепатита А

HBV - вирус гепатита В

Hb - гемоглобин

HCV - вирус гепатита С

HDV - вирус гепатита D

METAVIR - шкала для оценки тяжести фиброза печени

ROC — (receiver operating characteristic) — график, отображающий

зависимость количества правильно

классифицированных положительных примеров, от

количества ошибочно классифицированных

отрицательных примеров.

5 ВКГ ВНГ РФ — ФГКУЗ «5 военный клинический госпиталь войск

национальной гвардии Российской Федерации»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико–лабораторная и эпидемиологическая характеристика хронического гепатита С у женщин молодого возраста»

Введение Актуальность исследования

В последние годы достигнуты определенные успехи в терапии хронического гепатита С (ХГС), связанные с применением препаратов прямого противовирусного действия (ПППД), однако заболеваемость ХГС по-прежнему высока [23, 107, 123, 137, 143, 144].

На сегодняшний день количество инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), по разным данным, достигает 70-150 млн человек, что представляет до 2-3% населения земного шара. Ежегодно от 3 до 4 млн человек инфицируется ВГС и более полумиллиона человек умирают вследствие ассоциированных с осложнениями ХГС причин [19, 20].

В Российской Федерации (РФ) официально состоит на учете около 2 млн больных ХГС. За первое десятилетие XXI века заболеваемость хроническими вирусными гепатитами (ХВГ) выросла более чем в 2,2 раза: с 23,6 (в 1999 г.) до 52,2 на 100 тыс. населения (в 2012 г.) снижением в дальнейшем до 28,86 на 100 тыс. населения (в 2020 г.). При этом заболеваемость ХГС в 2020 г. в 3,8 раза превысила заболеваемость ХГВ (24,5 и 4,36 на 100 тыс. населения, соответственно). Подъем уровня ХВГ связан с увеличением количества больных ХГС, причем наивысшие показатели традиционно регистрируются среди лиц 20-39 лет, то есть людей в наиболее активном, трудоспособном возрасте [3, 6, 62].

Главные черты патогенеза ХГС вызваны высокой вариабельностью генетического материала и низкой иммуногенностью ВГС, способностью HCV к внепеченочной репликации, что, в свою очередь, объясняет высокую частоту хронизации HCV-инфекции и ее переход в цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК) [92, 102, 125].

У 70-85% инфицированных ВГС развивается ХГС с многолетней малосимптомной или бессимптомной персистенцией вируса [29]. Хронизация HCV-инфекции прежде всего ассоциирована с ее способностью уклоняться от противодействия иммунной системы организма, путем изменения антигенной

структуры. При этом ВГС существует одновременно в целой серии близких, но иммунологически различных штаммов. Совокупное число таких квазивидов за сутки достигает 1010-1011 [59, 98].

Особая актуальность ИСУ-инфекция получила ввиду роста числа женщин, впервые инфицированных ХГС, 70% из которых составляют женщины детородного возраста [11].

Вне периода беременности выявляемость ВГС у женщин репродуктивного возраста остается низкой, что обусловлено поздним развитием явных клинических проявлений у подавляющего большинства женщин с ХГС и, как следствие, с поздней обращаемостью за медицинской помощью (66-79%) [8, 21].

Инфицированность НСУ не влияет на желание женщины иметь детей. Поэтому так важно оценить влияние этого заболевания на репродуктивную функцию. По результатам ряда исследований, у младенцев, рожденных от инфицированных ИСУ женщин, выявлялась различная патология (такая как низкий вес при рождении, недоношенность и необходимость интенсивной терапии при рождении) [74, 78, 88]. Кроме того, был выявлен более высокий уровень прерывания беременности или мертворождения у женщин с НСУ -инфекцией в сравнении со здоровыми беременными и роженицами, что нельзя объяснить с позиций инфекционного процесса, вызванного только ВГС [85].

В этом аспекте научный интерес вызывает изучение факторов, способных влиять на фертильность у женщин с ХГС, особенно коинфицированных вирусом папилломы человека (ВПЧ), что считается одной из причин снижения репродуктивной функции и развития неопластической трансформации шейки матки [10].

В настоящее время медицинским сообществом достаточно глубоко изучен вопрос коинфицированности ВПЧ и ВИЧ, однако при этом практически не освещена проблема коинфицированности ВПЧ и ХГС.

Широко известно, что персистирующая ВПЧ - инфекция признана важнейшим этиологическим фактором в развитии рака шейки матки (РШМ).

В настоящее время известно 198 штаммов ВПЧ; общее же их количество, по мнениям специалистов, приближается к 400 и более. Около пятидесяти штаммов ВПЧ способны инфицировать половые органы, а 13 из них обладают доказанной онкогенностью [96, 99, 100].

Более 75% сексуально активных женщин поражаются ВПЧ как минимум раз в жизни. Всего в мире инфицировано ВПЧ более полумиллиарда человек. До 82% женщин считаются HPV-позитивными уже спустя 2 года после начала половой жизни [32, 34, 135].

Резервуаром ВПЧ-инфекции служит больной человек, или носитель. Основной механизм передачи ВЧП - контактный, ведущий путь передачи-половой. [89] Даже при однократном половом контакте, риск передачи ВПЧ приближен к 80% в наибольшей степени у лиц, не достигших половой зрелости. [87, 133].

Высокая степень распространенности ВПЧ среди сексуально активных молодых людей - главная причина широкого распространения инфекции в популяции в целом, а отсутствие стратегии вакцинопрофилактики еще более способствует росту заболеваемости РШМ [99].

В настоящее время наблюдается рост числа военнослужащих -женщин, проходящих военную службу в силовых ведомствах. По данным недавних исследований, среди них наблюдается значительный уровень инфицированности ВПЧ, в том числе высокого онкогенного риска. Это, в свою очередь, определяет необходимость расширения спектра мер в отношении сохранения и укрепления фертильности женщин на фоне воздействия неблагоприятных факторов военной службы [66].

Степень разработанности темы исследования

В связи с ростом уровня заболеваемости вирусными гепатитами как в мире, так и в РФ, на кафедре инфекционных болезней ВМедА им. С.М. Кирова начинает формироваться научная школа с глубоким изучением патогенеза, современных направлений диагностики, профилактики и лечения HCV-инфекции. С 1995 г. проблеме вирусных поражений печени среди

военнослужащих посвящены исследования К. В. Жданова, результаты которых были изложены в диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук «Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста» в 2000 г. В работе автором обоснована необходимость обследования лиц молодого возраста в условиях инфекционного стационара при обнаружении у них при скрининговых исследованиях маркеров вирусных гепатитов В, С и Э.

Проблему хронических вирусных поражений печени у военнослужащих продолжили изучать сотрудники кафедры инфекционных болезней ВМедА [21, 22, 23, 29]. Тематике ХГС посвящены исследования К. В. Козлова (2015), Д. А. Гусева (2006), авторами установлена высокая частота сопутствующего поражения ЖКТ, увеличивающаяся по мере прогрессирования фиброза печени про хронической ИСУ-инфекции.

В связи с широким распространением методов экстракорпорального оплодотворения, большое число бездетных пар начало обращаться в центры планирования семьи для проведения обследования. У многих женщин, с диагностированным бесплодием в процессе обследования был выявлен ХГС. По мере увеличения количества женщин со сходным анамнезом заболевания возник ряд вопросов, одним из которых стал следующий: в какой степени инфицированность НСУ у женщин молодого возраста влияет на фертильность?

Исследованию влияния ХГС на перинатальные исходы посвящены работы Соппе11 Ь. Е. с соавторами (2011), [84]. Кагашра1:ои А. с соавторами (2018) рассматривал влияние ИСУ-инфекции на фертильность [104]. Однако указанные исследователи не затрагивали вопросы коинфицированности ВГС и ВПЧ, и их взаимного влияния на репродуктивную функцию.

