Клинико-патогенетические механизмы формирования аллергии к белку коровьего молока у детей первого года жизни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, доктор наук Приходченко Нелли Григорьевна

• Приходченко Нелли Григорьевна
• доктор наук
• 2020

Оглавление диссертации доктор наук Приходченко Нелли Григорьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ВЕДЕНИЮ ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЕЙ К БЕЛКУ

КОРОВЬЕГО МОЛОКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Пищевая аллергия к коровьему молоку с позиций доказательной медицины: обзор метаанализов и национальных рекомендаций

1.2. Механизмы формирования пищевой толерантности и ее нарушения

1.3. Кишечный барьер и молекулярные основы кишечной проницаемости

1.3.1. Состоятельность кишечного барьера в норме и при патологии

1.3.2. Оценка кишечного барьера и кишечной проницаемости

1.4. Роль эндотелиальных факторов в регулировании кишечного барьера

1.4.1. Метаболизм оксида азота в желудочно-кишечном тракте

1.4.2. Гомоцистеин, метаболизм метионина и полиморфизмы генов

фолатного цикла при патологических процессах

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика больных

2.3 Методы исследования

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ КЛИНИЧЕСКИХ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ АЛЛЕРГИИ К БЕЛКУ КОРОВЬЕГО МОЛОКА У ДЕТЕЙ

3.1. Изучение антенатальных и постнатальных факторов риска и определение их прогностической ценности

3.2. Анализ клинических особенностей аллергии к белку коровьего молока

и формирование клинических фенотипов

3.3. Динамика изменений про- и противовоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов в биологических жидкостях у детей с различными

фенотипами заболевания

3.3.1. Изучение содержания цитокинов и иммуноглобулинов в сыворотке крови

3.3.2. Анализ саливарного уровня цитокинов и иммуноглобулинов

3.3.3. Анализ фекального уровня цитокинов и иммуноглобулинов

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА СОСТОЯТЕЛЬНОСТИ КИШЕЧНОГО БАРЬЕРА У ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЕЙ К БЕЛКУ КОРОВЬЕГО МОЛОКА

4.1. Цитологическая и гистологическая оценка слизистой оболочкки тонкого кищечника

4.2. Оценка проницаемости кишечного барьера

ГЛАВА 5. РОЛЬ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ФОРМИРОВАНИИ АЛЛЕРГИИ К БЕЛКУ КОРОВЬЕГО МОЛОКА У ДЕТЕЙ

5.1. Оксид азота и его генетическая регуляция

5.2. Фолатный обмен и его генетическая регуляция

ГЛАВА 6. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ АЛЛЕРГИИ К БЕЛКУ КОРОВЬЕГО МОЛОКА У ДЕТЕЙ

6.1. Математическая модель прогнозирования аллергии к белку коровьего молока

6.2. Оптимизация диагностики и диетотерапии: объективизация критериев

6.3. Персонифицированный подход к ведению детей из группы риска по

развитию аллергии к белку коровьего молока

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЕ

ЗДРАВООХРАНЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Алгоритм оптимизации диетодиагностики и этапной

диетотерапии

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Схема дифференцированной профилактики АБКМ с учетом персонифицированного подхода

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-патогенетические механизмы формирования аллергии к белку коровьего молока у детей первого года жизни»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

На настоящий момент аллергические болезни (АБ) являются одной из наиболее распространенных форм патологии [32; 104; 158] и приобретают масштабы эпидемии [3; 56; 96; 266], пищевой аллергией (ПА) по данным разных авторов страдает от 4% до 17% всех детей [1; 24; 45; 82; 206; 228]. Белок коровьего молока занимает традиционно первое место как основная причина ПА в первые годы жизни вне зависимости от места проживания [18; 30; 32; 90; 197; 212]. Особенностью последних десятилетий является формирование более тяжелых и сочетанных форм аллергических заболеваний и ранняя манифестация атопического марша [30; 77; 233; 255].

Аллергия к белку коровьего молока (АБКМ) считается мультифакториальным заболеванием, возникновение которого вызвано сложным взаимодействием разнообразных факторов [68; 113; 152; 171; 210; 214]. Сочетание наследственной предрасположенности, генетической детерминации, и неблагоприятного воздействия факторов внешней среды приводит к различной клинической манифестации заболевания [59; 79; 171; 204; 221]. В большинстве случаев АБКМ развивается в первые несколько лет жизни, что позволяет предполагать, что период раннего детства и перинатальный период являются критическим окном для развития ПА [1; 6; 43; 82; 220]. Поэтому особый интерес представляет собой понимание роли и значимости антенатальных и постнатальных факторов риска в период программирования иммунного ответа ребенка, оценка их вмешательства в период «окна возможностей» и влияния на риск развития пищевой аллергии и формирование толерантности к БКМ.

На настоящий момент многие процессы становления толерантности к различным пищевым антигенам, в том числе и к белку коровьего молока, расшифрованы [25; 45; 50; 99; 109; 145; 241]. В экспериментальных моделях на животных, а также в клинических исследованиях ПА описывается как комплексный иммунопатологический процесс, связанный с явным повреждением

барьера кишечника и повышением кишечной проницаемости. Вместе с тем основная масса современных методов оценивания этого показателя связаны с необходимостью применения инвазивных мероприятий, что затрудняет их применение у детей, особенно раннего возраста [40; 68; 116; 130]. Поиск новых информативных маркеров, характеризующих барьерную функцию кишечника, а также разработка неинвазивного мониторинга проницаемости кишечника является особенно перспективными для педиатрической практики. В современной медицине отсутствуют научные труды по изучению внутреннего эндотелиального барьера кишечника при ПА, а также значению основных эндотелиальных факторов, и прежде всего метаболитов оксида азота (NO), на его состоятельность. Общепризнаны косвенные показатели эндотелиальной дисфункции (оксид азота и гомоцистеин), их концентрация доказано коррелирует с состоянием эндотелиальных клеток [157; 218; 259], вместе с тем их патогенетическое значение у детей с ПА до конца не изучено. Изучение метаболизма NO с позиции его агрессивно-протективного воздействия на кишечник у детей раннего возраста позволит уточнить механизмы формирования оральной толерантности и пищевой аллергии.

В последнее десятилетие во всем мире были проведены крупномасштабные исследования для оценки текущего отношения и существующих подходов к ПА в детском возрасте, а также проведена оценка диагностических и терапевтических возможностей [39; 48; 65; 115; 138; 131], в результате были сделаны выводы, для практикующих врачей были опубликованы рекомендации, российские в том числе занимают среди них достойное место [64; 65]. Эти документы суммируют полученные международные данные и дают конкретные рекомендации. Однако до настоящего времени существуют значительные трудности в ранней диагностике пищевой аллергии, особенно ее гастроинтестинальных форм, нет единого диагностического теста, позволяющего поставить диагноз ПА к коровьему молоку у детей первого года жизни. В опубликованных рекомендациях WAO и многочисленных национальных рекомендациях главную роль отводят анамнезу и диагностической элиминационной диете. Элиминационная диета на настоящий

момент является и единственным способом лечения данной патологии. Вопрос об эффективности данных мероприятий решается индивидуально, чаще всего учитывая субъективные признаки, так как ни в одном опубликованном регламентирующем документе не определены четко обоснованные критерии. Применение огромного арсенала диагностических и лечебных манипуляций, длительное и необоснованное ограничение пищевого рациона становится особенно опасным для детей раннего возраста, приводит к нарушениям метаболического программирования, развитию дефицитных состояний и психологических расстройств. Этим обусловлена необходимость формирования новых оптимизированных подходов к элиминационной диетодиагностике и элиминационной диетотерапии пищевой аллергии к БКМ, а также необходимость выбора патогенетически обоснованных и объективных критериев, позволяющих судить о формировании толерантности и контролировать заболевание на этапах расширения рациона.

Таким образом, возникла необходимость проведения комплексного исследования, которое позволит уточнить патогенетические аспекты нарушения формирования толерантности к БКМ, более четко определить её маркеры и разработать объективные критерии диагностики и прогнозирования АБКМ у детей.

Цель исследования - изучить клинические и патогенетические аспекты формирования аллергии к белку коровьего молока у детей первого года жизни для оптимизации алгоритмов диагностики, лечения и профилактики с учетом персонифицированного подхода.

Задачи исследования:

1. Провести комплексную оценку антенатальных и постнатальных факторов риска АБКМ у детей и определить их прогностическую ценность.

2. Проанализировать взаимосвязь клинических и иммунологических особенностей течения аллергии к белку коровьего молока у детей первого года жизни в зависимости от фенотипа заболевания.

3. Изучить состояние слизистой оболочки кишечника у детей с АБКМ с помощью цитологических и морфологических методов исследования и определить эффективные неинвазивные маркеры состоятельности кишечного барьера и повышенной проницаемости кишечника у детей.

4. Дать характеристику метаболизма оксида азота, фолатного обмена и гомоцистеина у детей с АБКМ, как маркеров состояния эндотелиального барьера, и установить патогенетическую значимость выявленных изменений.

5. Разработать стратифицированные подходы по оптимизации диагностики и лечения АБКМ у детей и обосновать схему персонифицированной терапии с использованием выявленных предикторов ее эффективности

Научная новизна

Впервые проведён сравнительный комплексный анализ антенатальных и постнатальных факторов риска, вариантов клинического течения, иммунологических, морфологических и молекулярно-генетических особенностей аллергии к БКМ у детей первого года жизни. Впервые изучена этиологическая структура аллергии к коровьему молоку у детей первого года жизни. Установлено, что у детей первого года жизни преобладает сочетанная сенсибилизация к различным фракциям БКМ, при этом самыми распространёнными являются специфические IgE казеину nBos d 8 (58,8%) и Бета-лактоглобулину nBos d 5 (45,9%), 25% пациентов сенсибилизированы к nBos d 6 (бычий сывороточный альбумин,) и 26,4% к Альфа-лактальбумину Bos d 4. Проведена сравнительная оценка динамики изменений про- и противовоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов у детей с различными фенотипами АБКМ в биологических жидкостях (сыворотка крови, слюна, копрофильтраты), впервые изучены фенотипспецифические особенности цитокинового дисбаланса в системном и локальном иммунном статусе, дана патогенетическая оценка выявленным изменениям. Впервые показана информативность и диагностическая значимость неинвазивных методов оценки состояния кишечного барьера и проницаемости слизистой оболочки кишечника у детей с АБКМ, исследовано содержание

кишечной формы белков, связывающих жирные кислоты (I-FABP), зонулина, фекального кальпротектина, проведена оценка их патогенетической значимости в соответствии с обнаруженными морфологическими изменениями. Изучено состояние фолатного обмена у детей с АБКМ, определена роль полиморфизмов генов фолатного обмена в реализации аллергических заболеваний у детей с пищевой аллергии. Впервые изучены молекулярно-генетические особенности метаболизма оксида азота у детей с АБКМ, определена роль полиморфизма генов эндотелиальной нитроксидсинтазы в формировании АБКМ. Выделенная совокупность генетических, антенатальных и постнатальных факторов и их сочетаний послужила основой для разработки способа прогнозирования риска развития пищевой аллергии у детей. На основании метода логистической регрессии впервые разработана компьютерная модель прогнозирования АБКМ у детей. Впервые разработаны объективные критерии эффективности проводимой терапии АБКМ у детей, оптимизированы схемы диетодиагностики и этапной диетотерапии с учетом стратифицированного подхода. На основе полученных данных обоснована возможность их использования для ранней диагностики, прогнозирования и контроля над течением заболевания в педиатрической практике, обоснованы алгоритмы ведения детей с АБКМ

Теоретическое и практическое значение

Результаты исследования клинических, иммунологических, морфологических и молекулярно-генетических особенностей АБКМ позволяют глубже изучить патогенетические механизмы формирования различных вариантов течения пищевой аллергии, расширяют представления об оральной толерантности и ее нарушениях. Полученные данные о клинических фенотипах АБКМ у детей первого года жизни позволят врачам педиатрам улучшить диагностику заболевания. Выделение антенатальных и постнатальных факторов риска с высокой прогностической ценностью может быть использованы в клинической практике для первичной профилактики пищевой аллергии у детей, дает возможность практикующим врачам выделить группы высокого риска

развития АБКМ, проводить комплекс профилактических мероприятий с учетом дифференцированного подхода и разработать персонифицированные схемы наблюдения. Разработанные предикторы оценки состояния барьера слизистой оболочки кишечника и ее проницаемости при помощи тестирования копрофильтратов могут быть использованы для ранней диагностики АБКМ у детей из группы риска и своевременного мониторинга оценки эффективности диетотерапии. Использование компьютерной прогностической модели АБКМ позволит специалистам разного профиля (участковый педиатр, гастроэнтеролог, аллерголог, врач общей медицинской практики) улучшить профилактику и раннюю диагностику АБКМ, уменьшить количество инвазивных вмешательств и болезненных манипуляций, своевременно проводить эффективную диетотерапию. Особую практическую ценность представляет внедрение в клиническую практику стратифицированных алгоритмов этапной диетотерапии с использованием объективных критериев перехода с этапа на этап, что позволяет достигать ремиссии заболевания и формировать толерантность к белку коровьего молока. С их помощью появится возможность расширения рациона ребенка с ПА, а также его матери, это оптимизирует диетотерапию пациентов с ПА, позволит значительно уменьшить траты на диагностические и лечебно-профилактические мероприятия в данной категории пациентов.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа представляет собой комплексное научное исследование. Объект данного исследования - дети с пищевой аллергией к белку коровьего молока. Исследование является сравнительным, проспективным, контролируемым, абсолютно соответствует всем основным методологическим принципам (комплексность, целостность, объективность и достоверность). Работа соответствует современным представлениям о патогенезе, клинике, диагностике и лечении ПА, для реализации цели и задач применялись адекватные методы исследования.

