Клинико-нейропсихологические особенности больных деменцией с тельцами Леви с психотическими нарушениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Аникина, Марина Александровна

• Аникина, Марина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Аникина, Марина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Определение и эпидемиология деменции с тельцами Леви

1.2. Патоморфология при деменции с тельцами Леви

1.3. Клиническая картина деменции с тельцами Леви

1.4. Критерии диагностики деменции с тельцами Леви

1.5. Дифференциальная диагностика деменции с тельцами Леви с болезнью Паркинсона с деменцией и болезнью Альцгеймера

1.6. Подходы к терапии деменции с тельцами Леви

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.3. Генетическое исследование

ГЛАВА 3. Результаты исследования.

3.1. Клинический профиль больных ДТЛ

3.1.1. Двигательные нарушения

3.1.2. Психотические нарушения

3.1.3. Когнитивные нарушения

3.1.4. Аффективные нарушения

3.1.5. Вегетативные нарушения

3.1.6. Чрезмерная дневная сонливость

3.1.7. Нарушение поведения во сне в фазе с БДГ

3.2. Результаты генетического исследования

3.3. Взаимосвязь психотических нарушений и клинического профиля больных ДТЛ

3.4. Сравнение больных ДТЛ с психотическими нарушениями и без

них

3.5. Когнитивные нарушения различных типов психотических

нарушений

3.6. Сопоставление антидементной терапии у больных ДТЛ с психотическими нарушениями и без них

3.7. Спектр психотических нарушений у больных БПД

3.8. Сравнение клинико-нейропсихологического профиля больных БПД с психотическими нарушениями и без них

3.9. Сравнение клинико-нейропсихологического профиля больных ДТЛ и

БПД с психотическими нарушениями

ГЛАВА 4.

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Список сокращений.

БА - болезнь Альцгеймера

БДГ - фаза сна с быстрыми движениями глаз

БПД - болезнь Паркинсона с деменцией

ДТЛ - деменция с тельцами Леви

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

КШОПС (ММ8Е) - краткая шкала оценки психического статуса

КШВН - клиническая шкала вегетативных нарушений

КШОХ - клиническая шкала оценки ходьбы

СССУ - синдром слабости синусового узла

АСЕ-Я - Аденбрукская шкала

КГР1 - нейропсихиатрическая шкала

1ШВ8С) - опросник нарушения сна в фазе с быстрым движением глаз.

8ЫСА - ген альфа-синуклеина

8КТ - синдромальный короткий ткет

иРОЯБ - рейтинговая шкала оценки при болезни Паркинсона ЦМ-РОНС) - Маямский опросник галлюцинаций при болезни Паркинсона

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-нейропсихологические особенности больных деменцией с тельцами Леви с психотическими нарушениями»

ВВЕДЕНИЕ.

Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) - прогрессирующее заболевание головного мозга, которое наряду с паркинсонизмом и вегетативными нарушениями проявляется широким спектром психиатрических

I

расстройств: когнитивными, психотическими и аффективными нарушениями. В его основе лежит распространенный дегенеративный процесс с образованием в нейронах коры головного мозга, базальных ганглиях, стволе, вегетативной системе особых внутриклеточных цитоплазматических включений - телец Леви (Захаров В.В и соавт., 1998, Левин О.С., 1999, Kosaka К. и соавт, 1984; McKeith IG и соавт, 2005).

Психотические нарушения при ДТЛ являются одним из наиболее частых проявлений заболевания на различных его стадиях . По данным различных авторов они возникают с частотой от 47 до 93% и представлены в большинстве случаев зрительными галлюцинациями (Яхно H.H., и соавт 1998; Левин О.С., 2002, Hirono N, Cummings J., 1999; Mosimann U.P. и соавт, 2006). Тем не менее спектр и взаимосвязи психотических нарушений с другими проявлениями заболевания остаются недостаточно изученными.

Терапия психотических нарушений, как фактора социальной дезадаптации больного, является актуальной медико-социальной задачей, позволяя пациенту максимально длительно находится дома, предотвращая его помещение в специализированные центры по уходу (Гаврилова С.И. и соавт 2004,Aarsland D. и соавт 1999).

Разработка подходов к диагностике всего спектра клинических синдромов у больных ДТЛ, включая психотические нарушения, позволит оптимизировать ведение пациентов, учитывая возникновение сложных нейрохимических коллизий при коррекции множества клинических проявлений заболевания.

Цель исследования

Цель исследования заключалась в выявлении особенностей неврологических и нейропсихологических нарушений, ассоциированных с развитием психотических нарушений у больных деменцией с тельцами Леви и оптимизировать подходы к их диагностике.

Задачи исследования

1. Определить спектр психотических нарушений при деменции с тельцами Леви.

2. Оценить взаимоотношение психотических нарушений с двигательными и вегетативными нарушениями у больных деменцией с тельцами Леви.

3. Выявить нейропсихологический профиль, характерный для больных деменцией с тельцами Леви с психотическими нарушениями.

4. Оценить взаимоотношение психотических нарушений с аффективными и диссомническими нарушениями у больных деменцией с тельцами Леви.

5. Оценить влияние противопаркинсонической и антидементной терапии на развитие психотических нарушений у больных деменцией с тельцами Леви.

6. Оптимизировать подходы к диагностике психотических нарушений у больных деменцией с тельцами Леви в клинической практике.

Научная новизна

Впервые подробно описан комплекс психотических нарушений у больных деменцией с тельцами Леви, состоящий из иллюзий, экстракампильных феноменов, галлюцинаций зрительной и других модальностей, синдромов нарушения идентификаций, бреда, делирия.

Выявлено, что внутри данного данного спектра можно выделить 2 группы нарушений с различными нейропсихологическими профилями.

Впервые описаны особенности двигательных нарушений у больных ДТЛ с психотическими нарушениями. Впервые выявлена взаимосвязь психотических нарушений с вегетативными, когнитивными нарушениями и чрезмерной дневной сонливостью у больных ДТЛ.

Определена последовательность развития различных типов психотической симптоматики у больных ДТЛ.

Выявлено, что развитие психотических нарушений не зависит в долгосрочном аспекте от дозы и длительности противопаркинсонической и антидементной терапии.

Практическая значимость

На основании сопоставления нейропсихологического профиля больных ДТЛ с психотическими нарушениями и без них, показаны особенности когнитивных нарушений, ассоциированных с психотическими расстройствами.

На основании проведенного исследования был разработан комплексно-методический подход к выявлению психотических нарушений у больных ДТЛ. Показана значимость ранней диагностики психотических нарушений, позволяющая оптимизировать ведение больных с психотическими нарушениями.

Разработана рейтинговая оценка нарушения ходьбы у больных

ДТЛ.

В работе было показано, что в среднесрочном плане применение ингибиторов холинэстеразы может снижать выраженность психотических нарушений, но в долгосрочном аспекте прием антидементной и противопаркинсонической терапии не оказывал влияние на риск их развития.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Психотические нарушения при ДТЛ выявляются в 60% случаев и могут возникать на любом этапе заболевания.

2. Психотические нарушения связаны с определенным профилем когнитивных нарушений, но являются относительно независимыми от характера и степени тяжести аффективных расстройств.

3. Наличие психотических нарушений у больных ДТЛ является прогностическим признаком более тяжелого течения заболевания с выраженными двигательными, вегетативными и диссомническими нарушениями.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Определение и эпидемиология деменции с тельцами Леви

Деменция с тельцами Леви (ДТЛ) — прогрессирующее иейродегенеративное заболевание, характеризующееся образованием в нейронах различных отделов головного мозга особых внутриклеточных включений (телец Леви) и проявляющееся нарастающими когнитивными нарушениями, которые сопровождаются психотическими, экстрапирамидными и вегетативными расстройствами. (Захаров и соавт., 1998, Левин О.С., 2002, Преображенская и соавт., 2004, Lennox и соавт, 1997, McKeith IG и соавт., 2004).

Деменция с тельцами Леви является второй наиболее распространенной дегенеративной деменцией после болезни Альцгеймера. (McKeith IG и соавт, 2003; Buracchio и соавт, 2005, Heidebrink, 2002; Zaccai и соавт, 2005; Karla и соавт, 1996). По данным эпидемиологических исследований частота ДТЛ в группе пациентов с деменцией составляет 5-30% (Cambell S и соавт., 2001; Rahkonen Т и соавт., 2003). Патоморфологические исследования подтверждают 10-15% долю больных ДТЛ среди дементных пациентов (McKeith, Galasko, Kosaka и соавт., 1996 ).

Заболеваемость ДТЛ, в целом, не имеет половой предрасположенности (Noe Е и соавт, 2004), однако существуют работы отражающие несколько более высокую представленность среди мужчин (Mosimann и соавт, 2006; Crystal, 2008; Kurita А и соавт 2010; Varanese и соавт, 2010), или женщин (Nagahama и соавт 2007; Nagahama и соавт 2009).

Возраст начала заболевания колеблется от 50 до 92 лет, преобладая в диапазоне от 70 до 80 лет (Левин О.С., 2006, Kurita А и соавт, 2010, Nagahama Y и соавт, 2007 ).

Большинство описанных случаев заболевания относятся к спорадическим (Mitra и соавт., 2003), хотя в нескольких публикациях описаны семейные случаи ДТЛ (Brett и соавт, 2002; Galvin и соавт, 2002; Tsuang и соавт, 2002). Возникновение ДТЛ связывают с трипликацией гена а-синуклеина на 4 хромосоме, мутациями в гене LRRK2 на 12 хромосоме и высокой частотой аллеля в4 гена аполипопротеина Е на 19 хромосоме, с мутациями в генах, кодирующих альфа-синуклеин и глюкоцеребросидазу (Bonifati V, 2008; Mata I F, et al 2008; Clark LN и соавт, 2009 ).

Несмотря на преимущественную спорадичность, примерно у половины пациентов с вероятной ДТЛ и нарушениями поведения во сне в фазе с БДГ имелись один или несколько родственников первой линии, страдавших паркинсонизмом или деменцией (Boeve и соавт, 1998). В некоторых случаях было зафиксировано сочетание паркинсонизма и деменции. Даже в этих семейных случаях ДТЛ наблюдается выраженная клиническая и патоморфологическая гетерогенность (Brett и соавт, 2002; Galvin и соавт, 2002; Gwinn-Hardy, 2002; Tsuang и соавт, 2002). 1.2 Патоморфология при деменции с тельцами Леви.

Макроскопически при ДТЛ выявляется диффузная атрофия мозга с расширением корковых борозд и боковых желудочков, депигментация черной субстанции. (Harding и соавт 2002). Микроскопически патоморфологическим маркером ДТЛ являются тельца Леви -эозинофильные включения в цитоплазме тел нейронов. Основным компонентом телец Леви является а-синуклеин, что позволяет отнести ДТЛ к группе синуклеинопатий. (Emre М, Aarsland D и соавт, 2007; McKeith IG и соавт,)

Внутриклеточное накопление а-синуклеина связано с избыточной продукцией молекулы измененной конформации или с нарушением метаболизма белка.(8рШапйт MG и соавт, 1997)

При болезни Паркинсона накопление телец Леви максимально определяется в подкорковых ганглиях. (Lewy, 1912; Lipkin, 1959; Forno, 1969), в то время как при ДТЛ максимальная концентрация наблюдается как в стволе мозга, так и в коре больших полушарий (McKeith и соавт, 1992; Byrne и соавт, 1991; McKeith и соавт, 1996), однако преимущественно поражение происходит в коре. (Kosaka, 1978). Подобные изменения могут обнаруживаться при патоморфологическом исследовании мозга пациента, длительное время страдавшего болезнью Паркинсона (БП) (Левин О.С., и соавт., 2004; Левин О.С., 2006; Jellinger и соавт, 1996; McKeith и соавт, 1996; Gnanalindham и соавт, 1997). Данные современных нейровизуализационных исследований с применением 11-С-6-ОН бензотиазола (Питцбургский компонент В) выявили увеличенное отложение амилоида в коре у пациентов с ДТЛ, в отличие от больных БПД (Edison т соавт 2008; Maetzler и соавт 2008). Однако остается неясным, есть ли взаимосвязь между корковым отложением амилоида и формированием телец Леви.

При исследовании нейромедиаторных нарушений с помощью ПЭТ Klein и соавт (2010) была выявлена распространенная холинергическая дисфункция и гипометаболизм глюкозы в сочетании с стриарным и лобным дофаминергическим дефицитом у пациентов с БПД и ДТЛ без разницы между группами пациентов. Во всех группах больных (БП, БПД, ДТЛ) была выявлена дофаминергическая денервация, вне зависимости от когнитивного статуса. Также снижение захвата FDOPA было выявлено билатерально в области миндалины, переднем отделе поясной извилины и в префрональной коре во всех группах пациентов по сравнению с контролем.