При изучении научной литературы по теме диссертационного исследования, не найдено исследований, посвященных оценке влияния ИСУ-инфекции на репродуктивную функцию. Так же не проводилось глубокого изучения взаимного влияния ИСУ и ИРУ-инфекции на фертильность. Ввиду

последовательного перевода войск на контрактную основу, количество женщин, поступающих на военную службу в воинские части Министерства обороны и войск национальной гвардии, ежегодно возрастает. В свете имеющихся демографических проблем в РФ сохранение репродуктивного здоровья женщин-военнослужащих, в том числе сотрудниц силовых ведомств (Росгвардии, МВД, МЧС, МО РФ, ФСБ, ФСО) имеет важнейшее значение.

Таким образом, недостаточная изученность проблемы хронической HCV-инфекции у женщин молодого возраста, ассоциированной с влиянием HCV на фертильность, отсутствие сведений, характеризующих коинфицированность ВГС и ВПЧ, обозначила цель и задачи данной диссертационной работы.

Цель исследования

Дать клиническую, эпидемиологическую, лабораторную, инструментальную и морфологическую характеристику хронической HCV-инфекции у женщин молодого возраста.

Задачи исследования

1) Выявить эпидемиологические особенности хронической HCV-инфекции у женщин молодого возраста.

2) Проанализировать клинические, лабораторные, вирусологические, морфологические, иммунологические и инструментальные показатели у женщин молодого возраста с ХГС в зависимости от степени воспалительной активности и стадии фиброза печени.

3) Выявить основные расстройства половой сферы у женщин молодого возраста с ХГС в зависимости от степени воспалительной активности и стадии фиброза печени.

4) Охарактеризовать клиническое течение хронической ВГС / ВПЧ-коинфекции у женщин молодого возраста.

5) Определить факторы, характеризующие течение ХГС у женщин молодого возраста и влияющие на репродуктивную функцию, а также разработать прогностическую модель диагностики бесплодия у женщин

молодого возраста с ХГС.

Гипотеза исследования

Несмотря на то, что ХГС у женщин протекает более благоприятно, чем у мужчин, у женщин он часто сочетается с инфицированностью ВПЧ, что приводит к повышению риска развития бесплодия.

Научная новизна исследования

Выявлены эпидемиологические особенности ХГС у женщин молодого возраста, свидетельствующие о преобладании полового пути инфицирования, а также заражения при выполнении медицинских и косметологических манипуляций.

Определена более высокая частота инфицированности ВПЧ женщин молодого возраста с ХГС (62,7%, %2 = 13,4, р = 0,02) по сравнению с популяционными данными (от 2 до 20%).

Проведен анализ преобладающих генотипов ВПЧ в структуре папилломавирусной инфекции женщин молодого возраста с ХГС, выявлена ассоциация с генотипами высокого онкогенного риска (18, 33) - 21,8% и 20,3%, соответственно.

Выявлено, что хронический гепатит С у женщин репродуктивного возраста характеризуется латентным прогредиентным течением без нарушения функций печени до стадии компенсированного цирроза. По мере прогрессирования фиброза и активности воспаления в ткани печени достоверно повышается активность АЛТ и уровень пролактина, снижаются концентрация витамина D, фолликулостимулирующего гормона, тестостерона, эстрадиола.

Установлено, что ключевыми клиническими факторами, коморбидными заболеваниями и состояниями, влияющие на фертильную функцию являются синдром цитолиза, снижение уровня витамина D, гормональные нарушения, расстройства половой сферы, усугубляющиеся по мере прогрессирования фиброза печени и ко-инфицированность ВПЧ.

Установлено, что клиническое течение хронической ВГС / ВПЧ-

коинфекции у женщин молодого возраста характеризуется наличием заболеваний желудочно-кишечного тракта - 98,0%. Клинические проявления папилломавирусной инфекции ограничиваются наличием аногенитальных бородавок (3,9%), частота выявления которых не зависит от степени фиброза печени.

Разработана прогностическая модель бесплодия у женщин молодого возраста с ХГС включающая в себя клинико-лабораторные показатели такие как: уровень тромбоцитов, сывороточного железа, эстрадиола в крови, индекс гистологической активности, эластичность печени в кПа, длительность болезни в годах, наличие сахарного диабета, генитального герпеса в анамнезе, площадь селезенки по данным УЗИ, и позволяет с чувствительностью 81,5% и специфичностью 73,7% прогнозировать развитие бесплодия.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты исследования основанные на углубленных эпидемиологических, клинико-лабораторных и инструментальных исследованиях дополняют представление о течении хронической HCV-инфекции у женщин молодого возраста.

Подтверждены данные о сопоставимости пункционной биопсии и ультразвуковой эластометрии печени (особенно на поздних стадиях ХГС), что позволяет отказаться от инвазивных методов диагностики ФП.

Выявлены эпидемиологические особенности ХГС у женщин молодого возраста, что позволяет акцентировать внимание на комплексных профилактических мероприятиях, направленных на прерывание основных механизмов передачи вируса гепатита С у женщин молодого возраста.

Высокая частота инфицированности ВПЧ женщин молодого возраста с ХГС по сравнению с популяционными данными, указывает на необходимость разработки профилактических программ против ВПЧ-инфекции в указанной когорте женщин.

В структуре папилломавирусной инфекции женщин молодого возраста с ХГС, выявлена преимущественная ассоциация с генотипами высокого

онкогенного риска, что теоретически определяет необходимость проведения специфической профилактики ВПЧ-инфекции вакцинами, содержащими в своем составе капсидные белки конкретных типов вируса папилломы человека.

Выявлены факторы, влияющие на фертильную функцию, воздействие на которые позволит снизить риск развития бесплодия у молодых женщин с ХГС. Разработана модель, прогнозирования нарушений фертильной функции у женщин с ХГС, которая может быть использована в условиях реальной клинической практики.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование проведено с использованием общенаучной методологии. Работа выполнена в виде когортного сравнительного исследования клинико-эпидемиологических особенностей ХГС у женщин молодого возраста с последующей математико-статистической обработкой полученных данных. Произведен дискриминантный анализ для прогноза развития бесплодия у женщин молодого возраста с ХГС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эпидемиологическими особенностями хронической ИСУ-инфекции у женщин молодого возраста являются преобладание полового пути инфицирования (20,6%) и заражения при медицинских и косметологических манипуляциях (1,9%). Кроме того, среди молодых женщин с хроническим гепатитом С частота инфицированности вирусом папилломы человека выше, чем в среднем в популяции и составляет 62,7%.

2. У женщин молодого возраста с хроническим гепатитом С имеются синдром цитолиза, снижения уровня витамина D, гормональные нарушения, расстройства половой сферы, усугубляющиеся по мере прогрессирования фиброза печени, что в сочетании с инфекцией, вызванной вирусом папилломы человека, негативно отражается на фертильности.

3. Факторами, влияющими на фертильность женщин молодого возраста, коинфицированных вирусом гепатита С и вирусом папилломы

человека, являются заболевания желудочно-кишечного тракта и расстройства половой сферы, которые в сочетании с клинико-лабораторными и инструментальными показателями (уровень тромбоцитов, сывороточного железа, эстрадиола в крови, индекс гистологической активности, эластичность печени, длительность болезни, наличие сахарного диабета, генитального герпеса в анамнезе, площадь селезенки по данным УЗИ) позволяют с точностью 78,3% прогнозировать развитие бесплодия.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов диссертационной работы достигалась за счет последовательного соблюдения критериев исключения и включения пациентов в исследование, достаточным числом случаев наблюдения и применением современных, адекватных целям и задачам исследования, методов статистической обработки информации и анализа полученных данных.

Промежуточные результаты работы были представлены и доложены на научно-практических конференциях - Федеральном проекте «В фокусе внимания: вирусные гепатиты» (г. Екатеринбург, 2017 г.), V Конгрессе ЕвроАзиатского общества по инфекционным болезням (г. Новосибирск, 2018 г.), Ежегодной научно-практической конференции «Современные технологии в лечении раненых и больных» (г. Балашиха, 2018 г.), Первом конгрессе инфекционистов Уральского Федерального округа (г. Екатеринбург, 2020 г.).

