Особенности клинического течения сахарного диабета 2 типа у больных с неалкогольным стеатогепатитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Бращенкова, Анна Викторовна

• Бращенкова, Анна Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинического течения сахарного диабета 2 типа у больных с неалкогольным стеатогепатитом»

Актуальность проблемы

Сахарный диабет 2 типа (СД) является одной из самых актуальных проблем современной медицины. Медико-социальная значимость СД 2 типа определяется несколькими факторами, одним из которых является высокая распространенность заболевания во всем мире. Среди всех форм диабета на долю СД 2 типа приходится 85-90%. По данным экспертов ВОЗ в 2010 г. согласно прогнозам на нашей планете будут жить около 215 млн. человек, страдающих этим заболеванием. Обращает на себя внимание тот факт, что истинная распространенность СД 2 типа в 2-3 раза превышает регистрируемую по обращаемости. Не менее важным- обстоятельством является хроническое течение заболевания, которое приводит к развитию в первую очередь тяжелых макроваскулярных осложнений, а именно различных проявлений атеросклероза (ишемическая болезнь сердца, острый инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей и пр.). Хроническая гипергликемия при сахарном диабете также связана с повреждением и дисфункцией различных органов: глаз, почек, нервной системы, печени.

Возможность развития патологических изменений печени у пациентов, страдающих СД, описана давно. В 1884 г. Frerichs обнаружил изменения, происходящие в печени у больных «сахарной болезнью». Отражением этого стало появление в клинической практике терминов «диабетический гепатоз» и «жировой гепатоз». С другой стороны следует отметить, что у пациентов с хроническими заболеваниями печени (цирроз, гепатит) встречаемость СД и нарушения" толерантности к глюкозе (НТГ) в несколько раз выше, чем в популяции [7]. Исследования этих фактов привело' к появлению в клинической практике новой нозологической формы, такой как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). В 1980 г. Ludwig J., наблюдая характер изменений печени у больных СД и ожирением без указаний на прием- алкоголя в токсичных дозах, впервые сформулировал понятие неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [135]. В настоящее время НАСГ рассматривается как самостоятельная нозологическая единица, для которой характерны отсутствие употребления алкоголя в гепатотоксичных дозах, повышение биохимической активности печеночных ферментов в крови и* морфологические изменения в печени, подобные изменениям при алкогольном гепатите.

Ранее принято было» считать, ' что HACF обычно протекает доброкачественно, однако проводимые исследования позволяют предположить, что именно НАСГ лежит в основе развития 60-80% криптогенных. циррозов печени, [55i, 180]. Появились работы, свидетельствующие, что' сочетание СД< 2 типа и НАСГ в 2-2,5 раза увеличивает риск развития»цирроза печени»и гепатоцеллюлярной карциномы • [49, 74, 257]. Кроме того, выявление НАСГ у пациентов с СД 2 типа связано с ранним- прогрессированием атеросклероза и более высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем в группе больных СД' 2 типа, сравнимых по возрасту и полу, но без клинико-морфологических признаков НАСГ [232]. Однако, несмотря! на< эти данные в алгоритм обследования пациентов с СД не входят методы диагностики, позволяющие выявлять поражения печени у данной категории, больных. Кроме того, до сих пор не существует стандартизированных подходов по диагностике и лечению НАСГ. Это дает основания считать развитие НАСГ у пациентов с СД" 2 типа важной междисциплинарной медицинской проблемой, многие аспекты которой изучены недостаточно.

Цель исследования

Изучить особенности, клинического течения сахарного диабета 2 типа у больных с неалкогольным стеатогепатитом.

Задачи исследования

1. Исследовать показатели углеводного обмена (индекс инсулинорезистентности, гликозилированный гемоглобин, уровень глюкозы, концентрации инсулина и С-пептида) в сыворотке крови натощак у больных сахарным диабетом 2 типа с неалкогольным стеатогепатитом.

2. Произвести сравнительную оценку особенностей клинических проявлений неалкогольного стеатогепатита и жирового гепатоза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

3. Определить факторы риска развития неалкогольного стеатогепатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

4. Выявить- клинико-лабораторные показатели, свидетельствующие о прогрессировании фиброзных изменений печени у больных сахарным диабетом 2 типа с неалкогольным стеатогепатитом.

5. Оценить влияние а-липоевой кислоты на клинико-лабораторные и морфологические показатели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие у пациентов с сахарным диабетом 2 типа морфологических изменений печени, характерных для неалкогольного стеатогепатита, коррелирует с более высокими значениями индекса инсулинорезистентности, уровня иммунореактивного инсулина, С-пептида, гликозилированного гемоглобина и показателя гликемии натощак.

2. При прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени от жирового гепатоза до неалкогольного стеатогепатита у больных сахарным диабетом 2 типа отмечается рост частоты и выраженности проявлений клинических и биохимических синдромов поражения печени, сочетающихся с выраженными изменениями липидного обмена в виде комбинированной гиперлипидемии.

3. Применение а-липоевой кислоты у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом способствует улучшению показателей углеводного и липидного обменов, уменьшению клинико-лабораторных, ультразвуковых и морфологических признаков неалкогольного стеатогепатита.

Научная новизна

Сравнительная оценка клинико-лабораторных показателей выявила особенности течения сахарного диабета 2 типа у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, а также позволила провести дифференциальную диагностику между клиническими, биохимическими и морфологическими признаками жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита у больных сахарным диабетом 2 типа.

Исследование показателей индекса- инсулинорезистентности, уровня инсулина, С-пептида, глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом позволило оценить взаимосвязь морфологических изменений печени и углеводного обмена у данной категории больных.

В работе была проведена комплексная оценка влияния а-липоевой кислоты на показатели углеводного и липидного обменов, клинико-лабораторные, ультразвуковые и морфологические признаки неалкогольного стеатогепатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Практическая значимость работы

У всех пациентов с сахарным диабетом 2 типа целесообразно проводить исследования, направленные на выявление неалкогольного-стеатогепатита и других форм неалкогольной жировой болезни печени. Своевременная диагностика неалкогольного стеатогепатита может способствовать улучшению метаболического контроля и прогноза течения заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счет адекватного подбора как сахароснижающей терапии, так и назначения а-липоевой кислоты, оказывающей положительное влияние на течение неалкогольного стеатогепатита.

Выполнение пункционной биопсии является методом выбора для установления степени повреждения печени и прогноза дальнейшего течения заболевания у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при подозрении на неалкогольный стеатогепатит.

Определены показания для применения а-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом.