Данное исследование было одобрено (15.11. 2010 г., протокол № 2)

Междисциплинарным локальным комитетом по этике ФГБОУ ВО ТГМУ Министерства здравоохранения РФ.

Положения, выносимые на защиту

1. Аллергия к белку коровьего молока является мультифакториальным заболеванием, вызванным сложным взаимодействием генетических факторов и факторов внешней среды, воздействующих в антенатальный и постнатальный период. При этом особыми программирующими свойствами на реализацию генетической предрасположенности обладают медикаментозная, в том числе антибактериальная, терапия в период гестации, патологическое течение родов и оперативное родоразрешение, искусственное вскармливание в долактационный период, позднее прикладывание к груди, раннее (до 4 месяцев) введение прикорма. Проявления ПА носят в большинстве случаев сочетанный характер с вовлечением в процесс двух и более двух систем. Изолированный кожный фенотип встречается у 33,3% детей с АБКМ, гастроинтестинальный - у 21,2%, смешанный фенотип в 45,5% случаев. При углубленном лабораторном обследовании вовлечение органов желудочно-кишечного тракта выявлено у 100% детей с АБКМ.

2. У детей с АБКМ определяются признаки повреждения слизистой оболочки кишечника при цитологическом и морфологическом исследовании. При цитологическом исследовании наиболее характерна клеточная дистрофия различной степени в виде цитолиза, отека, цитоплазменной вакуолизации, увеличение и вакуолизация ядра, появления голых ядер, повышения ядерно -цитоплазматической пропорции, образование грубой структуры хроматина, большого количества нуклеол и прерывистости ядерной оболочки. При морофологическом исследовании характерны признаки лимфонодуллярной гиперплазии, субатрофические изменения СОТК, преобладание соединительнотканного компонента, выраженная инфильтрация эпителиального слоя лимфоцитами и плазматическими клетками с образованием ими скоплений.

3. В копрофильтратах у детей с АБКМ увеличены уровни неинвазивных маркеров проницаемости кишечника зонулина, кальпротектина, кишечной

фракции белков, связывающих жирные кислоты (I-FABP). Существует линейная прямая корреляционная зависимость между выраженностью структурных повреждений слизистой оболочки ТК и прдукцией фекального кальпротектина ^=0,73, p<0,05) и зонулина ^=0,63, p<0,05). Высокие цифры данных маркеров в копрофильтрате характерны для проявлений аллергического воспаления слизистой оболочки ЖКТ, уменьшение этих показателей в динамике свидетельствует о стабилизации и восстановлении состоятельности кишечного барьера. Количественные показатели зонулина и фекального кальпротектина являются доказанными маркерами состояния кишечника у детей с АБКМ, и могут использоваться как объективные критерии на этапах диетодиагностики и оценки эффективности проводимой диетотерапии.

4. В патогенезе АБКМ большую роль играют повреждение эндотелиального барьера кишечника и развитие эндотелиальной дисфункции. Снижение продукции NO значительно уменьшает кровоток в сосудах слизистой, увеличивает проницаемость кишечного барьера, способствует повреждению слизистой оболочки и нарушению ее репарации. Блокада синтеза оксида азота обусловлена нарушением функции эндотелиальной NO синтазы в результате наличия полиморфного аллеля С786 в гене eNOS. Изменение продукции оксида азота сопровождается нарушением фолатного обмена и обусловлено токсическим действием избыточного уровня гомоцистеина на эндотелий и клеточные структуры мукоэпителиального барьера. Фактором, обуславливающим повышение гомоцистеина, является носительство полиморфных аллелей гена МТ№^ Т677 и С1298 и G66 MTRR.

5. Для проведения персонифицированных мероприятий по профилактике АБКМ необходимо использовать объективные методы прогнозирования. Разработанная математическая модель прогнозирования АБКМ обладает чувствительностью 84,9 %, специфичностью — 86,4 %, прогностическая ценность положительного результата составляет 85,7 %, а отрицательного — 74,6 %. Использование математической модели позволит применять стратифицированные подходы к персонифицированной профилактике пищевой аллергии и уменьшит

риск развития тяжелых форм аллергических заболеваний и атопического марша.

Степень достоверности и апробация результатов

Дизайн исследования строго соответствует основным требованиям доказательной медицины, что и обуславливает степень достоверности полученных результатов. Работа была проведена на репрезентативном объеме наблюдений с использованием валидных методов научного исследования и статистического анализа с помощью программного пакета «Statistica 13». Были использованы стандартные методики описательной статистики, методики логистического моделирования и расчета отношения шансов. Характер распределения признаков определялся с помощью критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Нулевая гипотеза о нормальности распределения отклонялась при уровне значимости <0,05. Если распределение отличалось от нормального, то данные рассчитывались в виде медианы (Ме), нижнего и верхнего квартиля (Q25 и Q75). Непараметрический тест Манна-Уитни рассчитывали для сравнения количественных показателей, коррекция на множественность сравнений проводилась по методу Холма. Корреляционный анализ с определением коэффициента корреляции Спирмена и методика ANOVA (дисперсионный анализ) использовали для определения связи, ее степени и значимости различий между признаками. Методика логистической регрессии была применена для поиска зависимости между формированием АБКМ и воздействием факторов риска. Для анализа зависимости между развитием АБКМ и факторами, исключенными из модели, была проведена статистика Дарбина—Уотсона. Ассоциативная связь всех изученных показателей с формированием ПА оценивалась с помощью отношения шансов, а также 95% доверительных интервалов. Чувствительность (Se), а также специфичность (Spe) выявленных предикторов была оценена с помощью ROC-кривых, были определены их пороги отсечения.

Поставленной цели сформулированные задачи соответствуют полностью. Положения, выносимые на защиту, практические рекомендации и выводы, которые представлены в диссертации, подкреплены фактическим материалом и получены в

результате обоснованной статистической обработки.

Результаты проведенного исследования были доложены и были обсуждены на конференциях разного уровня (региональных, всероссийских и международных): XV Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Объединеные Арабские Эмираты, Дубай, 2010), VI Конгрессе Азиатского педиатрического общества (Тайвань, Тайпей, 2010), Международной Европейской школе по пищевой аллергии и анафилаксии ^ААМ, Ницца, 2011), Конгрессе Европейской академии аллергологов и иммунологов (ЕААС1, Мюнхен, 2018) и (ЕААС1, Лиссабон,2019). Результаты работы доложены на IX, X, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2008, 2009, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016); на XI, XII, XIII, XIV Тихоокеанском международном медицинском конгрессе (Владивосток 2014, 2015; 2016, 2017), VIII, IX, X, XI Региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы аллергологии и иммунопатологии» (Владивосток, 2010,

2011, 2012, 2013). Материалы диссертационного исследования представлены на XVII, XVIII, XIX, XX, XXII, XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2010, 2011, 2012, 2013, 2015, 2016); XIV, XV, XVI, XVII Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2015, 2016, 2017, 2018); XIII, XIV, XV, XVIII, XIX, XX, XXI конгрессах педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011,

2012, 2013, 2016, 2017, 2018, 2019).

По теме диссертационной работы были опубликованы 86 научных работ, в том числе 26 статей в журналах, рекомендованных ВАК для публикации научных данных, 6 работ из них были проиндексированы в международных базах данных.

Внедрение результатов исследования. Результаты проведенного исследования были внедрены в работу детских стационаров и поликлиник г. Владивостока и Приморского края. Результаты исследования в виде комплекса лечебно-диагностических мероприятий используются лечебно-

профилактическими учреждениями города Владивостока (КГБУЗ «Детская краевая клиническая больница № 2», КГБУЗ «Владивостокская детская поликлиника №3», КГБУЗ «Владивостокская детская поликлиника № 5», ООО «Детская клиника «Аленка», ООО «Центр детского здоровья»), Приморского края (КГБУЗ «Уссурийская городская больница», КГБУЗ «Находкинская детская городская больница», КГБУЗ «Арсеньевская детская городская больница») и Сахалинской области (ДГБ г. Ю-Сахалинск).

По теме диссертационной работы были оформлены 8 предложений, признанных рационализаторскими: удостоверение №2 2793 от 19.01.2012г. «Способ донозоологической диагностики структурно-функционального повреждения кишечника у детей с пищевой непереносимостью»; удостоверение № 2794 от

19.01.2012 г. «Способ прогнозирования течения пищевой непереносимостью у детей»; удостоверение № 2792 от 19.01. 2012 г. «Способ дифференцированного назначения смесей для лечебного питания при пищевой непереносимости лактозы у детей», удостоверение № 2819 от 09.12.2013 «Способ оценки эффективности диетотерапии у детей с пищевой непереносимостью»; удостоверение № 2820 от

09.12.2013 «Способ оценки состояния слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки»; удостоверение № 2856 от 15.11.2016 г. «Способ дифференциальной диагностики аллергической энтеропатии и вторичной гиполактазии у детей первого года жизни»; удостоверение удостоверение № 2857 от 15.11.2016 г. «Способ диагностики гастроинтестинальной формы пищевой непереносимости у детей раннего возраста»; удостоверение №2859 от 26.10.2017 г. «Способ поэтапного расширения рациона (введение прикормов) на 2 этапе элиминационной терапии детям с пищевой аллергией к белкам коровьего молока». Получены 6 патентов на изобретение: патент № 2469324 от 08.07.2011 г. «Способ оценки состояния слизистой оболочки желудка у детей», патент № 2501020 от 28.06.2012 г.«Способ прогнозирования пищевой непереносимости у детей», патент № 2613160 от 21.12.2015 г. «Способ неинвазивной диагностики энтеропатии, индуцированной белком коровьего молока у детей грудного возраста», патент № 2657759 от 06.07.2017 г. «Способ дифференциальной диагностики гастроинтестинальной

формы IgE-независимой пищевой аллергии», патент № 2676970 от 14.08.2017 г. «Способ комплексной диагностики пищевой аллергии к белкам коровьего молока у детей грудного возраста», патент № 28115906 от 26.04.2018 г. «Способ оценки эффективности этапной элиминационной диетотерапии гастроинтестинальной пищевой аллергии у детей».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 228 страницах и включает введение, обзор литературы, главу, посвященную материалам и методам исследования, 4 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы и приложения. Текст иллюстрирован 48 таблицами, 27 рисунками. Список литературы включает 288 источников, в том числе 85 российских и 203 иностранных.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ,

ДИАГНОСТИКЕ И ВЕДЕНИЮ ДЕТЕЙ С АЛЛЕРГИЕЙ К БЕЛКУ КОРОВЬЕГО МОЛОКА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Пищевая аллергия к коровьему молоку с позиций доказательной медицины: обзор метаанализов и национальных рекомендаций

Пищевая аллергия (ПА) согласно современным представлениям является патологической реакцией на пищевые продукты, основу которой составляют иммунные механизмы, в том числе специфические (опосредованные IgE) реагиновые реакции, также иммунокомплексные реакции и реакции клеточного иммунного ответа (неопосредованные IgE), а также их комбинацию (реакции смешанного типа) [79; 82; 169; 275].