Опубликованы и внедрены в методические рекомендации для врачей госпитального и войскового звена УрО ВНГ РФ «Современные аспекты клиники, диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов у военнослужащих» (2014 г.).

По материалам исследования опубликовано 36 работ, из них 9 в научных рецензируемых журналах, включенных в Перечень ВАК при Минобрнауки РФ российских рецензируемых научных журналов, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Результаты работы были внедрены в научно - педагогическую работу кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова МО РФ, кафедры инфекционных болезней и клинической иммунологии Уральского государственного медицинского университета и лечебно-диагностическую работу инфекционного отделения ФГКУЗ «5 Военный клинический госпиталь войск национальной гвардии РФ» (5 ВКГ ВНГ РФ).

Личный вклад автора в проведение исследования Автор диссертационного исследования непосредственно участвовал во всех этапах работы: проанализировал и обобщил данные современной научной и медицинской литературы, сформулировал тему и задачи диссертационного исследования, организовывал и проводил клинико-лабораторное и инструментальное обследование женщин. Лично выполнял ультразвуковую эластометрию печени всем пациенткам. Самостоятельно сформировал базу данных для проведения настоящего исследования с последующим математико-статистическим анализом результатов исследования. Совокупный персональный вклад автора составил более 90%.

Структура и объем диссертации Диссертационная работа изложена в объеме 141 страницы машинописного текста, состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшего изучения темы и списка литературы, содержащего 1 44 источника (из них 72 отечественных и 72 зарубежных). Работа иллюстрирована 31 рисунком и гистограммами, 34 таблицами и 2 клиническими примерами.

ГЛАВА 1. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С И ФЕРТИЛЬНОСТЬ У ЖЕНЩИН МОЛОДОГО ВОЗРАСТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология хронического гепатита С.

Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в профилактике и лечении вирусных гепатитов (ВГ), их пандемия сопровождается высокой летальностью, нанося существенный ущерб экономике и здравоохранению [23, 33, 35, 36, 39]. Смертность составляет не менее 1,5 млн случаев в год в результате острой инфекции, а также рака и цирроза печени (ЦП), связанных с гепатитом, что сопоставимо с показателями смертности от туберкулеза и ВИЧ [15]. Ежегодно в мире регистрируется около 3-4 млн новых случаев ВГС, 2,9 млн человек, живущих с ВИЧ, коинфицированы вирусом гепатита С [83, 90, 101, 136].

По приблизительным оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на сегодняшний день в мире около 70-150 млн человек страдают хроническим гепатитом С (ХГС), и их количество постоянно увеличивается, несмотря на наличие новых эффективных методов терапии, из них у 10%-15% разовьется ЦП и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Во всем мире 25% случаев рака печени ассоциировано с НСУ-инфекцией [14, 73, 88, 91, 132].

Большинство людей с ВГС не знают о своём заболевании, так как ХГС чаще протекает бессимптомно [82, 85, 134]. Смертность, связанная с ВГС, возрастает в течение десятилетий - это тенденция, которая особенно выражена для НСУ-ассоциированного рака печени. С 2013 года число смертей, связанных с ВГС, в Соединенных Штатах превысило число смертей, связанных с ВИЧ в совокупности с 59 другими инфекционными заболеваниями вместе взятыми (такими как туберкулез, пневмококковая инфекция и др.) [110, 127].

Даже в такой экономически развитой стране, как США, ВГС является значимой проблемой здравоохранения. Неблагоприятные исходы НСУ-

инфекции - главная причина трансплантаций печени и ГЦК [140]. Из примерно 3 миллионов человек, живущих с ВГС в США, около 11% получают ПВТ в настоящее время, и только 6% излечены [119, 138]. Современные высокоэффективные и хорошо переносящиеся пациентами ПППД перспективны как для лечения пациентов с ХГС, так и для достижения элиминации данной инфекции в популяции [22, 23, 24, 94, 95, 108, 109, 112].

Ликвидация ИСУ-инфекции стала глобальным приоритетом в области здравоохранения [45, 51]. Однако то количество пациентов с ВГС, которые получают лечение ИСУ-инфекции, в ближайшее время не позволяет достичь амбициозной цели ВОЗ по ликвидации заболевания к 2030 году. Приблизительно 20% пациентов с ВГС знают о диагнозе, и менее 10% получают ПВТ [40, 56, 63].

Внутривенное употребление наркотических средств продолжает оставаться основным механизмом передачи ВГС. Тем не менее, с 2000 года половой путь инфицирования ИСУ часто регистрируется среди ВИЧ-инфицированных мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами (ЫБЫ), и связан с сексуальным поведением высокого риска. Интересно, что некоторые люди остаются незараженными, несмотря на практику поведения высокого риска. Исследования показали, что в конечном счете 10-20% потребителей инъекционных наркотиков (ПИН) не инфицируются, что указывает на наличие биологических причин, определяющих резистентность организма к ВГС [131].

Инфицирование ВГС может произойти в медицинских учреждениях при несоблюдении санитарно-эпидемических правил [53, 59]. Нанесение татуировок в официальных салонах, как правило, не связано с передачей ВГС, в то же время такой путь инфицирования возможен при несоблюдении санитарных правил (в местах лишения свободы, в организованных воинских коллективах). Профессиональные воздействия и перинатальный путь также может привести к передаче ВГС, но доля данных сценариев инфицирования крайне низкая [142].

Изучение факторов риска инфицирования ГС и возможных путей передачи вируса установило существенное значение немедицинских и медицинских манипуляций. В настоящее время за счет успешной профилактики снижено число случаев заражений ВГС, связанных с оказанием медицинской помощи. Частота инфицирования в медицинских учреждениях РФ в 2010 г. составила всего 2,8% [44].

В Российской Федерации, по данным Роспотребнадзора, в последние 5 лет частота регистрации ХГС стабилизировалась на уровне 38-40 случаев на 100 тысяч населения [13]. Основной контингент инфицированных HCV в настоящее время составляют лица в возрасте от 20 до 39 лет, то есть молодые люди репродуктивного и наиболее трудоспособного возраста. По мнению экспертов, в ближайшие 10-20 лет ХГС станет одной из основных проблем системы здравоохранения вследствие значительного роста случаев ЦП, ГЦК и преждевременной смерти от последствий ГС [57, 58, 59, 61, 69, 94].

Официальные показатели заболеваемости ГС не отражают реальное социальное бремя. HCV-инфекция чаще всего протекает бессимптомно или малосимптомно на протяжении десятилетий [37, 42, 93]. В следствие этого во многих странах мира, по разным оценкам, от 40% до 80% инфицированных ВГС лиц в настоящее время не выявлены и не информированы о своем статусе [60].

В этой связи HCV-инфекция является одной из актуальных проблем у женщин фертильного возраста, так, только по данным Висконсинской электронной системы эпиднадзора за болезнями (WEDSS) и Wisconsin Medicaid, за 2011-2015 гг. доля женщин в штате Висконсин (США) с маркерами HCV-инфекции во время беременности увеличилась в два раза. Рост количества женщин детородного возраста с ВГС в этом регионе может привести к увеличению числа детей, подверженных риску вертикальной передачи инфекции [1 39].

1.2. Влияние HCV-инфекции на фертильность у женщин молодого

возраста.

Инфицированность НСУ не влияет на желание женщины иметь детей. Поэтому важно оценить влияние этого заболевания на репродуктивную функцию. По результатам ряда исследований выявлялась различная патология (такая как недоношенность, низкий вес при рождении и необходимость интенсивной терапии при рождении) у младенцев, рожденных от инфицированных НСУ женщин [84, 124]. Кроме того, был обнаружен более высокий уровень прерывания беременности или мертворождения у женщин с ИСУ-инфекцией в сравнении со здоровыми беременными и роженицами [104].