Личный вклад автора

Автором непосредственно проведены отбор пациентов для исследования, клиническое обследование больных, первичная обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка, анализ полученных данных.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практическую деятельность эндокринологического отделения СПб ГУЗ «Городской консультативно-диагностичекий центр № 1, Территориальный диабетологический центр», гастроэнтерологического отделения СПб ГУЗ «Городская Больница Святой Преподобномученицы Елизаветы».

Положения диссертации внедрены в педагогический и научно-исследовательский процессы кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава».

Апробация работы

Результаты работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры эндокринологии им. В.Г. Баранова ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава» и 2-ой кафедры терапии усовершенствования врачей ГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова», 5-ом Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 статья в журнале «Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии», рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 181 странице машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 264 литературных источника, из них 15 отечественных и 249 зарубежных работ. Диссертация иллюстрирована 15 рисунками и содержит 57 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Бращенкова, Анна Викторовна

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом по сравнению с больными сахарным диабетом 2 типа и жировым гепатозом отмечается большая частота болевого абдоминального, диспепсического, астеновегетативного синдромов, а также преобладание цитолитического и холестатического синдромов в сочетании с комбинированной дислипопротеидемией.

2. Сочетание сахарного диабета 2 типа с неалкогольным стеатогепатитом характеризуется более выраженными, чем для изолированного течения сахарного диабета, нарушениями углеводного обмена в виде увеличения значений иммунореактивного инсулина, С-пептида, уровня глюкозы натощак, индекса инсулинорезистентности НОМА-1Ы и гликозилированного гемоглобина.

3. Развитие неалкогольного стеатогепатита у пациентов с сахарным диабетом 2 типа зависит от длительности сахарного диабета и принадлежности к женскому полу. При этом дополнительными факторами риска являются снижение индекса АСТ/АЛТ, повышение активности щелочной фосфатазы, снижение уровня липопротеидов высокой плотности, повышение уровня общего холестерина и коэффициента атерогенности.

4. Прогрессирование фиброзных изменений в печени у больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом связано с возрастом пациента, длительностью сахарного диабета, индексом массы тела, уровнем иммунореактивного инсулина, общего холестерина и триглицеридов.

5. Включение а-липоевой кислоты в комплексную терапию сахарного диабета 2 типа и неалкогольного стеатогепатита способствовало регрессии болевого абдоминального, диспепсического и астеновегетативного синдромов, нормализации биохимических показателей синдромов цитолиза и холестаза, явлений дислипопротеидемии, уменьшению степени стеатоза, гепатита и стадии фиброзных изменений в печени на фоне улучшения показателей компенсации сахарного диабета в виде снижения уровня глюкозы натощак, индекса НОМА-ГО и гликозилированного гемоглобина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения неблагоприятного прогноза клинического течения и оценки риска развития осложнений все пациенты с сахарным диабетом 2 типа нуждаются в обследовании, включающем клинические, лабораторные и инструментальные методы диагностики неалкогольной жировой болезни печени и в особенности неалкогольного стеатогепатита.

2. Для подтверждения диагноза неалкогольного стеатогепатита, выбора тактики лечения и оценки прогноза заболевания у больных сахарным диабетом 2 типа с цитолитическим синдромом неясной этиологии и наличием других компонентов метаболического синдрома целесообразным является проведение пункционной биопсии печени.

3. Лечение больных неалкогольным стеатогепатитом и сахарным диабетом 2 типа должно дополнительно включать назначение а-липоевой кислоты по 600 мг внутривенно капельно в течение 14 дней, далее по 600 мг внутрь однократно в сутки в течение 3-6 месяцев.

4. В случае продолжительности сахарного диабета 2 типа более 3 лет, принадлежности к женскому полу, снижения' индекса АСТ/АЛТ менее 0,96; нарастания активности щелочной фосфатазы более 78,5 Ед/л, дислипопротеидемии в виде гиперхолестеринемии более 6,1 ммоль/л и снижения уровня липопротеидов высокой плотности менее 1,4 ммоль/л у пациентов можно прогнозировать развитие неалкогольного стеатогепатита.

5. При наличии у больных сахарным диабетом 2 типа и неалкогольным стеатогепатитом возраста более 54 лет, длительности сахарного диабета более 5 лет, индекса массы тела более 26 кг/м2, уровня иммунореактивного инсулина более 20 мкМЕ/мл, уровня общего холестерина более 7 ммоль/л, значения триглицеридов более 2,4 ммоль/л можно прогнозировать неблагоприятное течение заболевания с быстрым прогрессированием фиброзных изменений в печени.

154

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бращенкова, Анна Викторовна, 2008 год

1. Балаболкин М.И., Дедов И.И. Генетические аспекты сахарного диабета // Сахарный диабет. №1 (6) - 2000. - С. 2-10.

2. Бацков С.С. Ультразвуковая диагностика в гастроэнтерологии. — СПб.:. Специальная литература. 1995. - 186 с.

3. Беленков ТО.II., Терновой С.К., Беличенко О.И. Клиническое применение МРТ с контрастным усилением. М.: Видар. - 1996. - 97 с.

4. Боровиков В.Г1; Боровиков И.11. STATISTICA — Статистический анализ и обработка данных в среде Windows. М;: Филин. - 1997. -110 с.

5. Габуния Р.И:, Колесникова Е.К. КТ в компьютерной диагностике. — М.: Медицина.- 1995. 154 с.6¿ Гельман В .Я. Компьютерный анализ медицинских данных для аспирантов. Учебное пособие. СПб.:СПб МАПО: - 1999; - 59 с.

6. Дедов И.И., Шестакова М.В.Сахарный диабет (Руководство для врачей); -М.::Универсум Паблишинг.— 2003.-456 с.

7. Дедов И.И., Фадеев; В.В. Введение в диабетологию. (Руководство для врачей). М„ 1998. - С. 31-36.

8. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицинская статистика. СПб;: Фолиант. — 2006. —432 с.

9. Иванников И.О., Сюткин В;Е. Общая гепатология. Москва: Медпрактика-М. - 2003; - 160 с.

10. Кармазановский Г. Г., Вилявин М. Ю., Никитаев М. С. Компьютерная томография печени и желчных путей. М.: Паганель-Бук. - 1997 —358 с.

11. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, геиатологии. 2001. - № I. - С34-36.

12. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. — М.: Гэотар, Медицина. — 2000. 256 с.

13. Терновой С. К., Синицын В. Е. Электронный учебный атлас магнитно-резонансной и компьютерной томографии брюшной полости. М.: Видар. - 2000.-243 с.

14. Юнкеров В .И:, Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов. СПб.: ВмедА. - 2002. - 266 с.

15. Adams L.A., Angulo P., Lindor K.D. Nonalcoholic fatty liver disease // C.M.A.J. 2005 Mar. - Vol. 172, № 7. - P. 899-905.