В роли пищевых антигенов выступают любые вещества, в основе которых лежит белковая природа, которые входят в состав пищевых продуктов, а кроме того и содержащиеся в них гаптены [1; 37, 80; 123; 220]. Многочисленные исследования, проведенные в различных странах, доказали, что рейтинг «аллергенности» продуктов не зависит от места проживания конкретного пациента, и в раннем детстве 1-е место по «аллергенности» занимает коровье молоко, далее 2-е и 3-е место — широко используемые продукты в конкретной стране [25; 30; 31; 90; 183; 282].

Распространенность АБКМ значительно отличается по данным разных авторов, что может быть связано с различными диагностическими методами или когортами изучаемых популяций [2; 18; 95; 108; 169; 222; 264]. Согласно данным метаанализов, у 1—17,5% детей дошкольного возраста регистрируются симптомы ааллергии при употреблении коровьего молока, в других возрастных категориях несколько реже (у 1—13,5% детей в возрасте 6—16 лет и 1—4% взрослых) [20; 118]. Rona R.J. с соавторами (2007) провели метаанализ оригинальных исследований с 1990 года и продемонстрировали различные варианты распространенности аллергии на БКМ: при самооценке распространенность

составляла от 1,2% до 17%, распространенность в исследованиях с использованием двойной слепой плацебо контролируемой пробы варьировала от 0,5% до 3%, а в исследованиях, основанных на кожном тестировании (анализе рпск-тестов) и определении специфических ^Е составляло от 2% до 9% [133]. Данные Европейской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов свидетельствуют, что аллергией к БКМ страдают 0,6-2,5% детей раннего возраста, 0,3-0,5 % детей старшего возраста и менее 0,5% взрослых [169].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Приходченко Нелли Григорьевна, 2020 год

Список литературы

1. Актуальные вопросы диагностики пищевой аллергии в педиатрической практике / С. Г. Макарова, Л. С. Намазова-Баранова, Е. А. Вишнева [и др.] // Вестн. РАМН.

- 2015. - № 1. - С. 41-46.

2. Антонова, Е.А. Важные аспекты ведения детей с пищевой аллергией / Е.А. Антонова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т. 64, № 4. - С. 349350.

3. Балаболкин, И. И. Аллергическая заболеваемость детей в современных экологических условиях / И. И. Балаболкин, Р. Н. Терлецкая, А. А. Модестов // Сиб. мед. обозрение. - 2015. - № 1. - С. 63-67.

4. Ванденплас, И. Гастроинтестинальные проявления пищевой аллергии или функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта. Принципы дифференциальной диагностики и диетотерапии / И. Ванденплас, И. Н. Захарова, Ю. А. Дмитриева // Медицинский совет. - 2016. - № 16. - С. 110-116.

5. Варламов, Е.Е. Взаимосвязь профиля сенсибилизации к белкам коровьего молока с тяжестью клинических манифестаций атопического дерматита и наличием множественной непереносимости пищевых белков у детей раннего возраста / Е.Е. Варламов, А.Н. Пампура, Т.С. Окунева // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2018.

- Т. 97, № 2. - С. 33-38.

6. Варламов, Е.Е. Клинико-иммунологическая характеристика больных с поливалентной пищевой аллергией в обосновании назначения аминокислотных смесей / Е.Е. Варламов, Т.С. Окунева, А.Н. Пампура // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т. 64, № 4. - С. 165.

7. Возможности первичной профилактики аллергии у детей первого года жизни за счет введения гипоаллергенных продуктов прикорма промышленного выпуска / Т.Э. Боровик, Н.Г. Звонкова, О.Л. Лукоянова [и др.] // Российский аллергологический журнал. -2015. - Т. 11, № 5. - С. 68-75.

8. Возможности прогнозирования пищевой аллергии у детей с использованием комплекса математикостатистических методов / Л.И. Ильенко, С.В. Богданова, С.Н. Денисова [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2018. - Т. 97, № 5. - С. 54-60.

9. Гастроинтестинальная пищевая аллергия у детей / С.Г. Макарова, Л.С. Намазова-Баранова, Е.А. Вишнёва [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2017. - Т. 16, № 3. - С. 202-212.

10. Гастроинтестинальные проявления пищевой аллергии на белок коровьего молока у детей / С. Г. Макарова, Л. С. Намазова-Баранова, Т. Э. Боровик [и др.] // Мед. совет. - 2014. - № 1. - С. 28-34.

11. Денисов, М. Ю. Клинические и морфофункциональные аспекты патологии органов пищеварения у детей с аллергодерматозами: дис.... док. мед. наук: 14.01.08 / Денисов Михаил Юьевич; [ Сибирский государственный медицинский университет]. -Томск, 2000. - 303 с.

12. Денисов, М.Ю. Совершенствование диагностического алгоритма при гастроинтестинальной форме пищевой аллергии у младенцев / М.Ю. Денисов, Е.В. Гильд // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2019. - № 4. - С. 88-90.

13. Диагностика и лечение аллергии к белкам коровьего молока у детей грудного и раннего возраста: практические рекомендации / под ред. А. А. Баранова, Л. С. Намазовой-Барановой, Т. Э. Боровик, С. Г. Макаровой. - М. : Педиатр, 2014. - 48 с.

14. Диагностическая значимость эозинофильного нейротоксина в кале у детей с различными проявлениями пищевой аллергии / В.А. Мухортых, И.А. Ларькова, В.А. Ревякина [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т. 64, № 4. - С. 179.

15. Диетотерапия при пищевой аллергии к белкам коровьего молока / В. А.Жарин, С. В.Федорович, И. Г. Петух [и др.] // Военная медицина. - 2017. - № 1. - С. 23-27.

16. Динамика иммунологических биомаркеров на фоне диетотерапии у детей с пищевой аллергией / И.В. Ворожко, Т.Б. Сенцова, В.А. Ревякина [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2015. - № 1. - С. 73-78.

17. Дифференцированный подход к лечению лактазной недостаточности и аллергии на белок коровьего молока у детей раннего возраста / Т. А. Филатова, М. Г. Ипатова, Ю. Г. Мухина, П. В. Шумилов // Дет. инфекции. - 2016. - Т. 15, № 2. - С. 24-30.

18. Зайцева, С. В. Дифференцированный подход к ведению различных клинических форм пищевой аллергии у детей по данным современных рекомендаций / С. В. Зайцева // Вопр. практ. педиатрии. - 2014. - № 5. - С. 41-51.

19. Захарова, И.Н. Пищевая аллергия у детей: с чем связан ее рост? / И.Н. Захарова, ИВ. Бережная // Медицинский Совет. - 2018. - № 17. - С. 156-162.

20. Значение белков коровьего молока в развитии ^ Е-опосредованной пищевой аллергии у детей / С.Ю. Петрова, С.В. Хлгатян, В.М. Бержец [и др.] // Российский аллергологический журнал. - 2019. - Т. 16, № 2. - С. 38-44.

21. К вопросу о продолжительности диеты при аллергии на белки коровьего молока. Как и когда снова вводить в питание ребенка молочные продукты? / С. Г. Макарова, Л. С. Намазова-Баранова, Г. А. Новик [и др.] // Педиатр. фармакология. - 2015. - Т. 12, № 3. - С. 345-353.

22. Калюжка Е.А. Генетические факторы риска развития аллергических заболеваний у детей / Е.А. Калюжка // Вестник проблем биологии и медицины. - 2016. - Т. 2, № 1. - С. 16-21.

23. Камилова, А.Т. Оценочная шкала ранней диагностики аллергии на белок коровьего молока / А.Т. Камилова, С.И. Геллер // Вопросы детской диетологии. - 2017. - Т. 15, № 4. - С. 55-59.

24. Киселева, М.А. Особенности пищевой аллергии у детей с поливалентной аллергией / М.А. Киселева // Вопросы питания. - 2016. - Т. 85, № 2. - С. 162.

25. Ковязина, Н.А. Клинико-лабораторные аспекты выявления специфических ^ Е-антител к коровьему молоку и его компонентам / Н.А.Ковязина, Н.А.Алхутова, О.Л.Жижина // Медицинская иммунология. - 2019. - Т. 21, № 5. - С. 937-944.

26. Количественная оценка факторов риска формирования гастроинтестинальной формы пищевой аллергии у детей / И.М. Ахмедова, А.Т. Камилова, З.Е. Умарназарова [и др.] // Вопросы детской диетологии. - 2016. - Т. 14, № 2. - С. 33.

27. Коновалова, А.М. Факторы риска пищевой аллергии у детей раннего возраста: выявление, элиминация, коррекция последствий / А.М. Коновалова, Д.В. Печкуров / Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2018. - № 2. - С. 72-72.

28. Концентрация фекального кальпротектина в дифференциальной диагностике заболеваний кишечника / М. Ф. Осипенко, М. А. Ливзан, М. И. Скалинская, Е. А. Лялюкова // Терапевт. арх. - 2015. - Т. 87, № 2. - С. 30-33.

29. Корнейчук, Л.С. Выявление значимых факторов риска развития пищевой аллергии у детей / Л.С. Корнейчук, О.Н. Тимофеева, Р.Р. Гафуров // Вестник Башкирского государственного медицинского университета. - 2019. - № 1. - С. 501-505.

30. Корниенко, Е.А. Пробиотики и пищевая аллергия / Е.А. Корниенко // Вопросы практической педиатрии. - 2016. - Т. 11, № 4. - С. 60-64.

31. Корниенко, Е.А. Состояние кишечной микробиоты и сенсибилизация к белкам коровьего молока как триггеры функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей первого полугодия жизни / Е.А. Корниенко, Л.С. Козырева, О.К. Нетребенко // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. -№ 12. - С. 22-31.

32. Косенкова, Т. В. Эпидемиологические аспекты пищевой непереносимости у детей Санкт-Петербурга / Т. В. Косенкова, Е. А. Бойцова // Пищевая непереносимость у детей. Современные аспекты диагностики, лечения, профилактики и диетотерапии: сб. науч. тр. В. П. Новикова, Т. В. Косенкова; под ред. В. П. Новиковой, Т. В. Косенковой. -СПб., 2016. - С. 78-92.

33. Крапивная, О. В. Клиническое и прогностическое значение фекального кальпротектина у пациентов с синдромом раздраженного кишечника / О. В. Крапивная // Дальневосточный медицинский университет. - 2015. - С. 24-27.

34. Кувшинова, Е.Д. Оценка эффективности персонифицированной диетотерапии у детей первого года жизни с аллергией к белкам коровьего молока / Е.Д. Кувшинова // Вопросы питания. - 2018. - Т. 87,№ 5. - С. 139.

35. Ларькова, И. А. Проблема пищевой аллергии и элиминационных диет у детей / И. А. Ларькова, В. А. Ревякина // Вопросы питания. - 2015. - Т. 84, № 5. - С. 49.

36. Лукоянова, О. Л. Нутритивная эпигенетика и эпигенетические эффекты грудного молока / О. Л. Лукоянова, Т. Э. Боровик // Вопр. питания. - 2015. - Т. 84, № 5. - С. 4-15.

37. Лусс, Л. В. Стратегия лечения аллергических заболеваний основана на просвещении пациента, контроле над окружающей средой, устранении аллергена и современных достижениях, фармако- и иммунотерапии / Л. В. Лусс // Эффективная фармакология. - 2015. - № 20. - № 6-9.

38. Мазанкова, Л. Н. Фекальный кальпротектин как маркер воспаления толстой кишки при разных вариантах течения ClostridiumDifflcile- инфекции у детей / Л. Н. Мазанкова, С. Г. Горбунов, Б. Юнес // Дет. инфекции. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 12-16.

39. Макарова, С. Г. Международные и Российские рекомендации по ведению детей с пищевой аллергией и реальная практика: результаты анкетирования аллергологов 36 городов Российской Федерации // С. Г. Макарова, Т. Е. Лаврова, А. В. Суржик // Педиатрия.

- 2016. - Т. 95, № 5. - С. 123-128.

40. Макарова, С. Г. Обоснование и оценка эффективности диетотерапии при пищевой аллергии у детей в различные возрастные периоды: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.09 / Макарова Светлана Геннадьевна; [Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук]. - М., 2008. - 300 с.