Появление когнитивных нарушений при ДТЛ и БПД связывают с холинергической дисфункцией в затылочной коре, что не прослеживается у больных БП (Klein JC и соавт 2010)

Клиническое различие между ДТЛ и БП определяется последовательностью возникновения симптомов. Для ДТЛ характерно развитие деменции либо параллельно с симптомами паркинсонизма, либо не более, чем 1 год спустя. (Левин и соавт., 2000; Kraybill, 2005; McKeith, 2005.) Патоморфологически в головном мозге 96% пациентов с ДТЛ, наряду с внутриклеточными агрегатами а-синуклеина, выявляются внеклеточные отложения амилоида - маркера болезни Альцгеймера (БА) (Jellinger и соавт, 1996; Shergill и соавт, 1994). Сосуществование патологии телец Леви и амилоидных бляшек является наиболее частой патоморфологической картиной у пациентов с клиническим диагнозом ДТЛ. При этом сенильные бляшки выявляются в гиппокампе как при БА. Нейрофибриллярные клубочки менее характерны для ДТЛ.(Ъекл и соавт, 2003; Gearing и соавт, 1999, Fujishiro 2008).

Преимущественное региональное накопление телец Леви в головном мозге в рамках нейродегенеративного процесса может проявляться различными клиническими синдромами. Так, вовлечение лимбической структуры и неокортекса проявляется деменцией и аффективными нарушениями; базальных ганглиев - паркинсонизмом; стволовыех структур - дисфагией и расстройствами сна. Вегетативная дисфункция возникает при вовлечении стволовых ядер и периферических вегетативных структур. В зависимости от характера распространения телец Леви в головном мозге К. Kosaka и соавторами в 1984 году было выделено 3 клинических варианта ДТЛ: стволовой с преимущественным вовлечением дорсального ядра IX и X нервов, голубого пятна, черной субстанции, педункулопонтинного ядра, ядер шва; переходный (лимбический) с вовлечением миндалины, парагмппокампальной и поясной коры, базального ядра Мейнерта; диффузный (неокортикальный) с вовлечением конвекситальных отделов височной, лобной, теменной коры.

Детальное распределение телец Леви представлено в концепции

H.Вгаак (2003), основанной на патоморфологических исследованиях для болезни Паркинсона. Шесть стадий нейродегенеративного процесса иллюстрируют последовательность вовлечения различных структур головного мозга. На 1 стадии вовлекается дорсальное ядро IX и X нервов и обонятельная луковица, затем, на 2 стадии, голубое пятно, ядра шва, ретикулярное ядро ствола. На 3 стадии - черная субстанция, на 4 стадии -медиальные отделы височной доли и неокортекс на 5 и 6 стадиях. Для ДТЛ характерна обратная последовательность вовлечения структур мозга в дегенеративный процесс.

I.3 Клиническая картина деменции с тельцами Леви.

Клинические проявления ДТЛ составляют сложный симптомокомплекс с различной скоростью прогрессирования каждого типа нарушений. Синдромы можно разделить на следующие группы: когнитивные нарушения (деменция, флуктуация внимания), двигательные нарушения, нейропсихиатрические синдромы, нарушения сна, вегетативная дисфункция. (МсКеЬИ I, 2005) 1.3.1 Когнитивные нарушения

Профиль когнитивных нарушений при ДТЛ характеризуются нарушением регуляторных функций, суть которых заключается в трудности понимания сложных или многоступенчатых инструкций, решения проблем и принятия решений. (8ппагс1 и соавторы, 2000). По мере прогрессирования заболевания усиливаются нарушения внимания и, вследствие этого, в рамках нейропсихологического тестирования проявляются нарушения памяти по лобному типу, характеризующиеся снижением воспроизведения информации при сохранности узнавания зрительной или слухоречевой информации. Несмотря на то, что общая выраженность когнитивного дефицита соответствует степени деменции, нарушения памяти варьируют от легких до тяжелых (81тагс1 и соавторы,

2000). В некоторых случаях возникают жалобы на появление «речевого блока» с потерей части предложения или умозаключения, которые нейропсихологически выявляются в тестах на речевую активность (семантическую и фонетическую) (Klein JC и соавт, 2010) В подавляющем большинстве случаев больные имеют выраженные зрительно-пространственные нарушения, которые проявляются трудностями в тесте копирования фигур, рисования и чтения часов.(Klein JC и соавт 2010) Характерной чертой когнитивного статуса больных ДТЛ является склонность к флуктуациям. Данный феномен заключается в периодах чередования пиков и падений когнитивных способностей больного в рамках уже имеющегося дефицита и отражает колебание концентрации ацетилхолина в головном мозге. Уже на начальной стадии заболевания выявляется когнитивный дефицит, который характеризуется преимущественным нарушением регуляторных функций и соответствует умеренному когнитивному расстройству (УКР) дизрегуляторного типа. В большинстве случаев когнитивный дефицит опережает двигательные нарушения, но протекая латентно, длительное время остается незаметным до тех пор, пока не появится минимальная экстрапирамидная симптоматика.

1.3.2.Двигательные нарушения

Появление двигательных нарушений свидетельствует о вовлечении ствола мозга и подкорковых структур в дегенеративный процесс. У большинства пациентов в дебюте заболевания выявляется легкий или умеренный акинетико-ригидный синдром. Тремор покоя, характерный для болезни Паркинсона (БП) отмечается в 10% случаев и не является облигатным проявлением. (Левин О.С., 2011)

Дополнительно к повышению тонуса по экстрапирамидному типу, у части больных ДТЛ выявляется парез взора вверх и миоклонии пальцев кистей, раннее появление постуральной нестабильности. Помимо

синдрома паркинсонизма причиной нарушения ходьбы у больных с ДТЛ является апраксия ходьбы и тяжесть вегетативных нарушений (в т.ч. ортостатической гипотензии), ограничивающих активность пациента. (McKeith IG и соавт, 2003) 1.3.3 .Вегетативные нарушения

Раннее развитие вегетативной дисфункции - одно из характерных проявлений ДТЛ, связанное с поражением стволовых вегетативных структур и боковых рогов спинного мозга и, возможно, периферических вегетативных структур. К спектру вегетативных нарушений при ДТЛ относят дисфункцию мочеполовой системы (учащенное императивное мочеиспускание, никтурия, частичная задержка или недержание мочи, импотенция), дисфункцию желудочно-кишечного тракта (сухость во рту, запоры или диарея), дисфункцию сердечно-сосудистой системы (снижение вариабельности сердечного ритма, нейрокардиоваскулярная нестабильность, приливы). У части больных отмечается гипогидроз дистальных отделов конечностей, сопровождающийся непереносимостью высокой температуры окружающей среды и незначительным повышением температуры тела вне признаков инфекционного заболевания. Среди вышеперечисленных вегетативных нарушений дисфункция сердечно-сосудистой системы относится к наиболее инвалидизирующим проявлениям. Нейроваскулярная нестабильность проявляется ортостатической гипотензией, гипертензией в положении лежа и гиперчувствительностью каротидного синуса может приводить к вазовагальным обморокам. (Oka Н, и соавт, 2006; L М Allan и соавт. 2007)

1.3.4.Нарушения поведения во сне в фазе с БДГ

Нарушения сна и бодрствования могут появляться у больных ДТЛ задолго до дебюта самого заболевания. Также как и при других синуклеинопатиях, ведущим синдромом является нарушение поведения в

фазе с быстрым движением глаз, когда на фоне активных сновидений и больного не развивается достаточная мышечная атония. При этом угрожающие, тревожные по смыслу сновидения сопровождаются вокализацией (звуки и слова) и движениями конечностей. Степень активности психомоторного возбуждения во сне расценивают в качестве предрасполагающих факторов развития психотических нарушений. У части больных ДТЛ выявляются другого типа парасомниии (кошмарные сновидения и периодические движения конечностями во сне).

Повышенная дневная сонливость может рассматриваться как проявление инверсии сна и/или флуктуации психического статуса. (Ferman TJ и соавт, 1997; Ferman TJ и соавт, 2002 ). 1.3.5 Психотические нарушения

Частота психотических нарушений при ДТЛ колеблется от 13 до 93%.(Левин О.С., 2011; Nagahama Y соавт, 2010; McKeith IG и соавт, 2003).

Деменция с тельцами Леви характеризуется развитием различных психотических синдромов. Большинство авторов описывают наличие зрительных галлюцинаций и бредовых нарушений у больных ДТЛ (Левин О.С., 2010; McKeith IG и соавт, 2005) . По данным Aarsland и соавт, (2000) галлюцинаторные и бредовые синдромы были отмечены в группе больных ДТЛ в 76% и 57%. В дальнейшем, стали появляться данные о выявлении синдромов нарушения идентификации у больных ДТЛ (Haciarek и соавт, 2008;Devinsky О, 2009 ).

Дополнительно встречаются упоминания о возможности развития экстракампильных феноменов (Nagahama Y и соавт, 2010), иллюзий (Wolters Е, 2006), галлюцинаций других модальностей (незрительного ряда).

В отдельную, альтернативную группу, выделяют синдром «доброкачественного галлюциноза». Данный синдром характеризуется

наличием психотических симптомов при сохранной критике к их существованию. Пациент пытается разграничить реальность и психотические симптомы. (Левин О.С. и соавт, 2004)

Иллюзии являются искажением восприятия реально существующих предметов. Пациенты часто воспринимают цветы на обоях за насекомых, куст за окном представляется как человек, заглядывающий в комнату. В большинстве случаев иллюзии нельзя считать начальным этапом развития психотических нарушений и представляют самостоятельный вид изменения восприятия, который может проявляться как до зрительных галлюцинаций, так и на фоне развернутой многогранной психотической симптоматики. У людей без признаков нейродегенеративной патологии иллюзии могут быть следствием проблем со зрением и часто возникают в сумерках. (Ravina В и соавт, 2007; Wolters Е, 2006)

«Малые (экстракампильные) галлюцинации», напротив, являются начальным этапом симптоматики и их феноменологическое родство со зрительными галлюцинациями подтверждается данными функциональной нейровизуализации, при которой выявляется вовлечение одних и тех же структур (Nagahama Y, 2010). Классическими их проявлениями являются фантомные феномены «присутствия» и «прохождения». У больного возникает ощущение присутствия человека или животного где-то в комнате позади него, но больной оглядывается и никого не находит. Ощущение прохождения характеризуется кратковременным видением человека, животного или тени, которая проходит по периферии поля зрения. Эти психотические расстройства редко приводят к нарушениям поведения, но могут влиять на его настроение, становясь предметом беспокойства. (Захаров В.В. и соавт, 1998, Ismaili MS, Richard IH, 2004).

Зрительные галлюцинации - самый частый синдром спектра психотических нарушений при ДТЛ (13-93%) (Nagahama Y и соавт, 2010). В некоторых исследованиях экстракампильные и зрительные галлюцинации учитываются совместно, принимая во внимание преемственность 2 этих феноменов и их суммарная частота представлена в диапазоне 17-72% (Fenelon G и соавт, 2010). В дебюте зрительные галлюцинации описываются пациентами как «видения» в виде туманных, неплотных изображений без четких контуров, сопровождающиеся свечением, которые появлялись на несколько секунд или минут, преимущественно в вечернее время при искусственном освещении. На следующем этапе, подобные видения сменяются более реалистичными, что представляет собой эволюцию зрительных галлюцинаций. Со временем видения появляются не только в вечернее время и при недостаточном освещении, но и в утренние часы, постепенно захватывая большую часть времени бодрствования и становясь все более четкими (Ismali MS и соавт, 2004; Weintraub В и соавт, 2007; Mosimann UP и соавт, 2006, Williams DR и соавт, 2008). Пациенты описывают, что к ним являются незнакомые или знакомые люди или животные. Они выглядят обычно или имеют какие-либо причудливые черты. Пациент может описать детально то, что ему видится, включая пол человека, примерный возраст, рост, прическу, одежду, совершаемые действия и проявляемые эмоции. Видения могут быть статичными либо движущимися, обращаться к пациенту, либо хранить молчание. В зависимости от приближенности к реальности и отношению к возникновению галлюцинации, пациент сам может предпринимать попытки дотронуться до «объекта» или разговаривать с ним, советоваться, ругаться, пытаться прогнать или расположить к себе. Нередко зрительные галлюцинации приобретают замысловатый сюжет и сопровождаются бредом, связанным с ними по содержанию. Длительность и частота галлюцинаций может

увеличиваться и занимать большую часть бодрствования пациента, отражаясь на его поведении и трудностях ухода (Левин О.С. и соавт, 2002; Aarsland В и соавт, 2000). ДТЛ чаще всего характеризуется сочетанными галлюцинациями, появляющимися ежедневно, длящимися несколько минут и представлены одним объектом в центральном поле зрения. Возникающие образы представлены незнакомыми людьми, друзьями, членами семьи, детьми; неодушевленные предметы - большая редкость. Появление зрительных галлюцинаций клинически связано с нарушениями сна, апатией и тревогой. (Mosimann и соавт, 2006).

Слуховые галлюцинации характеризуются «внешними» голосами, диалогами, звоном, шумом, шаркающими шагами, стуком в дверь. «Голос внутри», команды не характерны. (Левин О.С., и соавт, 2002; Marsh L, 2005). Пациент может «слышать» как его окликают по имени, музыку или шепот.