16. Adams L.A., Lymp J.F., St. Sauver J. et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study // Gastroenterology. 2005 Jul.-Vol. 129,№ l.-P. 113-121.

17. Adler M., Schaffner F. Fatty liver hepatitis and cirrhosis in obese patients // Am. J. Med. 1979. - Vol:67. - P. 811-816.

18. Aguirre V., Werner E.D., Giraud J. et al. Phosphorylation of serine307 in insulin receptor substrate-1 blocks interactions with the insulin receptors and inhibits insulin action // J.Biol.Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 1531-1537.

19. Andersen Т., Gluud C., Franzman M.B., Christoffersen P. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects // J.Hepatol. 1991. — Vol. 12. -P. 224-229.

20. Angelico F., Burattin M., Alessandri C. et al. Drugs improving insulin resistance for non-alcoholic fatty liver disease and/or non-alcoholic steatohepatitis // Cochrane Database Syst. Rev. 2007 Jan. - Vol. 24, № 1. -CD005166.

21. Angulo P. Non-alcoholic fatty liver disease // N.Engl.J.Med. 2002. - Vol. 346.-P. 1221-1231.

22. Angulo P., Alba L.M., Petrovic L.M. et al. Leptin, insulin resistance, and liver fibrosis in human nonalcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. 2004 Dec. -Vol. 41, № 6.- P. 943-949.

23. Angulo P., Keach J.C., Batts K.P., Lindor K.D. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. — 1999. — Vol. 30.-P. 1356-1362.

24. Babich M.M., Pike I., Shiffman M.L. Metformin-induced acute hepatitis // Am. J. Med. 1998. - Vol. 104. - P. 490-492.

25. Bacon B.R., Farahvash M.J., Janney C.G., Neuschwander-Tetri B.A. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity // Gastroenterology. —1994.-Vol. 107.- P. 1103-1109.

26. Baldeweg S.E., Golay A., Natali A. et al. Insulin resistance, lipid and fatty acid concentrations in 867 healthy Europeans // Eur. J.Clin.Invest. 2000. - Vol.30. P.45-52.

27. Baldridge A.D., Peres-Atayde A.R., Graeme-Cook F. et 'al. Idiopathic steatohepatitis in childhood: a multicenter retrospective study // J. Pediatr.1995. Vol. 127. - P. 700-704'.

28. Barnes P.J. Nuclear factor-kappa B // Int. J. Biochem.Cell. Biol. 1997 Jun. -Vol. 29, №6. -P. 867-870.

29. Barnes P.J., Karin M. Nuclear factor-kappaB: a pivotal transcription-factor in chronic inflammatory diseases // N.Engl J.Med. 1997 Apr. —Vol. 336, № 15 -P. 1066-1071.

30. Basaranoglu M., Acbay O., Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis // J.Hepatol. —1999. — Vol. 31.-P. 384.

31. Basso L.V., Havel RJ. Hepatic metabolism of free fatty acids in normal and diabetic dogs // J. Clin. Invest. 1970. - Vol. 49. - P. 537-547.

32. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis // J. Clin. Invest. 2005. - Vol. 115. — P. 209-218.

33. Bataller R., Sancho-Bru P., Gines P., Brenner D.A. Liver fibrogenesis: a new role for the renin-angiotensin system // Antioxid. Redox. Signal. 2005 Sep-Oct. - Vol. 7, №9-10.-P. 1346-1355.

34. Bataller R., Schwabe R.F., Choi Y.H. et al. NADPH oxidase signal transduces angiotensin II in hepatic stellate cells and is critical in hepatic fibrosis // Clin. Invest. -2003. Vol. 112. -P. 1383-1394.

35. Bennett B.L., Satoh Y., Lewis A.J. JNK: A new therapeutic target for diabetes // Curr. Opin. Pharmacol. 2003. - Vol. 3. - P. 420-425.

36. Berkson B.M. A conservative triple antioxidant approach to the treatment of hepatitis C. Combination of a-lipoic acid (thioctic acid), silymarin, and selenium: three case histories // Med. Klin. 1999. - Vol. 94, Suppl. 3. - P. 84-89.

37. Biewenga G.P., Haenen G.R., Bast A. The pharmacology of the antioxidant lipoic acid // Gen. Pharmacol. 1997. - Vol. 29. - P.315-331.

38. Bilska A., Wtodek L. Lipoic acid the drug of the future? // Pharmacol. Rep. -2005 Sep. - Vol. 57. - P. 570-577.

39. Boden G. Role of fatty acids in the pathogenesis of insulin resistance and NIDDM // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 3-10.

40. Bouloumie A., Curat C.A., Sengenes C. et al. Role of macrophage tissue infiltration in metabolic diseases // Curr .Opin. Clin. Nutr. Metab.Care. — 2005 Jul. -Vol. 8, № 4. P. 347-54.

41. Brea A., Mosquera D., Martin E. et al. Nonalcoholic fatty liver disease is associated with carotid atherosclerosis: a case-control study // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005 May. - Vol. 25, № 5. - P. 1045-1050.

42. Brunt E.M. Non-alcoholic steatohepatitis: definition and pathology // Sem.Liv.Dis. 2001. - Vol.21. - P. 3-16.

43. Brunt E.M., Janney C.G., Di Bisceglie A.M. et al. Non-alcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions // Am. J. Gastroenterol. 1999. - Vol. 94. - P. 2467-2474.

44. Buckwalter J. A. Clinical trial of jejunoileal and gastric bypass for the treatment of morbid obesity: four-year progress report // Am. Surg. 1980. - Vol. 46. -P. 377-381.

45. Bugianesi E., Leone N., Vanni E. et al. Expanding the natural history of nonalcoholic steatohepatitis: from cryptogenic cirrhosis to hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. 2002. - Vol. 123: - P. 134-140.

46. Bugianesi E., Vanni E., Marchesini G. NASH and the risk of cirrhosis and hepatocellular carcinoma in type 2 diabetes // Curr. Diab. Rep. 2007 Jun. — Vol. 7, № 3. - P. 175-180.

47. Buglianesi E., McCullough A.J., Marchesini G. Insulin resistance: Ametabolic pathway to chronic liver disease // Hepatology. 2005. - Vol. 42. - P. 9871000.

48. Busse E., Zimmer G., Schopohl B., Kornhuber B. Influence of alpha-lipoic acid on intracellular glutathione in vitro and in vivo // Arzneimittelforschung. — 1992. Vol. 42. - P. 829-831.

49. Bylund A.C., Bjuro T., Cederblad G. et al. Physical training in man. Skeletal muscle metabolism in relation to muscle morphology and running ability // Eur. J. Appl. Physiol. 1977. - Vol. 36. - P. 151-169.