В нескольких недавних исследованиях сообщалось о значительной взаимосвязи между НСУ-инфекцией и репродуктивным статусом женщин, подчеркивая защитный эффект фертильного гормонального статуса на прогрессию фиброза и ответ на противовирусную терапию. В период менопаузы и ранний постменопаузальный период наблюдается быстрое прогрессирование фиброза печени. Связь между НСУ-инфекцией и репродуктивным статусом у женщин глубже и шире, чем считалось ранее, что имеет важные последствия для репродуктивной функции. По данным исследований, проведенных в США, у женщин с ВГС бесплодие и преждевременные роды также регистрировались значительно чаще, а уровень рождаемости без осложнений значительно ниже, чем среди здоровых женщин [104].

Женщины с ВГС имеют значительно более высокую вероятность бесплодия по сравнению со здоровыми. Более того, этот риск еще выше среди женщин, коинфицированных ВИЧ/НСУ, по сравнению с женщинами с моноинфекцией НСУ. Так, среди 13 475 женщин, включенных в анализ результатов беременности, женщины с ВГС значительно чаще сообщали о преждевременных родах и гестационном диабете. Риски мертворождения, преэклампсия и прерывания беременности были также выше у женщин с патологией печени [104].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чернов Вячеслав Сергеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акберова, Д.Р. Папилломавирусная инфекция: современная диагностика и терапия / Д.Р. Акберова, С.В. Батыршина // Практическая медицина. - 2012.

- Т. 65, № 9. - С. 168 - 169.

2. Бабанов, С.А., Современные возможности фармакотерапии папилломавирусной инфекции / С.А. Бабанов, И.А. Агаркова // Consilium Medicum. - 2015. - № 07. - С. 44 - 49.

3. Басина, В.В. Эффективность и безопасность препарата нарлапревир при хроническом гепатите С в реальной клинической практике / В.В. Басина, С.Е. Калач, Н.В. Тюренкова [и др.] // Журнал инфектологии. - 2019. - Т.11, № 4. -С. 65-71.

4. Бахидзе, Е.В. Роль цитологического и вирусологического исследований при вторичной профилактике рака шейки матки / Е.В. Бахидзе, П.И. Ковчур, А.В. Ястребова // Инфекция и иммунитет. - 2014. - Т. 4, №2. - С. 148-154.

5. Башмакова, Н.В. Классические и новые аспекты папилломавирусной инфекции: ее влияние на репродуктивную функцию / Н.В. Башмакова, А.А. Осипенко, В.А. Макутина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2017. - №9.

- С. 28-33.

6. Белопольская, М.А. Компрессионная эластография и ее использование в клинической практике в сравнении с другими методами оценки степени фиброза в ткани печени у больных с хроническим вирусным гепатитом С / М.А. Белопольская, В.Ю. Аврутин, О.Д. Денисова [и др.] // Журнал инфектологии. - 2018. - Т.10, № 3. - С. 84-90.

7. Беляков, Н.А. Женщины с коинфекцией ВИЧ и вирусный гепатит С. Часть 2. Клинический статус и перспективы противовирусной терапии / Н.А. Беляков, В.В. Рассохин, Е.В. Боева [и др.] // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии. - 2018. - Т. 10, № 4. - С. 57- 66.

8. Блохина, Н.П. Эффективность и безопасность применения цепэгинтерферона альфа 2В в составе двойной (цепэгинтерферона альфа 2В и рибавирин) и тройной (симепревир, цепэгинтерферона альфа 2В и рибавирин)

схемы противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С. Опыт реальной клинической практики / Н.П. Блохина, Е.А. Нурмухаметова, И.В. Гагарина [и др.] // Журнал инфектологии. - 2016. - Т. 8, № 2. - С. 48-55.

9. Боровиков, И.О. Опыт применения иммуномодулирующего препарата в терапии папилломавирусной инфекции гениталий у женщин / И.О. Боровиков, И.И. Куценко, Х.И. Горринг // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 3. - С. 122-128.

10. Брико, Н.И. ВПЧ- ассоциированные заболевания в структуре онкогинекологической патологии и инфекций, передаваемых половым путем, в Москве и России / Н.И. Брико, П.Д. Лопухов, А.Д. Карпин [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2017. - Т. 7, №4. - С. 359-366.

11. Бурневич, Э.З. Противовирусная терапия хронического гепатита С, основанная на интерфероне- а: закономерности и принципы / Э.З. Бурневич, С.Е. Щаницина // Клиническая фармакология и терапия. - 2016. - Т. 25, № 1. - С. 8-13.

12. Вакцинопрофилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека: федеральные клинические рекомендации / Министерство здравоохранения Российской Федерации, Союз педиатров России. - М.: ПедиатрЪ. - 2016. - 40 с.

13. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 10-й выпуск / Под редакцией В.И. Покровского, А.А. Тотоляна // Спб.: ФБУН НИИЭМ имени Пастера. - 2016. - 152 с.

14. Глобальная стратегия сектора здравоохранения ВОЗ по вирусному гепатиту 2016-2021г.г. На пути к ликвидации вирусного гепатита // Всемирная организация здравоохранения. - 2016. - 53 с.

15. Глобальный доклад ВОЗ по гепатиту 2017г // Всемирная организация здравоохранения. - 2017. - 83 с.

16. Горячева, Л.Г. Перинатальный вирусный гепатит С и возможности его лечения / Л.Г. Горячева, Н.В. Рогозина, В.А. Грешнякова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2014.- №3. - С. 4-8.

17. Григорьев, С.Г. Роль и место логистической регрессии и ЯОС-анализа в решении медицинских диагностических задач / С.Г. Григорьев, Ю.В. Лобзин, Н.В. Скрипченко // Журнал инфектологии. - 2016. - Т. 8, № 14. - С. 36- 45.

18. Гумилевская, О.П. Роль аллельного полиморфизма генов рецепторов врожденного иммунитета в персистенции вируса папилломы человека / О.П. Гумилевская, Т.С. Киселева, М.А. Риттер [и др.] // Журнал инфектологии. -2016. - Т. 8, № 4. - С. 46-49.

19. Дунаева, Н.В. Противовирусная терапия хронического гепатита С, осложненного системным криоглобулинемическим васкулитом / Н.В. Дунаева, В.Е. Карев, О.А. Воробьёва [и др.] // Журнал инфектологии. - 2016. - Т. 8, № 2. - С. 40-47.

20. Жаворонок, С.В. Результаты использования софосбувира в сочетании с ледипасвиром или даклатасвиром для лечения хронического гепатита С в Республике Беларусь / С.В. Жаворонок, В.Р. Гутмане, Т.М. Барьяш [и др.] // Журнал инфектологии. - 2018. - Т. 10, № 3. - С. 77-83.

21. Жданов, К.В. Эффективность и безопасность комбинации рибавирина и пегилированного интерферона альфа 2А у пациентов с хроническим гепатитом С: результаты двух мультицентровых, проспективных, открытых, несравнительных клинических исследований / К.В. Жданов, И.Г. Бакулин, Д.А. Гусев [и др.] // Журнал инфектологии. - 2017. - Т. 9, № 4, - С. 59-68.

22. Жданов, К.В. Клинические преимущества и экономическая эффективность противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С в условиях бюджетного здравоохранения / К.В. Жданов, К.В. Козлов // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2016. - Т. 8. № 2. - С. 77-83.

23. Жданов, К.В. Элиминация НСУ-инфекции: история с продолжением / К.В. Жданов, К.В. Козлов, В.С. Сукачев [и др.] // Журнал инфектологии. -2018. - Т. 10, № 4. - С. 6-13.

