Клинико-морфологические особенности и количественная патоморфология паренхиматозных структур печени при циррозе различной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.15, кандидат медицинских наук Бенявский, Михаил Вениаминович

• Бенявский, Михаил Вениаминович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бенявский, Михаил Вениаминович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Основные этиологические факторы и распространенность цирроза печени.

1.2.Морфогенез и морфологическая диагностика цирроза печени.

ГЛАВА 2.МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика материала исследования.

2.2.Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1.Статистический и клинико-морфологический анализ цирроза печени в структуре летальности.

3.2.Патоморфология и диагностическая значимость изменений при циррозе печени различной этиологии.

3.3.Морфометрический анализ паренхиматозных структур печени при циррозе различной этиологии.

3.4.Структурные особенности зон ядрышковых организаторов гепатоцитов при циррозе различной этиологии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические особенности и количественная патоморфология паренхиматозных структур печени при циррозе различной этиологии»

В последние десятилетия болезни печени занимают одно из существенных мест среди причин ранней нетрудоспособности и смертности лиц трудоспособного возраста (Подымова С.Д., 1998; Шмурун Р.И., 1998; Серов В.В., Войнова JI.B., 2000; Левитан Б.Н., Дедов А.В., 2002; Хазанов А.И., 2002). Широкое внедрение методов диагностики гепатитов В и С выявило, что почти каждый десятый житель Земли инфицирован одним из вирусов (Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2002). Не меньшее значение имеет и растущая распространенность алкогольной патологии, одной из основных форм которой является алкогольная болезнь печени. В России насчитывается более 10 млн. больных алкоголизмом; в США каждая третья семья имеет в своем составе такого больного, более 200 тысяч смертей ежегодно связаны с алкоголизмом (Маевская М.В., 2001).

Значительная распространенность алкогольных, вирусных и аутоиммунных заболеваний печени, большие экономические потери, которые они влекут за собой, хронизация гепатитов с исходом в цирроз печени и (или) гепатоцеллюлярную карциному обусловливают внимание врачей всех специальностей к изучению этиологии, методов диагностики и лечения различных поражений печени (Серов В.В., Лапиш К., 1989; Подымова С.Д. и др., 1998; Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2002; Хазанов А.И., 2002). В последнее десятилетие опубликовано большое количество фундаментальных работ, посвященных изучению различных болезней печени (Логинов А.С., Аруин Л.И., 1985; Серов В.В., Лапиш К., 1989; Подымова С.Д., 1993, 1998; Шулутко Б.И., 1993; Шахгильдян И.В. и др., 1995). Установлено, что основными этиологическими факторами развития хронических болезней печени являются алкоголь и вирусные инфекции. Изучению алкогольной болезни (Траянова Т.Г. и др., 1990; Мухин А.С., 1998), а также вирусного гепатита и цирроза (Ивашкин В.Т., 2002; Подымова С.Д., 1993, 1998; Сорин-сон С.Н., 1998) посвящены многочисленные исследования как отечественных, так и зарубежных авторов.

Известное в настоящее время об этиологии, морфогенезе, клинико-морфологических особенностях диффузных заболеваний печени дает основания считать проблему вирусно-алкогольных поражений печени одной из ведущих в гепатологии нынешнего века (Серов В.В., 1999; Хазанов

A.И., 2002).

Предметом продолжающихся исследований являются как морфогенез заболеваний печени, в частности, цирроза, рассматриваемый на морфологическом, биохимическом и генетическом уровнях, так и критерии морфологической диагностики, их значимость. Актуальность этого определяется важностью ранней дифференциальной диагностики цирроза печени, так как до настоящего времени лечение было направлено на осложнения заболевания и лишь в последние годы речь стала идти о возможностях этио-тропной терапии хронических диффузных заболеваний печени (Ивашкин

B.Т., Буеверов А.О., 2002; Плюснин С.В. и др., 2002; Хазанов А.И., 2002; Лазебник Л.Б. и др., 2004). В определенной степени проблемы, стоящие в гепатологии, отражены в противоречиях существующих классификаций, выявившихся в них сосуществующих преимуществах и недостатках (Серов В.В., 1996, 1999; Хазанов А.И., 2002).