41. Марков, А.Г. Белки плотных контактов клаудины: молекулярное звено парацеллюлярного транспорта / А.Г. Марков // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2013. - Т. 99, № 2. - С. 175-195

42. Марьянович, А. Т. Кишечный барьер, микробиота, микробиом / А. Т. Марьянович // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. -№ 2. - С. 6469.

43. Маски пищевой аллергии у детей / Д.В. Печкуров, А.А. Тяжева, А.М. Коновалова, Е.С.Липатова // Практическая медицина. - 2018. - № 2. - С. 5-10.

44. Метаболиты оксида азота, белок теплового шока и провоспалительные цитокины у детей с воспалительными заболеваниями кишечника / Колесов С.А., Жукова Е.А., Коркоташвили Л.В. [и др.] // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 4. - С. 75-78

45. Молекулярно-иммунологические аспекты изучения аллергических заболеваний у детей / А. Н. Пампура, Т. В. Виноградова, М. К. Тагирова [и др.] // Клин. лаб. диагностика.

- 2014. - Т. 59, № 9. - С. 30-31.

46. Мунблит, Д.Б. Определение специфических ^ G-антител к пищевым продуктам в диагностике пищевой аллергии: миф или реальность? / Д.Б. Мунблит, И.А. Корсунский // РМЖ. - 2016. - Т. 24, № 18. - С. 1206-1209.

47. Мухортых, В.А. Особенности элиминационной диетотерапии у детей раннего возраста с гастроинтестинальными проявлениями пищевой аллергии / В.А. Мухортых // Вопросы питания. - 2016. - Т. 85, № 2. - С. 167.

48. Национальные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с аллергией к белкам коровьего молока. Краткий обзор документа / Намазова-Баранова Л.С., Макарова С.Г., Новик Г.А., Вишнева Е.А. // Российский аллергологический журнал. - 2017. - Т. 14, № 2. - С. 55-65.

49. Не-1§Б-зависимая пищевая аллергия у детей / Ю.Г. Зайцева, Е.Г.Халева, М.В. Жданова, Г.А. Новик // Лечащий врач. - 2018. - № 4. - С. 31

50. Новик, Г.А. Стратегия формирования толерантности у детей с пищевой аллергией / Г.А. Новик // Вопросы современной педиатрии. - 2015. - Т. 14, № 1. - С. 70-77.

51. Обидина, Н.М. Элиминационная диета при пищевой аллергии к белку коровьего молока - один из основных лечебных факторов / Н.М. Обидина, О.Л. Еремина // Вопросы питания. - 2016. - Т. 85, № 2. - С. 169.

52. Оптимизация концентрации аллергенов для использования в тесте активации базофилов / Н.В. Бычкова, А.Е. Учеваткина, Я.И. Козлова // РМЖ. - 2019. - Т. 27, № 3. - С. 32-35.

53. Особенности клинических фенотипов пищевой аллергии при синдроме перекрестной реактивности / Т.А. Евдокимова, Ф.И. Петровский, Л.М. Огородова, М.М. Федотова, О.С. Федорова // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - Т. 12. № 2. - С. 6-11.

54. Панова, И.В. Оксид азота и эндотелии-1 при патологии органов пищеварения у детей / И.В. Панова, Э.В. Дудникова // Вопросы современной педиатрии. 2012. - № 11. - С. 56-62.

55. Первичная профилактика как эффективный ответ на эпидемию аллергических болезней / С. Г. Макарова, Т. Е. Лаврова, Е. А. Вишнева [и др.] // Педиатр. фармакология. -2015. - Т. 12, № 1. - С. 67-73.

56. Пищевая аллергия (обзор) / Н. А. Каратаева, Л. А. Каратаева, О. И. Юсупова, Ш. Ш. Иноятова // Науч. исследования. - 2015. - № 1. -С. 126-130.

57. Пищевая аллергия и сенсибилизация к пищевым аллергенам у детей, находящихся на нетрадиционных типах питания (первые результаты) / Д.С. Ясаков, Л.С. Намазова-Баранова, С.Г. Макарова [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. -2017. - Т. 96, № 2. - С. 235-237.

58. Пищевая аллергия. Рекомендации по введению прикорма пациентам с пищевой аллергией и детям из группы риска: что и когда? / С.Г. Макарова, Е.А. Вишнёва, Л.С. Намазова-Баранова [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2014. - Т. 11, № 5. - С. 45-51.

59. Пищевая аллергия: стратегия и тактика ведения больных с точки зрения доказательной медицины / С.Г. Макарова, Е.А. Вишнёва, Т.Е. Лаврова, М.И. Петровская // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - Т. 13, № 6. - С. 46-51.

60. Повреждающая роль эндогенного оксида азота в развитии экспериментального Б88-колита у крыс / Трубицына И. Е., Дроздова В. Н., Барышникова Е. Н. [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - № 3. - С. 74-77.

61. Прогнозирование риска развития атопического дерматита у детей грудного и раннего возраста с пищевой аллергией / И.Н. Чайникова, Д.С. Хотян, Л.Ю. Попова [и др.] // Российский иммунологический журнал. - 2014. - Т. 8, № 3. - С. 622-625.

62. Прогнозирование формирования толерантности к пищевым белкам у детей раннего возраста с аллергией на белки коровьего молока / М.И. Петровская, Л.С. Намазова-Баранова, С.Г. Макарова [и др.] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2017. - Т. 96, № 2. - С. 18-28.

63. Прогностическая значимость бактерицидного белка, повышающего проницаемость клеток у новорожденных с врожденной патологией ЖКТ / С. В. Минаев, А. В. Исаева, Е. А. Товкань [и др.] // Мед. вестн. Сев. Кавказа. - 2014. - Т. 9, № 2. - С. 116-119.

64. Протокол ведения детей с аллергией к белкам коровьего молока: Клинические рекомендации Союза Педиатров России / Под редакцией А.А. Баранова, Л.С. Намазовой-Барановой, С.Г.Макаровой. - Москва, 2016. - 28 с.

65. Протокол ведения детей с пищевой аллергией / под ред. А. А. Баранова, Л. С. Намазовой-Барановой, С. Г. Макаровой - М.: Педиатр, 2016. - 52 с.

66. Профилактика и прогнозирование пищевой аллергии у детей в антенатальном и постнатальном периодах / С.В. Богданова, Л.И. Ильенко, И.И. Сидоров [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2014. - Т. 59, № 1. - С. 34-39.

67. Роль нарушений барьерной функции кишечника в развитии пищевой аллергии у детей / Т.Э Боровик, С.Г. Макарова, Г.В. Яцык [и др.] // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 12-19.

68. Роль эпидермального барьера в формировании пищевой аллергии у детей с генодерматозами / Н.Н. Мурашкин, Р.А. Иванов, А.А. Савелова [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2019. - Т. 16, № 4. - С. 234-240.

69. Сагадеева, Е. М. К вопросу о необходимости ранней диагностики этиологического варианта непереносимости коровьего молока детьми первого и последующих лет жизни / Е. М. Сагадеева // Академ. журн. Зап. Сибири. - 2015. - Т. 11, № 3. - С. 5-8.

70. Садчикова, Т. Л. Роль динамики некоторых биомаркеров аллергического

воспаления в прогнозе эффективности аллерген-специфической иммунотерапии / Т. Л. Садчикова, Е. Б. Белан, А. А. Панина // Вестн. Волгоградского мед. ун-та. - 2014. - Т. 52, № 4. - С. 62-67.

71. Смирнова, Г. И. Микробиота кишечника и атопический дерматит у детей / Г. И. Смирнова, Г. Р. Манкуте // Российский педиатрический журнал. - 2015. - Т. 18, № 6. - С. 46-53.

72. Современные маркеры в диагностике пищевой непереносимости у детей грудного возраста / Т. А. Шуматова, С. Н. Шишацкая, Е. С. Зернова [и др.] // Тихоокеанский мед. журн. - 2015. - № 3. - С. 55-58.

73. Современные подходы к выбору лечебной смеси у детей с аллергией к белкам коровьего молока / Е. Д. Кувшинова, В. А. Ревякина, И. А. Ларькова [и др.] // Вопросы питания. - 2016. - Т. 85, № 2. - С. 164.

74. Таран, Н.Н. Ранняя профилактика аллергических заболеваний у детей первого года жизни / Н.Н. Таран, Т.А. Филатова // Вопросы питания. - 2015. - Т. 84, № 5. - С. 79.

75. Тимошинова, О. А. Гастроинтестинальная аллергия как этиологический фактор отставания в физическом развитии детей раннего и дошкольного возраста / О. А. Тимошинова, С. Ю. Зайцева // Уральский медицинский журнал. - 2015. - № 4. - С. 73-79.

76. Трунцова, Е.С. Пищевая аллергия у детей с бронхиальной астмой, взаимосвязи и клинические особенности / Е.С. Трунцова, Е.Н. Ермакова, И.А. Нуруллаева // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 4. - С. 12.

77. Тураева, Д. М. Распространенность аллергических заболеваний у детей, проживающих в промышленных городах (по данным анкетирования) / Д. М. Тураева, Б. Т. Халматова // Научно-исследовательские публикации. - 2015. - № 11. - С. 51-54.

78. Украинцев, С.Е. Профилактика аллергии: от иммунологии беременности до вскармливания детей первых месяцев жизни / С.Е. Украинцев // Вопросы современной педиатрии. - 2016. - Т. 15, № 6. - С. 604-609.

79. Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с аллергией к белкам коровьего молока [электронный ресурс] / А. А. Баранов, Л. С. Намазова-Баранова. М., 2015. - Режим доступа: Ьйр://шшш.ре&а1х-russia.ru/sites/default/files/file/kr abkm.pdf

80. Фекальный кальпротектин и микробиота кишечника / В. Г. Горохова, Э. Э. Кузнецова, Е. Ю. Чашкова [и др.] // Бюл. Вост.-Сиб. научн. центра Сиб. отд. Рос. АМН.

- 2016. - Т. 1, № 4. - С. 145-149.

81. Фекальный кальпротектин как биомаркер эффективности различных медицинских вмешательств у больных воспалительными заболеваниями кишечника / Л. Б. Лазебник, М. Г. Гусейн-Заде, Л. И. Ефремов [и др.] // Эксперим. и клин. гастроэнтерология.

- 2013. - № 8. - С. 11-16.

82. Филатова, Т. А. Пищевая аллергия у детей первых месяцев жизни в клинической практике педиатра / Т. А. Филатова, М. Г. Ипатова // Практика педиатра. - 2016. - № 4. - С. 45-52.

83. Хасанова, С. С. Динамика значений фекального зонулина у недоношенных детей первых двух недель жизни / С. С. Хасанова, А. Т. Камилова // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2019. - Т. 64, № 2. - С. 52-56.

84. Оценка биомаркера кишечного барьера i-fabp и тяжести состояния пациентов при остром панкреатите / И. А. Криворучко, В. В. Бойко, Н. Н. Гончарова [и др.] // Новости хирургии. - 2019. - Т. 27, № 6. - С. 640-649.

85. Юлдашев, И. Р. Особенности клинического течения пищевой аллергии у детей раннего возраста в зависимости от вида вскармливания / И. Р. Юлдашев, С. И. Юлдашев // Фарматека. - 2019. - Т. 26, № 1. - С. 61-64.

86. A role for endothelial nitric oxide synthase in intestinal stem cell proliferation and mesenchymal colorectal cancer / J. Penarando, L.M. Lopez-Sanchez, R. Mena [et al.] // BMC Biol.

- 2018. - N 1. - P. 3-5.

87. A workshop report on the development of the Cow's Milk-related Symptom Score awareness tool for young children / Y. Vandenplas, C. Dupont, P. Eigenmann [et al.] // Acta Paediatr. - 2015. - Vol. 104, № 4. - Р. 334-339.

88. Accuracies of serum and fecal S100 proteins (calprotectin and calgranulin C) to predict the response to TNF antagonists in patients with Crohn's disease / G. Boschetti, P. Garnero, D. Moussata [et al.] // Inflamm Bowel Dis. -2015. - № 2. - Р. 331-336.

89. Ad-hVEGF165 reverses homocysteine-induced endothelial dysfunction by regulating nitric oxide system / L. Zhao, Y. Mao, Y. Zhang [et al.] //Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2015. - N 5. - P. 432-436.