50. Cai D., Yuan M., Frantz D.F. et al. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB // Nat. Med. -2005 Feb. Vol. 11, №2.- P. 183-190.

51. Cairns S.R., Kark A.E., Peters T.J. Raised hepatic free fatty acids in a patient with acute fatty liver after gastric surgery for morbid obesity // J. Clin. Pathol. — 1986. Vol.39. - P. 647—649.

52. Caldwell S.H., Oelsner D.H., IezzoniJ.C. et al. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease // Hepatology. — 1999 Mar. Vol. 29, № 3. - P. 664-669.

53. Canbay A., Friedman S., Gores, G.J. Apoptosis: the nexus of liver injury and fibrosis // Hepatology. 2004. - Vol. 39. - P. 273-278.

54. Cao Q., Mak K.M., Lieber C.S. Leptin represses matrix metalloproteinase-1 gene expression in LX2 human hepatic stellate cells // J. Hepatol. 2007 Jan. — Vol. 46, № l.-P. 124-33.

55. Charlton M., Kasparova P., Weston S. et al. Frequency of nonalcoholic steatohepatitis as a cause of advanced liver disease // Liver. Transpl. 2001. — Vol. 7.-P. 608-614.

56. Clark J.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. - P. 955-956.

57. Combettes-Souverain M., Issad T. Molecular basis of insulin action // Diabetes Metab. 1998. - Vol. 24. - P. 477-489.

58. Coppack S.W., Evans R.D., Fisher R.M. et al. Adipose tissue metabolism in obesity: lipase action in vivo before and after a mixed meal // Metabolism. -1992.-Vol. 41.-P. 264-272.

59. Cusi K., Maezono K., Osman A. et al. Insulin resistance differentially affects the PI3-kinase-and MAP kinase-mediated signaling in human muscle // J. Clinlnvest.- 2000. -Vol. 105.-P. 311-320.

60. Day C.P. Pathogenesis of steatohepatitis // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2002 Oct. - Vol.16, №-5. - P. 663-78.

61. Dixon J.B., Bhathai P.S., ©'Brian P.E. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of honalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis iri'the severely obese // Gastroenterology. 2001. - Vol. 121.- P. 91 -100. ■ .

62. Dixon J.B., Bhathai P.S^, O'Brien P.E. Weight: loss and non-alcoholic fatty liver disease: falls in gamma-rglutamyl transferase concentrations are associated with histologic improvement // Obes. .Surg. 2006 Oct. - Vol. 16, № 10. - P: 1278-1286;

63. Ducommun J:Ci, Goldberg H.I., Korobkin M. et al. The relation of liver fat to computed tomography numbers: a-preliminary experimental study in rabbits // Radiology. 1979: - Vol: 130; - Pi.511-5131

64. El-Serag H.B., Tran I"., Everhart J.E. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma'// Clinical-liver, Pancreas, and Biliary Tract. 2004 Feb. - Vol. 126, № 2. - P: 460-468.

65. Esterbauer H., Schaur R.J., Zollner H. Chemistry and biochemistry of 4-hydroxynonenal, malonaldehyde and related aldehydes // Free Radic Biol. Med. -1991.-Vol. 11, № l.-P. 81-128.

66. Estrada D.E., Ewart H.S., Tsakiridis T. et al. Stimulation of glucose uptake by the natural coenzyme alpha-lipoic acid/thioctic acid: participation of elements of the insulin signaling pathway //Diabetes. 1996.-Vol. 45.-P. 1798-1804.

67. Evans J.L., Goldfine I.D. a-Lipoic acid: A multifunctional antioxidant that improves insulin sensitivity in patients with Type II diabetes // Diabetes Tech. Therap. 2000. - Vol. 2. - P. 401-413.

68. Farrell G.C. Signalling links in the liver. Knitting SOCS with fat and inflammation // J. Hepatol. 2005. - Vol. 43. - P. 193-196.

69. Feldstein A.E., Werneburg N.W., Canbay A., et al. Free fatty acids promote hepatic lipotoxicity by stimulating TNF-alpha expression via a lysosomal pathway // Hepatology. 2004 Jul. - Vol. 40, № 1. - p. 185-194.

70. Fogelholm M., Kukkonen-Harjula K., Nenonen A., Pasanen M. Effects of walking training on weight maintenance after a very-low-energy diet in premenopausal obese women: a randomized controlled trial // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160: - P. 2177-2184.

71. Franssila-Kallunki A., Rissanen A., Ekstrand A. et al. Effects of weight loss on substrate oxidation, energy expenditure, and insulin sensitivity in obese individuals // Am. J. Clin. Nutr. 1992. - Vol. 55. - P. 356-361.

72. Franssila-Kallunki A., Rissanen A., Ekstrand A. et al. Weight loss by very-low-calorie diets: effects on substrate oxidation, energy expenditure, and insulin sensitivity in obese subjects // Am. J. Clin. Nutr. 1992. - Vol. 56. - P. 247248.

73. Franzese A., Vajro P., Argenziano A., et al. Liver involvement in obese children: ultrasonography and- liver enzyme levels at diagnosis and' during follow-up in an Italian population// Dig. Dis. Sci. 1997. - Vol. 42. - P. 14281432. : .

74. Friedman J.M., Halaas J;L. Leptin and? the regulation» of body weight in mammals // Nature. 1998 Oct. - Vol. 395, № 6704. - P. 763-770:

75. Furuya G.K., de Oliveira C.P., de Mello E.S. et.al. Effects of bariatric surgery on nonalcoholic fatty liver'disease: preliminary findings after, 2 years // J; Gastroenterol; Hepatol. -2007 Apr. Vol. 22, № 4.-P. 510-514.

76. Galli A., Crabb D.W., Geni E. et ah Antidiabetic: thiazolidinediones inhibit collagen synthesis, and hepatic stellate cell activation: in vivo: and' in vitro // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122.- P. 1924-1940.

77. Gendreau-Tranquart C., Barbieux J.P., Gillion J.M. et al. A case of hepatitis caused by exifone and bezafibrate // Gastroenterol. Clin. Biol: 1989. - Vol. 13.-P; 427.

78. George D.K., Goldwurm S., MacDonald G.A. et al: Increased hepatic iron concentration;: in nonalcoholic steatohepatitis is associated with increased fibrosis // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. - P. 311 -318.

79. Goodpaster B.H., Kelley D:E., Wing R.R. et: al; Effects; of weight loss on> regional fat distribution and insulin sensitivity in obesity // Diabetes. 1999. -Vol. 48.-P. 839-847.