24. Знойко, О.О. Диагностическая тактика и рекомендации по лечению больных хроническим гепатитом С, инфицированных генотипом 2 ВГС / О.О. Знойко, К. Р. Дудина, А. Н. Козина // Лечащий врач. - 2016.- № 2. - С.66-69.

25. Зуева, А.Г. Характеристика онкогинекологической патологии, обусловленной папилломавирусами, у ВИЧ- инфицированных женщин.: дис... канд. мед. наук: 14.01.09 / Зуева Анна Григорьевна // Москва., 2018. 114 с.

26. Исаков, В.А. Патогенез и лечение социально значимых вирусных урогенитальных инфекций (герпеса и папилломавирусной инфекции) / В.А. Исаков, Д.В. Исаков // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - Т. 23, №1. - С. 68-74.

27. Ключарева, С. В. Проблемы лечения папилломавирусной инфекции и пути решения / С.В. Ключарева, А.А. Ядыкин // Клиническая дерматология и венерология. - 2010. - № 5. - С. 9-18.

28. Ковчур, П.И. Изменения параметров клеточного иммунитета у пациентов с преинвазивным и микроинвазивным раком шейки матки до и после лечения / П.И. Ковчур, Е.В. Бахидзе, А.В. Ястребова // Инфекция и иммунитет. - 2014. - Т. 4, № 2. - С. 173-180.

29. Козлов, К.В. Хронические вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение, наблюдение и экспертиза в военно-медицинских учреждениях.: автореф. дис. докт. мед. наук: 14.01.09 / Козлов Константин Вадимович // СПб., 2015. 34 с.

30. Константинов, Д.Ю. Новый способ неинвазивного определения индекса гистологической активности в диагностическом алгоритме пациентов с хроническими вирусными гепатитами / Д. Ю. Константинов, Г. В. Недугов, Е. А. Константинова // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2016. -№ 4. - С. 41-44.

31. Константинов, Д.Ю. Возможности неивазивного определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С и метаболическим синдромом / Д. Ю. Константинов, А. Ф. Новикова, Г. В. Недугов [и др.] // Инфекционные болезни. - 2018. - Т. 16, № 3. - С. 46-50.

32. Костин, А.А. Анализ статистических данных о злокачественных новообразованиях, ассоциированных с вирусом папилломы человека / А.А.

Костин, В.В. Старинский, Ю. В. Самсонов [и др.] // Исследования и практика в медицине. - 2016. - Т. 3, №1. - С. 66-78.

33. Крюков, Е.В. Особенности гематологических нарушений у пациентов при хронической ИСУ-инфекции и подходы к лечению / Е.В. Крюков, В. П. Поп, О.А. Рукавицын // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. -2018. -Т. 7, № 3. -С. 95-101.

34. Левончук, Е.А. Папилломавирусная инфекция: лечение и профилактика / Е.А. Левончук, Г.Г. Яхницкий // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2013. - № 2. - С. 49-53.

35. Лиознов, Д.А. Клинико- лабораторная характеристика хронического гепатита С во Вьетнаме, на примере гепатологической клиники г. Хошимин / Д.А. Лиознов, Н.Х. Чунг, С.Л. Николаенко [и др.] // Журнал инфектологии. -

2016. - Т. 8, № 4. - С. 72-78.

36. Лиознов, Д.А. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С, вызванного вирусом генотипа 6 / Д.А. Лиознов, Н.Х. Чунг, С.Л. Николаенко [и др.] // Журнал инфектологии. - 2017. - Т. 9, № 1. -С. 85-90.

37. Лиознов, Д.А. Характеристика НСУ-инфекции у онкогематологических больных / Д.А. Лиознов, М.С. Ножкин, О.В. Горчакова [и др.] // Журнал инфектологии. - 2020. - Т.12, №1. - С. 91-95.

38. Лисовская, Т.В. Рецидивирующие гиперпластические процессы в эндометрии у пациентки с хроническим гепатитом С / Т.В. Лисовская, Г.Б. Мальгина, Т.А. Переплетина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2016. - № 12. - С. 148-52.

39. Лопаткина, Т.Н. Вирусный (НСУ) цирроз печени: выбор оптимального лечения / Т.Н. Лопаткина, Э.З. Бурневич, Е.Л. Танащук [и др.] // Фарматека. -

2017. - Т. 335, № 2. - С. 30-34.

40. Мажара, О.А. Клинический опыт применения современных противовирусных препаратов для лечения хронического гепатита С в Нижегородской области / О.А. Мажара, Т.В. Охрыткова, Е.В. Калинина [и др.]

// Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2017. - № 4. - С. 113118.

41. Малахов, И.С. Создание иммуногена против вируса папилломы человека на основе химерного рекомбинантного белка L2E2 / И.С. Малахов, Р.И. Аль-Шехадат, И.В. Духовлинов [и др.] // Инфекция и иммунитет. - 2016. - Т. 6, № 4. - С. 345-352.

42. Мамаева, В.А. Поражения печени при вирусных инфекциях / В.А. Мамаева, Л.Г. Горячева, Н.В. Рогозина // Инфекционные болезни. - 2014. - Т. 12, №1, - С. 52-58.

43. Маркеева, Д.А. Анализ цитокинового профиля секрета урогенитального тракта женщин и мужчин из семейных пар с ВПЧ ВКР / Д.А. Маркеева, Е.Д. Байсакалова // Южно- Уральский медицинский журнал. - 2017. - № 3. - С. 2024.

44. Мукомолов, С.Л. Современная эпидемиология гепатита С в России / С.Л. Мукомолов, И.А. Левакова, Л.Г. Сулягина [и др.] // Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2012. - №6. - С. 21-26.

45. Николаев, Л.И. Анализ взаимосвязи между стадиями фиброза печени и вирусологическими, иммунологическими и некоторыми генетическими показателями пациентов с хроническим гепатитом С / Л.И. Николаев, Г.В. Сапронов, В.В. Куприянов [и др.] // Инфекционные болезни. - 2017. - Т. 15, № 4. - С. 42-48.

46. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Свердловской области в 2020 году: государственный доклад [Электронный ресурс]. - М.: Управление Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Свердловской области. -2021.- 277 с. - Режим доступа: http://www.66.rospotrebnadzor.ru/c/document_library/get_Шe?uшd=32274f9a-4934-4a9f-b1a7-3Ш04cf9f18&gшupId=10156 (дата обращения 18.11.2019г.).

47. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2020 году: государственный доклад [Электронный

ресурс]. - М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, - 2021. - 256 с. - Режим доступа: http s: //www.ro spotrebnadzor.ru/documents/detail s .php?ELEMENT_ID= 18266 (дата обращения 18.11.2019г.).

48. Патлусов, Е.П. Исследование ультразвуковой эластографии в оценке стадии фиброза печени у пациентов инфекционного отделения военного клинического госпиталя / Е.П. Патлусов, П.Л. Кузнецов, В.М. Борзунов [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2013. - Т.109, № 04 - С. 125-128.

49. Пестрикова, Т.Ю. Папилломавирусная инфекция и рак шейки матки: методы профилактики / Т.Ю. Пестрикова, Ю.О. Панфилова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - № 4. - С.140 - 143.

50. Подготовка к внедрению вакцин против вируса папилломы человека: руководство для стран по разработке политики и программ. // Всемирная организация здравоохранения. - 2007. - 25 с.

51. Понежева, Ж. Б. Безинтерфероновая терапия хронического гепатита С / Ж. Б. Понежева, И. В. Семенова // Лечащий врач. - 2017. - № 2. - С. 24-28.

52. Прилепская, В.Н. Особенности диагностики, клинической картины и лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией / В.Н. Прилепская, Э.Р. Довлетханова // Гинекология. - 2013. - № 05. - С. 7-12.

53. Путилова, Е.А. Роль препарата максар в лечении хронических вирусных гепатитов / Е.А. Путилова, С.А. Федореев, В.А. Иванис [и др.] // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2011. - № 18. - С. 3440.