90. Allergic Diseases and Internalizing Behaviors in Early Childhood / M.K. Nanda, G.K. LeMasters, L. Levin [et al] // Pediatrics. - 2016. - V. 137, N 1. - P. 20151922.

91. Ayling, R.M. Fecal Calprotectin / R.M. Ayling, K. Kok // Adv Clin Chem. - 2018. -N 87. - P. 161-190.

92. Bae, J.M. Interpretation of the hygiene and microflora hypothesis for allergic diseases through epigenetic epidemiology / J.M. Bae // Epidemiol Health. - 2018. - N 40. - P. 201-208.

93. Baicalein induces CD4(+)Foxp3(+) T cells and enhances intestinal barrier function in a mouse model of food allergy / M.J. Bae, H.S. Shin, H.J. See [et al.] // Sci Rep. - 2016. - N 6. -P. 322-325.

94. Bao, Y. Epigenetic Control of B Cell Development and B-Cell-Related Immune Disorders / Y. Bao, X. Cao // Clin Rev Allergy Immunol. - 2016. - N 3. - P. 301-311.

95. Beneficial effects of melatonin on serum nitric oxide, homocysteine, and ADMA levels in fructose-fed rats / §. Kantar, N. Türközkan, F.S. Bircan, Ö.T. Pa§aoglu // Pharm Biol. -2015. - N 7. - P. 1035-1041.

96. Bergmann, M. M. Food allergy in childhood (infancy to school age) / M. M. Bergmann, P. A. Eigenmann // Chem. Immunol. Allergy. - 2015. - № 101. - P. 38-50.

97. Berni Canani, R. Differences in DNA methylation profile of Th1and Th2 cytokine genes are associated with tolerance acquisition in children with IgE-mediated cow's milk allergy / R. Berni Canani // Clin Epigenetics. - 2015. - N 7. - P. 38.

98. Berni Canani, R. Diagnostic value of faecal calprotectin in paediatric gastroenterology clinical practice / R. Berni Canani // Dig. Liver Dis. - 2014. - № 36. - P. 467-470.

99. Berni Canani, R. Formula selection for management of children with cow milk allergy influences the rate of acquisition of tolerance: a prospective multicenter study / R. Berni Canani // J Pediatr. - 2018. - P. 163:771.

100. Bin, L. Genetic and epigenetic studies of atopic dermatitis / L. Bin, D.Y. Leung // Allergy Asthma Clin Immunol. - 2016. - N 12. - P. 52.

101. Biomarkers of Environmental Enteropathy, Inflammation, Stunting, and Impaired Growth in Children in Northeast Brazil / R. L. Guerrant, A. M. Leite, R. Pinkerton [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 9. -e 0158772.

102. Bischoff, S.C. Intestinal permeability - a new target for disease prevention and therapy / S.C. Bischoff, G. Barbara, W. Buurman [et al.] // BMC Gastroenterol. - 2014. - N 14. - P. 189.

103. BSACI guideline for the diagnosis and management of cow's milk allergy / D. Luyt, H. Ball, N. Makwana [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2014. - Vol. 44, № 5. - P. 642-672.

104. Caldeira, F. Cow's milk protein allergy: a challenging diagnosis / F. Caldeira,

J. da Cunha, M. G. Ferreira // Acta Med. Port. - 2017. - Vol. 24, № 4. - P. 505-510.

105. Campbell, A. W. The gut, intestinal permeability, and autoimmunity / A.W. Campbell // Altern. ther. health. med. - 2015. - Vol. 21, № 1. -P. 6-7.

106. Capaldo, C.T. Layered defense: how mucus and tight junctions seal the intestinal barrier / C.T. Capaldo, D.N. Powell, D. Kalman // J Mol Med. - 2017. - N 9. - P. 927-934.

107. Carlier, F.M. The epithelial barrier and immunoglobulin A system in allergy / F.M. Carlier, Y. Sibille, C. Pilette // Clin Exp Allergy. - 2016. - N 11. - P. 1372-1388.

108. Cesarean delivery and cow milk allergy/intolerance / M. Eggesb0, G. Botten, H. Stigum [et al.] // Allergy. - 2015. - 60. - P 1172-1173.

109. Chahine, B. G. The role of the gut mucosal immunity in the development of tolerance versus development of allergy to food / B. G. Chahine, S. L. Bahna // Curr. Opin.Allergy Clin.Immunol. - 2016. - Vol. 10, № 4. - P. 394-399.

110. Characterization and quantification of plasma proteins excreted in faeces from healthy humans / P. N. Schmidt, S. Blirup-Jensen, P. J. Svendsen, J. H. Wandall // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2015. - Vol. 55, № 1. - P. 35-45.

111. Chiarella, S.E. The genes and the environment in allergy / S.E. Chiarella, R. Fernandez, P C. Avila // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2015. - N 5. - P. 440-445.

112. Circulating Zonulin Correlates with Density of Enteroviruses and Tolerogenic Dendritic Cells in the Small Bowel Mucosa of Celiac Disease Patients_ / T. Vorobjova, H. Raikkerus, L. Kadaja [et al.] // Dig Dis Sci. - 2017. - N 2. - P. 358-371.

113. Clinical significance of serum intestinal fatty acid-binding protein in full-term infants with necrotizing enterocolitis / C. R. Huang-Fu, P. Li, Y. F. Tian // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2014. - Vol. 16, № 11. -P. 1125-1128.

114. Commins, S. P. Mechanisms of Oral Tolerance / S. P. Commins // Pediatr. Clin.North.Am. - 2015. - Vol. 62, № 6. -P. 1523-1529.

115. Complementary feeding: A position paper by the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (ESPGHAN) Committee on Nutrition / M. Fewtrell, J. Bronsky, C. Campoy [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2017. - N 64. - P. 119-132.

116. Confocal Laser Endomicroscopy in Inflammatory Bowel Disease—A Systematic Review / D.N. Rasmussen, J.G. Karstensen, L.B. Riis et al. // J. Crohns Colitis. - 2015. - N 9. - P. 1152-1159.

117. Contribution of glutaredoxin-1 to S-glutathionylation of endothelial nitric oxide synthase for mesenteric nitric oxide generation in experimental necrotizing enterocolitis / Q. Shang, L. Bao, H. Guo [et al.] // Transl Res. - 2017. - N 188. - P. 92-105.

118. Cow's milk allergy guidelines: a quality appraisal with the AGREE II instrument / M. Ruszczynski, A. Horvath, P. Dziechciarz, H. Szajewska // Clin Exp Allergy. - 2016. - N 46. - P. 1236-1240.

119. Cow's Milk Allergy: Immunomodulation by Dietary Intervention / E. D'Auria, S. Salvatore, E. Pozzi [et al] // Nutrients. - 2019. V. 11, N 6. P. 1399.

120. Crosstalk between Inflammation and ROCK/MLCK Signaling Pathways in Gastrointestinal Disorders with Intestinal Hyperpermeability / L. Du, J.J. Kim, J. Shen, N. Dai // Gastroenterol. Res. Pract. - 2016. - N 9. - P 2016-2018.

121. De Meyer, G. R. Nitric oxide donor molsidomine favors features of atherosclerotic plaque stability during cholesterol lowering in rabbits / G. R. De Meyer, M. M. Kockx, M.W. Knaapen [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2003. - N 41. - P. 970-978.

122. Detection of calprotectin in inflammatory bowel disease: Fecal and serum levels and immunohistochemical localization / S. Fukunaga, K. Kuwaki, K. Mitsuyama [et al] // Int J Mol Med. - 2018. - V. 41, N 1. P. 107-118.

123. Diagnostic approach and management of cow's-milk protein allergy in infants and children: ESPGHAN GI Committee practical guidelines / S. Koletzko, B. Niggemann, A. Arato [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol.Nutr. - 2012. - Vol. 55, № 2. - P. 221-229.

124. Diet during pregnancy and infancy and risk of allergic or autoimmune disease: A systematic review and meta-analysis / V. Garcia-Larsen, D. Ierodiakonou, K. Jarrold [et al] // PLoS Med. - 2018. - V. 15, N 2. - P. 1002507.

125. Dietary antigens limit mucosal immunity by inducing regulatory T cells in the small intestine / K.S. Kim, S.-W. Hong, D. Han [et al.] // Science. - 2016. - 351. - P 858-863.

126. Differences in DNA methylation profile of Th1 and Th2 cytokine genes are associated with tolerance acquisition in children with IgE-mediated cow's milk allergy / R.B.Canani, L.Paparo, R.Nocerino [et al.] // Clin. Epigenetics. - 2015. - 7. - P. 38.

127. Differential associations of allergic disease genetic variants with developmental profiles of eczema, wheeze and rhinitis / H. Clark, R .Granell, J.A. Curtin [et al] // Clin Exp Allergy. - 2019. V. 49, N 11. - P. 1475-1486.

128. DNA methylation and allergic sensitizations: A genome-scale longitudinal study during adolescence / H. Zhang, A. Kaushal, S.K. Merid [et al] // Allergy. - 2019. - V. 74, N 6. -P.1166-1175.

129. DNA methylation in childhood asthma: an epigenome-wide meta-analysis / C.J. Xu, C. Söderhäll, M. Bustamante [et al.] // Lancet Respir Med. - 2018. - N 5. - P. 379-388.

130. Dumitrescu, E. Real time electrochemical investigation of the release, distribution and modulation of nitric oxide in the intestine of individual zebrafish embryos / E. Dumitrescu, K.N. Wallace, S. Andreescu // Nitric Oxide. - 2018. - N 1. - P. 32-38.

131. EAACI food Allergy and anaphylaxis guidelines: diagnosis and management of food Allergy / A. Muraro, T. Werfel, K. Hoffmann-Sommergruber [et al.]. - Allergy. - 2014. - Vol. 69, № 8. - P. 1008-1025.

132. Early-life gut microbiome composition and milk allergy resolution / S. Bunyavanich, N. Shen, A. Grishin [et al.] //J Allergy Clin Immunol. - 2016. -Vol. 138, № 4. - P. 1122-1130.

133. Effects of Bovine Immunoglobulins on Immune Function, Allergy, and Infection / L H. Ulfman, J.H.W. Leusen, H.F.J. Savelkoul [et al.] // Front Nutr. - 2018. - N 5. P. 52.

134. Effects of polymorphisms in endothelial nitric oxide synthase and folate metabolizing genes on the concentration of serum nitrate, folate, and plasma total homocysteine after folic acid supplementation: a double-blind crossover study / R. Cabo, S. Hernes, A. Slettan [et al.]// Nutrition. - 2015. - N 2. - P. 337-344.

135. Elevated fecal calprotectin levels are associated with severity of atopic dermatitis in children / S C. Seo, S.H. Ahn, S. Ri [et al.]// Asian Pac J Allergy Immunol. - 2018. - N 2. - P. 8287.

136. Endothelial dysfunction in inflammatory bowel diseases: pathogenesis, assessment and implications / D. Cibor, R. Domagala-Rodacka, T. Rodacki [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2016. - N 3. - P. 1067-1077.

137. Endothelial nitric oxide synthase enhancer AVE3085 reverses endothelial dysfunction induced by homocysteine in human internal mammary arteries / H.T. Hou, J. Wang, X. Zhang [et al.] // Nitric Oxide. - 2018. - N 81. - P. 21-27.

138. Endothelial nitric oxide weakens arterial contractile responses and reduces blood pressure during early postnatal development in rats / S.I. Sofronova, A.A. Borzykh, D.K. Gaynullina [et al.]// Nitric Oxide. - 2016. - N 55-56. - P. 1-9.

139. Epidemiology of pediatric allergic diseases in the Ogasawara Islands / Y. Okada, H. Kumagai, Y. Moricawa [et al.] // Allergol Int. - 2016. - Vol. 65, № 1. -P. 37-43.

140. Epigenetic dysregulation of naive CD4+ T-cell activation genes in childhood food allergy / D. Martino, M. Neeland, T. Dang [et al.] // Nat Commun. - 2018. -N 1. - P.3308.

141. Epigenetic mechanisms regulating T-cell responses / C. Schmidl, M. Delacher, J. Huehn, M. Feuerer // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - N 3. - P. 728-743.

142. Epigenetic modifications: mechanisms of disease and biomarkers of food allergy / D.J. Martino, R. Saffery, K.J. Allen, S.L. Prescott // Curr Opin Immunol. - 2016. - N 42. P. 9-15.

