Клинико-статистическое обоснование проведения ранней пренатальной диагностики (на примере лечебно-профилактических учреждений г. Москвы) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Вареница, Анна Николаевна

• Вареница, Анна Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Вареница, Анна Николаевна

Ведение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 .Терминология и классификация.

1.2.Этиология и патогенез врожденной патологии.

2.Пренатальная диагностика врожденной патологии.

2.1 Ассоциированный с беременностью плазмопротеин А.

2.2.Хорионический гонадотропин человека.-.

2.3 Комплексное использование РАРР-А и ХГ в пренатальной диагностике врожденной патологии.

2.4. сывороточные маркеры и сопутствующая патология беременности

3. Организация профилактических мероприятий рождения детей с врожденной патологией в г. Москве.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Характер пренатальных повреждений плода в г. Москве (в период с

1999 по 2002 гг.).

Глава 4. Роль скрининговых методов обследования- в профилактике врожденной патологии плода.

Глава 5. Обсуждения результатов исследования.

Выводы.,.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-статистическое обоснование проведения ранней пренатальной диагностики (на примере лечебно-профилактических учреждений г. Москвы)»

Актуальность исследования

Проблема пренатальной диагностики врожденных пороков развития, в том числе и врожденной патологии плода является одной из актуальных проблем современной практической медицины. Пороки развития в большинстве случаев приводят к инвалидизации (Демикова Н.С. Рахимова К.В., 2005г.). Общая частота пороков плода невелика: ВПР встречается у 8,5-28 пациенток на 1000 родов (Бочков Н.П., 1997г.), синдром Дауна - в 1,6%о (Золотухина, 2003г.). Вместе с тем, содержание и лечение этих детей требует значительных материальных затрат (Айламазян Э.К., Баранов B.C. 2006г.). Так в 1989 году годовое содержание ребенка-инвалида в специализированном интернате составляло около 1 млн. рублей (Хасанов А.А., 1992), в 2007 году по данным Департамента социальной защиты населения затраты только на метериальное содержание с учетом ежегодной индексации, составило 150 тыс. рублей.

Проблема пренатальной диагностики врожденных пороков развития, в том числе ^и наследственной патологии плода является-одной из актуальных проблем современной практической медицины. Методы пренатальной диагностики в сочетании с молекулярно-цитогенетическими создают реальные возможности эффективного выявления хромосомной и генной патологии на всех стадиях антенатального развития, снижения врожденных пороков развития плода, детской смертности и инвалидности.

Исследования фетальных продуктов позволяют рассматривать проблемы материнского организма, плода и взаимоотношения между ними. Некоторые метаболиты представляют возможности их раннего выявления, диагностики нарушений, формирующихся у плода (Carrera and Di.Renzo, 4

1993г.). Одними из таких фетальных продуктов являются белки семейства макроглобулинов: РАРР-А и р- ХГ, содержание которых зависит не только от экспрессии генов, ответственных за их выработку, но и от формирующейся фетоплацентарной системы.

Определение РАРР-А и Р~ ХГ в сыворотке крови беременных в настоящее время рассматривается как базовая основа скринингующих программ для раннего (до 14 недель) выявления врожденной патологии плода. По данным зарубежных публикаций исследование РАРР-А и {3-ХГ в I триместре позволяет выявить более"80% плодов с СД .

Во многих европейских странах для выявления синдрома Дауна, наиболее сложного для пренатальной диагностики из всех хромосомных аномалий, проводят комбинированный тест (РАРР-А, (3- ХГ, толщину воротникового пространства, возраст пациентки) в 10-14 недель. Ранняя диагностика этого синдрома при этом достигается более чем в 90%, при 5% частоте ложно положительных результатов (К. Nicolaides, 2005г.). В Финляндии, к примеру, за два года (2001-2003г.г.) проведения данного скрининга, частоту рождения детей с синдромом Дауна удалось снизить с 1,8%о до 0,9%о.