Некоторые пациенты испытывают обонятельные галлюцинации, нередко утверждая, что ощущают запах одной ноздрей более, чем другой. Запахи могут быть приятными (аромат цветов, лаванды) или неприятными (тошнотворный сладковатый медицинский запах). Слуховые и обонятельные галлюцинации чаще всего представлены в сочетании со зрительными галлюцинациями, совпадая по смыслу. Например, больной слышит голос привидевшегося человека или видя пожар ощущает стойких запах гари.

Вкусовые галлюцинации также представлены приятными и неприятными ощущениями.

Соматические галлюцинации представляют собой ощущение предметов внутри или на теле. Тактильные галлюцинации похожи на прикосновения человека, животных или насекомых и часто ассоциированы с соматическим параноидным бредом. (Simard М и соавт, 2000)

Бредовые нарушения выявляются при ДТЛ в 13-78% (Nagahama Y и соавт, 2010) Наиболее часто встречается бред, сфокусированный на определенной теме. Пациенты предъявляют бред ревности или супружеской неверности, страх быть отравленным, бред отношения, бред преследования ( J.Latoo , F.Jan, 2008).

К особой разновидности бредоподобных нарушений относятся синдромы, связанные с нарушением идентификации людей, домашних животных, предметов, окружающей обстановки.

Группа синдромов нарушения идентификации делится по принципу неузнавания и ложного узнавания на две подгруппы. К первой подгруппе относятся синдромы Капгра, Фоли. Ко второй подгруппе - синдромы Фреголи, интерметаморфозы, субъективного двойника, редупликативная парамнезия. (Christodoulou., 1991; Rubin и соавт, 1988; Fleminger, Burns, 1993; Weinstein, 1994; Joseph ,1986)

Синдром Капгра - ведущий по частоте синдром, характеризуется стойкой верой больного в то, что знакомых и родных заменили идентично выглядящими двойниками (Harciarek, и соавт, 2008). К синдрому субъективного двойника относится уверенность, что в жизни больного существует его собственный двойник, живущий параллельной жизнью. При синдроме Фреголи больные, напротив, склонны признавать за знакомого чужого человека, игнорируя его внешность, выводя на первый план его психологическую родственность. Наподобие этому, при синдроме интерметаморфозы больные не только уверены в знакомстве с постороннем человеке, но и находят знакомые черты его внешности. Больной, страдающий редупликативной парамнезией, может утверждать, что находится одновременно в разных временных измерениях или географических местах, в то время как, при топическом варианте синдрома Капгра больной настаивает на ложном характере обстановки, специально декорированной под определенное место, чтобы запутать

больного. Синдром Фоли заключается в неспособности больным узнавать свое отражение в зеркале при сохранности узнавания отражения других людей (Левин О.С., 2005). Среди всех вышеперечисленных синдромов, синдром Капгра является наиболее частым и его появление закономерно в группе ДТЛ.(Нагс1агек и соавт, 2008, Josephs К, 2007; Roane DM и соавт, 1998)

Отличие истинно бредовых синдромов от синдромов нарушения идентификации было доказано в исследовании Nagahama Y.,et al (2009) с использованием функциональной нейровизуализации. У больных ДТЛ с различными синдромами нарушения идентификации, в т.ч. с синдромом Капгра, выявлена значительная гипоперфузия в области левого гиппокампа, островка, оперкулярной части нижней лобной извилины, вентрального таламуса и прилежащего ядра. В то время как при истинно бредовых синдромах не только не наблюдалась гипоперфузия данных областей мозга, а, напротив, была выявлена гиперперфузия в ростро-медиальных отделах коры правой лобной доли, особенно в правой поясной борозде, правой нижней лобной извилине, левой средней верхней извилине, левой средней фронтополярной извилины и в области срединной лобной извилины билатерально.

Делирий, острая спутанность сознания, характеризуется эпизодами нарушения ясности сознания транзиторного характера, нарушением внимания, нарушением вегетативной активации. В период делирия пациент не может точно сказать кто он, где находится. Возникает нарушение интерпретации событий и восприятия внешних стимулов. Пациенты могут испытывать мультимодальных галлюцинаций и бреда. Делирий характеризуется отсутствием критики больного к данному состоянию. (Kurita А и соавт, 2010)

При обследовании пациентов с галлюцинациями и при их сравнении с пациентами без галлюцинаций чаще отмечались нарушения

зрения: снижение остроты зрения, дефект цветового и контрастного распознавания, большая степень офтальмологической патологии -катаракта, заболевания сетчатки, глаукома. Все эти дефекты играют роль в формировании сенсорной депривации как предиктора развития психотических нарушений, описанных в рамках синдрома Шарля-Боннэ. Недостаток дофамина на уровне сетчатки был обнаружен у больных БП, что ассоциировалось с возникновением зрительных галлюцинаций при БП и ДТЛ.(Кигйа А, 2010; Nagahama Y и соавт, 2010)

Психотические нарушения были описаны у пациентов с БП до внедрения леводопы (Fenelon G, 2010). К тому же, не было выявлено зависимости между дозой принимаемой леводопы и психотическими нарушениями (Williams DR, Lees AJ, 2005). В исследовании было отмечено, что психотические нарушения развивались у пациентов с БП и ДТЛ и их не было у пациентов с ПНП и МСА при сопоставимых дозах дофаминергических препаратов (Williams DR, Lees AJ, 2005; Williams DR, Warren JP, 2008). На основании этих клинических наблюдений был сделан вывод о том, что нейродегенерация, лежащая в основе БП и ДТЛ создает предпосылки к развитию психотических нарушений, в то время как протовопаркинсонические препараты выявляют сформированную предрасположенность. (Poewe W, 2008; Williams DR, Lees AJ, 2005)

Гипотезы происхождения психотических нарушений могут быть разделены на экзогенную, гипотезу критической локализации поражений и гипотезу нейрохимического дисбаланса.

Экзогенная гипотеза обосновывается тем фактом, что большинство случаев психотических нарушений возникает под влиянием внешних воздействий и метаболических расстройств. (Williams DR, Lees AJ, 2005) Гипотеза критической локализации поражения исходит из предположения, что ключевым фактором в формировании психотических

нарушений является локализация нейродегенерации, а не ее xapaKTep.(McKeith IG и соавт, 2003)

По данным ряда патоморфологических исследований, сопоставленных с данными нейровизуализации, стратегическими зонами являются височно-лимбическая область (миндалина,

парагиппокампальная извилина, нижняя височная кора) (Harding и соавт 2002)

Миндалина является основной структурой, участвующей в развитии психотических нарушений. Это заключение первоначально было сформулировано на основании данных группы больных эпилепсией, у которых во время приступа проявлением раздражения миндалины было развитие зрительных галлюцинаций. Недавние исследования показали участие миндалины в процессе восприятия сложных зрительных образов. (McKeith IG и соавт, 2003; Uchikado и соавт, 2006)

Клинико-патоморфологический анализ пациентов с ДТЛ, имевших при жизни интенсивные четкие зрительные галлюцинации показал, что концентрация телец Леви в миндалине таких пациентов была прямо пропорциональна интенсивности галлюцинаторного синдрома. (Harding и соавт 2002).

При исследованиях, включающих функциональную нейровизуализацию - MPT (Stebbins GT, 2004), было выявлено у пациентов с галлюцинациями наличие избыточной активации лобной и подкорковой областей (хвостатое ядро) и снижение активации зрительной коры. Исследователи сделали заключение, что у пациентов с галлюцинациями ослаблен ретинально-стриарно-кортикальный путь обработки зрительной информации с перераспределением активности в пользу зрительно-ассоциативной коры, что приводит к проекции на них дополненных внутренними стимулами внешних образов.

В работах по исследованию метаболизма различных отделов головного мозга при ДТЛ был выявлен гипометаболизм глюкозы в затылочном отделе коры (Imamura и соавт, 1999), несмотря на то, что тельца Леви представлены в затылочной коре в незначительном количестве (Harding и соавт, 2002). При сравнении групп пациентов ДТЛ с галлюцинациями и без было выявлено равнозначное снижение метаболизма глюкозы в затылочной области коры, однако пациенты с галлюцинациями имели относительно сохранный уровень метаболизма в теменных областях коры. .(Imamura и соавт, 1999). Дальнейшие работы неоднократно подтверждали гипоперфузию и гипометаболизм затылочной коры (Okamura и соавт 2001; Colloby и соавт 2002; Pasquier и соавт 2002; Gilman и соавт 2005). Вместе с тем, в работе Mori и соавт (2006) с помощью SPECT (ОФЭКТ) было выявлено улучшение перфузии и метаболизма в затылочной коре на фоне применения донепезила и уменьшение галлюцинаторного синдрома. Colloby и соавт (2006) выявили повышение активности мускариновых рецепторов локально в затылочной коре у больных ДТЛ и БПД, что может быть расценено как ответ интактных нейронов на потерю афферентного влияния холинергической системы.

Гипотеза нейрохимического дисбаланса исходит из предположений о связи психотических нарушений с дисфункцией основных нейромедиаторных систем головного мозга.

Наиболее четкая связь прослеживается в дисфункции дофаминергической системы. Гипотезы о роли дофаминергической терапии в возникновении психозов подтверждались механизмом действия нейролептиков, которые реализуя свое антипсихотическое действие, влияют как на 5-НТ2, так и на D2 рецепторы.(Hasnain М, и соавт, 2009, Wolters Е. Ch., 2006). Психотогенным потенциалом в разной степени обладают все противопаркинсонические препараты (Hely М.А. и соавт,

2009). Побочное действие дофаминергических препаратов проявляется в условиях сформированной денервационной гиперчувствительности дофаминовых рецепторов в лимбических структурах, отвечающих за эмоциональную и гедонистическую окраску сенсорных CTHMynoß(Zahodne LB и соавт, 2007). Снижение активности холинергической системы является предпосылкой возникновения психозов, даже при снижении когнитивных функций, не достигающих стадии деменции. Моделью данного варианта является применение холинолитиков, что может провоцировать развитие психоза. (Emre М и соавт, 2004; Wolters Е. Ch., 2006; Zahodne LB и соавт, 2007). Когнитивные нарушения, отражающие степень снижения активности холинергической системы создают условия для развития психотических нарушений при БП и ДТЛ. (Emre М и соавт, 2004).

Классический взгляд на нейрохимическую регуляцию предполагает в норме существования баланса между дофаминергической и холинергической системах в различных структурах головного мозга. Однако последние работы Fox S. и соавт, (2009) выявили агонизм действия серотонинергической и дофаминергической систем. Выявлена зависимость между дисфункцией серотонинергической системы и возникновением психотических нарушений при БП. При аутопсии у пациентов с БП и психозами выявлено более низкий уровень серотонина в стволе мозга, что может приводить к постсинаптической гиперчувствительности при преимущественном поражении ствола и одновременной сохранности мезолимбического и мезокортикального путей. Вклад гиперактивности серотонинергической системы подтверждается эффектом «атипичных» нейролептиков в большей степени подавляющих серотонинергическую систему, за счет блокады 5-НТ2 рецепторов, по сравнению с дофаминергической, а также антипсихотический эффект ондансетрона - антагониста 5-НТЗ

рецепторов и пимаверина - обратного агониста 5-НТ-2А рецепторов. Агонисты серотониновых рецепторов могут индуцировать психозы и делирий при БЩБох 8Ы и соавт, 2004)

Таким образом, основа теории нейрохимического дисбаланса заключается в нарушении баланса между тремя выше перечисленными нейромедиаторными системами, в результате чего возникают предпосылки к развитию психозов, представленные в виде относительной гиперактивности дофаминергической и серотонинергической систем с одной стороны и абсолютной или относительной гипофункции холинергической системы с другой стороны, что позволяет наметить основные пути антипсихотической терапии при БП и ДТП. 1.3.6. Аффективные нарушения.

По данным Воггош и соавт (2008) тревога, апатия и депрессия являлись одними из самых частых аффективных нарушений. Частота тревоги в данном исследовании составила 67%, апатии - 62% и депрессии - 58%). В то же время в сравнительном исследовании Мознпапп и соавт (2006) были выявлены существенные различия в группах БПД и ДТЛ в спектре аффективных расстройств, основанных на шкале К1Р1. Пациенты с ДТЛ в меньшей степени страдали ажитацией, депрессией, тревожностью и раздражительностью, нарушениями сна и в большей степени - расторможенностью, нарушением аппетита. Эйфория легкой степени была выявлена у больных ДТЛ. Эти данные расходятся с раннее опубликованными критериями МсКекЬ и соавт. (2005), которые рассматривают депрессию одной из поддерживающих диагноз черт, характерных для ДТЛ.

По данным МоБтапп и соавт, (2006), возникновение галлюцинаций было ассоциировано с апатией, парасомническими нарушениями и тревогой. Однако следует отметить малочисленность работ по оценке аффективных нарушений и их взаимосвязей у больных ДТЛ.