80. Gore R.M. Textbook of gastrointestinal radiology. Philadelphia: Saunders. -1994.-P. 1968-2017.

81. Griffen- W.O., Young V.L., Stevenson C.C. A prospective comparison of gastric and jejunoileal bypass procedures for morbid obesity // Ann. Surg. -1977.-Vol. 186.-P. 500-509.

82. Grimm I.S., Schindler W., Haluszka O. Steatohepatitis and fatal hepatic failure after biliopancreatic diversion // Am. J. Gastroenterol. — 1992. — Vol. 87. — P. 775—779.

83. Grunert R.R. The effect of DL alpha-lipoic acid1 on heavy-metal intoxication in mice and dogs // Arch. Biochem. Biophys. 1960. -Vol. 86. -P. 190-194.

84. Grunfeld C., Zhao C., Fuller J. et al. Endotoxin and cytokines induce expression of leptin, the ob gene product, in hamsters // J. Clin. Invest. — 1996 May. Vol. 97, №9.-P. 2152-2157.

85. Halloran L.G., Hutcher N.E., Levinson S.A. et al.Morphology of the liver before and after intestinal bypass for morbid obesity // Surg. Forum. 1974. -Vol. 25,- P. 359-361.

86. Hamilton D.L., Vest T.K., Brown B.S. et al. Liver injury with alcoholiclike hyalin after gastroplasty for morbid obesity // Gastroenterology. 1983. -Vol. 85.- P. 722-726.

87. Hegazi R.A., Sutton-Tyrrell K., Evans R.W. et al. Relationship of adiposity to subclinical atherosclerosis in obese patients with type 2 diabetes // Obes. Res. 2003 Dec.- Vol. 11,№12.- P.1597-1605.

88. Hotamisligil G.S., Arner P., Caro J.F. et al. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance//J. Clin. Invest. 1995 May. - Vol. 95, №5.- P. 2409-2415.

89. Hotamisligil G.S., Peraldi P., Budavari A., et al. IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-alpha- and obesity-induced insulin resistance // Science. 1996 Feb. - Vol. 271, № 5249. - P. 665668.

90. Hui J.M., Hodge A., Farrell G.C. et al. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? // Hepatology. 2004 Jul. - Vol. 40, № 1. - P. 4654.

91. Hussein O., Grosovski M., Schlesinger S. et al. Orlistat Reverse Fatty Infiltration and Improves Hepatic Fibrosis in Obese Patients with Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) // Dig. Dis. Sci. 2007 Apr . - Vol. 52, № 10. - P. 2512-2519.

92. Itoh S., Igarashi M., Tsukada Y., Ichinoe A. Nonalcoholic fatty liver with alcoholic hyalin after long-term glucocorticoid therapy // Acta. Hepatogastroenterol. (Stuttg) . -1977. Vol.24. -P. 415-418.

93. Itoh S., Yougel T., Kawagoe K. Comparison between nonalcoholic steatohepatitis and alcoholic hepatitis // Am. J. Gastroenterol. 1987. - Vol. 82. -P. 650-654.

94. Jacob S., Henriksen E.J., Schiemann A.L. et al. Enhancement of glucose disposal in patients with type 2 diabetes by alpha-lipoic acid // Arzneimittelforschung. 1995. - Vol.45. -P. 872-874.

95. Jacob S., Henriksen E.J., Tritschler H.J. et al. Improvement of insulin-stimulated glucosedisposal in type 2 diabetes after repeated parenteral administration of thioctic acid // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. -Vol. 104. -P. 284-288.

96. Jacob S., Ruus P., Hermann R. et al. Oral administration of RAC-alpha-lipoic acid modulates insulin sensitivity in patients with type-2 diabetes mellitus: a placebo-controlled pilot trial // Free Radie. Biol. Med. 1999. -Vol.27. -P. 309-314.

97. Jacobs J.E., Birnbaum B.A., Shapiro M.A. et al. Diagnostic criteria for fatty infiltration of the liver on contrast-enhanced helical CT // A.J.R. 1998. -Vol. 171. -P. 659-664.

98. Kagan V., Serbinova E., Packer. L. Antioxidant effécts of ubiquinones in< microsomes and; mitochondria are mediated by tocopherol; recycling: //. Biochem. Biophys. Res. Commun. -1990. Vol. 169. - P. 851-857.

99. Kelley D.E., Mandarino E.J; Fuel; selection; in human; skeletal muscle in insulin resistance: a reexamination // Diabetes; 2000. - Vol. 49. - P. 677 683;

100. Kern P.A., Saghizadeh M., Ong J.M. et al. The expression of tumor necrosis factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight lossj and relationship to lipoprotein lipase// J. Clin. Invest. 1995 May. - Vol. 95, № 5. - P. 2111-2119.

101. Kern W.I 1., Páyne J.H., Dewind E.T. Hepatic changes after small-intestinal bypass for morbid obesity // Am. J. Clin. Pathol. 1974. - Vol. 61. -P: 763768. '

102. Kersten S., Seydoux J., Peters J.M. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha mediates the adaptive response to fasting // J. Clin. Invest. — 1999 Jun. Vol. 103,№ 11. -P. 1489-1498.

103. Kim J.K., Fillmore J.J., Chen Y. et al. Tissue-specific overexpression of lipase causes tissue-specific insulin resistance // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. Vol. 98. - P. 7522-7527.

104. Kim S.P:, Ellmerer M., Van CittersG.W.,.BergmanR.N. Primacy of hepatic, insulin resistance in the development of metabolic syndrome induced by an; isocaloric moderate-fat diet in; the dog // Diabetes. 2003. -Vol. 52. P. 2453-2460.

105. Kim W.R., Poterucha J.J., Porayko M.K. et al. Recurrence of nonalcoholic steatohepatitis following liver transplantation // Transplantation. 1996. -Vol. 62.-P. 1802-1805.

106. Kitada T., Seki S., Iwai S. et al. In situ detection of oxidative DNA damage, 8-hydroxydeoxyguanosine, in chronic human liver disease // J. Hepatol. 2001 Nov. - Vol. 35, № 5. -P. 613-618».

107. Knobler H., Schattner A., Zhornicki T. et al. Fatty liver — an additional and treatable feature of the insulin resistance syndrome // Q.J.M. 1999. —Vol: 92. -P. 73-79.

108. Konrad T., Vicini P., Kusterer K. et al. Alpha-lipoic acid treatment decreases serum lactate and pyruvate concentrations and improves glucose effectiveness in lean and obese patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 1999. -Vol. 22. -P. 280-287.