При этом внедрение современных иммуноцитохимических методов идентификации антигенов различных гепатотропных вирусов не исключает диагностических возможностей стандартных патогистологических методов (Медведев В.Н. и др., 1999; Смирнов О.А. и др., 2002; Аргунов В.А. и др., 2004). При неясной клинической картине хронических вирусных поражений печени целесообразным является морфологическое исследование (Вагнер В.П. и др, 1999). Не случаен поиск комплексных и математически обоснованных критериев диагностики доклинических форм хронических гепатитов и циррозов печени (Пышкин С.А. и др., 1999), что определяется высокой частотой латентных форм данных заболеваний.

Одним из перспективных направлений, в том числе и в связи с совершенствованием и внедрением в медицину компьютерных средств анализа структур, является использование количественных критериев для дифференциальной диагностики заболеваний (Автандилов Г.Г., 1990, 2002). В полной мере это относится и к заболеваниям печени, так как основные паренхиматозные структуры (гепатоциты, элементы внутриорганного били-арного дерева) и стромальные элементы обладают достаточно высокой специфичностью изменений как при изолированном их изучении, так и при анализе межклеточных коопераций (Серов В.В., 1999).

Тем не менее, работы, посвященные количественной патоморфологии структур печени при циррозе различной этиологии малочисленные. Определенное значение в этом имеет пока существующее фатальное отношение к диагнозу цирроза печени, хотя широкий анализ аутопсийного материала за последние десятилетия (Серов В.В., Войнова JI.B., 2000) свидетельствует о высокой эпидемиологической и клинической значимости сведений о динамике этиологических профилей цирроза печени. Основное внимание до настоящего времени уделено морфометрической характеристике гепа-тоцитов при их дисплазии (Джаналиев Б.Р. и др., 1990; Серов В.В. и др., 1990; Rahman S.M. et al., 1996).

Участниками цирротической трансформации являются как паренхиматозные структуры печени, так и стромальные элементы. Процессы фиб-рогенеза до настоящего времени являются одним из ведущих объектов изучения при циррозах печени, относительно неспецифичны, обеспечиваясь взаимодействием стромальных и синусоидных элементов печени (Шехтер А.Б., 1990; Пинцани М., 2002). Большинство же специфичных для различной этиологии заболевания изменений наблюдаются в гепатоцитах и структурах билиарного дерева, с первичным поражением которых (алкогольным, вирусным, нарушениями обмена металлов, аутоиммунным поражением митохондрий протоков) связано развитие цирроза. Учитывая это, мы сочли возможным посвятить исследование отдельному изучению паренхиматозных структур печени при циррозах различной этиологии, встречающихся в ургентных стационарах больницы скорой медицинской помощи г.Курска (МУЗ ГБ СМП) и относительно отражающих ситуацию по данному заболеванию в регионе города.

В связи с указанными аспектами проблемы мы поставили следующие цель и задачи исследования.

Цель исследования.

Определить клинико-морфологические особенности основных этиологических вариантов цирроза печени, их роль в структуре летальности, па-тогистологические особенности и диагностическую значимость количественных изменений паренхиматозных структур печени.

Задачи исследования.

1) провести клинико-морфологический и статистический анализ различных этиологических вариантов цирроза печени в структуре летальности;

2) изучить морфометрические показатели гепатоцитов и внутрипече-ночных желчных протоков при1 циррозе печени различной этиологии;

3) изучить кариометрические показатели гепатоцитов в зависимости от характера клинической манифестации цирроза печени;

4) провести многомерный статистический и системный анализ карио-метрических показателей гепатоцитов при циррозе;

5) определить диагностическую значимость изменений количественных показателей паренхиматозных структур печени при алкогольном, вирусном и смешанном циррозе.

Научная новизна.

Проведен статистический и клинико-морфологический анализ летальности от цирроза печени, а также анализ случаев цирроза печени как сопутствующего заболевания. Установлена тенденция к увеличению частоты цирроза печени среди первоначальных причин смерти больных экстренного профиля, ведущая роль алкогольной и вирусно-алкогольной этиологии заболевания. В случаях с танатогенетически значимым циррозом печени (основное или фоновое заболевания) преобладают мужчины со средним возрастом менее 50 лет.