В РФ в повседневной практике генетических консультаций при раннем сывороточном скрининге используются 2 сывороточных маркера (СМ), это РАРР-А и J3-XT. В дальнейшем выделяется группа риска беременных, у которых на втором этапе обследования выявляются пороки развития или хромосомная патология плода. После определения пренатальных повреждений плода пациенткам предлагается редуцирование по показаниям поврежденной беременности, что позволяет уменьшить частоту рождения детей с ВП и, соответственно снизить пренатальную заболеваемость и смертность (Гнетецкая В.А., Мальберг 2003г.).

С целью профилактики врожденной и наследственной патологии новорожденных Департаментом здравоохранения издан приказ от

04.04.2005 № 144 «О совершенствовании организации пренатальной 5 диагностики», согласно которому все беременные, наблюдающиеся в женских консультациях проходят специальное обследование. В 2006 году в медико-генетическом центре неонатального скрининга на базе ДПБ № 6 проведено 127 610 исследований материнских сывороточных факторов (АФП, ХГЧ, РАРР-А, свободный эстриол), выявлено 4 947отклонений. Всего в 2005 г, пренатальный скрининг прошли 33 051 беременная (42% от общего числа наблюдавшихся в женских консультациях), в 2006 году - 59 319 беременных (70,3%). При выявлении отклонений в анализах, беременные женщины направлялись на консультацию генетика и дополнительное обследование в1 Центр планирования семьи и репродукции или в отделение пренатальной диагностики родильного дома № 27 УЗ САО. При выявлении^ пороков развития, врожденной или наследственной патологии плода определялся прогноз для семьи.

В 2006 году в Центре планирования семьи и репродукции и в отделении пренатальной диагностики родильного дома № 27 УЗ САО было обследовано 12 366 беременных. Проведено 1 836 инвазивных диагностических процедур. Выявлено 546 врожденных пороков развития, 638 хромосомных аномалий. Прервано беременностей по данным нозологиям: 110 - по врожденным порокам развития, 58 - по хромосомным аномалиям.

Однако, несмотря на предпринимаемые меры, врожденные пороки развития по-прежнему занимают второе место среди причин мертворождений (2002 г. - 17%, 2006 г. - 16,3%) и ранней неонатальной смерти новорожденных (2002 г. - 26,7%, 2006 г. - 25,8%), а структура пренатальных повреждений, в том числе и частота рождения детей с генетической патологией в городе Москве, существенно не изменяется.

Существенная доля выявленной в большинстве случаев постнатально врожденной патологии приходится на иногородних жителей России и иностранных граждан, которые составляют до 30% женщин, рожающих в

Москве (2002г.- 18%, 2006г.-30%). Другой не менее значимой причиной 6 неблагополучных исходов родов является высокая вариабельность концентраций РАРР-А и (3-ХГ, причины которой изучены недостаточно. Проблемы вариабельности уровней сывороточных маркеров у беременных представляет собой важную задачу и практического здравоохранения, потому как, дополнительное, недостаточное обоснованное обследование значительного количества беременных несет за собой большие материальные затраты.

В научной литературе однозначно не решены вопросы влияния на вариабельность концентраций сывороточных маркеров, используемый при раннем пренатальном скрининге (РАРР-А и Р-ХГ) различной патологии, сопровождающей беременность.

Имеющиеся данные по этому вопросу неоднозначны, а порой и противоречивы. Изложенное выше определило настоящее исследование.

Цель работы

Целью работы явилось повышение качества пренатальной диагностики врожденной патологии.

Задачи исследования

1. Выявление динамики и частоты ВП по данным ретроспективного анализа.

2. Установление значимости различных факторов риска в возникновении ВП.

3. Оптимизация групп риска беременных в отношении ВП за счет включения дополнительных факторов.

4. Оценка эффективности пренатальной диагностики ВП методом скринингового обследования беременных на РАРР-А и Р- ХГ.

5. Изучение факторов, влияющих на вариабельность значений сывороточных маркеров: РАРР-А и J3- ХГ, используемых для скрининговой диагностики врожденных пороков развития в первом триместре беременности.

6. Изучение влияния герпес-вирусной инфекции на гормон-синтезирующую функцию формирующейся плаценты.