143. Epigenetics and allergy: from basic mechanisms to clinical applications / D.P. Potaczek, H. Harb, S. Michel [et al.] // Epigenomics. - 2017. - N 4. - P. 539-571.

144. Epithelial Cell Extrusion Zones Observed on Confocal Laser Endomicroscopy Correlates with Immunohistochemical Staining of Mucosal Biopsy Samples / J.J. Liu, T.M. Kay, E M. Davis [et al.] // Dig. Dis. Sci. - 2016. - N 61. - P 1895-1902.

145. Epithelial TNF Receptor Signaling Promotes Mucosal Repair in Inflammatory Bowel Disease / E.M. Bradford, S.H. Ryu, A. P. Singh, [et al] // The Journal of Immunology. - 2017. -V. 199, N 5. - P. 1886-1897.

146. Epithelial barrier dysfunctions in atopic dermatitis: a skin-gut-lung model linking microbiome alteration and immune dysregulation / T.H. Zhu, T.R. Zhu, K.A. Tran [et al.] //Br J Dermatol. - 2018. - N 3. - P. 570-581.

147. Examining the association between maternal atopy and birth outcomes using a retrospective cohort in the southeastern region of the USA / A. Johnson, T. Mason, R.S. Kirby, [et al] // BMJ Open. - 2017. - V. 7, N 11. - P. 17161

148. Faecal biomarker patterns in patients with symptoms of irritable bowel syndrome / A. Emmanuel, D. Landis, M. Peucker, A. P. Hungin // Frontline Gastroenterol. - 2016. - № 4. - P. 275-282.

149. Fasano, A. Intestinal zonulin: open sesame! / A. Fasano // Gut. - 2015. -Vol. 49. - P. 159-162.

150. Fecal Calprotectin as a Marker of the Gut Immune System Activation Is Elevated in Parkinson's Disease / A. Mulak, M. Koszewicz, M. Panek-Jeziorna [et al.] // Front Neurosci. - 2019. - N. 13. - P. 992.

151. Fecal immunochemical test as a biomarker for inflammatory bowel diseases: can it

rival fecal calprotectin? / J. Kato, S. Hiraoka, A. Nakarai [et al.] // Intest. Res. - 2016. - Vol. 14, № 1. - P. 5-14.

152. Fecal markers of intestinal inflammation and intestinal permeability / A. Schwiertz, J. Spiegel, U. Dillmann [et al.] // Parkinsonism Relat Disord. - 2018. - N 50. - P. 104-107

153. Fecal calprotectin levels in preterm infants with and without feeding intolerance / R. Moussa, A. Khashana, N. Kamel, S.E. Elsharqawy // J Pediatr (Rio J). - 2016. - N 5. - P. 486-492.

154. Fecal calprotectin: beyond intestinal organic diseases / G.P Caviglia, D.G. Ribaldone, C. Rosso [et al.] // Panminerva Med. - 2018. - N 1. - P. 29-34.

155. Fecal Immunochemical Test and Fecal Calprotectin Results Show Different Profiles in Disease Monitoring for Ulcerative Colitis / S. Hiraoka, T. Inokuchi, A. Nakarai [et al.] // Gut Liver. - 2018. - N 2. - P. 142-148.

156. FOCUS: future of fecal calprotectin utility study in inflammatory bowel disease/ G. Rosenfeld, A. J. Greenup, A. Round [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 22, № 36. -P. 8211-8218.

157. Folic acid ameliorates homocysteine-induced angiogenesis and portosystemic collaterals in cirrhotic rats / H.L. Ho, M.H. Tsai, Y.H. Hsieh [et al.] // Ann Hepatol. - 2019. - N 4.

- P. 633-639.

158. Food Allergies: Novel Mechanisms and Therapeutic Perspectives / M. Di Costanzo, L. Paparo, L. Cosenza [et al.] // Methods Mol Biol. - 2016 - № 1371. -P. 215-221.

159. Food allergy and omics / G.K. Dhondalay, E. Rael, S. Acharya [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - N 1. P. 20-29.

160. Food allergy is linked to season of birth, sun exposure, and vitamin D deficiency / T. Matsui, K. Tanaka, H. Yamashita [et al.] // Allergol Int. - 2019. - N 2. - P. 172-177.

161. From bench to bedside: Fecal calprotectin in inflammatory bowel diseases clinical setting / M G. Mumolo, L. Bertani, L. Ceccarelli [et al.] //World J Gastroenterol. - 2018. - N 33.

- P. 3681-3694.

162. Gajda, A. M. Enterocyte fatty acid-binding proteins (FABPs): different functions of liver and intestinal FABPs in the intestine / A. M. Gajda, J. Storch // Prostaglandins Leukot. Essent.Fatty Acids. - 2015. - № 93. - P. 9-16.

163. Gastrointestinal mucosal barrier function and diseases / T. Oshima, H. Miwa // J Gastroenterol. - 2016. - V. 51, N 8. - P. 768-778.

164. Genetic risk factors for the development of allergic disease identified by genome-wide association / M.A. Portelli, E. Hodge, I.Sayers // Clin Exp Allergy. -2015. - V. 45, N 1. - P. 2131.

165. Genome-wide association study and meta-analysis in multiple populations identifies new loci for peanut allergy and establishes C11orf30/EMSY as a genetic risk factor for food allergy / Y. Asai, A. Eslami, C D. van Ginkel [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - N 3. - P. 991-1001.

166. Glatz, J. F. Fatty acids in cell signaling: historical perspective and outlook / J. F. Glatz, J. J. Luiken // Prostaglandins Leukot. Essent.Fatty Acids. - 2015. - Vol. 92. - P. 57-62.

167. Gliadin, zonulin and gut permeability: Eff ects on celiac and non-celiac intestinal mucosa and intestinal cell lines / S. Drago, R. El-Asmar, M. Di Pierro [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 41. - № 4. - P. 408-419.

168. Global Allergy Forum and Second Davos Declaration Allergy: Barriers to cure-challenges and actions to be taken / J. Ring, C. Akdis, R. Lauener [et al.] // Allergy. - 2014. - Vol. 69, № 8. -P. 978-982.

169. Grimshaw, K. Modifying the infant's diet to prevent food allergy / Grimshaw K., Logan K., O'Donovan S., Kiely M., Patient K., van Bilsen J., Beyer K., Campbell DE., Garcia-Larsen V., Grabenhenrich L. [et al.] // Arch. Dis. Child. - 2017. - N 102. - P. 179-186.

170. Groneberg, D. Integrative Control of Gastrointestinal Motility by Nitric Oxide / D. Groneberg, B. Voussen, A. Friebe // Curr Med Chem. - 2016. - N 24. - P. 2715-2735.

171. Heine, R. G. Gastrointestinal food allergies / R. G. Heine // Chem. Immunol. Allergy. - 2015. - № 101. - P. 1-80.

172. Homeostasis of the gut barrier and potential biomarkers / J.M. Wells, R.J. Brummer, M. Derrien [et al] // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2017. - N 3. - P. 171-193.

173. Hong, X. Epigenome-wide association study links site-specific DNA methylation changes with cow's milk allergy / X. Hong // J Allergy Clin Immunol. - 2016. - 138. - P. 908911.

174. Human Milk and Allergic Diseases: An Unsolved Puzzle / D. Munblit, D.G. Peroni, A. Boix-Amoros [et al] // Nutrients. - 2017. - V 9, N 8. - P. 894.

175. Human Intestinal Barrier Function in Health and Disease/ J. König, J. Wells, P.D. Cani [et al.] // Clin Transl Gastroenterol. - 2016. - N 10. - P. 196-204

176. Hydrogen Sulfide Donor GYY4137 Acts Through Endothelial Nitric Oxide to Protect Intestine in Murine Models of Necrotizing Enterocolitis and Intestinal Ischemia / N.A. Drucker, A R. Jensen, J.P. Te Winkel, T.A. Markel // J Surg Res. - 2019. - N 234. - P. 294-302.

177. Hydrogen sulfide improves intestinal recovery following ischemia by endothelial nitric oxide-dependent mechanisms / A.R. Jensen, N.A. Drucker, S. Khaneki [et al.] // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2017. - N 5. - P. 450-456.

178. Hygiene factors associated with childhood food allergy and asthma / R. S. Gupta, A. M. Singh, M. Walkner [et al.] // Allergy Asthma Proc. - 2016. - № 6. - P. 140-146.

179. Hypoalbuminemia and Malnutrition Associated With Cow's Milk Allergy: A Case Report / E. Altinel Acoglu, M. Akcaboy, M. Melek Oguz [et al.] // Iran Red Crescent Med J. -2016. - Vol. 18, № 6. - e 34810.

180. IFN-y, IL-17A, or zonulin rapidly increase the permeability of the blood-brain and small intestinal epithelial barriers: Relevance for inflammatory diseases // M.T. Rahman, C. Ghosh, M. Hossain // Biochem Biophys Res Commun. - 2018. - V. 507, N 1-4. - P. 274-279.

181. Imbalance of gut microbiome and intestinal epithelial barrier dysfunction in patients with high blood pressure / S. Kim, R. Goel, A. Kumaret [et al.] // Clin Sci (Lond). - 2018. - N 6.

- P. 701-718.

182. Impacts of maternal dietary protein intake on fetal survival, growth, and development / C M. Herring, F.W. Bazer, G.A. Johnson, G. Wu // Exp Biol Med (Maywood). - 2018. - N 6. -P. 525-533.

183. Impaired Intestinal Permeability Contributes to Ongoing Bowel Symptoms in Patients With Inflammatory Bowel Disease and Mucosal Healing / J.Chang, R.W. Leong, V.C. Wasinger [et al.] // Gastroenterology. - 2017. - N 153. - P 723-731.

184. Increased human intestinal barrier permeability plasma biomarkers zonulin and FABP2 correlated with plasma LPS and altered gut microbiome in anxiety or depression / B.R. Stevens, R. Goel, K. Seungbum [et al.] // Gut. - 2018. -S. 67, N 8. - P. 1555-1557.

185. Inducible and neuronal nitric oxide synthases exert contrasting effects during rat intestinal recovery following fasting / J. Ito, H. Uchida, N. Machida [et al.] // Exp Biol Med (Maywood). - 2017. - N 7. - P. 762-772.

186. Induction of Nitric-Oxide Metabolism in Enterocytes Alleviates Colitis and Inflammation-Associated Colon Cancer / N. Stettner, C. Rosen, B. Bernshtein [et al.] // Cell Rep.

- 2018. - N 7. - P. 1962-1976.

187. Influences of Maternal Factors over Offspring Allergies and the Application for Food Allergy / T. Fujimura, S.Z.C. Lum, Y. Nagata [et al] // Front Immunol. - 2019. - N 10. - P. 1933.

188. Integrative analysis of exogenous, endogenous, tumour and immune factors for precision medicine / S. Ogino, J.A. Nowak, T. Hamada [et al.] // Gut. - 2018. - N 6. - P. 11681180.

189. Interferon-Y and Tumor Necrosis Factor-a Synergize to Induce Intestinal Epithelial Barrier Dysfunction by Up-Regulating Myosin Light Chain Kinase Expression / F. Wang, W.V. Graham, Y. Wang [et al.] // Am. J. Pathol. - 2015. - N 166. - P 409-419.

190. Intestinal fatty acid binding protein (I-FABP) as a promising test for Crohn's disease: a preliminary study / M. Sarikaya, B. Ergül, Z. Dogan [et al.] // Clin. Lab. 2015. - Vol. 6, № 1-2. - P. 87-91.

191. Intestinal Inflammation and Mucosal Barrier Function / F. S. Medina, I. Romero-Calvo, C. Mascaraque, O. Martínez-Augustin // Inflammatory Bowel Diseases. - V. 20, N 12. -2014. - P. 2394-2404.

192. Intestinal Permeability Measured by Urinary Sucrose Excretion Correlates with Serum Zonulin and Faecal Calprotectin Concentrations in UC Patients in Remission / C. A. M. Wegh, N. M. de Roos, R. Hovenier [et al] // J Nutr Metab. - 2019. - V. 20, N 19. - P. 2472754.

193. Intestinal Barrier Maturation in Very Low Birthweight Infants: Relationship to Feeding and Antibiotic Exposure / B. Saleem, A.C. Okogbule-Wonodi, A. Fasano [et al.] // J Pediatr. - 2017. - N 183. - P. 31-36.