Установлена преобладающая по частоте у мужчин ассоциация клинически значимого цирроза печени с хронической патологией органов дыхания и хроническим панкреатитом.

Методами математического анализа определена диагностическая значимость отдельных патоморфологических признаков (воспаления, жировой дистрофии, внутрипеченочного холестаза) для циррозов алкогольной и вирусной этиологии.

Впервые проведено комплексное морфометрическое исследование ге-патоцитов и мелких внутрипеченочных желчных протоков с многомерным статистическим и математическим анализом, позволившее установить диагностически значимые сдвиги кариометрических параметров гепатоцитов.

Количественно подтверждена большая выраженность дисрегенера-торных и потенциально диспластических изменений гепатоцитов при циррозе печени, верифицируемом как вирусно-алкогольный.

Показана применимость и диагностическая информативность стандартных методов морфометрического анализа паренхиматозных структур печени в совокупности с методами статистического и информационного анализа.

Практическая значимость.

Полученные данные имеют значение для дифференциальной диагностики этиологии циррозов печени на основе морфометрического анализа паренхиматозных структур печени. Показана диагностическая значимость методов морфометрии, оценки диагностической значимости неспецифических морфологических признаков применительно к патоморфологической диагностике заболеваний печени. Получена статистическая и клинико-морфологическая оценки цирроза печени в структуре летальности, дающие объективную характеристику значимости данного заболевания среди причин смерти.

Основные положения, выносимые на защиту.

1 .Частота цирроза печени среди первоначальных причин смерти больных экстренного профиля характеризуется неблагоприятной тенденцией со значительной долей случаев впервые выявленных в стадии декомпенсации.

2.По этиологии преобладают алкогольный и смешанный (вирусно-алкогольный) циррозы печени, которые чаще встречаются у мужчин в возрасте до 50 лет, достоверно чаще ассоциируясь с хроническим панкреатитом и хроническими заболеваниями органов дыхания.

3.Морфометрическое исследование гепатоцитов и оценка экспрессии рибосомальных генов (по уровню содержания белков ядрышкообразую-щих регионов) свидетельствуют о большей степени дисрегенераторных и диспластических изменений при циррозах печени, верифицируемых как вирусно-алкогольные.

4.Стандартные приемы морфометрии в совокупности с методами статистического и информационного анализов являются применимыми для дифференциальной диагностики основных этиологических вариантов цирроза печени.

Апробация работы.

Основные положения диссертации представлены на итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых Курского государственного медицинского университета (2002, 2003, 2004), в материалах IV съезда Научного общества гастроэнтерологов России (Москва,2004). Результаты и научные положения диссертации опубликованы в 6 печатных работах. Апробация диссертации проведена на межкафедральной конференции кафедр гистологии, патологической анатомии и нормальной анатомии Курского государственного медицинского университета 22 июня 2004 г.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практику патологоанатомиче-ского отделения больницы скорой медицинской помощи г. Курска, учебный процесс на кафедрах патологической анатомии и гистологии КГМУ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация написана на русском языке, изложена на 107 страницах текста и состоит из введения, главы обзора литературы, главы материала и методов исследования, собственных исследований, изложенных в 4-х под-главах, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Иллюстративный материал представлен 20 рисунками, включающими 13 монтажей из 30 микрофотографий, 7 диаграмм, И таблицами. Список использованной литературы включает 124 источника (77 отечественных и 47 иностранных).

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Бенявский, Михаил Вениаминович

ВЫВОДЫ

1.В структуре первоначальных причин смерти в стационарах ургент-ного профиля имеется тенденция увеличения доли случаев декомпенсиро-ванного цирроза печени, большинство из которых впервые выявляется в стадии осложнений. Среди этиологических форм заболевания преобладают алкогольный (69,5%) и вирусно-алкогольный циррозы.