54. Рассохин, В.В. Вопросы эпидемиологии и патогенеза сочетанной инфекции ВГС и ВИЧ / В.В. Рассохин, Е.В. Боева // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии. - 2020. - Т. 12, № 1. - С. 32- 46.

55. Репин, И. В. Опыт применения препаратов интерферона в лечении хронических урогенитальных инфекций у женщин / И. В. Репин, С. А. Хлынова, Е. В. Черняева // Доктор.Ру. - 2014. - Специальный выпуск Т.5, № 1. - С. 33-41.

56. Рудакова, А.В. Эффективность затрат на терапию хронического гепатита С (1 генотип) при фиброзе печени различной степени тяжести / А.В. Рудакова, Д.А. Гусев, А.Н. Усков [и др.] // Журнал инфектологии. - 2017. - Т. 9, № 4. - С. 93-102.

57. Сагалова, О.И. Осведомленность врачей- терапевтов и врачей общей практики о гепатите С. Результаты опроса / О.И. Сагалова, А.В. Синеглазова // Терапевтический архив. - 2020. - № 11. - С. 5-12.

58. Салман, Э.Р. Прогнозная оценка предотвратимой смертности, ассоциированной с хроническим гепатитом С / Э.Р. Салман, М.Н. Асатрян, И.Ф. Ершов [и др.] // Эпидемиология и Инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2016. - №6. - С. 40-47.

59. Скляр, Л.Ф. Распределение генотипов вируса гепатита С в Приморском крае / Л.Ф. Скляр, В.А. Иванис, А.Ф. Попов [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2005. - №1. - С. 72-74.

60. Соболева, Н.В. Распространенность вируса гепатита С среди условно здорового населения Российской Федерации / Н.В. Соболева, А.А. Карлсен,

B.С. Кичатова [и др.]. // Журнал инфектологии. - 2017. - Т. 9, № 2, - С.56-64.

61. Стасишкис, Т.А. Безопасность противовирусной терапии хронического гепатита С пегилированым интерфероном и рибавирином у пациентов с ВИЧ-инфекцией, получающих ВААРТ / Т.А. Стасишкис, Н.В. Дунаева, А.Ю. Ковеленов [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2015. - Т.7, №2. -

C. 27-40.

62. Сухорук, А.А. Цирроз печени как исход хронического гепатита С / А.А. Сухорук, О.А. Герасимова, Е.В. Эсауленко // Журнал инфектологии. - 2014. -Т.6, № 1. - С. 67-71.

63. Халезова, Н.Б. Женщины с коинфекцией ВИЧ и вирусный гепатит С. Часть 1. Психосоциальная характеристика и готовность к противовирусной терапии / Н.Б. Халезова, Е.В. Боева, В.В. Рассохин [и др.] // ВИЧ инфекция и иммуносупрессии. -2018. -Т. 10, № 3. -С. 30 -39.

64. Чернов, В.С. Папилломавирусная инфекция: обзор современной литературы / В.С. Чернов, Е.П. Патлусов, Т.С. Абрамова [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2019. - Т.172, №4 - С.77-82.

65. Чирский, В.С. Цервикальная неоплазия и вирусная нагрузка ВПЧ 16 генотипа / В.С. Чирский, В.А. Ершов, А.А. Вязовая [и др.] // Инфекция и иммунитет. -2014. -Т. 4, № 2. -С. 192-196.

66. Шмидт, А.А. Роль вакцинопрофилактики рака шейки матки у женщин-военнослужащих / А.А. Шмидт, М.Т. Алиева, О.В. Молчанов [и др.] // Военно-медицинский журнал. - 2015. -Т. СССХХХУ1, № 6. -С. 30-33.

67. Эсауленко, Е.В. Хронический вирусный гепатит С в Северо-Западном федеральном округе / Эсауленко Е.В., Сухорук А.А., Понятишина М.В. [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2017. - Т. 9, № 2. - С. 74-81.

68. Эсауленко, Е.В. Выбор тактики ведения больных хроническим гепатитом В после завершения долгосрочной противовирусной терапии / Е.В. Эсауленко, К.А. Захаров, И.С. Аликян [и др.] // Журнал инфектологии. - 2018.

- Т. 10, №3. - С.108-114.

69. Ющук, Н.Д. Проблема вирусного гепатита С в Российской Федерации / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, К.Р. Дудина [и др.] // Терапевтический архив. - 2014.

- № 10. - С. 77-81.

70. Ющук, Н.Д. Вирусные гепатиты: Клиника, диагностика, лечение / Н.Д. Ющук, О.О. Знойко, Е.А. Климова [и др.] // - 3-е издание, перераб. и доп. М. : ГОЭТАР- Медиа. - 2018. - 386 с.

71. Ющук, Н.Д. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С / Н.Д. Ющук [и др.]. - 3-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 96 с.

72. Фоляк, Е.В. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин (эпидемиология, клинико-патогенетические особенности, методы диагностики, лечение, профилактика): информационно-методическое пособие / Е.В. Фоляк, Т.М. Соколова, К.Ю. Макаров [и др.] // Новосибирск: Вектор-Бест, 2010 - 88 с.

73. Arain, A. Hepatitis C in European prisons: a call for an evidence-informed response / A. Arain, G. Robaeys, H. Stöver // BMC Infectious Diseases. - 2014. -Vol. 14 (Suppl 6) - P.6-17.

74. Baroncelli, S. HCV-HIV coinfected pregnant women: data from a multicentre study in Italy / S. Baroncelli, M.F. Pirillo, R. Amici, [et al.] // Infection. - 2016. -Vol. 44(2). - P.235-242.

75. Baussano, I. Different Challenges in Eliminating HPV16 Compared to Other Types: A Modeling Study / I. Baussano, F. Lazzarato, G.Ronco [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2017. - Vol. 216. № 3. - P.336-344.

76. Bissett, S. L. Seropositivity to non-vaccine incorporated genotypes induced by the bivalent and quadrivalent HPV vaccines: A systematic review and metaanalysis / S. L. Bissett, A. Godi, S. Beddows, M. Jit // Vaccine. -2017.-Vol. 35, № 32. -P. 3922-3929.

77. Bonder, A. Utilization of FibroScan in clinical practice / A. Bonder, N.H. Afdhal // Current Gastroenterology Reports. -2014. -Vol.16, №2. -P.372.

78. Bourlière, M. Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for Previously Treated HCV Infection / M. Bourlière, S.L. Flamm, S.C. Gordon [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2017; Vol.376. -P. 2134-2146.

79. Bruni, L. ICO Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in the World / L. Bruni, L. Barrionuevo-Rosas, G. Albero [et al.] // Summary Report. -2016. -P.2-25.

80. Bruni, L. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human Papillomavirus and Related Diseases in the World / L. Bruni, G. Albero, B. Serrano [et al.] // Summary Report. -2019.

81. Burton, A. Who should get HPV shots? / A. Burton //The Journal of Infectious Diseases. -2004-Vol. 4, № 12. -P. 718.

82. Chaudhury, C.S. No Improvement in Hemoglobin A1c Following Hepatitis C Viral Clearance in Patients With and Without HIV / C.S. Chaudhury, J. Sheehan, C. Chairez, [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. -2018. -Vol. 217, № 1, -P. 47-50.

83. Chou, R. Screening for Hepatitis C Virus Infection in Adults [Электронный ресурс]. / R. Chou, E.B. Cottrell, N. Wasson et al. // Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US). - 2012. - (Comparative Effectiveness Reviews, № 69.) - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK115423 (дата обращения 20.11.2019г.).

84. Connell, L.E. Maternal hepatitis B and hepatitis C carrier status and perinatal outcomes / L.E. Connell, H.M. Salihu, J.L. Salemi [et al.] // Liver International: Official Journal of the International Association for the Study of the Liver. -2011.-Vol.31, №8. -P.1163-1170.