1.4 Критерии диагностики деменции с тельцами Леви

Критерии диагностики ДТЛ как новой нозологической единицы были предложены в 1996 году McKeith и соавторами и отражали наиболее яркие симптомы заболевания, такие как деменция, паркинсонизм и зрительные галлюцинации. По мере накопления данных о заболевании данные критерии потребовали уточнения и в 1999 году McKeith и соавторы сформулировали новые дополненные критерии, согласно которым в отдельную группу были выделены симптомы, поддерживающие диагноз. В критериях McKeith и соавторов 2005 г наиболее подробно описан нейропсихологический профиль прогрессирующего когнитивного снижения, даны пояснения галлюцинаторному синдрому, который характеризуется четкими реалистичными деталями. Дополнительные признаки разделены на 2 группы: удостоверяющие и поддерживающие диагноз. К удостоверяющим признакам помимо расстройства поведения во сне с БДГ включены выраженная гиперчувствительность к нейролептикам и низкий захват в базальных ганглиях радиофармпрепарата, связывающегося с дофаминовым транспортером (по данным ОФЭКТ или ПЭТ). К признакам поддерживающим диагноз, но не имеющим доказанной диагностической специфичности относятся повторяющиеся падения или обмороки, преходящие необъяснимые эпизоды утраты сознания, тяжелая вегетативная дисфункция (ортостатическая гипотензия, недержание мочи), галлюцинации иных модальностей, систематизированный бред, депрессия, относительная сохранность медиальных структур височных долей при КТ/МРТ, Аномально низкий захват МИБГ при сцинтиграфии сердца, выраженная медленноволновая активность на ЭЭГ с транзиторными острыми волнами в височных отведения. Основным «приобретением» критериев 2005 года (McKeith и соавт) стали временные границы - максимум 1 год между дебютом

деменции и паркинсонизмом, которые позволяют разграничить ДТЛ со сходным ей состоянием - болезнью Паркинсона с деменцией (БПД).

Диагноз ДТЛ менее вероятен при выраженной патологии при нейровизуализации, наличие другого соматического или церебрального заболевания, способного частично или полностью объяснить клиническую картину и если паркинсонизм впервые проявляется на стадии тяжелой деменции.

Таким образом, критерии диагностики ДТЛ не только наиболее педантично позволяют поставить клинический диагноз заболевания, но и демонстрируют широкий спектр симптомов различной специфичности, встречающихся при ДТЛ.

Пересмотр критериев является необходимостью в условиях появления новых методов обследования больных и накопления данных специфичности признаков.

Одним из недостатков существующих критериев является недостаток деталей, определяющих минимальное количество и специфику экстрапирамидных черт, которые в целом определяются как паркинсонизм. Другим узким местом является недостаток четких критериев определения наличия флуктуаций. Некоторые исследователи полагают, что нарушение поведения во сне с БДГ должно быть отнесено к ключевым критериям ДТЛ. (Воеуе и соавт, 2003; Кпоршап и соавт, 2003).

1.5 Дифференциальная диагностика ДТЛ с «родственными» заболеваниями: болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона с деменцией

Вопреки общей тенденции диагностики заболеваний, патоморфологическое исследование головного мозга пациентов с клинически вероятным диагнозом ДТЛ не проясняет ситуацию с

диагностикой, а в некоторых случаях, напротив, заводит клинициста в тупик. Причиной тому являются данные патоморфологических исследований, в результате которых, у исследования больных с клинически установленным диагнозом БА, в 80% случаев выявлялись тельца Леви в лимбической системе и неокортексе, а при обследовании больных с клиническим диагнозом ДТЛ диффузно на фоне телец Леви выявлялись невритические бляшки, но отсутствовали или выявлялись единично нейрофибриллярные клубочки (Kosaka, 2000).

Классическая клиническая картина заболеваний (ДТЛ и БА) в данных случаях претерпевала изменения и окончательный диагноз был основан на доминировании симптомов одного из заболеваний. Вследствие этого практическое применение обрел термин «Вариант болезни Альцгеймера с тельцами Леви» (Hansen and Samuel, 1997).

Основными отличиями ДТЛ от БА с экстрапирамидными нарушениями являются данные нейропсихологического профиля. При Б А возникает заднекорковая деменция, характеризующаяся дисфункцией височных и теменных отделов с нарушением фиксационной памяти, ориентации в пространстве и апраксией. При ДТЛ профиль когнитивных нарушений характеризуется подкорково-лобной деменцией с преобладанием нарушений внимания, регуляторных и зрительно-пространственных функций. Несмотря на то, что в некоторых случаях БА возможно выявление лобных когнитивных симптомов, однако даже при данной вариантной симптоматике нейропсихологический профиль существенно различается с профилем при ДТЛ. (Гаврилова С.И., 2003)

Более сложной диагностической проблемой является дифференциальная диагностика ДТЛ и БПД (Aarsland D, Ballard CG, 2004). Имея разную последовательность развития симптомов, в основе которой лежит последовательность экспансии тельцами Леви различных регионов головного мозга больные обеих категорий в конечном итоге

сочетают сходные клинические проявления (McKeith, 2000; Richard и соавт, 2002). Общность патоморфологии позволяет рассматривать их в едином клиническом блоке. (Apaydin и соавт, 2002; Dickson, 2002), и на основании только патоморфологических данных невозможно сделать заключение о принадлежности пациента к группе БПД или ДТЛ.(Оюкзоп, 2001; Dickson, 2002).. Несмотря на схожесть или идентичность многих аспектов БПД и ДТЛ, в настоящее время они считаются двумя состояниями, образующими единый спектр. (Richard и соавт, 2002; McKeith, 2005).

Дифференциальная диагностика ДТЛ и БПД в настоящее время остается предметом острых дискуссий, среди специалистов, занимающихся деменцией. Введенные в критерии McKeith 2005г диагностические временные рамки 1 года для последовательности симптомов «деменция - паркинсонизм» значительно упростили, но не решили проблему диагностики, поскольку часть больных все еще можно отнести в равной степени к обоим состояниям.(Аагз1а^ D и соавт, 2004) Сложность диагностики заключается в сопоставимом нейропсихологическом профиле пациентов БПД и ДТЛ, склонности к появлению психотических нарушений, аффективных симптомов и вегетативной недостаточности, парасомническим нарушениям. (Lippa CF и соавт, 2007).

Одним из клинических различий ДТЛ от БПД является диспропорциональное развитие деменции и синдрома паркинсонизма.

1.6. Подходы к терапии деменции с тельцами Леви

В настоящее время не существует терапии, способной значительно повлиять на патоморфологию при ДТЛ. Целями терапии являются основные симптомы. Важным аспектом является то, что гибель нейронов, безусловно присутствующая при ДТЛ, значительно уступает по тяжести

БА и лобно-височной деменции (Dickson, 2001; Dickson, 2002; Kosaka 2000), что позволяет полагать, что терапия при ДТЛ может быть значительно эффективнее, чем при других дементирующих заболеваниях. Когнитивные нарушения

Холинергический дефицит четко установлен при ДТЛ. В подтверждении этому был опубликован ряд работ, в которых показан драматических положительный эффект со стороны когнитивных и нейропсихиатрических симптомов у пациентов с ДТЛ. (Lanctot, Herrmann, 2000; McKeith и соавт, 2000; McKeith и соавт, 2003). В настоящее время применяемыми ингибиторами холинэстеразы являются донепезил, ривастигмин и галантамин. Такрин по соображениям безопасности в настоящее время не применяется. Теоретически, применение ингибиторов холинэстеразы может вызывать усугубление паркинсонизма, однако на практике это отмечается чрезвычайно редко. (McKeith и соавт, 2000; McKeith и соавт, 2003).Таким образом, ингибиторы холинэстеразы являются основными препаратами лечения ДТЛ в отсутствии значимых противопоказаний.

Другими препаратами, улучшающими когнитивные функции, уменьшающими апатию и психомоторную замедленность являются психостимуляторы, леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов посредством их влияния на лобно-подкорковую передачу с улучшением внимания и регуляторных функций. Однако их применение является ограниченным в виду высокого риска развития психотических нарушений (Левин О.С., 2005)

Зрительно-пространственные нарушения в большинстве случаев являются резистентными к лекарственной терапии.(Левин О.С.,1999). Синдромы нарушения идентификации также трудно поддаются терапии. Одним из способов коррекции синдрома Фоли является устранение

отражения больного в зеркале, т.е. накрыть непрозрачной тканью все зеркала в доме.

В последние годы для лечения деменции различной этиологии применяется мемантин, являющийся селективным неконкурентным блокатором NMDA-рецепторов (Wilcock, 2003). Механизм действия препарата связан с модулированием глутаматергической передачи, которая опосредует кортико-кортикальные и кортико-субкортикальные взаимосвязи в головном мозге. В контролируемых исследованиях доказана способность мемантина улучшать когнитивные функции на ранней и поздней стадиях БА и сосудистой деменции. При этих заболеваниях мемантин оказывает положительное влияние преимущественно на внимание и регуляторные когнитивные процессы, связанные с функцией лобных долей, вторично могут улучшаться память, зрительно-пространственные и речевые функции (Преображенская и соавт., 2004, Rogawski и соавт, 2003) Помимо влияния на собственно когнитивные функции, препарат повышает активность и степень бытовой независимости больных, снижает потребность в постороннем уходе, уменьшает выраженность таких поведенческих нарушений, как агрессивность и возбуждение (Tariot и соавт, 2004). В то же время эффективность и безопасность применения мемантина при ДТЛ остается недостаточно изученной, а данные опубликованных открытых исследований малочисленны и противоречивы (Преображенская, 2004; Ridha и соавт, 2005; Lichter и соавт, 2006).

В плацебо-контролируемом исследовании (Wilkinnson и соавт, 2007) мемантин почти в 2 раза (по сравнению с плацебо) уменьшал вероятность выраженного клинического ухудшения у пациентов с умеренной и тяжелой БА, независимо от того, принимали они ингибитор холинэстеразы или нет. Комплементарность мемантина и ингибитора холинэстеразы может проявляться и в снижении числа побочных

эффектов. Показано, что у пациентов, принимавших мемантин, отмечено меньшее число холинергических побочных эффектов, свойственных ингибиторам холинэстеразы, особенно связанных с дисфункцией желудочно-кишечного тракта (диарея, недержание кала), что может быть связано со способностью мемантина блокировать 5-НТЗ-рецепторы (Danysz и соавт, 2003; Hartmann и соавт, 2003) Более того, в эксперименте продемонстрировано, что мемантин способен защищать холинергические нейроны от повреждения, связанного с эксайтотоксическим эффектом, с токсическим действием бета-амилоида, митохондриальной дисфункцией, воспалительным процессом (Danysz и соавт, 2003). Это может быть особенно важным, учитывая ключевую роль холинергического дефицита в развитии когнитивных и других психических нарушений при ДТЛ (Tiraboschi и соавт, 2000).

Таким образом, спектр психотических нарушений является недостаточно изученным. В настоящее время нет единого мнения о составе спектра психотических нарушений при ДТЛ. В публикациях большинства авторов выделены ведущие психотические синдромы, такие как зрительные галлюцинации и бредовые нарушения, в то время как появляются данные о более широком спектре этих нарушений.

Отсутствие органических предпосылок к возникновению психотических нарушений при ДТЛ, при рутинном обследовании, предопределяет важность выявления клинических предикторов развития психотических нарушений. Это подразумевает более скрупулезный подход к выявлению и описанию клинических особенностей больных ДТЛ в общем и с психотической симптоматикой в частности. В связи с этим отмечается скудность описания аффективных нарушений у больных ДТЛ, а также малочисленность работ по определению взаимосвязи частоты или тяжести психотических нарушений с другими симптомами

заболевания и степенью их прогрессирования. Большинство работ представляют описание взаимосвязи отдельного клинического синдрома с психотическими нарушениями. Общая оценка взаимосвязи не проводилась. Клиническая значимость психотических нарушений, как фактора требующего модификации терапии, остается плохо изученным и нуждается в дальнейших исследованиях.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

Клиническое наблюдение пациентов исследования проводилось с 2007 по 2012 годы в рамках поликлинического приема кафедры неврологии ГБОУ ДПО РМАПО с различной периодичностью. В ходе данного наблюдения до выполнения оценки по шкалам клинического исследования всем больным был верифицирован диагноз, назначена адекватная терапия стабилизированными дозами препаратов. Для проведения анализа взаимосвязей психических нарушений с нейропсихологическим и клиническим профилем больных оценка по шкалам данного исследования проводилась однократно.

В исследование были включены 79 больных, с клинически достоверным диагнозом ДТЛ (критерии МсКеШг и соавторов, 2005) (см. Приложение). В число обследованных входило 35 мужчин и 44 женщины в возрастном диапазоне от 52 до 85 лет. Средний возраст к началу исследования составил 72,3±6,5 лет. Продолжительность заболевания варьировала в диапазоне от 0,5 до 10 лет, в среднем составила 2,8±2,2 лет. (средний возраст пациентов к началу заболевания составил 69,5±6,7 лет). Уровень образования 13,7 ± 2,0 лет.

Отягощенный семейный анамнез по деменции прослеживался у 15 (19%) больных ДТЛ. Признаки паркинсонизма отметили 8 (10%о) больных у своих родителей. В комплексной оценке, признаки имевшегося нейродегенеративного заболевания у своих родителей по признакам наличия деменции и/или паркинсонизма отметили 20 (25,3%) больных ДТЛ.