2.Среди умерших от цирроза печени двукратно преобладают мужчины со средним возрастом менее 50 лет; у них также в 2 раза чаще, чем у женщин, имеется сочетание патологии печени с хроническим панкреатитом, хроническими заболеваниями органов дыхания, более половины случаев сопровождаются недостаточностью питания.

3.Среди неспецифических патоморфологических признаков наибольшей диагностической значимостью при вирусном циррозе обладает высокая выраженность и активность воспаления, при алкогольном — жировая дистрофия гепатоцитов и внутрипеченочные холестатические изменения. Выраженность данных признаков имеет прямую корреляцию со степенью клинической манифестации заболевания. Частота обнаружения алкогольного гиалина (телец Маллори) не имеет прямой связи с клинической выраженностью заболевания.

4.Морфометрические показатели гепатоцитов отличаются в зависимости от этиологии заболевания и его течения. При вирусном и смешанном циррозах, а также при прогрессирующем течении заболевания происходит наиболее выраженный сдвиг диаметров ядер в сторону укрупнения (12 мкм и больше), появление признаков дисплазии, одним из которых является увеличение информационной энтропии ядерно-цитоплазматического соотношения.

5.Относительное количество двуядерных гепатоцитов, как критерий интенсивности регенераторных и дисрегенераторных изменений, информативно при его определении в перипортальных зонах паренхимы. Для циррозов вирусной этиологии характерно значительно большее (в 2 - 2,5 раза) большее количество двуядерных гепатоцитов в сравнении с алкогольными и смешанными циррозами, а также многоочаговая пролиферация мелких желчных протоков и холангиол.

6.При алкогольном и смешанном циррозах печени просходит выраженное увеличение количества и степени диспергированности ядрышко-образующих регионов (аргирофильных белков ядрышковых организаторов); при вирусном циррозе степень активизации ядрышкообразующих регионов меньше.

7.Изменения количественных показателей ядер гепатоцитов наряду с оценкой активности ядрышкообразующих регионов являются диагностически информативными для оценки дисрегенераторных изменений паренхимы печени и этиологической верификации циррозов. Среди методов математического анализа значимы определение информационной энтропии диаметров ядер и ядерно-цитоплазматического соотношения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бенявский, Михаил Вениаминович, 2005 год

1. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия: Руководство. — М.: Медицина, 1990. 384 с.

2. Автандилов, Г.Г. Плоидометрия в повышении качества патогистологической диганостики //Арх.патол. — 2002. — Т.64. С.ЗО— 33.

3. Абдурахманов Д.Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2002. - Т. 12. - № 6. - С. 31 - 37.

4. Алкогольная болезнь: Поражения внутренних органов при алкоголизме: Учебное пособие / Т.Г. Траянова, А.Ю. Николаев, Л.Г. Виноградова и др.; Под ред. B.C. Моисеева. М.: Изд-во УДН, 1990. — 129 с.

5. Антонова Т.В., Москвина О.Ю., Шаповаленко Р.В. и др. Метаболические нарушения у больных хроническими вирусными гепатитами в сочетании с алкогольным поражением печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1999. — Т.9. - № 5. — С. 82.

6. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М.: Медицина, 1981. - 248 с.

7. Аргунов, В.А., Индеева, Л.Д. Значение пункционной биопсии печени в морфологической верификации хронических гепатитов// Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2004. №1. — С. 71.

8. Аруин, Л.И. Печень /Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций: Руководство /АМН СССР; Л.И.Аруин, А.Г.Бабаева, В.Б. Гельфанд и др.; Под ред Д.С.Саркисова. М.:Медицина, 1987. -С.249- 259.

9. Буеверов, А.О. Алкогольная болезнь печени / А.О. Буеверов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин // Рус. мед. журнал. 2001. - Т. 3, №2. - С. 61-65.

10. Ю.Буеверов, А.О. Алкогольная болезнь печени // Consilium medicum. — 2002. Приложение. - С. 23 - 26.

11. П.Вагнер В.П., Ковалев Н.А., Хабарова» О.В. и др. Особенности клинического течения вирусных гепатитов «В» и «С» // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 1999. — Т.9. № 5. - С. 84.