85. Curry, M.P. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV in Patients with Decompensated Cirrhosis / M. P. Curry, J. G. O'Leary, N. Bzowej [et al.] // The New England Journal of Medicine. -2015. -Vol. 373: -P. 2618-2628.

86. De Oliveira, C. M. HPV Vaccine: Updates and Highlights / C. M. De Oliveira, J. H. Fregnani, L. L. Villa // Acta Cytological. -2019.-Vol. 14. -P. 1-10.

87. Del Prete, R. Epidemiological evaluation of human papillomavirus genotypes and their associations in multiple infections / R. Del Prete, L. Ronga, R. Magrone [et al.] // Epidemiology and Infection. -2019. -Vol. 147. -Р.132

88. Dougbeh-C, N. A method for rapid detection and genotype identification of hepatitis C virus 1 -6 by one-step reverse transcription loop-mediated isothermal amplification / N. Dougbeh-C., K. L. Swinson // International Journal of Infectious Diseases. -2016. -Vol. 43. -P. 30-36.

89. Emmett, S. Sexual behaviour, HPV status and p16INK4a expression in oropharyngeal and oral cavity squamous cell carcinomas: a case-case comparison study / S. Emmett, S.Boros, S.V. Porceddu [et al.] // Journal of General Virology. -2018. -Vol. 99. -P. 783-789.

90. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 / Journal of Hepatology. - 2017. - Vol. 66. - P. 153-194.

91. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 / Journal of Hepatology. - 2018. - Vol. 69, № 2.

- P. 461-511.

92. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series / Journal of Hepatology. - 2020.

- Vol. 73. - P.1170-1218.

93. Feld, J.J. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection / J.J. Feld, I.M. Jacobson, C. Hezode [et al.] // The New England Journal of Medicine. -2015. -Vol. 373. -P. 2599-2607.

94. Fontaine, H. Associated with Sofosbuvir Treatment / H. Fontaine, A. Lazarus, C. Pecriaux [et al.] // The New England Journal of Medicine. -2015. -Vol. 373. -P. 1886-1888.

95. Foster, G. R. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 2 and 3 Infection / G. R. Foster, N. Afdhal, S. K. Roberts [et al.] // The New England Journal of Medicine. -2015. -Vol. 373. -P. 2608-2617.

96. Godi, A. Relationship between Humoral Immune Responses against HPV16, HPV18, HPV31 and HPV45 in 12-15 Year Old Girls Receiving Cervarix® or Gardasil® Vaccine/ A. Godi, S.L. Bissett, E. Miller, S. Beddows //Plos ONE. -2015. - Vol.10 - P. 1 - 14.

97. Godi, A. Impact of naturally occurring variation in the human papillomavirus (HPV) 33 capsid proteins on recognition by vaccine-induced cross-neutralizing antibodies / A. Godi, S. L. Bissett, E. Miller, S. Beddows // Journal of General Virology. - 2017. - Vol. 98. - P.1755-1761.

98. Goldberg, D.S. Trial of Transplantation of HCV-Infected Kidneys into Uninfected Recipients / D.S. Goldberg, P.L. Abt, E.A. Blumberg [et al.] // The New England Journal of Medicine. -2017. -Vol. 376: -P. 2394-2395.

99. Hall, M. T. The combined impact of implementing HPV immunisation and primary HPV screening in New Zealand: Transitional and long-term benefits, costs and resource utilisation implications / M. T. Hall, M. A. Smith, J.-B. Lew [et al.] //Gynecologic Oncology. -2019. -Vol. 152, №3.-P. 472-479.

100. Heard, I. Prevalence of and Risk Factors for Anal Oncogenic Human Papillomavirus Infection Among HIV-infected Women in France in the Combination Antiretroviral Therapy Era/ I. Heard, I. Poizot-Martin, V. Potard [et al.] //The Journal of Infectious Diseases. -2016.-Vol. 213, № 9, -P. 1455-1461.

101. HCV Guidance: Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C [Электронный ресурс] // 2014-2017 AASLD and IDSA. - 2017. -Режим доступа: http://www.hcvguidelines.orgXAaTa обращения 19.11.2019г.).

102. Hepatitis C Guidance: AASLD-IDSA Recommendations for Testing, Managing, and Treating Adults Infected With Hepatitis C Virus AASLD/IDSA HCV Guidance Panel. Hepatology. - 2015. - Vol. 62, No. 3. - P. 932-954.

103. Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer: inform bulletin [Электронный ресурс] // World Health Organization. - 2018. - Режим доступа: http://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/human-papillomavirus-(hpv)-and-cervical-cancer (дата обращения 18.11.2019г.).

104. Karampatou, A. Premature ovarian senescence and a high miscarriage rate impair fertility in women with HCV / A. Karampatou, X. Han, L. A. Kondili [et al.] // Journal of Hepatology. -2018. -Vol. 68, № 1. -P. 33-41.

105. Konopnicki, D. Sustained viral suppression and higher CD4+ T-cell count reduces the risk of persistent cervical high-risk human papillomavirus infection in HIV-positive women / D. Konopnicki, Y. Manigart, C. Gilles [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. -2013. -Vol. 207, № 11. -P. 1723-1729.

106. Kudo, R. Bivalent Human Papillomavirus Vaccine Effectiveness in a Japanese Population: High Vaccine-Type-Specific Effectiveness and Evidence of Cross-Protection / R. Kudo, M. Yamaguchi, M. Sekine [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. -2019. -Vol. 219, № 3. -P. 382-390.

107. Lawitz, E. Exploratory trial of ombitasvir and ABT-450/r with or without ribavirin for HCV genotype 1, 2, and 3 infection / E. Lawitz, G. Sullivan, M. Rodriguez-Torres [et al.] // Journal of Infection. -2015. -Vol. 70, №2. -P. 197-205.

108. Lemoine, M. HCV core antigen: toward elimination of nucleic acid testing? / M. Lemoine, K. Lacombe // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. -2018. -Vol. 3, №12, -P. 817-818.

109. Liao, J.M. Early Patterns of Sofosbuvir Utilization by State Medicaid Programs / J.M. Liao, M.A. Fischer // The New England Journal of Medicine. -2015. -Vol. 373. -P. 1279-1281.

110. Liang, T.J. Hepatitis C in Injection-Drug Users — A Hidden Danger of the Opioid Epidemic/ T.J. Liang, J.W. Ward // The New England Journal of Medicine. - 2018. -Vol. 378.-P.1169-1171.

111. Lisovskaya, T. V. Pathology of the endometrium in women with chronic hepatitis C and HIV infection as a cause of unsuccessful in vitro fertilization attempts / T. V. Lisovskaya, G. B. Mal'gina, T. A. Perepletina [et al.] // Gynecological Endocrinology. -2015. -Vol. 31, №1. -P.18-21.

112. Luma, H.N. Characteristics of anti-hepatitis C virus antibody-positive patients in a hospital setting in Douala, Cameroon / H.N. Luma, S.A. Eloumou, A. Malongue [et al.] // International Journal of Infectious Diseases. -2016. -Vol. 45. -P.53-58.

113. MacLaughlin, K. L. Trends Over Time in Pap and Pap-HPV Cotesting for Cervical Cancer Screening / K. L. MacLaughlin, R. M. Jacobson, C. R. Breitkopf [et al.] // J Womens Health (Larchmt). -2019. -Vol. 28, №2. -P. 244-249.

114. Malagon, T. Hand-to-genital and genital-to-genital transmission of human papillomaviruses between male and female sexual partners (HITCH): a prospective cohort study / T. Malagon, K. Louvanto, M. Wissing [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. -2019. -Vol. 19, № 3. -P. 317-326.

115. Malagon, T. Cross-protective efficacy of two human papillomavirus vaccines: a systematic review and meta-analysis / T. Malagon, M. Drolet, M.-C. Boily [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. -2012. -Vol. 12, № 10. -P. 781-789.