7. Определение возможной связи вариабельности содержания РАРР-А и (3- ХГ в зависимости от типа и формы течения герпетической инфекции.

8. Разработка способа повышения эффективности результатов скрининга и использование их для прогноза исходов родов.

Научная новизна

Впервые изучены данные о пренатальных повреждениях плода по городу Москве за 4 года. На основе статистического анализа получены достоверные результаты об отсутствии четкой корреляционной связи пренатальных повреждений плода с различными факторами риска.

Впервые проведен корреляционный анализ вариабельности значений сывороточных маркеров ранней пренатальной патологии плода РАРР-А и Р-ХГ от сопутствующей патологии беременности - герпетической инфекции. Выявлено, что при активизации герпетической инфекции в организме матери изменяется гормон-синтетическая функция плаценты.

Впервые осуществлялось обследование беременных на 8 типов патогенных для человека герпес-вирусов, в том числе и открытых в последнем десятилетии вирус герпеса человека 6 и 7 типов, методом полимеразной цепной реакции.

Показано, что сывороточные маркеры в зависимости от типа герпетической инфекции, локализации проявления и клинического течения могут приводить к росту ложно положительных результатов иренатального скрининга.

Доказано, что у пациенток с сочетанной герпетической инфекцией, преимущественно с ВГЧ 1 и ЦМВ, риск рождения" детей с пренатальной патологией значительно выше, чем с однородным инфицированием.

Впервые произведен расчет медико-экономической эффективности ранней пренатальной диагностики с учетом комплексного обследования беременных.

Практическая значимость

Полученные данные позволяют рекомендовать проведение всем беременным вне зависимости от наличия каких-либо факторов риска раннее комплексное скрининговое обследование на врожденную патологию, а также использовать определение сывороточных маркеров РАРР-А и р- ХГ не только для обнаружения врожденной патологии плода, но и для выявления нарушения формирования плаценты.

При скрининговом проведении пренатальной диагностики рекомендовано учитывать сопутствующую патологию матери наряду с объективно полученными данными о состоянии плода. При проведении ранней пренатальной диагностики должен приниматься во внимание тот факт, что перенесенная острая герпетическая инфекция во время беременности, вне зависимости от локализации и типа вируса, оказывает влияние на концентрацию РАРР-А и {3- ХГ.

Однократное исследование сывороточных маркеров при выявлении герпетической инфекцшг является недостаточно информативным, поэтому наиболее ценным является динамический контроль. При появлении достоверного изменения-концентрации на фоне предыдущего их уровня при нормальном кариотипе плода требуется полное обследование беременных.

Научные положения, выносимые на защиту:

1. Ранняя пренатальная диагностика врожденной патологии плода является эффективным методом снижения перинатальной заболеваемости и смертности.

2. Все беременные, вне зависимости от • факторов риска развития врожденной патологии должны направляться на раннюю пренатальную диагностику.

3. Комплексная пренатальная диагностика, включающая в себя исследование причин, влияющих на нарушение гормон-синтезирующей функции формирующейся плаценты, является более достоверным прогностическим критерием исхода родов при изменении уровней гормонов-маркеров РАРР-А и Э-ХГ, т.к. позволяет выявить не только врожденную патологию плода, но и первичную плацентарную недостаточность.

Апробация работы

Основные положения диссертации отражены на 36-м ежегодном конгрессе международного общества по изучению патофизиологии беременности и организации гестоза (Москва, 2004г.) и на ежегодном конгрессе «Мать и дитя» (Москва, 2006г.)

Материалы исследований по теме диссертации опубликованы в 2 научных работах в центральной печати.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материалов и методов исследования, изложения и обсуждения полученных материалов, практических рекомендаций и выводов. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами и 8 рисунками. Указатель литературы включает 78 источников, из них 24 - на русском и 41 - на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Вареница, Анна Николаевна

выводы

1 .Эффективность своевременного выявления врожденной патологии плода определяется ранним проведением пренатальной диагностики и используемыми методами обследования.

2. Показания к проведению ранней пренатальной диагностики определяются знанием факторов риска развития врожденной патологии.