109. Krentz A.J. Non-alcoholic steatohepatitis // Lancet. 1999. - Vol. 354. -P. 1300.

110. Kudo M. Hepatocellular carcinoma and NASH // J. Gastroenterol. 20041 -Vol. 39, №4. -P. 409-411.

111. Laurin J., Lindor K.D., Crippin J.S. et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the, treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study // Hepatology. 1996. -Vol. 23. -P. 1464-1467.

112. Lavine J.E. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study // J. Pediatr. 2000. - Vol. 136. - P. 734-738.

113. Leclercq I.A., Farrell G.C., Field J. et al. CYP2E1 and CYP4A as microsomal catalysts of lipid peroxides in murine nonalcoholic steatohepatitis // J. Clin. Invest. -2000. Vol. 105. -P. 1067-1075.

114. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients // Hum. Pathol. 1989. -Vol.20. -P. 594-598.

115. Lee Y. et al. Liporegulation in diet-induced obesity: the antisteatotic role of hyperleptinemia // J. Biol. Chem. -2001. Vol.276. - P. 5629-5635.

116. Lewis G.F., Carpentier A., Adeli K., Giacca A. Disordered Fat Storage and Mobilization in the Pathogenesis of Insulin Resistance and Type 2 Diabetes // Endocrine Reviews. 2002. - Vol. 23, № 2. -P. 201-229.

117. Lin H.Z., Yang S.Q., Chuckaree C. et al. Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice // Nat. Med. 2000. — Vol. 6. - P. 9981003.

118. Ludwig J. et al. Nonalcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. -1997.-Vol. 12.-P. 398-403.

119. Ludwig J. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease // Mayo Clin. Proc. 1980. - Vol. 55. - P. 434-438.

120. Lutchman G., Modi A., Kleiner D.E. et al. The effects of discontinuing pioglitazone in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2007 Jun. - Vol. 46. - P. 424-429.

121. Mäher J.J., Tzagarakis C., Giménez A. Malondialdehyde stimulates collagen production by hepatic lipocytes only upon activation in primary culture // Alcohol Alcohol. 1994 Sep. - Vol. 29, № 5. - P. 605-610.

122. Mantón N.D., Lipsett J., Moore DJ. et al. Non-alcoholic steatohepatitis in children and adolescents // Med. J. Aust. 2000. - Vol. 173. - P. 476-479.

123. Marquet A., Tse Sum Bui B., Florentin I). Biosynthesis of biotin and lipoic acid"// Vitam; Horm: — 2001. — Vol; 61. P; 51-94.

124. Marubbio A.T., Buchwald H., Schwartz MIZ., Varco R. Hepatic, lesions of central pericellular fibrosis in morbid obesity, and after jejunoileal bypass // Am. J. Clin. Pathol; 1976. - Vol.66. - P. 684-691.

125. Mezey E. Dietary fat and alcoholic liver disease // Hepatology. 1998. — Vol. 28. - P. 901-905.

126. Migneco G., Mascarella A., La Ferla A., Attianese R. Clofibrate hepatitis. A case report//Minerva Med. 1986. - Vol.77. -P. 799-800:

127. Milani S. et al. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis // Gastroenterology. 1990; — Vol. 98. — P. 175-184.

128. Morikawa T., Yasuno R., Wada H. Do animal cells synthesize lipoic acid? Identification of a mouse cDNA encoding a lipoic acid synthase located in mitochondria//Fed. Euro. Biochem. Soc. 2001. - Vol.498. - P. 16-21.

129. Morrisey K., Evans R.A., Wakefield L., Phillips A.O. Translationalregulation of renal proximal tubular epithelial cell transforminggrowth factor-beta 1 generation- by insulin //Am. J. Pathol. — 2001. Vol. 159. - P. 1905-1915.

130. Muller L., Menzel H. Studies on the efficacy of lipoate and dihydrolipoate in the alteration of cadmium2+ toxicity in isolated hepatocytes // Biochim. Biophys. Acta. 1990. - Vol. 1052. - P. 386-391.

131. Murphy M.E., Sies H. Antioxidant activity of dihydrolipoate against microsomal, lipid peroxidation and its dependence on alphatocopherol // Biochem. Biophys. Acta. 1989. - Vol. 1001. -P. 256-261.

132. Nair S., Diehl A.M., Wiseman M. et al. Metformin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004 Jul. Vol. 20, № 1. - P. 23-28.

133. Nazim M., Stamp G., Hodgson H.J. Non-alcoholic steatohepatitis associated with small intestinal diverticulosis and bacterial overgrowth // Hepatogastroenterology. 1989. - Vol.36. -P. 349-351.

134. Neel J.V. Diabetes mellitus: a thrifty genotype rendered detrimental by progress? // Am. J. Hum. Genet. 1962. - Vol. 14. - P. 353-362.

135. Neuschwander-Tetri B.A., Brunt E.M., Wehmeier K.R. et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone // Hepatology. 2003. - Vol. 38. -P.1008-1017.

136. Nicolucci A., Carinci F., Grapel J.G. et al. The efficacy of tolrestat in the treatment of diabetic peripheral neuropathy. A meta-analysis of individual patient data// Diabetes Care. 1996. - Vol. 19. -P. 1091-1096.

137. Nonomura A., Mizukami Y., Unoura M; et al. Clinicopathologic study of alcohol-like liver disease in non-alcoholics; nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis// Gastroenterol. Jpn. 1992. - Vol. 27. -P. 521-528.

138. Oben J.A., Roskams Т., Yang S. et al. Hepatic fibrogenesis requires sympathetic neurotransmitters // Gut. 2004 Mar. - Vol. 53, №3. — P. 438445.

139. Oben J.A., Roskams Т., Yang S. et al. Norepinephrineinduces hepatic fibrogenesis in leptin deficient ob/ob mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. - Vol. 308. - P. 284-292.

140. O'Leary D.H., Polak J.F. Intima-media thickness: a tool for atherosclerosis imaging and event prediction // Am. J. Cardiol. 2002 Nov. - Vol. 21. - P. 1821.

141. Oneta C.M., Dufour J.F. Non-alcoholic fatty liver disease: treatment options based on pathogenic considerations // Swiss. Med. Wkly. 2002 Sep. — Vol. 132.-P. 493-505.

142. Ong J., Younossi Z.M., Reddy V. et al. Cryptogenic cirrhosis and posttransplantation nonalcoholic fatty liver disease // Liver Transpl. — 2001 Sep. Vol. 7, №9. -P. 797-801.

143. Packer L., Kraemer K., Rimbach G. Molecular aspects of lipoic acid in the prevention of diabetes complications//Nutrition. 2001. — Vol. 17.— P. 888895.