116. Marongiu, L. Human Papillomavirus 16, 18, 31 and 45 viral load, integration and methylation status stratified by cervical disease stage / L. Marongiu, A. Godi, J. V. Parry [et al.] // BMC Cancer. -2014. -Vol. 14. -P. 8-13.

117. Mauss, S. HEPATOLOGYA / S. Mauss, T. Berg, J. Rockstroh, [et al.] // clinical textbook 9th Edition. -2018. -P. 746.

118. Meites, E. Use of a 2-Dose Schedule for Human Papillomavirus Vaccination — Updated Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices / E. Meites, A. Kempe, L.E. Markowitz // Morbidity and Mortality Weekly Report. -2016. -Vol. 65, № 49. -P. 1405-1408.

119. Mitruka, K. Expanding Primary Care Capacity to Treat Hepatitis C Virus Infection Through an Evidence-Based Care Model — Arizona and Utah, 2012-2014 / K. Mitruka, K. Thornton, S. Cusick [et al.] // Morbidity and Mortality Weekly Report. -2014. -Vol. 63, N18. - P. 393-417.

120. Mulazzani, L. Point shear wave ultrasound elastography with Esaote compared to real-time 2D shear wave elastography with supersonic imagine for the quantification of liver stiffness / L. Mulazzani, V. Salvatore, F. Ravaioli [et al.] // J Ultrasound. -2017. -Vol. 20, №3. -P. 213-225.

121. Namujju, P. B. Risk of seropositivity to multiple oncogenic human papillomavirus types among human immunodeficiency virus-positive and -negative Ugandan women / P. B. Namujju, T. Waterboer, C. Banura [et al.] // Journal of General Virology. -2011. -Vol. 92, №12. -P. 2776-2783.

122. Oliver, S.E. Prevalence of Human Papillomavirus Among Females After Vaccine Introduction—National Health and Nutrition Examination Survey, United States, 2003-2014 / S.E. Oliver, E.R. Unger, R. Lewis [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2017. - Vol. 216, № 5. - P. 594-603.

123. Park, W. A case with acute-on-chronic liver failure receiving liver transplantation during daclatasvir and asunaprevir therapy in chronic hepatitis C patient / W. Park, J. Jung, S.H. Yang [et al.] // Gastroenterology Report. -2019. -Vol. 7, № 5. - P. 371-373.

124. Pergam, S.A. Pregnancy complications associated with hepatitis C: Data from a 2003-2005 Washington state birth cohort / S.A. Pergam, C.C. Wang, C.M. Gardella [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 199, №1. - P.38e1- 38e9.

125. Piscaglia, F. DAAs for HCV and risk of hepatocellular carcinoma: current standpoint / F. Piscaglia, A. Granito, L. Bolondi // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. - 2018. - Vol. 3, No. 11. - P. 736-738.

126. Piscaglia, F. Ultrasound Shear Wave Elastography for Liver Disease. A Critical Appraisal of the Many Actors on the Stage / F. Piscaglia, V. L. Salvatore, Mulazzani [et al.] // Ultraschall Med. - 2016. - Vol. 37, № 1.- P.1-5.

127. Reilley, B. A Tale of Two Epidemics — HCV Treatment among Native Americans and Veterans / B. Reilley, J. Leston // The New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377. - P. 801-803.

128. Rocha-Brischiliari, S.C. Risk factors for cervical HPV infection and genotypes distribution in HIV-infected South Brazilian women / S.C. Rocha-Brischiliari, F. Gimenes, A.L. de Abreu [et al.] // Infect Agent Cancer. - 2014. -Vol. 9, № 1. - P. 6.

129. Sadoh, A. E. Effect of Peer Education on Knowledge of Human Papilloma Virus and Cervical Cancer among Female Adolescent Students in Benin City, Nigeria / A. E. Sadoh, C. Okonkwobo, D. U. Nwaneri [et al.] // Annals of Global Health. - 2018. - Vol. 84, № 1. - P. 121-128.

130. Scheller, N.M. Quadrivalent HPV Vaccination and the Risk of Adverse Pregnancy Outcomes / N.M. Scheller, B. Pasternak, D. M0lgaard-Nielsen [et al.]//The New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 376. - P. 1223-1233.

131. Steba, G.S. DC-SIGN Polymorphisms Associate with Risk of Hepatitis C Virus Infection Among Men who Have Sex with Men but not Among Injecting Drug Users / G.S. Steba, S.M. Koekkoek, J.W. Vanhommerig [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2018. - Vol. 217, № 3. - P. 353-357.

132. Stone, J. Incarceration history and risk of HIV and hepatitis C virus acquisition among people who inject drugs: a systematic review and meta-analysis / J. Stone, H. Fraser, J.G. Walker [et al.]// The Lancet. Infectious Diseases. - 2018. -Vol. 18, № 12. - P. 1397- 1409,

133. Surviladze, Z. Interaction of human papillomavirus type 16 particles with heparan sulfate and syndecan-1 molecules in the keratinocyte extracellular matrix

plays an active role in infection / Z. Surviladze, R.T. Sterkand, M.A. Ozbun // Journal of General Virology. - 2015. - Vol. 96. - P. 2232-2241.

134. Tilborg, M.V. HCV core antigen as an alternative to HCV RNA testing in the era of direct-acting antivirals: retrospective screening and diagnostic cohort studies / M.V. Tilborg, S.H.A. Marzooqi, W.WL. Wong [et al.] // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. - 2018. - Vol. 3, No. 12. - P. 856-864.

135. Tsu, V. Saving the World's Women from Cervical Cancer / V. Tsu, J. Jerónimo // The New England Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 374, №26. - P. 2509-2511.

136. Yu, M.L. Treatment of chronic hepatitis C in Asia: when East meets West / M.L. Yu, W.L. Chuang // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - Vol. 24, № 3. - P. 336-345.

137. Wang, G. Discovery and Development of the Next-Generation HCV NS3 Protease Inhibitor Glecaprevir / G. Wang, J. Ma, L.-J. Jiang [ et al.] // HCV: The Journey from Discovery to a Cure. Topics in Medicinal Chemistry. -2019. -Vol. 31.

- p. 415-440.

138. Ward, J.W. Simple, Effective, but Out of Reach? Public Health Implications of HCV Drugs / J.W. Ward, J.H. Mermin // The New England Journal of Medicine.

- 2015. - Vol. 373. - P. 2678-2680.

139. Watts, T. Increased Risk for Mother-to-Infant Transmission of Hepatitis C Virus Among Medicaid Recipients — Wisconsin, 2011-2015 / T. Watts, L. Stockman, J. Martin [et al.] // Morbidity and Mortality Weekly Report. - 2017. -Vol. 66, No. 42. - P. 1136-1139.

140. Waziry, R. Hepatocellular carcinoma risk following direct-acting antiviral HCV therapy: a systematic review, meta-analyses, and meta-regression / R. Waziry, B. Hajarizadeh, J. Grebely [ et al.] // Journal of Hepatology. -2017. -Vol. 67, №6. -P. 1204-1212.

141. Westbrook R.H., Liver disease in pregnant women / R.H. Westbrook, G. Dusheiko, C. Williamson // Journal of Hepatology. - 2016. - Vol. 64. - P. 993-945.

142. Workowski, K.A. Bolan GA. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015 / K.A. Workowski, G.A. Bolan // Morbidity and Mortality Weekly Report. Recommendations and Reports. - 2015. - Vol. 64, No. 3. - P. -140.

143. Zeuzem, S. Glecaprevir-Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in HCV Genotype 1 or 3 Infection / S. Zeuzem, G.R. Foster, S. Wang [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2018. - Vol. 378. - P. 354-369.

144. Zhou, N. NS5A Sequence Heterogeneity and Mechanisms of Daclatasvir Resistance in Hepatitis C Virus Genotype 4 Infection / N. Zhou, D. Hernandez, J. Ueland [et al.] // The Journal of Infectious Diseases. - 2016. - Vol. 213, № 2. - P. 206-215.