3. С целью раннего выявления врожденной патологии обследование должны проходить все беременные, вне зависимости от факторов риска, что связано с отступлением на второй план классических критериев риска рождения детей с пороками развития.

4. В скрининговое обследование женщин обязательно должны входить тесты, для выявления инфекционных агентов. Они являются ведущим этиологическим фактором в формировании врожденных пороков развития плода, а также влияют на гормон-синтезирующую функцию плаценты, а следовательно и на значения гормонов-маркеров врожденных пороков развития РАРР-А и (3- ХГ, используемых в ранней пренатальной диагностике.

5.Изменение уровней сывороточных маркеров РАРР-А и (3- ХГ при обнаружении у беременной герпер-вирусной группы не может являться достоверным маркером повреждения плода.

6. Выявление формирования врожденной патологии на ранних этапах эмбриогенеза путем комплексного скринингового обследования беременных позволяет установить показания к возможному прерыванию беременности, предотвращая рождение больных детей.

7. Ранняя профилактика рождения детей с ВП экономически эффективна. Затраты на содержание детей-инвалидов и коррекцию пороков развития несопоставимы с денежными средствами, необходимыми для комплексного скринингового обследования беременных на ранних этапах эмбриогенеза.

Практические рекомендации

1) Разработан алгоритм комплексной ранней пренатальной диагностики врожденной патологии плода и нарушений формирования плаценты. На 1 этапе в женских консультациях вне зависимости от наличия каких-либо факторов риска одномоментно должно проводиться скрининговое обследование беременных, включающее определение уровня сывороточных маркеров РАРР-А и (3- ХГ, УЗ - исследование, обследование на внутриутробные инфекции. При проведении ранней пренатальной диагностики наряду с данными о состоянии плода необходимо учитывать сопутствующую патологию матери.

2) При выявлении отклонения от нормы уровней сывороточных маркеров, и/или УЗ-маркера врожденной патологии пациентка должна быть направлена на 2 этапе не только на проведение медико-генетического консультирования с целью формирования показаний к инвазивной пренатальной диагностике, но и на комплексное обследование сопутствующей патологии беременности, в т.ч. вирусной инвазии.

3) Для выявления вирусной инвазии пациентка должна быть обследована не только иммуноферментным методом, но ъ методом полимеразной цепной реакции образцов крови и соскоба слизистой половых путей.

4) При выявлении нормального кариотипа плода на фоне изменения концентрации сывороточных маркеров РАРР-А и (З-ХГ на 3 этапе пациентке необходимо рекомендовать проведение повторного анализа на РАРР-А и (3-ХГ. При появлении достоверного изменения концентрации РАРР-А и (З-ХГ при нормальном кариотипе плода на фоне предыдущего их уровня требуется полное обследование беременных с целью дальнейшей профилактики первичной плацентарной недостаточности.

5) Результатом комплексного поэтапного обследования беременных должно явиться раннее выявление врожденной патологии или сопутствующей патологии беременности, влияющей на формирование плаценты и плода.

6) При выявлении врожденной патологии результаты обследования сообщаются супругам для принятия ими решения о прерывании или о пролонгировании беременности.

7) При выявлении сопутствующей патологии беременности, повлиявшей на момент проведения обследования на концентрацию РАРР-А и Р-ХГ пациентки должна быть направлена к профильному специалисту (терапевту, вирусологу, эндокринологу и пр.), для дальнейшего обследования и лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Вареница, Анна Николаевна, 2009 год

1. Abbas A., Sebire N.J., Johnson М. et al. Maternal serum concentrations of pregnancy-associated placental protein A and pregnancy specific -beta-1-glycoprotein in multifetal pregnancies before and fetal reduction. Hum Reprod 1996; 11: 900-902.

2. Aitken D.A., McKinnon D., Crossley J.A. et al. Changes in the maternal serum concentrations of PAPP-A and SP1 in Down's syndrome pregnancies between the first and second trimester. J Med Genet 1994; 31: 170-178.