Соматическая патология больных ДТЛ была представлена артериальной гипертензией в 42% случаях; сахарным диабетом 2 типа в

10,9%; дисфункцией щитовидной железы в 8,2%; нарушение ритма сердца в 5,4%ИБС в 4,1%; СССУ в 1,3%. В исследование не были включены пациенты с тяжелой соматической патологией и не имевшие ухаживающих лиц.

Характеристика исходных диагнозов у больных деменцией с тельцами Леви.

Среди 79 больных с установленным нами диагнозом вероятной деменции с тельцами Леви, 77 больных ранее имели другие диагнозы (рис.1).

Рисунок 1. Спектр исходных диагнозов у больных деменцией с тельцами Леви.

СоД; 11,40% ДТЛ; 2,50% БА; 6,30%

Только 2 (2,5%) больных ДТЛ были корректно диагностированы. Другие были направлены со следующими диагнозами: дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭП) - 41 (51,9%), болезнь Паркинсона (БП) - 12 (15,2%), сосудистая деменция (СоД) - 9 (11,4%), болезнь Альцгеймера (БА) - 5 (6,3%), прогрессирующий надъядерный паралич (ПНП) - 1 (1,2%), психоорганический синдром (ПОС) - 1 (1,2%), неуточненные когнитивные нарушения - 8 (10,1%).

17 больных ДТЛ ранее получали антидементную и противопаркинсоническую терапию (таб.1)

Таблица 1. Характеристика исходной базисной терапии больных ДТЛ до включения в исследование.

препарат Кол-во пациентов Диапазон доз, мг Средняя доза, мг

гшп шах

Леводопа (ДОФА- эквивалент) 12 100 725 291,7±207,3

Пирибедил 3 100 150 133,3±28,9

Мемантин 7 10 20 14,3±4,5

Галантамин 7 8 16 13,7±3,9

Ривастигмин 1 3 0 3,0±0

Кветиапин 1 12,5 0 12,5±0

В рамках исследования, всем пациентам был произведен подбор препаратов с титрацией базисной терапии до стабильных доз до проведения оценки по шкалам исследования (табл.2).

Таблица 2. Характеристика базисной терапии больных ДТЛ после включения в исследование.

препарат Количество Диапазон Средняя

пациентов доз, мг доза, мг

М±т

гшп тах

Галантамин 62 8 24 10,8±4,6

Ривастигмин 8 6 9 7,9±1,6

Мемантин 55 5 15 10,8±2,3

Леводопа/бенсеразид 53 100 900 338,7±175,9

Кветиапин 28 6,25 125 26,6±25,5

Группу больных деменцией при болезни Паркинсона составили 35 человек, в том числе 19 мужчин и 16 женщин, средний возраст 68,6±9,0 лет, средняя длительность заболевания 7,4±3,1 лет. Диагноз был установлен согласно критериям Британского Банка Мозга (British Brain Bank Criteria) (Gibb&Lees,1977) и критериям Международного общества нарушения движений (Movement Disorders Society).Emre М и соавт, 2007. 2.2. Методы исследования (клинико-неврологическое исследование). 2.2.1 Оценка двигательных нарушений у больных ДТЛ

Оценка двигательных нарушений у больных ДТЛ проводилась по унифицированной рейтинговой шкале болезни Паркинсона (UPDRS), 3 версия, III часть (Fahn et al, 1987), которая оценивает двигательные нарушения. Суммарно были оценены следующие параметры: речь, мимика, тремор покоя, тремор действия или постуральный тремор, ригидность, возможность движений в пальцах, запястьях и локтевых суставах, стопе, вставание со стула, осанка, походка, постуральная устойчивость, бради- и гипокинезия. По каждому из 13 пунктов указывалась тяжесть от 0 до 4 баллов. Качественная оценка движений оценивалась по шкале нарушений ходьбы при ДТЛ (О.С. Левин, 2008). Шкала имеет удобную 10 балльную систему от самостоятельной ходьбы без затруднений (0 баллов) с постепенным ухудшением качества и дистанции ходьбы с использованием помощи ухаживающего лица и/или вспомогательных средств (палочка, ходунки) до возможности передвижения только на инвалидном кресле (10 баллов). 2.2.2. Оценка когнитивных нарушений у больных ДТЛ.

Всем больным проводилась оценка когнитивных нарушений по рейтинговым шкалам Краткой оценки психического статуса (MMSE) (Folstein и соавт, 1975) и Аденбрукской шкале (ACE-R) (Mioshi и соавторы, 2005). Оценка отдельных когнитивных сфер проводилась по субшкалам шкалы ACE-R.

2.2.2.1. Ориентация. При оценке ориентации выяснялись возможность и четкость определения пациентом своего положения в пространстве и времени.

2.2.2.2. Внимание. Внимание проверялось ходе арифметического теста

или называния букв слова в обратном порядке. Данный тип тестов направлен на возможность воспроизведения определенной последовательности.

2.2.2.3. Память. В ходе тесто на память необходимо было запомнить и

воспроизвести после отвлекающего задания 3 слова, не связанных друг с другом по смыслу и заучить с использованием 3 повторений почтовый адрес из 7 пунктов (фамилия, имя, улица из 2 слов, №дома, город, край), попытаться его воспроизвести после отвлекающих заданий и затем узнать каждый из пунктов среди трех представленных на выбор, сходных по смыслу или фонетической структуре.

В синдромальном которком тесте (8КТ) применялся этот же принцип. Вначале пациенту в течение неограниченного времени предлагалось запомнить 12 изображений, затем после отвлекающих заданий, попытаться вспомнить эти изображения и после узнать все возможные из 48 изображений. (Ега^ек Н, 1977).

2.2.2.4. Речь. При тестировании речи учитывается понимание

обращенной речи, понятность речи пациента, структурность, плавность и скорость речи. В ходе этих тестов пациент повторял фразы, слова, называл предметы, объяснял смысл предметов.

2.2.2.5. Речевая активность оценивается по способности за 1 минуту

перечислить названия животных (семантическая речевая активность) и также за 1 минуту слова на определенную букву

(фонетическая речевая активность). Для проверки фонетической активности выбирается буква, с которой начинается наибольшее количество слов в лексиконе. В англоязычной популяции фонетическая речевая активность проверяется с использованием буквы «Б», в русском варианте - буква «Л». Семантическая речевая активность преимущественно отражает работу височных отделов коры головного мозга, фонетическая - работу лобных отделов.

2.2.2.6. Зрительно-пространственные функции. Тестирование заключалось в копировании куба, рисовании часов, узнавании «зашумленных» изображений. Дополнительно использовался «Тест чтения часов» ^сЫтсШсе К., ОШпсЬ Б., 2007), который является одним из наиболее показательных тестов на выявление зрительно-пространственных нарушений. Пациенту

предлагается определить время на «слепом» циферблате, т.е., лишенном цифр. У части циферблатов стрелки расположены точно на делениях, у другой - между делениями, что усложняет задание. Необходимо точно назвать указанное время на всех 12 циферблатов. Максимальный балл за все правильные ответы 12. Любое отклонение от максимального результата является показателем нарушения зрительно-пространственных функций. 2.2.3. Оценка нейропснхиатрических нарушений

Нейропсихиатрические нарушения оценивались по шкале КР1 (Ситпиг^Б е1 а1, 1994) в разделах «бред», «галлюцинации», «тревога», «агрессия», «депрессия», «апатия». Максимальная оценка по каждому из разделов составляет 12 баллов, что учитывало частоту и выраженность каждого из параметров. Оценка галлюцинаторного синдрома также проводилась с помощью Майямского опросника галлюцинаций при БП (ЦМ-РОНС)) (Рараре1хорои1и8 е1 а1, 2008). При опросе больного

составлялась подробная характеристика возникающим галлюцинациям. Учитывается тип (модальность) галлюцинации, их сочетание, частота (от эпизодических до ежедневных), продолжительность ощущений, их реальность, наличие различных сюжетов ощущений, эмоционального отношения (от индифферентного отношения до тяжелого стресса). Максимальный балл, отражающий тяжесть галлюцинаций равен 14. 2.2.4 Оценка вегетативных нарушений у больных ДТЛ.

Оценка вегетативных нарушений у больных ДТЛ проводилась с использованием клинической шкалы вегетативных нарушений у больных болезнью Паркинсона (Левин О.С., 2003), которая включала в себя оценку функций сердечно-сосудистой системы, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта, потоотделения и зрачковых реакций. Максимальная оценка 32 балла.

2.2.5. Оценка чрезмерной дневной сонливости у больных ДТЛ.

Оценка чрезмерной дневной сонливости у больных ДТЛ проводилась по шкале Эпворта (John М,1990). Оценка наличия и выраженности чрезмерной дневной сонливости проводилась по шкале Эпворта (John МД990), содержащей 8 вопросов и 3 степени тяжести по каждому из параметров, с помощью которых оценивается выраженность дневной сонливости. Каждый из вопросов отражает вероятность заснуть в различных бытовых условиях: при чтении в положении сидя, лежа днем, после еды, при просмотре телевизора, в транспорте, театре, при встрече с родственниками, за рулем автомобиля. Степень сонливости определяется суммой баллов. 8-10 баллов - умеренная сонливость, 11-15 баллов -выраженная сонливость, 16-20 баллов - тяжелая сонливость, 21 -24 балла - чрезмерная сонливость.

2.2.6. Оценка нарушений сна в фазе с быстрым движением глаз (БДГ) у больных ДТЛ.

Оценка наличия и выраженности нарушений поведения во сне в фазе с быстрым движением глаз (БДГ) проводилась с помощью скринингового опросника нарушений сна в фазе с БДГ (RDBSQ) (Stiasny-Kolster и соавт., 2007), который содержит 10 вопросов, при помощи которых создается характеристика изменений ночного сна и поведения во сне. Бывают ли сны часто реалистичными, агрессивными по сюжету или насыщенными, что, возможно отражается на поведении в ночное время. Если поведение во сне нарушено, то уточняется характер этих нарушений (движение конечностей, крик, шепот, смех) и указывается степень этих нарушений - увечье себе, партнеру по кровати, разбросанные вещи с прикроватной тумбочки, падения с кровати. Просыпается ли больной от совершаемых движений или криков, помнит ли сюжет сна, часто ли сон прерывистый. Имеется ли у больного заболевание нервной системы. 2.3. Генетическое исследование.

Количественный анализ гена SNCA (а-синуклеин)

Количество пациентов с ДТЛ в генетическом исследовании составило 11 человек.

Выделение ДНК из лейкоцитов периферической крови проводили с помощью стандартного фенольно-детергентного метода. Для выявления копийности гена SCNA был применен метод ПЦР в реальном времени с использованием TaqMan-проб (амплификация с использованием немеченых праймеров в присутствии флуоресцентно меченного экзон специфичного зонда).

Были подобраны праймеры и зонды на экзоны 4-6 гена SCNA. При подборе праймеров и зондов использовалась программа Beacon Designer 6 и неклеотидная последовательность гена SCNA (GenBank Accession

number AF163864). Ген (3-глобина (праймеры и зонды описаны ранее Lo et al., 1998) амплифицировали совместно с каждым отдельным экзоном гена SCNA в качестве внутреннего контроля. ПЦР проводилась в 25 мкл реакционной смеси, содержащей 10-20 нг геномной ДНК; 1 ПЦР буфер (10х) (Syntol, Россия); 2,5 мМ MgC12; 10 пМ праймеров (Syntol, Россия); 4 пМ зондов (Syntol, Россия); 200 цМ каждого dNTP; 1,25 единиц Hot-Rescue Taq ДНК-полимеразы (Syntol, Россия). Для проведения амплификации использовали следующий режим: 50С° - 30с, 95С° - 90с и по 50 циклов при 60С° 50с и при 95С° 15с.

Молекулярно-генетическая часть работы выполнялась на базе ДНК-лаборатории V неврологического отделения Научного центра неврологии РАМН (зав. отделения - д.м.н., проф. И.А. Иванова-Смоленская) и лаборатории молекулярной генетики наследственных болезней Института молекулярной генетики РАН (зав. лаборатории - д.б.н., проф. П.А. Сломинский).

Статистическая обработка данных исследования.

Статистическая обработка данных исследования проводилась с помощью программного пакета Statistica 6.0 на компьютере «Pentium 4». Для анализа значимых различий между двумя выборками использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Для анализа связи между различными численными признаками использовался метод рангового корреляционного анализа Спирмена. Для всех видов анализа статистически значимыми считались значения р<0,05.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Аникина, Марина Александровна

выводы

1. Психотические нарушения выявляются у 60% больных ДТЛ. Их спектр представлен экстракампильными феноменами (25%), иллюзиями (13%), зрительными галлюцинациями (30%), синдромами нарушения идентификации (22%), бредом (21%), делирием (26%).

2. Больные ДТЛ с психотическими нарушениями в отличие от пациентов без психотических нарушений имели более тяжелый синдром паркинсонизма, чаще доминирующий слева, чем справа, более частые миоклонии, более выраженную чрезмерную дневную сонливость, более частую ортостатическую гипотензию.