12. Валентик, Ю.В. К современной концепции алкоголизма и зависимости от алкоголя / Ю.В. Валентик // Новости науки и техн. Сер. Мед. Алкогол. болезнк. 1998. - №2. - С. 1-4.

13. Виноградова, Л.Г. Поражения печени / Л.Г. Виноградова // Алкогольная болезнь: Поражения внутренних органов при алкоголизме: Учебное пособие / Под ред. B.C. Моисеева: М.: Изд-во УДН, 1990. - С. 54-73.

14. Войнова; Л.В. Статистический анализ заболеваний печени (по данным прозектур клиник ММА им. ИМ. Сеченова за 1978 -1987 гг.) // Арх.патол. 1999. - №4. - С. 45 - 47.

15. Войнова, Л.В. Этиологическая и нозологическая структура заболеваний печени (по данным прозектур клиник ММА им. И.М. Сеченова за 1988-1997 гг.) //Арх.патол. 2000. - №2. - С!45 - 47.

16. Джаналиев, Б.Р., Золотаревский, В.Б., Попова, И.В., Родионов, К.В. Морфологическая характеристика дисплазии гепатоцитов // Арх.патол. — 1990.-Т. 52.-№8.-С. 17-22.

17. Дрозд, Т.Н. Дифференциальная морфологическая диагностика-хронических заболеваний печени на основании исследования пункционных биопсий//Арх.патол. — 1982. №2. — С.73 — 78.

18. Дубенская, Л.И., Баженов,,С.М. Белки, ассоциированные с зонами ядрышкового организатора: практическое применение в онкоморфологии и связь с биологическими особенностями опухоли// Арх.патол. 1992. Т.52. - №4. - С. 40-43.

19. Зайратьянц, О.В. Анализ смертности, летальности, числа аутопсий и качества клинической диагностики в Москве за последнее десятилетие1991-2000 г.г.) / О.В. Зайратьянц // Архив патол. (Приложение). М., 2002. - 64 с.

20. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Клиническая гепатология сегодня и завтра // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2002. - Т. 12.- № 1. С. 4-9.

21. Ивина Л.Г. Зоны организаторов ядрышка и содержание ДНК в ядрах клеточных популяций паренхимы и стромального инфильтрата раковых опухолей толстой кишки. — Автореф. Канд. Дисс. — Волгоград, 2000. 20 с.

22. Ильченко, Л.Ю., Голованова, Е.В. Первичный билиарный цирроз //Consilium medicum. — 2002, Вып.1. — С. 13-17.

23. Копьева, Т.Н. Определение диагностической информативности неспецифических морфологических признаков / Т.Н. Копьева, Л.В. Кактурский // Архив патол. 1976. - Т. 38, №12. - С. 60-63.

24. Лазарев, А.Ф., Климачев, В.В., Бобров, И.П., Лубенников, В.А. Характеристика ядрышкового аппарата опухолевых клеток при раке желудка// Арх.патол. 2002. - Т.64. - №6. - С.27-30.

25. Лазебник, Л.Б., Дьякова, И.П., Ильченко, Л.Ю., и др. Циррозы печени вирусной этиологии у пожилых // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2004. №1. — С.82.

26. Левитан Б.Н., Дедов А.В. 50-летний опыт клинического изучения цирроза печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. -2002. -Т.12. № 1.-С. 76-79.

27. Логинов, А.С., Аруин, Л.И. Клиническая морфология печени. — М.: Медицина, 1985. 240 с.

28. Маевская, М.В. Алкогольная болезнь печени // Consilium medicum.- 2001. Т. 3. - № 6. - С. 256-260.

29. Медведев, В.Н., Кораблин, Н.И. Алкогольная болезнь печени: диагностика и лечение острого и хронического алкогольного гепатита// Consilium medicum. 2002, Вып.З. - С. 15 - 19.

30. Моисеев, B.C. Алкогольная болезнь / B.C. Моисеев, П.П. Огурцов,

31. A.Е. Успенский // Новости науки и техн. Сер. Мед. 1996. - С. 7-12.

32. Моисеев, B.C. Алкогольная болезнь: патогенетические, диагностические и клинические аспекты / B.C. Моисеев, П.П. Огурцов // Тер. архив. 1997. - №12. - С. 5-12.