3. Bersinger N.A., Alternatt H.J.„, BrikhAuser M.H. et al. Non-placental production of pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A): old and new evidence. Early Pregnancy 1997; 3: 96-101.

4. Bersinger N.A., Brandenberger A.W., Birkhuser M.H. Endometrial and placental protein markers and ovarian steroids in serum during in vitro fertilization cycles. Hum Reprod 1995; 10: 2149-2154.

5. Bersinger N.A., Brizot M.L. Lectin binding of pregnancy-associated plasma protein-A purified from different sources. Biochem Soc Trans 1996^24:498.

6. Bersinger N.A., Brizot M.L., Johnson A. et al. First trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein A and pregnancy-specific bl-glycoprotein in fetal trisomies. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101: 970-974.

7. Bersinger N.A., Keller P.J., Naiem A. et al. Pregnancy-specific and pregnancy-associated proteins in threatened abortion. Gynecol Endocrinol 1987; 1: 379384.

8. Bischof P. Purification and characterization of pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A). Arch Gynecol 1979; 227: 315-326.

9. Brambati В., Lanzani A., Tului L. Ultrasound and biochemical assessment of first trimester pregnancy. In: Chapman M.,„ Grudzinskas G. and Chard T. ed. The embryo: normal and abnormal development and growth. New York: Springer-Verlag. 1991; 181-194.

10. Brambati В., Tului L., Bonacchi I. et al. Serum PAPP-A and free b-hCG are first trimester screening markers for Down's syndrome. Hum Reprod 1993; 8 (suppl. 1): 183.

11. Brizot M.L., Hyett A., McKie A.-T. et al. Gene expression of human pregnancy-associated plasma proteinA in placenta from trisomic pregnancies. Placenta 1996; 17: 33-36.

12. Brizot M.L., Jauniaux E., McKie A.T. et al. Placental expression of a-and b subunits of human chorionic gonadotrophin in early pregnancy with Down's syndrome. Hum Reprod 1995; 10: 2506-2509.

13. Brizot M.L., Snijders R.J., Bersinger N".A. et al. Maternal serum pregnancy-associated plasma protein A and fetal nuchal translucency thickness for the prediction of fetal trisomies in early pregnancy. Obstet Gynecol 1994; 84: 918— 922.

14. El Farra K., Grudzinskas J.G. Will PAPP-A be a biochemical marker for screening of Down's syndrome in the first trimester? Early Pregnancy 1995; 1: 4-12.

15. Feuchtbaum L., Cuurrier R., Lorey F. Prenatal ultrasound finding in affected and unaffected pregnancies that are screenpositive for trisomy 18: the Calofornia experience // Prenat.Diagn., 2000.- V.20, -T:293-299.

16. Golgstein H., Heilsen K., Rates and survival of individuals with trisomy 13 and 18: data from a 10 year period from Denmark //Clin.Genet.-1988.- V. 34.-P.366-372.

17. Johnson M.R., Bolton V.N., Riddle A.F. et al. Interactions between the embryo and corpus luteum. Hum Reprod 1993;-8: 1496-1501.

18. Johnson M.R., Riddle A.F., Grudzinskas J.G. et al. Reduced circulating placental protein concentrations during the first trimester are .associated with preterm labour and low birth weight. Hum Reprod 1993; 8: 1942-1947.

19. Knight G7J., Palomaki G.E., Haddow J.E. et al. Pregnancy-associated plasma protein-A as a marker for Down's syndrome in the second trimester of pregnancy (letter). PrenatDiag 1993; 13: 222-223.

20. Krantz D.A., Larsen J.W., Buchanan P.D., Macri J.N. First-trimester Down syndrome screening: free beta-human chorionic gonadotrophin and pregnancy-associated plasma protein A. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 612-616.

21. Kristensen Т., Oxvig С., Sand О. et al. Amino acid sequence of human pregnancy-associated plasma protein-A derived from cloned cDNA. Biochemistry 1994; 33: 1572-1598.

22. Macintosh M.C., Brambati В., Chard Т., Grudzinskas J.G. Predicting fetal chromosome anomalies in the first trimester using pregnancy-associated plasma protein-A: a comparison of statistical methods. Methods Inf Med 1993; 32: 175-179.