3. Нейропсихологический профиль больных ДТЛ с иллюзиями, экстракампильными феноменами, зрительными галлюцинациями отличался от профиля всей группы пациентов ДТЛ сниженной семантической речевой активностью; у больных с синдромами нарушения идентификации и бредовыми синдромами выявлялись более выраженные операциональные нарушения с первичным вовлечением памяти и речи.

4. Спектр психотических нарушений больных БПД характеризовался меньшей широтой и возникал на фоне менее выраженных когнитивных нарушений. Остальные предрасполагающие факторы возникновения психотических нарушений были схожими, что указывает на типологическое сходство этих двух состояний.

5. Общими клиническими особенностями больных с психотическими нарушениями в группе ДТЛ и БПД являлись левостороннее доминирование симптомов паркинсонизма и высокая частота ортостатической гипотензии.

6. Предшествующая терапия антидементными препаратами и леводопой не влияли на риск развития психотических нарушений у больных ДТЛ.

Наблюдаемый при кратко и среднесрочной оценке антипсихотический эффект антидементной терапии, в долгосрочном аспекте не выявлен.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Высокая частота психотических нарушений у больных ДТЛ и специфические подходы к их терапии требуют ранней диагностики данной симптоматики путем структурированного опроса. При этом следует учитывать наличие предикторов психотических расстройств: выраженные зрительно-пространственные нарушения, вегетативная недостаточность, преимущественно в виде ортостатической гипотензии, миоклонии, парасомнический синдром.

Нейропсихологическое исследование больных ДТЛ должно включать тест «чтения часов» и синдромальный короткий тест (БКТ) для более тщательной оценки зрительно-пространственных и мнестических нарушений, которые могут являться предикторами психотических нарушений.

У больных ДТЛ, склонных к развитию психотических нарушений, необходима более осторожная титрация дозы мемантина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Аникина, Марина Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Гаврилова С.И., Калын Я.Б., Колыхалов И.В., Герасимов Н.П., Ню Т.Г., Ершов Ю.М., Назарова Е.Е., Котова B.C. Организация стационарной специализированной помощи пожилым больным с деменцией.//Психиатрия, 2004.-N 5.-С.65-71

2. Гаврилова С.И., Левин О.С., Жданеева Л.В. Особенности неврологических нарушений при болезни Альцгеймера и сосудистой деменции //Российский медицинский журнал, 2011.-N 2.-С.14-18.

3. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс, 2003; 320 с

4. Захаров В.В., Хатиашвили И.Т., Яхно H.H. Деменция с тельцами Леви. // Неврологический журнал., 1998. - №6. - с.7-11.

5. Дамулин И. В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция / Под ред. Н. Н. Яхно. — М., 2002.- 86с.

6. Левин О.С., Амосова H.A. Дифференциальная диагностика атипичного паркинсонизма / В кн.: Диагностика и лечение экстрапирамидных расстройств. Под ред. В.Н. Штока., - М 2000; 71—83.

7. Левин О.С. Болезнь диффузных телец Леви. Экстрапирамидные расстройства. Руководство по диагностике и лечению. Под ред. В.Н. Штока, И. А. Ивановой-Смоленской, О.С. Левина. М: Медпресс-информ 2002; 233—256.

8. Левин О.С. Алгоритмы диагностики и лечения деменции. М.: 2011 .-185с.

9. Левин О.С., Амосова H.A., Наймушина Т.В., Смоленцева И.Г. Сравнительное клинико-нейропсихологическое исследование больных болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви.// Журн неврол и психиат 2004. - 1. - 37-42.

Ю.Левин О.С. Деменция с тельцами Леви. Практические вопросы диагностики и лечения.- М., 2006.- 125с.

П.Левин О.С., Батукаева Л.А., Смоленцева И.Г., Амосова Н.А. Эффективность и безопасность мемантина при деменции с тельцами Леви // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2008. - Т. 108, № 5. - 39-46.

12.Преображенская И.С., Яхно Н.Н. Деменция с тельцами Леви. //Неврол журн. - 2004.- 1.-4-11.

13.Яхно Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической практике // Неврол. журн. - 2006. - 11, Прил. № 1. - 4-12.

14.Aarsland D, Ballard С, Larsen Л>, McKeith I. A comparative study of psychiatric symptoms in dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease with and without dementia.// Internat J Geriatr Psychiatry. -2001.- 16. - 528-536.

15.Aarsland D., Rongve A., Nore S.P., et al. Frequency and case identification of dementia with Lewy bodies using the revised consensus criteria.// Dement Geriatr Cogn Disord.- 2008. - 26(5). -445-452.

16.Aarsland D, Ballard CG, Halliday G. Are Parkinson's disease with dementia and dementia with Lewy bodies are the same entity?// J Geriatr Psyhiatry Neurol. - 2004. - 17. - 137-145.

17.Aarsland D, Larsen Л\ Lim NG, Tangberg E. Olanzapine for psychosis in patients with Parkinson's disease with and without dementia.// J Neuropsychiatry Clin Neurosci. - 1999. - 11. - 392-394.

18.Ala ТА, Hughes LF, Kyrouac GA, et al. Pentagon copying is more impaired in dementia with Lewy bodies than in Alzheimer's disease.// J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2001. -70. - 483^188.

19.L M Allan, С G Ballard, J Allen, A Murray, A W Davidson, I G McKeith, R A Kenny Autonomic dysfunction in dementia //J Neurol Neurosurg Psychiatry.- 2007. -78(7). - 671-677.

20.Alisky JM. Memantine-induced decompensation in a patient with Lewy body dementia.// Ann Acad Med Singapore. - 2007. - 36 (1). -43.

21.Allcock LM, Kenny RA, Mosimann UP, et al. Orthostatic hypotension in Parkinson's disease: association with cognitive decline?// Int J Geriatr Psychiatry.- 2006. - 21(8). -778-783.

22.Apaydin H, Ahlskog J, Parisi J, et al. Parkinson's disease neuropathology: later-developing dementia and loss of the levodopa response.// Arch Neurol. - 2002. - 59. - 102-112.

23.Arnulf I, Bonnet AM, Damier P, et al. Hallucinations, REM sleep, and Parkinson's disease: a medical hypothesis.// Neurology. - 2000. - 55. -281-288.

24.Ballard C, Ayre G, O'Brien J, Sahgal A, McKeith IG, Ince PG, et al. Simple standardised neuropsychological assessments aid in the differential diagnosis of dementia with Lewy bodies from Alzheimer's disease and vascular dementia.// Dement Geriatr Cogn Disord. - 1999. -10. -104-108.

25.Ballard C, Holmes C, McKeith I, et al. Psychiatric morbidity in dementia with Lewy bodies: a prospective clinical and neuropathological comparative study with Alzheimer's disease.// Amer J Psychiatry. -1999.- 156. - 1039-1045.

26.Ballard C, O'Brien J, Gray A, et al. Attention and fluctuating attention in patients with dementia with Lewy bodies and Alzheimer disease.// Arch Neurol. -2001. - 58. - 977-982.

27.Ballard C, Lowery K, Harrison R, McKeith IG. Noncognitive symptoms in Lewy body dementia. In: Perry RH, McKeith IG, Perry EK, editors. Dementia with Lewy bodies. // Cambridge University Press 1996. - 1.67-84.

28.Ballard C, Shaw F, McKeith I, et al. High prevalence of neurovascular instability in neurodegenerative dementias.// Neurology. - 1998. 51. -1760-1762.

29.Barber R, Ballard C, McKeith IG, et al. MRI volumetric study of dementia with Lewy bodies: a comparison with AD and vascular dementia.// Neurology. - 2000. - 54. - 1304-1309.

30.Bassiony, M.M., Lyketsos, C.G. (2003). Delusions and hallucinations in Alzheimer's disease: Review of the brain decade.//Psychosomatics. - 44. - 388-401

31.Braak H, Tredici KD, Rub U, et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease.//Neurobiol Aging. - 2003. - 24. - 197-211.

32.Barber R, Gholkar A, Scheltens P, et al. Medial temporal lobe atrophy on MRI in dementia with Lewy bodies.// Neurology. - 1999. - 52. -1153-1158.

33.Boeve B, Silber M, Ferman T, et al. REM sleep behavior disorder in Parkinson's disease, dementia with Lewy bodies, and multiple system atrophy. / In: Bedard M, Agid Y, Chouinard S, et al, eds. Mental and behavioral dysfunction in movement disorders. Totowa, NJ: Humana Press, 2003.-383-397.

34.Boeve B, Silber M, Ferman T. Melatonin for treatment of REM sleep behavior disorder in neurologic disorders: Results in 14 patients.// Sleep Med.-2003.-4. -281-284.

35.Boeve B, Silber M, Ferman T. Current management of sleep disturbances in dementia.// Cur Neurol Neurosci Rep. - 2001. - 2. -169-177.

36.Boeve B, Silber M, Ferman T, et al. Association of REM sleep behavior disorder and neurodegenerative disease may reflect an underlying synucleinopathy.// Mov Disord. - 2001. - 16. - 622-630.

37.Boeve B, Silber M, Parisi J, et al. Synucleinopathy pathology and REM sleep behavior disorder plus dementia or parkinsonism.// Neurology. -2003.-61:40-45.

38.Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, et al. REM sleep behavior disorder and degenerative dementia: an association likely reflecting Lewy body disease.// Neurology. - 1998. -51.- 363-370.

39.Bogaerts V, Engelborghs S, Kumar-Singh S, et al. "A novel locus for dementia with Lewy bodies: a clinically and genetically heterogeneous disorder".//Brain. 2007. - 130(9). - 2277-91. doi:10.1093/brain/awml67

40.Borroni B., Agosti C., Padovani A. Behavioral and psychological symptoms in dementia with Lewy-bodies (DLB): frequency and relationship with disease severity and motor impairment.// Arch Gerontol Geriatr.- 2008. - 46(1). - 101-106.

41.Bonifati V. Recent advances in the genetics of dementia with lewy bodies.// Curr Neurol Neurosci Rep. 2008. - 8(3). - 187-189.

42.Brett FM, Henson C, Staunton H. Familial diffuse Lewy body disease, eye movement abnormalities, and distribution of pathology.// Arch Neurol. - 2002. - 59. - 464^167.

43.Briel RC, McKeith IG, Barker WA, et al. EEG findings in dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease.// J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1999.-66.-401-403.

44.D. J. Burn, U. P. Mosimann, I. G. McKeith. Clinical Diagnosis of Dementia With Lewy Bodies. //Current Clinical Neurology. - 2005. -361-373. DOI: 10.1385/l-59259-834-X:361

45.Byrne EJ, Lennox GG, Goodwin-Austen RB, et al: Dementia associated with cortical Lewybodies: proposed clinical diagnostic criteria.// Dementia, - 1991. - 2. - 283-284

46.Cambell S., Stephens S., Ballard C. Dementia with Lewy Bodies: clinical features and treatment.// Drugs Ageing. - 2001. - 18 (6).- 397407.

47.Clark LN, Kartsaklis LA, Wolf Gilbert R, et al. Association of glucocerebrosidase mutations with dementia with lewy bodies. //Arch Neurol 2009. - 66(5). - 578-583.

48.Colloby SJ, Fenwick JD, Williams ED et al. A comparison of 99m Tc-HMAPO SPET changes in dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease using statistical parametric mapping.// Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2002. - 29 - 615-622.

49.Colloby SJ, Pakrasi S, Firbank MJ et al. In vivo SPECT imaging of muscarinic acetylcholine receptors using (R,R) 123I-QNB in dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease dementia. //Neuroimage. -2006.-33.- 423-429.

50.Crystal, Howard A. "Dementia with Lewy Bodies", //E-Medicine. -2008 - http://emedicine.medscape.com/article/1135041-overview

51.Cummings JL, Street J, Masterman D, Clark WS. Efficacy of olanzapine in the treatment of psychosis in dementia with lewy bodies.// Dement Geriatr Cog Disord. - 2002. - 13. - 67-73.

52.Danysz W., Parsons C.G. The NMDA receptor antagonist memantine as a symptomatological and neuroprotective treatment for Alzheimers's disease: preclinical evidence. //Int J Geriat Psychiat. - 2003. - 18. - 23— 32

53.Del Ser T, McKeith I, Anand R, et al. Dementia with lewy bodies: findings from an international multicentre study.// Int J Geriatr Psychiatry 2000. - 15. - 1034-1045.

54.Dewey RJ, O'Suilleabhain P. Treatment of drug-induced psychosis with quetiapine and clozapine in Parkinson's disease.// Neurology. - 2000. -55. - 1753-1754.

55.Dickson DW. Dementia with Lewy bodies: neuropathology.// J Geriatr Psychiatry Neurol. - 2002. - 15.-210-216.

56.Dickson DW. Alpha-synuclein and the Lewy body disorders.// Curr Opin Neurol. - 2001. - 14. - 423^132.

57.Dickson DW. Lewy body variant. Neurology 1990;40:1147-1150.

58.Emre M, Aarsland D, Brown R, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinson's disease. //Mov Disord, 2007. - 22. - 1689-1707.