194. Intestinal T lymphocyte homing is associated with gastric emptying and epithelial barrier function in critically ill: a prospective observational study / C. Greis, Z. Rasuly, R A. Janosi [et al.] // Crit Care. - 2017. - N 1. - P. 70-78

195. Intracellular MLCK1 diversion reverses barrier loss to restore mucosal homeostasis / W. V. Graham, W. He, A.M. Marchiando [et al] // Nat Med. - 2019. - N 25. - P. 690-700.

196. Khan, S. Testing for Fecal Calprotectin in Food Protein-Induced Enterocolitis Syndrome / S. Khan // J Investig Allergol Clin Immunol. - 2018. - N 4. - P. 287-288.

197. Kleine-Tebbe, J. Food Allergy and Intolerance: Distinction, Definitions and Delimitation / J. Kleine-Tebbe, A. Waßmann-Otto, H. Mönnikes // Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. - 2016. - Vol. 59, № 6. - P. 705-22.

198. Kumar, M. Hydrogen sulfide suppresses homocysteine-induced glial activation and inflammatory response / M. Kumar, R. Sandhir // Nitric Oxide. - 2019. - N 90. - P. 15-28.

199. Layered defense: how mucus and tight junctions seal the intestinal barrier / C.T. Capaldo, D.N. Powell, D. Kalman // J Mol Med (Berl). - 2017. - V. 95, N 9. - P. 927-934.

200. Lee, S. E. Update on Early Nutrition and Food Allergy in Children / S. E. Lee, H. Kim // Yonsei Med J. - 2015. - Vol. 57, № 3. - P. 542-548.

201. Leukocyte Trafficking to the Small Intestine and Colon / A. Habtezion, L.P. Nguyen, H. Hadeiba, E C. Butcher // Gastroenterology. - 2016. - N 2. - P. 340-354.

202. Lluis A. Protection against Allergy: Study in Rural Environments Study Group. Increased regulatory T-cell numbers are associated with farm milk exposure and lower atopic sensitization and asthma in childhood / A. Lluis // J Allergy Clin Immunol. - 2014. - N 133. - P. 551-559.

203. Loss of endothelial nitric oxide synthase exacerbates intestinal and lung injury in experimental necrotizing enterocolitis / N.A. Drucker, A.R. Jensen, Te J.P. Winkel et al. // J Pediatr Surg. - 2018. - N 6. - P. 1208-1214.

204. Lujing, T. Cow's milk challenges in gastrointestinal cow's milk allergic diseases / T. Lujing, Z. Hong, C. Jie // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2015. - Vol. 53, № 4. - P. 285-289.

205. Management of Cow's Milk Allergy from an Immunological Perspective: What Are the Options? / E.F. Knol, N.W. de Jong, L H. Ulfman, M M. Tiemessen // Nutrients. - 2019. - V. 11, N 11. - P. 2734.

206. Martin, S. M. Tool of nutrition education for allergic to egg and cow's milk protein in pediatric age / S. M. Martin // Nutr. Hosp. - 2014. - Vol. 29, № 5. -P.1062-1069.

207. McCully, K.S. Review: Chemical Pathology of Homocysteine VI. Aging, Cellular Senescence, and Mitochondrial Dysfunction / K.S. McCully // Ann Clin Lab Sci. - 2018. - N 5. -P. 677-687.

208. Methylation-Sensitive High Resolution Melting (MS-HRM) Methods / Hussmann D, Hansen LL. // Mol Biol. - 2018. - N 1708. - P. 551-571.

209. Microbiota and Derived Parameters in Fecal Samples of Infants with Non-IgE Cow's Milk Protein Allergy under a Restricted Diet / M. Diaz, L. Guadamuro, I. Espinosa-Martos [et al.] // Nutrients. - 2018. -N 10. - P. 1481.

210. Middle East Consensus Statement on the Prevention, Diagnosis, and Management of Cow's Milk Protein Allergy / Y. Vandenplas, A. Abuabat, S. Al-Hammadi [et al.] // Pediatr. Gastroenterol. Hepatol. Nutr. - 2014. - Vol. 17, № 2. - P. 61-

211. Morphogenesis and maturation of the embryonic and postnatal intestine / A.M. Chin, DR. Hill, M. Aurora, J.R. Spence // Semin Cell Dev Biol. - 2017. - N 66. - P. 81-93.

212. Mousan, G. Cow's Milk Protein Allergy / G. Mousan, D. Kamat // Clin Pediatr (Phila). - 2016. - № 11. - P. 1054-1063.

213. Mu, K. The Role of Nitric Oxide in Regulating Intestinal Redox Status and Intestinal Epithelial Cell Functionality / K. Mu, S. Yu, D.D. Kitts // Int J Mol Sci. - 2019. - N 7. - P. 1755.

214. Multigenerational cohorts in patients with asthma and allergy / S.H. Arshad, W. Karmaus, H. Zhang, J.W. Holloway // J Allergy Clin Immunol. - 2017. - N 2. - P. 415-421.

215. Neeland, M. R. The role of gene-environment interactions in the development of food allergy / M. R. Neeland, D. J. Martino, K. J.Allen // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2015. -Vol. 9, № 11. - P. 1371-1378.

216. Neonatal mucosal immunology / N. Torow, B.J. Marsland, M.W. Hornef, E.S. Gollwitzer // Mucosal Immunol. - 2017. - N 1. - P. 5-17.

217. Neuropeptide S inhibits gastrointestinal motility and increases mucosal permeability through nitric oxide / W.S. Wan Saudi, M.A. Halim, T. Rudholm-Feldreich [et al.] // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2015. - N 8. - P. 625-634.

218. Nitric oxide and the gastrointestinal tract / N. I. Kochar, A.V. Chandewal, R. L. Bakal, P N. Kochar // Int. J. Pharmacol. - 2011. - N 7. - P. 31-39.

219. Nitric Oxide Is Involved in Activation of Toll-Like Receptor 4 Signaling through Tyrosine Nitration of Src Homology Protein Tyrosine Phosphatase 2 in Murine Dextran Sulfate-Induced Colitis / D. Álvarez-Cilleros, S. Ramos, L. Goya, M.Á. Martín // Food Chem Toxicol. -2018. - N 115. - P. 88-97.

220. Nocerino, R. The controversial role of food allergy in infantile colic: evidence and clinical management / R. Nocerino, V. Pezzella, L. Cosenza // Nutrients. - 2015. - Vol. 7, № 3. -P.2015-2025.

221. Non IgE-mediated gastrointestinal food allergies in children / J. C. Caubet, H. Szajewska, R. Shamir, A. Nowak-W^grzyn // Pediatr. Allergy.Immunol. - 2016, Sep. 17.

222. Noninvasive biomarkers of gut barrier function identify two subtypes of patients suffering from diarrhoea predominant-IBS: a case-control study / M. Linsalata, G. Riezzo, B.

D'Attoma [et al] // BMC Gastroenterol. - 2018. - V. 18, N 1. - P. 167.

223. Noninvasive Fecal Immunochemical Testing and Fecal Calprotectin Predict Mucosal Healing in Inflammatory Bowel Disease: A Prospective Cohort Study / C. Ma, R. Lumb, E.V. Walker [et al.] // Inflamm Bowel Dis. - 2017. - N 9. - P. 1643-1649.

224. Nowak-W^grzyn, A. Using Food and Nutritional Strategiesto InduceTolerancein Food-Allergic Children / A. Nowak-W^grzyn // Nestle Nutr Inst Workshop Ser. - 2016. - № 85.

- P. 35-53.

225. Palmer, D.J. Randomized controlled trial of early regular egg intake to prevent egg allergy / D.J. Palmer, Gold M.S., Prescott S.L., Makrides M. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2017.

- N 139. - P. 1600-1607.

226. Paparo, L. Epigenetic features of FoxP3 in children with cow's milk allergy / L. Paparo // Clin Epigenetics. - 2016. - N 8. - P. 86.

227. Pavlidis, C. Nutrigenomics: A controversy / C. Pavlidis, G. P. Patrinos, T. Katsila // Appl. Transl. Genom. - 2015. - № 4. - P. 50-53.

228. Pediatric allergy and immunology in Japan / M. Ebosawa, S. Nishima, H. Ohnishi [et al.] // Pediatr. Allergy.Immunol. - 2018. - Vol. 24, № 7. - P. 704-714.

229. Pholates impact human health: Epidemiological evidences and plausible mechanism of action / S. Benjamin, E. Masai, N. Kamimura [et al.] // J Hazard Mater. - 2017. - N 340. - P. 360-383.

230. Physiology of Intestinal Absorption and Secretion / Kiela P.R., Ghishan F.K. // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2016. - N 30. - P 145-159.

231. Pleiotropic functions of TNF-a in the regulation of the intestinal epithelial response to inflammation / M. Leppkes, M. Roulis, M. F. Neurath [et al] // International Immunology. - V. 26, N 9. - 2014. - P. 509-515.

232. Position document: IgE-mediated cow's milk allergy / A. Martorell-Aragones, L. Echeverria-Zudaire, E. Alonso-Lebrero [et al.] // Allergol. Immunopathol. (Madr). - 2015. - V. 43, № 5. - P. 507-526.

233. Pre-birth origins of allergy and asthma / K.L. Gatford, A.L. Wooldridge, K.L. Kind [et al.] // J Reprod Immunol. - 2017. - N 123. P. 88-93.

234. Prematurity reduces citrulline-arginine-nitric oxide production and precedes the onset of necrotizing enterocolitis in piglets / J.L. Robinson, V.A. Smith, B. Stoll [et al.] // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2018. - N 4. - P. 638-649.

235. Prescott, S. L. Early-life environmental determinants of allergic diseases and the wider pandemic of inflammatory noncommunicable diseases / S. L. Prescott // J. Allergy. Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 131, № 1. - P. 23-31.

236. Primary prevention of allergic disease through nutritional interventions / D.M. Fleischer, J.M. Spergel, A.H. Assa'ad, J.A. Pongracic // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. - 2018.

- N 1. - P 29-36.

237. Quake, C. The role of epigenetic mediation and the future of food allergy research / C. Quake, K.C. Nadeau // Semin Cell Dev Biol. - 2015. - N. 43. - P. 125-130.

238. Quigley, E.M.M. Leaky gut- concept or clinical entity? / E.M.M. Quigley // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2016. - N 32. - P 74-79.

239. Randomized trial of introduction of allergenic foods in breast-fed infants / M.R. Perkin, K. Logan, A.Tseng [et al.] // Engl. J. Med. - 2016. - N 374. - P. 1733-1743.

240. Recommendations on complementary feeding for healthy, full-term infants // P.Alvisi, S.Brusa, S.Alboresi [et al.] // Ital. J. Pediatr. - 2015. - 41. - P. 36.

241. Regulatory Innate Lymphoid Cells Control Innate Intestinal Inflammation / S. Wang, P. Xia, Y. Chen, [et al] // Cell. - 2017. - V. 171, N 1. - P. 201-216.

242. Ricci, G. Which advises for primary food allergy prevention in normal or high-risk infant? / G. Ricci, F. Cipriani // Pediatr. Allergy Immunol. - 2016. - N 27. - P. 774-778.

243. Risk factors associated with intestinal permeability in an adult population: A systematic review / B. Leech, E. McIntyre, A. Steel, D. Sibbritt // Int J Clin Pract. - 2019. - N 10.

- P. 13385.

244. Role of JAM-A tyrosine phosphorylation in epithelial barrier dysfunction during intestinal inflammation / S. Fan, C M. Weight, A..C Luissint [et al] // Mol Biol Cell. - 2019. - V. 30, N 5. - P. 566-578.

245. Role of oral and gut microbiome in nitric oxide-mediated colon motility / M.Y. Walker, S. Pratap, J H. Southerland [et al.] // Nitric Oxide. - 2018. - N. 73. - P. 81-88.

246. Roles of nitric oxide and intestinal microbiota in the pathogenesis of necrotizing enterocolitis / A. Grishin, J. Bowling, B. Bell, J. Wang, H.R. Ford // J Pediatr Surg. - 2016. - N 1. - P. 13-17.