23. Morssink L.P.„, Kornman L.H., Hallahan T.W. et al. Maternal serum levels of free beta-hCG and PAPP-A in the first trimester of pregnancy are not associated with subsequent fetal growth retardation or. preterm delivery. Prenat Diag 1998; 18: 147-152.

24. Oxvig C., Sand O., Kristensen T. et al. Circulating human pregnancy-associated plasma protein-A is disulfide-bridged to the proform of eosinophil major basic protein. J Biol Chem 1993; 268: 12243-12246.

25. Pedersen J.P., Ruge S., Serensen S. Serum levels of hPL (placental lactogen), PAPP-A and PP14 in patients with early pregnancy bleeding and subchorionic hemorrhage. Acta Obstet Gynecol Scand 1995; 74: 30-32.i

26. Poulsen H.K., Westergaard J.G., Teisner В., Bolton A.E., Norman R.G., Grudzinskas J.G. Measurements of hCG and PAPP-A in uncommon types of ectopic gestation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1987; 26: 33-37.

27. Sabet L.M., Daya D., Stead R. et al. Significance and value of immunohistochemical localization of pregnancy specific proteins in feto-maternal tissue throughout pregnancy. Mod Pathol 1989; 2: 227—232.

28. Schindler A.M., Dayer A., Bischof P. Immunohistochemical localization of pregnancy-associated plasma protein A in the male genital tract. Hum Reprod 1986; 1: 55-59.

29. Shields L., Carpenter L., Smith K. Et al. Ultrasonographic diagnosis of trisomy 18: is it practical in early second trimester? // J. Ultrasound Med.-1998.-V.17.-P.327-331.

30. Руководство под редакцией Г.И. Лазюка Тератология человека. М., "Медицина" 1990 год.

31. Sinosich M.J. Molecular characterization of pregnancy-associated plasma protein-A by electrophoresis. Electrophoresis 1990; 11: 70-78.

32. Sinosich M.J., Davey M.W., Ghosh P., Grudzinskas J.G. Specific inhibition of human granulocyte elastase by human pregnancy-associated plasma protein-A. Biochem Int 1982; 5: 777-786.

33. Sinosich M7J., Torode H., Saunders D. Diagnosis and management of extrauterine pregnancies. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1993; 33: 307—311.

34. Spencer K., Macri J.N., Aitken D.A., Connor J.M. Free b-hCG as first trimester marker for fetal trisomy. Lancet 1992; 339: 1480.

35. Stabile I., Campbell S., Grudzinskas J.G. Treatened miscarriage andintrauterine hematomas sonographic and biochemical studies. J Ultrasoundi1. Med 1985; 8:289-292.

36. Sutcliffe R.G., Kukulska-Langlands B.M., Coggins J. et al. Studies on human pregnancy-associated plasma protein-A. Purification by affinity chromatography and structural comparisons with a2-macroglobulin. Biochem J 1980;191:799-809.

37. Sutcliffe R.G., Kukulska-Langlands B.M., Coggins J. et al. Studies of the concentrations of human pregnancy-associated plasma protein-A during normal and complicated pregnancy. Placenta 1982; 3: 71-80.

38. Verlinsky Y., Kuliev A. Preimplantation Diagnosis of Genetic Diseases. Wiley-Liss, 1993. 155 p.

39. Wald N.J., Cuckle H.S., Densern J.W. et al. Maternal serum screening for Down's syndrome in early pregnancy. Br Med J 1988; 297: 883-887.

40. Westergaard J.G., Sinosich M.J., Bugge M. et al. Pregnancy-associated plasma protein A in the prediction of early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol 1983; 145:67-69.

41. WestergaardJ.G., Teisner В., Poulsen H.K. et al. Pregnancy-associated plasma protein-A: a possible marker in the classification and prenatal diagnosis of Cornelia de Lange syndrome. Prenat Diag 1983; 3: 225-232.

42. Wheeler D.M., Edirisinghe W.R., Petchell F. et al. Trophoblast antigen levels in the first trimester of a trisomy 22 pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 66: 197-199.