59.Edison P, Rowe CC, Rinne JO, et al. Amyloid load in Parkinson's disease dementia and Lewy body dementia measured with [11C]PIB positron emission tomography.// J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2008. -79.- 1331-1338.

60.Fenelon G, Mahieux F, Huon R, et al. Hallucinations in Parkinson's disease: prevalence, phenomenology and risk factors. //Brain. - 2000. -123. - 733-745.

61.Ferman T, Boeve B, Smith G, et al. Dementia with Lewy bodies may present as dementia with REM sleep behavior disorder without parkinsonism or hallucinations.// J Int Neuropsychol Soc. - 2002. - 8. -907-914.

62.Ferman TJ, Boeve BF, Smith GE, et al. REM sleep behavior disorder and dementia: cognitive differences when compared with AD. //Neurology. - 1999. - 52. - 951-957.

63.Ferman TJ, Boeve BF, Silber MH, et al. Hallucinations and delusions associated with the REM Sleep behavior disorder/dementia syndrome. //The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences.- 1997. -9. - 692.

64.Folstein M, Folstein S, McHugh P. "Mini-mental state". A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician.// J Psychiatry Res. - 1975.- 12.- 189-198.

65. Foster Erin R, Meghan C Campbell, Michelle A Burack et al. Amyloid imaging of Lewy body-associated disorders.// Movement Disorders. -2010. - 25(15). - 2516-23. D01:10.1002/mds.23393

66.Forno LS: Concentric hyalin intraneuronal inclusions of Lewy body type in the brains of elderly persons (50 incidental cases): relationship to parkinsonism.// J Am Geriatr Soc. - 1969. - 17. - 557- 575

67.Fujishiro H, Tanis J. Ferman, Bradley F. Boeve, et al Lewy body dementia. // J Neuropathol Exp Neurol.- 2008. - 67 (7). - 649-56.

68.Galasko D. Lewy bodies and dementia.// Curr Neurol Neurosci Rep.-2001.-1.-435-441.

69.Gnanalingham K.K., Byrne E.J., Thornton A. et al. Motor and cognitive function in Lewy body dementia: comparison with Alzheimer's and Parkinson's diseases. // J Neurol Neurosurg Psychiat. - 1997. - 62. -243—252.

70.Galvin JE, Lee SL, Perry A, et al. Familial dementia with Lewy bodies: clinicopathologic analysis of two kindreds. //Neurology. - 2002. - 59. -1079-1082.

71. Gearing M, Michael Lynn, Suzanne S. Mirra, Neuropathology in Alzheimer disease and other dementias // Archives of Neurology. 1999. -56.-(2).-78-84.

72.Gilman S, Koeppe RA, Little R et al. Differentiation of Alzheimer's disease from dementia with Lewy bodies utilizing positron emission tomography with (18F)fluorodeoxyglucose and neuropsychological testing.// Exp Neurol. - 2005. -.191. - Suppl 1.-95-103.

73.Gnanalingham K.K., Byrne E.J., Thornton A. et al. Motor and cognitive function in Lewy body dementia: comparison with Alzheimer's and Parkinson's diseases. //J Neurol Neurosurg Psychiat. - 1997. - 62. 243—252.

74.Gomperts S N., D M. Rentz, E Moran, et al. Imaging amyloid deposition in Lewy body diseases.// Neurology. - 2008. -71(12). - 903-910. doi: 10.1212/01.wnl.0000326146.60732.d6

75.Grace J., Daniel S., Stevens T., et al. Long-term use of rivastigmine in patients with dementia with Lewy bodies: an open-label trial. //Int Psychogeriatr. - 2001. - 13(2). - 199-205.

76.Gwinn-Hardy K. Genetics of parkinsonism.// Mov Disord. - 2002. - 17. - 645-656.

77.Hansen L, Samuel W. Criteria for Alzheimer's disease and the nosology of dementia with Lewy bodies. //Neurology. - 1997. - 48. - 126-132.

78.Harciarek, Michal MA, Kertesz, Andrew. The prevalence of misidentification syndromes in neurodegenerative disease. //Alzheimer disease and associated disorders.- 2008. - 22. - Is.2. - 163-169.

79.Harding AJ, Broe GA, Halliday GM. Visual hallucinations in Lewy body disease relate to Lewy bodies in temporal lobe. //Brain. - 2002. -125.-391-403.

80.Hartmann S., Mobius H.J. Tolerability of memantine in combination with cholinesterase inhibitors in dementia therapy.// Int Clin Psychopharmacol. - 2003.- 18.- 81—85.

81 .Heidebrink JL. "Is dementia with Lewy bodies the second most common cause of dementia?".// J Geriatr Psychiatry Neurol. -2002. - 15 (4).- 182187.

82.Hishikawa N, Hashizume Y, Yoshida M, Sobue G. Clinical and neuropathological correlates of Lewy body disease. //Acta Neuropathol. -2003.- 105.-341-350.

83 .N. Hirono, J L. Cummings Neuropsychiatric aspects of dementia with lewy bodies //Current Psychiatry Reports. - 1999. - 1. - 85-92. DOI: 10.1007/sl 1920-999-0014-0

84.Hohl U, Tiraboschi P, Hansen L, et al. Diagnostic accuracy of dementia with Lewy bodies. //Arch Neurol. - 2000. - 57. - 347-351.

85.Inselberg K., Kipervasser S., Korczin A. D. Auditory hallucinations in Parkinsons disease // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. — 1998. — 64. — 533—535.

86.1seki E, Togo T, Suzuki K, Katsuse O, Marui W, de Silva R, Lees A, Yamamoto T, Kosaka K. // Acta Neuropathol. - 2003. - 105 (3). - 265270.

87.1mamura T, Ishii K, Hirono N et al. Visual hallucinations and regional cerebral metabolism in dementia with Lewy bodies (DLB). //Neuroreport. - 1999. - 10. - 1903-1907.

88.Jack CR Jr, Petersen RC, Xu Y, et al. Rates of hippocampal atrophy correlate with change in clinical status in aging and AD. //Neurology. -2000. - 55. - 484^489.

89.Jack CR Jr, Petersen RC, Xu YC, et al. Prediction of AD with MRI-based hippocampal volume in mild cognitive impairment.// Neurology. -1999.-52.- 1397-1403.

90.Jenner J, Laar van T.. Visual Hallucinations in Parkinson's Disease. In: JH Stone, M Blouin, editors. / International Encyclopedia of Rehabilitation.

2012 .http ://cirrie .buffalo. edu/ency clopedia/en/article/147/

91.Jellinger K., Bancher C. Dementia with Lewy bodies relationship to Parkinson's and Alzheimer's diseases./ In: R.H. Perry, I.G. McKeith, E.K. Perry (eds.). Dementia with Lewy bodies. Cambridge University Press 1996; 268—286.

92. C. Johansson C. Ballard, O. Hansson et al, Efficacy of memantine in PDD and DLB: an extension study including washout and open-label treatment.// International Journal of Geriatric Psychiatry. - 2011. - 26. -Issue 2. -206-213.

93 Johns M. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale.// Sleep. - 1991. - 14. - 540-545.

94.Horimoto Y, Matsumoto M, Nakazawa H, et al. Cognitive conditions of pathologically confirmed dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease with dementia.//J Neurol Sci. - 2003. - 216(1). - 105-108

95.Karla S., Bergeron C., Lang A. E. Lewy body disease and dementia. A review // Arch, intern. Med. — 1996. — 156. — 487^93.

96.Knopman DS, Boeve BF, Petersen RC. Essentials of the proper diagnosis of mild cognitive impairment, dementia, and major subtypes of dementia. //Mayo Clin Proc. - 2003. - 78. - 1290-1308.

97.Knopman DS, DeKosky ST, Cummings JL, et al. Practice parameter: diagnosis of dementia (an evidence-based review). Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. //Neurology. - 2001. - 56. - 1143-1153.

98.Kraybill B.A., Larson E.B. Tsaung D.W. et al. Cognitive differences in dementia patients with autopsy-verified AD, Lewy body pathology or both. //Neurology. - 2005. - 64. - 2069—2073.

99.Kokmen E, Smith G, Petersen R, et al. The short test of mental status: correlations with standardized psychometric testing.// Arch Neurol.-1991.-48.-725-728.

100. Kosaka K., Yoshmura M., Ikeda K. et al. Diffuse type of Lewy body disease: Progressive dementia with abundant cortical Lewy bodies and senile changes of various degree — a new disease? // Clin. Neuropathol. — 1984. —3. — 185—192.

101. Kosaka K. Diffuse Lewy body disease. //Neuropathology. - 2000. -20. - 73-78.

102. Kosaka K: Lewybodies in cerebral cortex: report of three cases. //Acta Neuropathol. - 1978. - 42. - 127-134.

103. Kuzuhara S, Mori H, Izumiyama N, et al: Lewy bodies are ubiquitinated: a light and electron microscopic immimocytochemical study. //Acta Neuropathol (Berl). - 1988. - 75. - 345-353.

104. Kurita A, Murakami MD, Takagi S. Visual hallucinations and altered visual information processing in Parkinson disease and dementia with Lewy bodies. DOI: 10.1002/mds.22919

105. Laks J., Engelhardt E.reports in pharmacological treatments in geriatric psychiatry: is there anything new or just addind to old evidence. //Curr Opin Psychiayry.- 2008. - 21 (6). - 562-567.

106. Lanctot KL, Herrmann N. Donepezil for behavioural disorders associated with Lewy bodies: a case series. //Internat J Geriatr Psychiatry. - 2000. - 15. - 338-345.

107. Langston J, Sastry S, Chan P, et al. Novel a-synuclein-immunoreactive proteins in brain samples from the Contursi kindred, Parkinson's, and Alzheimer's disease. //Exp Neurol. - 1998. - 154. -684-690.

108. Lennox G.G., Lowe J.S. Dementia with Lewy bodies //Bailliere's. Clinical Neurology. - 1997. - 6. - 147—165.

109. Leopold NA. Risperidone treatment of drug-related psychosis in patients with parkinsonism. //Mov Disord. - 2000. - 15. - 301-304.

110. Lichter D.G., Wray L., Hershey L.A. Memantine may alleviate psychosis and cognitive dysfunction in dementia with Lewy bodies.// Mov Dis. - 2006. - 21. - 13. —112

111. Lewy FH: Paralysis agitans /in Handbuch der Neurologie, edited by Lawandowsky M. Berlin, Springer-Verlag,- 1912. - 920-958.

112. Lipkin LE: Cytoplasmic inclusions in ganglion cells associated with Parkinsonian states: a neurocellular change studied in 53 cases and 206 control cases. //Am J Pathol. - 1959. - 35. - 1117-1133.

113. Lippa C, Smith T, Nee L, et al. Familial Alzheimer's disease and cortical Lewy bodies: is there a genetic susceptibility factor. //Dementia.

- 1995.-6. 191-194.

114. Lippa C. F., O'Connell B. Dementia with parkinsonism: Alzheimers disease or Lewy body disease? // Neurology. — 1997. — 48. — 142.

115. Lippa CF, Duda JE, Grossman M, et al. DLB and PDD boundary issues: diagnosis, treatment, molecular pathology and biomarkers. //Neurology. - 2007. - 68. - 812-819.

116. Lobotesis K, Fenwick JD, Phipps A, et al. Occipital hypoperfusion on SPECT in dementia with Lewy bodies but not AD. //Neurology. - 2001.

- 56. - 643-649.

117. Lopez O, Hamilton R, Becker J, et al. Severity of cognitive impairment and the clinical diagnosis of AD with Lewy bodies. //Neurology. - 2000. - 54. - 1780-1787.

118. Louis ED, Klatka LA, Liu Y, et al: Comparison of extrapyramidal features in 31 pathologically confirmed cases of diffuse Lewy body disease and 34 pathologically confirmed cases of Parkinson's disease. //Neurology. - 1997. - 48. - 376—380.

119. Maetzler W, Reimold M, Liepelt I, et al. [11C]PIB binding in Parkinson's disease dementia. //Neuroimage. - 2008.- 39. - 1027-1033.

120. Mahowald M, Schenck C. REM sleep behavior disorder./ In: Kryger M, Roth T, Dement W, eds. Principles and practice of sleep medicine. Philadelphia: WB Saunders, - 2000. - 724-741.

121. Marantz AG, Verghese J. Capgras' syndrome in dementia with Lewy bodies. //J Geriatr Psychiatry Neurol. - 2002. - 15. - 239-241.

122. Mata IF, Samii A, Schneer SH, et al Glucocerebrosidase gene mutations: a risk factor for Lewy body disorders. //Arch Neurol.- 2008. -65(3). - 379-82.

123. McKeith I.G., Dickson D.W., Lowe J., Emre M., et al. Consortium on DLB: Diagnisis and management of dementia with Lewy bodies: third report of the DLB consortium.// Neurology. 2005. - 65. - 1863 - 1872.