144. Pagano G., Pacini G., Musso G. et al. Nonalcoholic steatohepatitis, insulin resistance, and metabolic syndrome: further evidence for an etiologic association//Hepatology. 2002 Feb. - Vol. 35, № 2. - P. 367-372.

145. Palmer M., Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in overweight patients//Gastroenterology. 1990. - Vol.99. - P. 14081413.

146. Patrick L. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Relationship to Insulin Sensitivity and Oxidative Stress. Treatment Approaches Using Vitamin E, Magnesium, and Betaine // Altern. Med. Rev. 2002. - Vol. 7, № 4. - P. 276291.

147. Patrick L. Nutrients and HIV: part three N-acetylcysteine, alpha-lipoic acid, L-glutamine, and L-carnitine // Altern. Med. Rev. - 2000 Aug. - Vol. 5. - P. 290-305.

148. Pérez-Carreras M., Del Hoyo P., Martín M.A. et al. Defective hepatic mitochondrial respiratory chain in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2003 Oct. - Vol. 38. - P. 999-1007.

149. Pessayre D., Bichara M., Degott C. et al. Perhexilene maleate-induced cirrhosis//Gastroenterology. 1979: - Vol*. 76. -P. 170-171.

150. Phillips P.J., Scicchitano R., Clarkson A.R., Gilmore H.R. Metformin associated lactic acidosis // Aust. N. Z. J. Med. 1978. - Vol. 8. - P. 281284.

151. Poucell S., Ire ton J., Valencia-Mayoral P. et al. Amiodarone-associated phospholipidosis and fibrosis of the liver. Light; immunohistochemical, and electronmicroscopic studies // Gastroenterology. 1984. - Vol. 86. - P. 926-936.

152. Propst A., Propst T., Judmaier. G., Vogel W. Prognosis in nonalcoholic steatohepatitis//Gastroenterology. 1995. -Vol. 108: -P. 1607.

153. Radi R., Cassina A., Hodara R. Nitric oxide and» peroxynitrite interactions with mitochondria // Biol. Chem. 2002 Mar-Apr. - Vol; 383, № 3-4. - P: 401-409.

154. Radi R., Cassina A., Hodara R. et al: Peroxynitrite reactions and formation in mitochondria II Free.Radic. Biol.Med. 2002 Dec. - Vol: 33. - P. 14511464.

155. Ralinau K. J:, Meissnert H. P., Finn J. R. et al. Effects of 3-week oral treatment with antioxidant thioctic acid-(a-lipoic acid): in-symptomatic diabetic polyneuropathy//Diabet. Med. 1999: - Vol. 16. - P: 1040-1043.

156. Ratziu V., Giral'P:", Charlotte F., et al. Liver fibrosis in overweight patients // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118.- P. 1117-1123.

157. Reaven G.M: Role of insulin resistance in human disease // Diabetes 1988.- Vol. 37. P. 1597-1607.

158. Rui L., Yuan M., Frantz D. et al. SOCS-1 and SOCS-3 block insulin signaling by ubiquitin-mediated-degradation of IRS 1 and IRS2 // J. Biol: Chem;- 2002.- Vol. 277. P. 42394- 42398.

159. Saad;M:F., Knowler W:C., Pettitt D.J: et al. Sequential changes in serum insulin concentration during development of non-insulin-dependent diabetes // Lancet. 1989Jun. - VoL 17, № 1. - P: 1356-1359;

160. Saadeh S., Younossi Z.M., Remer B.M. et al: The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology.:- 2002 Sep. -Vol. 123, №3.-P. 745-750.

161. Safeer R.S., Ugalat P.S. Cholesterol treatment guidelines update // Am. Fam. Physician. 2002 Mar. - Vol. 65, № 5. - P. 871-880:

162. Salmon P.A., Reedyk L. Fatty metamorphosis in patients with jejunoileal bypass//Surg. Gynecol. Obstet. 1975. - Vol. 141. - P. 75-84.

163. Sanyal A.J. AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. 2002 Nov. - Vol. 123, № 5. - P. 1705-1725.

164. Sanyal A.J. Mechanisms of Disease: pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease //Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2005 Jan. - Vol. 2, № 1. - P. 46-53.

165. Sanyal A.J., Campbell-Sargent C., Mirshahi F. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities//Gastroenterology. 2001 Apr. - Vol. 120, №5. - P. 11831192.

166. Satapathy S.K., Sakhuja P., Malhotra V. et al. Beneficial effects of pentoxifylline on hepatic steatosis, fibrosis and necroinflammation in patients with non-alcoholic steatohepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2007 May. -Vol. 22, №5.-P. 634-638.

167. Saverymuttu S.H., Joseph A.E., Maxwell J.D. Ultrasound scanning in the detection of hepatic fibrosis and steatosis // Br. Med. J. (Clin Res Ed). 1986. -Vol. 292.-P. 13-15.

168. Saxena N.K., Ikeda K., Rockey D.C. et al. Leptin in hepatic fibrosis: evidence for increased collagen production in stellate cells and lean littermates of ob/ob mice // Hepatology. 2002 Apr. - Vol. 35, № 4. - P. 762-771.

169. Schattenberg; J.M., Wang Y., Sing R. et al. Hepatocyte CYP2E1 overexpression and steatohepatitis lead to impaired hepatic insulin signalling // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. 280. - P. 9887-9894:

170. Seki K., Minami Y., Nishikawa M. et al. "Nonalcoholic steatohepatitis" induced by massive doses of synthetic estrogen // Gastroenterol. Jpn.- 1983. — Vol. 18. P. 197-203.

171. Seki S:, Kitada T., Yamada T. et al. In situ detection of lipid peroxidation and oxidative DNA damage in non-alcoholic fatty liver diseases // J: Hepatol; — 2002 Jul. Vol. 37, № 1. - P. 56-62.

172. Shepherd' P.R., Kahn B.B. Glucosa transporters and insulin action:implications for insulin resistance and diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. 1999.-Vol. 341.- P. 248-257.

173. Sigel H., Prijs B., McCormick D.B., Shih J.C. Stability and structure of binary and ternary complexes of alpha-lipoate and lipoate derivatives with Mn2+, Cu2+, and Zn2+ in solution // Arch. Biochem. Biophys. 1978. - Vol. 187.-P. 208-214.

174. Solís Herruzo J.A., García R. I., Pérez-C.M., Muñoz Yagüe M.T. Nonalcoholic fatty liver disease. From insulin resistance to mitochondrial dysfunction // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2006 Nov. - Vol. 98, № 11. - P. 844874.

175. Soil's Herruzo J.A., de la Torre P., Muñoz-Yagüe M.T. Hepatic stellate cells (HSC): architects of hepatic fibrosis // Rev. Esp. Enferm. Dig. — 2003 Jun. — Vol. 95, №6. -P. 438-439.