247. Ruokolainen, L. The rich and the poor: environmental biodiversity protecting from allergy / L. Ruokolainen, N. Fyhrquist, T. Haahtela // Curr Opin Allergy Clin Immunol. -2016. - N 5. - P. 421-426.

248. Sabounchi, S. Review of environmental impact on the epigenetic regulation of atopic diseases / S. Sabounchi, J. Bollyky, K.Nadeau // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2015. - N 15. - P. 33-41.

249. Serum homocysteine, asymmetric dimethyl arginine (ADMA) and other arginine-NO pathway metabolite levels in patients with psoriasis / O. Bilgi?, H.C. Altinyazar, H. Baran, A. Ünlü // Arch Dermatol Res. - 2015. - N 5. - P. 439-444.

250. Serum zonulin is associated with presence and severity of atopic dermatitis in children, independent of total IgE and eosinophil / Y.H. Sheen, H.M. Jee, D.H. Kim [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2018. - N 8. - P. 1059-1062.

251. Serum zonulin is elevated in IBS and correlates with stool frequency in IBS-D / P. Singh, J. Silvester, X. Chen [et al.] // United European Gastroenterol J. - 2019. - N 7. - P. 709715.

252. Shah, N. Histological findings in infants with Gastrointestinal food allergy are associated with specific gastrointestinal symptoms; retrospective review from a tertiary centre / N. Shah, R. X. Foong, O. Borrelli // BMC Clin. Pathol. - 2015. - № 15. - P. 12.

253. Shawki, A. Mechanisms of Intestinal Epithelial Barrier Dysfunction by Adherent-Invasive Escherichia coli / A. Shawki, D.F. McCole // Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. - 2017. -N 3. - P 41-50.

254. Shen L. Myosin light chain phosphorylation regulates barrier function by remodeling tight junction structure / L. Shen // J. Cell Sci. - 2016. - N 119. - P 2095-2106.

255. Sicherer, S.H. Food allergy: A review and update on epidemiology, pathogenesis, diagnosis, prevention, and management / S.H. Sicherer, H.A. Sampson // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - N 1. - P. 41-58.

256. Sturgeon C. Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases / C. Sturgeon, A. Fasano // Tissue Barriers. -2016. - N 4. - P. 155-159.

257. Sturgeon, C. Zonulin transgenic mice show altered gut permeability and increased morbidity/mortality in the DSS colitis model / C. Sturgeon, J.A. Lan Fasano, N. Y. Ann // Acad Sci. - 2017. - N 1. - P. 130-142.

258. Szymanska, K. Nitric oxide as an active substance in the enteric neurons of the porcine digestive tract in physiological conditions and under intoxication with bisphenol A (BPA) / K. Szymanska, J. Calka, S. Gonkowski // Nitric Oxide. - 2018. - N 80. - P. 1-11.

259. The Contribution of Homocysteine Metabolism Disruption to Endothelial Dysfunction: State-of-the-Art / R. Esse, M. Barroso, I. Tavares de Almeida, R. Castro // Int J Mol Sci. - 2019. - N 4. - P. 867.

260. The Early Growth Genetics (EGG) and EArly Genetics and Lifecourse Epidemiology (EAGLE) consortia: design, results and future prospects / C.M. Middeldorp, J.F. Felix, A. Mahajan, M.I. McCarthy // Eur J Epidemiol. - 2019. - V. 34, N 3. - P. 279-300.

261. The impact of the elimination diet on growth and nutrient intake in children with food protein induced gastrointestinal allergies / R. Meyer, C. De Koker, R. Dziubak [et al.] // Clin Transl Allergy. - 2016. - № 6. - P. 25-44.

262. The Influence of Maternal-Foetal Parameters on Concentrations of Zonulin and Calprotectin in the Blood and Stool of Healthy Newborns during the First Seven Days of Life. An Observational Prospective Cohort Study / B. Loniewska, D. W^grzyn, K. Adamek [et al.] // J Clin Med. - 2019. - N 4. - P. 473.

263. The role of nitric oxide pathway in arginine transport and growth of IPEC-1 cells / H. Xiao, L. Zeng, F. Shao [et al.] // Oncotarget. - 2017. - N 18. - P. 29976-29983.

264. The timing of infant food introduction in families with a history of atopy / M.McKean, A.B. Caughey, R E. Leong [et al.] // Clin. Pediatr. - 2015. - N 54. - P. 745-751.

265. The nitric oxide synthase 2 pathway is targeted by both pro- and anti-inflammatory treatments in the immature human intestine / E. Ferretti, E. Tremblay, M.P. Thibault [et al.] // Nitric Oxide. - 2017. - N 66. - P. 53-61.

266. Thomsen, S. F. Epidemiology andnatural history of atopic diseases / S. F. Thomsen // Eur Clin Respir J. - 2015. - № 2. . - P/564-575.

267. Thumser, A. E. Fatty acid binding proteins: Tissue-specific functions in health and disease / A. E. Thumser, N. J. Plant, J. B. Moore // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2014. -Vol.17, № 2. - P. 124-129.

268. Tight junction, selective permeability, and related diseases / S.M. Krug, J.D. Schulzke, M. Fromm [et al.] // Semin. Cell Dev. Biol. - 2014. - N 36. - P 166-176.

269. Tight Junction-associated MARVEL Proteins Marvel D3, Tricellulin, and Occludin Have Distinct but Overlapping Functions / D.R. Raleigh, A.M. Marchiando, Y. Zhang [et al.] // Mol. Biol. Cell. - 2016. - N 21. - P 1200-1213.

270. Timing of Food Introduction and the Risk of Food Allergy / V. Ferraro, S. Zanconato, S. Carraro // Nutrients. - 2019. - V. 11, N 5. - P. 1131.

271. TNF R2 Activates MLCK-Dependent Tight Junction Dysregulation to Cause Apoptosis-Mediated Barrier Loss and Experimental Colitis / L. Su, S.C. Nalle, L. Shen [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - N 145. - P 407-415.

272. Toda, N. Hyperhomocysteinemia impairs regional blood flow: involvements of endothelial and neuronal nitric oxide / N. Toda, T. Okamura // Pflugers Arch. - 2016. - N 9. - P. 1517-1525.

273. Tordesillas, L. Mechanisms of Oral Tolerance / L. Tordesillas, M.C. Berin // Clin Rev Allergy Immunol. - 2018. - N 2. - P. 107-117.

274. Toro Monjaraz, E. M. Perinatal factors associated with the development of cow's milk protein allergy / E. M. Toro Monjaraz, J. A. Ramirez Mayans, R. Cervantes Bustamante // Rev. Gastroenterol. Mex. - 2015. - Vol. 80, № 1. -P. 27-31.

275. Tost, J. A translational perspective on epigenetics in allergic diseases / J. Tost // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - N 3. - P. 715-726.

276. Transgenerational and intergenerational epigenetic inheritance in allergic diseases / T. M0rkve Knudsen, F.I. Rezwan, Y. Jiang [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - N 3. - P. 765772.

277. Tun, X. Colonic metabolites from flavanols stimulate nitric oxide production in human endothelial cells and protect against oxidative stress-induced toxicity and endothelial dysfunction / X. Tun, K. Yasukawa, K.I. Yamada // Biol Pharm Bull. - 2018. - N 12. - P. 18431852.

278. Upregulation of calprotectin in mild IgE-mediated ovalbumin hypersensitivity / Q. Zhu, F. Li, J. Wang, [et al] // Oncotarget. - 2017. - V. 8, N 23. - P. 37342-37354.

279. Value of the serum I-FABP level for diagnosing acute mesenteric ischemia / M. Güzel, E. M. Sözüer, Ö. Salt [et al.] // Surg. Today. - 2014. - Vol. 44, № 11. - P. 2072-2076.

280. Vancamelbeke, M. The intestinal barrier: a fundamental role in health and disease / M. Vancamelbeke, S. Vermeire // Expert Rev Gastroenterol Hepatol. - 2017. - V. 11, N 9. - P. 821-834.

281. Vitamin A supplementation improves the intestinal mucosal barrier and facilitates the expression of tight junction proteins in rats with diarrhea / L. Xiao, T. Cui, S. Liu [et al.] // Nutrition. - 2019. - N 57. - P. 97-108.

282. Walker, J A. TH2 cell development and function / J.A. Walker, A.N.J. McKenzie // Nat Rev Immunol. - 2018. - N 2. - P. 121-133.

283. Wang, M. Forkhead box protein 3 demethylation is associated with tolerance induction in peanut-induced intestinal allergy / M. Wang // J Allergy Clin Immunol. - 2018. - N 141. - P. 659-670.

284. Wesemann, D.R. The microbiome, timing, and barrier function in the context of allergic disease / D.R. Wesemann, C.R. Nagler // Immunity. - 2016. - N 44. P. 728-738.

285. World Allergy Organization (WAO) Diagnosis and Retionale for Action against Cow's-Milk Allergy (DRACMA) Guidelines / A. Fiocchi, J. Brozek, H. Schunemann [et al.] // World Allergy Organ. J. - 2010. - № 21. - P. 57-162.

286. Yang, I.V. The environment, epigenome, and asthma / I.V. Yang, C.A. Lozupone, D A. Schwartz // J Allergy Clin Immunol. - 2017. - N1. - P. 14-23.

287. Zhang, X. Unique aspects of the perinatal immune system / X. Zhang, D. Zhivaki, R. Lo-Man // Nat Rev Immunol. - 2017. - N 8. - P. 495-507.

288. Zonulin, a regulator of epithelial and endothelial barrier functions, and its involvement in chronic inflammatory diseases / C. Sturgeon, A.Fasano // Tissue Barriers. - 2016. - V. 4, N 4. -P. 1251384.

Приложение А (рекомендуемое) Алгоритм оптимизации диетодиагностики и этапной диетотерапии

1 этап Диагностическая элиминационная диетотерапия

Искусственное вскармливание Естественное вскармливание

Легкие и среднетяжелые Тяжелые формы Элиминационна я диета

А.

Смеси на основе глубокого гидролиза БКМ

А.

Смеси на основе свободных

я мт/типь-т/гг* ттг*т

кормящей мамы с полным исключением БКМ

Исследование Зонулина и ФК в динамике на 1, 7, 28 -30 сутки

Оценка эффективности диагностической элиминационной

теряпии

Рисунок А.1 - Алгоритм обследования и диетотерапии детей с АБКМ на 1 этапе диетотерапии

Рисунок А.2 - Алгоритм обследования и диетотерапии детей с АБКМ на 2 и 3 этапе диетотерапии

Приложение Б (рекомендуемое) Схема дифференцированной профилактики АБКМ с учетом персонифицированного подхода

Рисунок Б.1 - Схема определения риска АБКМ с учетом персонифицированного подхода

Рисунок Б.2 - Схема дифференцированной профилактики АБКМ с учетом персонифицированного подхода

Добро пожаловать в систему прогнозирования

Авторизация

Чтобы продолжить, необходимо войти в систему 1огин:

Пароль:

<3>

|71 Запомнить меня

1 Войти

Рисунок Б.3 - Система определения риска АБКМ с автоматическим подсчетом резельтатов - индивидуальный интерфейс специалиста

Список отвеченных вопросов

Список вопросов

Аллергические заболевания в семейном анамнезе ОДа

о НЕТ

Частота аллергических заболеваний в семейном анамнезе О Однократно О Редкие проявления

О Частые проявления/рецидивирующее течение О Непрерывно персистирующее течение

Аутоиммунные заболевания в семейном анамнезе

ОДа

О Нет

Отягощенный акушерский анамнез (бесплодие самопроизвольные выкидыши, замершая беременность, аборты преждевременные роды кровотечения в родах, роадение ребенка с пороками развития)

ОДа О нет

Обострение хронических заболеваний

ОДа О нет

Рисунок Б.4 - Система определения риска АБКМ с автоматическим подсчетом резельтатов: интерфейс специалиста - внесение результатов проведенного анализа для автоматического подсчета

емеином анамнезе

Полученные результаты!

Риск 78%

Рекомендовано проведение профилактических мероприятий

Рисунок Б.5 - Система прогнозирования АБКМ: интерфейс специалиста результат автоматического подсчета при высоком риске развития АБКМ

емеином анамнезе

Полученные результаты

Риск 32%

Рекомендовано наблюдение согласно общепринятым рекомендациям

Рисунок Б.6 - Система прогнозирования АБКМ: интерфейс специалиста -результат автоматического подсчета при низком риске развития АБКМ