124. McKeith I., Mintzer J., Aarsland D. et al. Dementia with Lewy bodies. //Lancet Neurol. - 2004. - 3. - 19—28.

125. McKeith I, Del Ser T, Spano P, et al. Efficacy of rivastigmine in dementia with Lewy bodies: a randomised, double-blind, placebo-controlled international study. //Lancet. - 2000. - 356. - 2031-2036.

126. McKeith IG. Spectrum of Parkinson's disease, Parkinson's dementia, and Lewy body dementia. //Neurol Clin. - 2000. - 18. - 865-902.

127. McKeith IG, Ballard CG, Perry RH, et al. Prospective validation of consensus criteria for the diagnosis of dementia with Lewy bodies. //Neurology. - 2000. - 54. - 1050-1058.

128. McKeith IG, Burn DJ, Ballard CG, et al. Dementia with Lewy bodies. //Sem Clin Neuropsychiatry. - 2003. - 8. - 46-57.

129. McKeith IG, Galasko D, Kosaka K, et al. Consensus guidelines for the clinical and pathologic diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB): report of the consortium on DLB international workshop. //Neurology. -1996.-47. - 1113-1124.

130. McKeith IG, Perry EK, Perry RH. Report of the second dementia with Lewy body international workshop: diagnosis and treatment. Consortium on Dementia with Lewy Bodies. //Neurology. - 1999. - 53. - 902-905.

131. McKeith IG, Perry RH, Fairbairn AF, et al: Operational criteria for senile dementia of LewybodyTy pe (SDLT). //Psychol Med. - 1992. -22.-911-922

132. Mega M, Masterman D, Benson D, et al. Dementia with Lewy bodies: reliability and validity of clinical and pathologic criteria. //Neurology. -1996.-47. - 1403-1409.

133. Marjolein B Aerts, Rianne A J Esselink, Bart Post, Bart P C van de Warrenburg, Bastiaan R Bloem Improving the Diagnostic Accuracy in Parkinsonism. //Pract Neurol.- 2012. - 12(2). - 77-87.

134. Minoshima S, Foster NL, Sima AA, et al. Alzheimer's disease versus dementia with Lewy bodies: cerebral metabolic distinction with autopsy confirmation. //Ann Neurol. - 2001. - 50. - 358-365.

135. Middelkoop HA, van der Flier WM, Burton EJ et al. Dementia with Lewy bodies and AD are more not associated with occipital lobe atrophy on MRI. //Neurology. - 2001. - 57. - 21117-2120.

136. Mondon K., Gochard A., Marqué A., et al. Visual recognition memory differentiates dementia with Lewy bodies and Parkinson's disease dementia. //J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2007. - 78(7). - 738-741.

137. Mosimann UP, Rowan EN, Partington CE et al. Characteristics of visual hallucinations in Parkinson disease dementia and dementia with Lewy bodies. //Am J Geriatr Psychiatry. 2006. - 14. - 153-160.

138. Mirra S, Gearing M, Heyman A. CERAD guide to the clinical assessment of Alzheimer's disease and other dementias. CERAD, 1994.

139. Mitra K, Gangopadhaya P K, Das S K. Parkinsonism plus syndrome -

A review . //Neurol India. - 2003. - 51. - 183-8.

140. Misch M.R., Hollingdrake E., Black S.E., Masellis M.. Visual hallucinations, visuospatial dysfunction and brain SPECT perfusion in Dementia with Lewy Bodies. //Neurology. 2010. - 74(9). - 2. - 432.

141. Mori E, Shimomura T, Fujimori M, et al. Visuoperceptual impairment in dementia with Lewy bodies. //Arch Neurol. - 2000. - 57. - 489^93.

142. Nuytemans, Karen, Jessie Theuns, Marc Cruts, and Christine Van Broeckhoven. Genetic Etiology of Parkinson Disease Associated with Mutations in the SNCA,PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 Genes: A Mutation Update //Hum Mutat. - 2010. - 31(7). - : 763-780.

143. Noe E, Marder K, Karen L, et al. Comparison of dementia with Lewy bodies to Alzheimer's disease and Parkinson's disease with dementia. //Movement disorders. - 2004. - 19. - 60-67.

144. Okazaki H, Lipkin L, Aronson S. Diffuse intracytoplasmic ganglionic inclusions (Lewy type) associated with progressive dementia and quadriparesis in flexion. //J Neuropathol Exp Neurol. - 1961. - 20. -237-244.

145. Okamura N, Arai H, Tashiro M et al. [18F]FDG-PET study in dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease. //Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2001. - 25. - 447-456.

146. Oka H, Mochio S, Morita M, Onouchi K, Yoshioka M, Inoue K. Visual hallucination and cardiovascular autonomic dysfunction in Parkinson's disease. //Electroenceph Clin Neurophysiol. - 2006. - 117.296-297.

147. Olson E, Boeve B, Silber M. Rapid eye movement sleep behavior disorder: demographic, clinical, and laboratory findings in 93 cases. //Brain. - 2000. - 123. - 331-339.

148. Osterrieth P. Le test de copie d'une figure complexe. //Arch Psychol. -1944.-30.-206-356.

149. Pacchetti C, Manni R, Zangaglia R, et al. Relationship between hallucinations, delusions, and rapid eye movement sleep behavior disorder in Parkinson's disease.//Mov Disord. - 2005. - 20. - 14391448.

150. Pakiam AS, Bergeron C, Lang AE. Diffuse Lewy body disease presenting as multiple system atrophy. //Can J Neurol Sci. - 1999. - 26. - 127-131.

151. Pasquier J, Michel BF, Brenot-Rossi I et al. Value of (99m)Tc-ECD SPET for the diagnosis of dementia with Lewy bodies. //Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2002. - 29. - 1342-1348.

152. Petersen R, Doody R, Kurz A, et al. Current concepts in mild cognitive impairment. //Arch Neurol. - 2001. - 58. - 1985-1992.

153. Petersen R, Smith G, Waring S, et al. Mild cognitive impairment: Clinical characterization and outcome.// Arch Neurol. - 1999. - 56. -303-308.

154. Richard IH, Papka M, Rubio A, et al. Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies: one disease or two? //Mov Disord 2002. -17.-1161-1165.

155. Poewe W. What to do when a Parkinson's disease patient starts to hallucinate. //Practical Neurology. - 2008. - 8. - 238-241.

156. Rahkonen Т., Elonienii-Sulkava U., et al. Dementia with Lewy bodies according to consensus criteria in general population aged 75 years or older.// J. Neurol Neurosurg. Psychiatry. - 2003. - 74. - 720-724.

157. Reisberg В et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer disease. //N. Eng. J. Med. - 2003. - 348 (14). - 1333-41.

158. Rogawski M.A., Wenk G.L. The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease. //CNS Drug Rev. - 2003.- 9.-275—308.

159. Ridha B.H., Josephs K.A., Rossor M.N. Delusions and hallucinations in dementia with Lewy bodies: worsening with memantine. //Neurology. -2005.-65.-481—482.

160. Rozzini L., Chilovi B.V., Bertoletti E., et al. Cognitive and Psychopathologie response to rivastigmine in dementia with Lewy bodies compared to Alzheimer's disease: a case control study. //Am J Alzheimers Dis Other Demen. - 2007. - 22(1). - 42^17.

161. Salmon D, Galasko D, Hansen L, et al. Neuropsychological deficits associated with diffuse Lewy body disease. //Brain Cogn. - 1996. - 31. -148-164.

162. Santangelo G, Trojano L, Vitale C, Inanniciello M, Amboni M, Grossi D, Barone P. A neuropsychological longitudinal study in Parkinson's patients with and without hallucinations. //Movement Disorders. - 2007. -22(16).-2418-2425.

163. Schenck C, Mahowald M. REM sleep behavior disorder: Clinical, developmental, and neuroscience perspectives 16 years after its formal identification in SLEEP. //Sleep. - 2002. - 25. - 120-138.

164. Schenck C, Mahowald M. A polysomnographic, neurologic, psychiatric and clinical outcome report on 70 consecutive cases with REM sleep behavior disorder (RBD): sustained clonazepam efficacy in 89.5% of 57 treated patients. //Clev Clin J Med. - 1990. - 57(suppl). -10-24.

165. Serby M., Samuels S.C. Diagnostic criteria for dementia with Lewy bodies reconsidered. //Am J Geriatr Psychiatry.- 2001. - 9(3). -:212-216.

166. Shergill S, Mullan E, D'ath P, et al: What is the clinical prevalence of Lewy body dementia? //Int J Geriatr Psychiatry. - 1994. - 9. - 907-912.

167. Simard M, van Reekum R, Cohen T. A review of the cognitive and behavioral symptoms in dementia with Lewy bodies. //J Neuropsychiatry Clin Neurosci. - 2000. - 12. - 425^150.

168. Simard M, van Reekum R, Myran D, Panisset M, Cohen T, Freedman M, Black S, Suvajac B. Differential memory impairment in dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease. //Brain Cogn. - 2002. -49(2). - 244-9.

169. Spillantini M, Crowther R, Jakes R, et al. Filamentous alpha-synuclein inclusions link multiple system atrophy with Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies. //Neurosci Lett. - 1998. - 251- 205-208.

170. Stavitsky K, McNamarra P, Durso R, Harris E, Auerbach S, Cronin-Colomb A. Hallucinations, dreaming, and frequent dosing in Parkinson

Disease: Impact of right-hemisphere neural networks. //Cognitive and Behavioral Neurology. - 2008. - 21(3). - 143-149.

171. G T Stebbins, C G Goetz, M C Carrillo, K J Bangen, D A Turner, G H Glover, J D E Gabrieli. Altered cortical visual processing in PD with hallucinations: an fMRI study. //Neurology. - 2004. -63. -8. -1409-1416

172. Tariot P.N., Farlow M.R., Grossberg G.T. et al. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil. //JAMA. - 2004. - 291. - 317—324.

173. Tariot PN, Ismail MS. Use of quetiapine in elderly patients. //J Clin Psychiatry. - 2002. - 63. - 21-26.

174. Tiraboschi P., Hansen L.A., Alford M. et al. Cholinergic dysfunction in diseases with Lewy bodies. //Neurology. - 2000. - 54. - 407—411.

175. Trembath Y, Rosenberg C, Ervin JF, et al. Lewy body pathology is a frequent co-pathology in familial Alzheimer's disease. //Acta Neuropathol. - 2003. - 105. - 484-488.

176. Tsuang DW, Dalan AM, Eugenio CJ, et al. Familial dementia with Lewy bodies: a clinical and neuropathological study of 2 families. //Arch Neurol. - 2002. - 59. - 1622-1630.

177. Turner RS, Chervin RD, Frey KA, et al. Probable diffuse Lewy body disease presenting as REM sleep behavior disorder. //Neurology. - 1997. - 49. - 523-527.

178. Verghese J, Crystal HA, Dickson DW, Lipton RB. Validity of clinical criteria for the diagnosis of dementia with Lewy bodies. //Neurology. -1999. -53. - 1974-1982.

179. Varanese S, Perfetti B, Monaco D, et al. Fluctuating cognition and different cognitive and behavioural profiles in Parkinson's disease with dementia: comparison of dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease.//Neurology.-2010.-257 (6).- 1004- 1011.

180. Walker MP, Ayre GA, Cummings JL, et al. The Clinician Assessment of Fluctuation and the One Day Fluctuation Assessment Scale. Two methods to assess fluctuating confusion in dementia. //Brit J Psychiatry. -2000. -177.-252-256.

181. Walker MP, Ayre GA, Perry EK, et al. Quantification and characterization of fluctuating cognition in dementia with Lewy bodies and Alzheimer's disease. //Dem Geriatr Cog Disord. - 2000. - 11. -327-335.

182. Walker Z, Grace J, Overshot R, et al. Olanzapine in dementia with Lewy bodies: a clinical study. //Int J Geriatr Psychiatry. - 1999. - 14. -459^166.

183. Walter BL. Cardiovascular autonomic dysfunction in patients with movement disorders. //Cleve Clin J Med. - 2008. - 75. (suppl 2). - 5458.

184. Wilcock G.K. Memantine for the treatment of dementia. //Lancet Neurology.- 2003. - 2. - 503—505.

185. Wilkinson D., Andersen H.F. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease. //Dement Geriat Cogn Dis. - 2007. - 24. - 138—145.

186. Whitwell JL, Jack CR, Kantarci K et al. Imaging correlates of posterior cortical atrophy. //Neurobiol Aging - 2007. - 28. - 1051-1061.

187. Whitwell JL, Weigand SD, Shiubg MM et al. Focal atrophy in dementia with Lewy bodies on MRI: a distinct pattern from Alzheimer's disease. //Brain. - 2007. - 130. - 708-719.

188. Zaccai J, McCracken C, Brayne C ."A systematic review of prevalence and incidence studies of dementia with Lewy bodies". //Age Ageing. - 2005. - 34 (6). - 561-6. doi:10.1093/ageing/afil90.

189. Zupancic M, MD, Aman Mahajan, MD, and Kamna Handa, MD Dementia With Lewy Bodies: Diagnosis and Management for Primary Care Providers Prim Care Companion //CNS Disord. - 2011. - 13(5). -PCC.llr01190. doi: 10.4088/PCC.llr01190