176. Stefanick M.L. Physical activity for preventing-and treating obesity-related dyslipoproteinemias // Med. Sci. Sports. Exerc. 1999. -Vol. 31. - P. 609-618.

177. Streeper R.S., Henriksen E.J., Jacob S. et al. Differential effects of lipoic acid stereoisomers on glucose metabolism in insulin-resistant skeletal muscle // Am. J. Physiol. 1997. - Vol. 273. - P. 185-191.

178. Stumvoll M., Nurjhan N., Perriello G. et al. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus // N. Engl. J. Med . — 1995. Vol. 333.-P. 550-554.

179. Sulkin T.V., Bosman D., Krentz A.J. Contraindications to metformin therapy in patients with NIDDM // Diabetes Care. 1997. - Vol. 20. - P. 925928.

180. Sumida Y., Nakashima T., Yoh T. et al. Serum thioredoxin levels as a predictor of steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. 2003 Jan. - Vol. 38, № 1. - P.32-38.

181. Swislocki A.L., Noth R. Pseudohepatotoxicity of metformin // Diabetes Care. 1998. - Vol. 21. - P. 677-678.

182. Sykiotis G.P., Papavassiliou A.G. Serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1: a novel target for the reversal of insulin resistance // Mol. Endocrinol. 2001 Nov.-Vol. 15, № 11.-P. 1864-1869.

183. Taimr P., Torok N., Higuch H. et al. Apoptotic body engulfment by human stellate cell line is profibrogenic // Lab. Invest. 2003. - Vol. 83. - P. 655-663.

184. Tang M., Potter J.J., Mezey E. Leptin enhances the effect of transforming growth factor beta in increasing type Lcollagen formation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002 Oct. - Vol. 297, № 4. - P. 906-911.

185. Targher G. Nonalcoholic fatty liver disease, the metabolic syndrome and the risk of cardiovascular disease: the plot thickens // Diabetic Medicine. 2007 Jan.-Vol. 24, № l.-P. 1-6.

186. Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. Relation of nonalcoholic hepatic steatosis to early carotid atherosclerosis in healthy men: role of visceral fat accumulation // Diabetes Care. 2004 Oct. - Vol. 27, № 10. - P. 2498-2500.

187. Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. Non-alcoholic fatty liver disease is associated with carotid artery wall thickness in diet-controlled type 2 diabetic patients // J. Endocrinol. Invest. 2006 Jan. - Vol.29, № 1. -P. 55-60.

188. Targher G., Bertolini L., Padovani R. et al. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease//Diabetes Care. 2006 Jun. - Vol. 29, № 6. - P: 1325-1330.

189. Teli M.R., James O.F.W., Burt A.D. et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver: a follow-up study // Hepatology. — 1995. Vol. 22. — P. 1714-1719;

190. Testa R., Franceschini R., Giannini E. et al. Serum leptin levels in patients with viral chronic hepatitis or. liver cirrhosisi// J. Hepatol. 2000 Jill: - Vol. 33; № l .-P. 33-37.

191. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T. et aL Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol: Ther. 2004 Mar. - Vol. 19, № 5. - p. 537-544.

192. Valenti L. et ah Tumor necrosis factor-a promoter polymorphisms and insulin resistance in nonalcoholic fatty liver disease // Gastroenterology. -2002. Vol. 122. - P. 274-280.

193. Valmalle R., Bacq Y., Furet Y. et al: Fatal acute hepatitis during treatment with perhexiline maleate and bezafibrate // Gastroenterol. Clin. Biol: 1989: — Vol. 13.-P. 530-531.

194. Villanova N., Moscatiello S., Ramilli S. et al. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. — 2005 Aug. Vol. 42, № 2. - P. 473-480.

195. Volzke H., Robinson D.M., Kleine V. et al. Hepatic steatosis is associated with an increased risk' of carotid atherosclerosis // World J. Gastroenterol. — 2005 Mar. Vol. 11,№ 12.-P. 1848-1853.

196. Waldhausl W.K., Gasic S., Bratusch-Marrain P., Nowotny P. The 75-g oral glucose tolerance test: effect on splanchnic metabolism of substrates and pancreatic hormone release in healthy man // Diabetologia. 1983. - Vol. 25. -P. 489-495.

197. Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R. Use and- Abuse of HOMA-IR Modeling // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27. - P. 1487-1495.

198. Wanless I.R. et al. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an5 autopsy study with analysis of risk factors // Hepatology. 19901 — Vol. 11.— P. 74-80.

199. Weisberg S.P., McCann D., Desai M. et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue // J. Clin. Invest. — 2003 Dec. — Vol. 112, № 12.-P. 1796-1808.

200. Weltman M.D:, Farrell G.C., Hall P. et al. Hepatic cytochrome P450 2E1 is increased in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. — 1998. — Vol. 27.-P. 128-133.

201. Willner I.R. et al. Ninety patients with nonalcoholic steatohepatitis: insulin resistance, familial tendency and severity of disease // Am. J. Gastroenterol. -2001.-Vol. 96.-P. 2957-2961.

202. Wollin S.D., Jones P. a-Lipoic Acid and Cardiovascular Disease // J. Nutr. -2003.-Vol. 133.-P. 3327-3330.

203. Yesilova Z., Yaman H., Oktenli C. et al. Systemic markers of lipid- peroxidation and antioxidants in patients with nonalcoholic Fatty liver disease //

204. Am. J. Gastroenterol. 2005 Apr. - Vol. 100, № 4. - P. 850-855.

205. Younossi Z.M. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: An agenda for clinical research // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 746-752.

206. Younossi Z.M., Gramlich T., Matteoni C.A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2004 Mar. Vol. 2, № 3. - P. 262-265.

207. Yousefzadeh D., Lupetin A.R., Jackson J.H. The radiographic signs of fatty liver//Radiology. 1979.- Vol. 131.- P. 351-355.

208. Yu A.S., Keeffe E.B. Nonalcoholic fatty liver disease // Rev. Gastroenterol. Disord. 2002. - Vol. 2, № 1. - P. 11-19.

209. Zen Y., Katayanagi K., Tsuneyama K. et al. Hepatocellular carcinoma arising in non-alcoholic steatohepatitis // Pathol. Int. 2001. - Vol. 51. - P. 127-131.

210. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H., Gries F.A. a-lipoic acid in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials // Exp. Clin. Endocrin. Diabetes. 1999. - Vol. 107. - P. 421430.

211. Zutphen W., Cornel E.J., Wiflink A.E., Hoeksema H.L. Problematic use of alcohol // Рос. мед. журн. 1996. - T 3, № 6. - С. 4-7.