43. Zorin N.A., Zhabin S.G., Semenkov N.N. Interaction of human pregnancy-associated plasma protein-A with serineproteinases. Clin Chem-Acta 1995; 239: 47-55.

44. Баранов A.A., Альбицкий В.Ю. «Смертность детского населения России» М., «Литтерра», М., 2006 год.

45. Баранов B.C. Ранняя диагностика наследственных болезней в России: Современное состояние и перспективы // Междунарродные медицинские обзоры. 1994. Т. 2, № 4. С. 236-243.

46. Белянина С.И., Кузьмина К.А., Сигарева JI.E,, Андронова Т.А. и соавт. «Закономерности наследования». М.: Медицина, 1997

47. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Медицина, 1997.

48. В.С.Баранов, Т.В.Кузнецова, Т.Э.Иващенко, Т.К.Кащеева. Пренатальная диагностика // Медицинская лабораторная диагностика (программы- и алгоритмы). Справочник / под ред. А.И.Карпищенко. 1997т- СПб., Интермедика.- С. 180-199.

49. Вахарловский В.Г., Горбунова В.Н:, Кащеева Т.К. Исследование содержания альфа-фетопротеина в сыворотке крови беременных как критерия наличия врожденных пороков развития у плода // Акушерство и гинекология .- 1995.- N 4.- стр. 22-24.

50. Вельтищев Ю.П., Казанцева JI.3. Клиническая генетика: Значение для педиатрии, состояние и перспективы // Материнство и детство. 1992. № 8/9. С. 4-11.

51. Горбунова В.Н., Баранов B.C. Введение в молекулярную: диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб:: Спецлитература;. 1997. 286 с.

52. Жабин С.Г., Зорин П.А., Мальцева Н.В. Иммуноферментный метод определения концентрации ассоциированного с беременностью протеина, А. Лабораторное дело 1989; 12: 52-54.

53. Зорин Н.А., Жабин С.Г., Белогорлова Т.И., Архипова С.В. Сравнительное изучение а2-макроглобулина и-; ассоциированных с беременностью; а2-гликопротеина и протеина А как возможных аналогов. Вопросы медицинской химии; 1993; 3: 48-50.

54. Зорин ТТ.А., Зорина P.M., Горин BlC. и др. Семейство: макроглобулинов. Клиническая лабораторная диагностика4-993; l:J2-5 6.

55. Исаков В.А.,. Рыбалкин С.Б., Романцов МтГ. Герпесвирусная инфекция. М., "Медицина" 1990:год.

56. Кащеева Т.К., Вахарловский В.Г., Кузнецова Т.В., Баранов B.C. Опыт селективного скрининга маркерных сывороточных белков // Современные медицинские технологии. Новосибирск.-1999: стр. 281-282/

57. Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Б. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. М.: Практика. -1966. 416 стр.

58. Лазюк Г.И., Лурье И.В. и др. Патологическая? анатомия синдрома Эдвардса // Архив патологии. -1976. -N 6. стр.16-22.

59. Лильин, Богомазов, Гофман-Кадошников "Генетика для врачей" М., "Медицина", 1989 год.

60. Мальцева Н.В., Горин B.C., Жабин С.Г., Зорин Н.А. Сравнительное изучение иммуносупрессорных свойств ассоциированного с беременностью протеина А и а2-гликопротеина, а также а2-макроглобулина. Акушерство и гинекология 1991; 5: 27-30.

61. Мусатов М.И., Жабин С.Г., Протопопов Б.В. и др. Влияние ассоциированного- с беременностью протеина А на первичную аллогенную смешанную культуру лимфоцитов человека. Иммунология 1992; 3: 59-60.

62. Фехт Дж. ван Ультразвуковые маркеры хромосомных аномалий у плода // Ультразвуковая диагностика. 1997. - N 3. стр. 37-44.

63. Херрингтон С., Макги Дж. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. М.: Медицина, 1997

64. Ю.И. Барашнев, В.А. Бахарев, П.В. Новиков. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей. М.Триада-Х,2004