33. Моисеев, B.C. Проблема алкогольной болезни / B.C. Моисеев, П.П. Огурцов, Т.Г. Траянова // Алкоголь и здоровье населения России. — М., 1998.-С. 164-167.

34. Мухин, Н.А. Алкогольная болезнь печени: новые аспекты проблемы / Н.А. Мухин, Т.Н. Лопаткина, E.JI. Танащук // Новости науки и техн. Сер. Мед. Алкогол. болезнь. 1997. - №4. - С. 1-3.

35. Мухин, Н.А. Алкогольная болезнь печени: новые аспекты проблемы / Н.А. Мухин, Т.Н. Лопаткина, Е.Л. Танащук // Алкоголь и здоровье населения России. М., 1998. - С. 177-180.

36. Овезова Г.К. Частота и характер некоторых тяжелых осложнений циррозов печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 1999. — Т.9. № 5. — С.95.

37. Пауков, B.C. Патологоанатомическая диагностика алкоголизма /

38. B.C. Пауков, А.И. Угрюмов // Архив патол. 1985. - №8. - С. 74-81.

39. Пауков, B.C. Алкогольная болезнь / B.C. Пауков // Архив патологии. 1994. - №1. - С. 38-45.

40. Пауков, B.C. Пато- и морфогенез алкогольной болезни / B.C. Пауков // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1996. - Т. 122, №12. - С. 604-610.

41. Пауков, B.C. Концепция алкогольной болезни / B.C. Пауков, Н.Ю. Беляева, А.И. Угрюмов // Вести мед. 1996. - №3. - С. 25.

42. Пауков, B.C. Ключ к решению проблемы алкоголизма лечение пьянства / B.C. Пауков // Врач. - 1997. - №3. - С. 36-37.

43. Пауков, B.C. Патологическая анатомия алкогольной болезни / B.C. Пауков, А.И. Угрюмов // Алкоголь и здоровье населения России. — М., 1998.-С. 202-204

44. Пауков, B.C. Алкоголизм и алкогольная болезнь / B.C. Пауков, Н.Ю. Беляева, Т.М. Воронина // Терапевт, архив. 2001. - №2. - С. 65-67.

45. Плюснин С.В. Неблагоприятное влияние длительного лечения преднизолоном больных с HCV- циррозом печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2002. — Т.12. - № 1. С. 73 — 75.

46. Подымова, С.Д. Болезни печени (Руководство для врачей). — М.: Медицина. — изд. 2-е, переработанное и дополненное, 1993. — 543 с.

47. Подымова, С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. 3-е изд., перераб. и доп. - М.:Медицина, 1998. - 704 с.

48. Попова, И.В., Джаналиев, Б.Р. Морфологостатистический анализ цирроза и первичного рака печени (по материалам прозектур клиник I ММА им. И.М. Сеченова) //Арх.патол. 1990. - Т.52. - №3. - С. 43 - 48.

49. Пышкин С.А., Шапошник И.И., Макарова Н.А. Диагностика субклинических форм хронических гепатитов и циррозов печени // Росс, журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1999. - Т.9. - № 5. — С. 98.

50. Райхлин, Н.Т., Букаева, И.А., Баронин, А.А. и др. Экспрессия аргирофильных белков областей ядрышкового организатора как показатель степени зрелости доброкачественных и злокачественных опухолей надпочечника//Арх.патол. 2002. - Т.64. -№3. — С.26 - 30.

51. Серов, В.В. Клиническая морфология алкоголизма / В.В. Серов, С.П. Лебедев // Архив патол. 1985. - №8. - С. 3-14.

52. Серов, В.В., Лапиш К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М.: Медицина, 1989. - 336 с.

53. Серов, В.В., Бекетова, Т.П. Морфологическая характеристика дисплазии гепатоцитов //Арх.патол. 1990. - Т.52. - №С. 36 — 42.

54. Серов, В.В., Апросина, З.Г. Клиническая патология, обусловленная вирусом гепатита В // Арх.патол. 1992. - Т.54. - №1. - С. 19 - 24.

55. Серов, В.В., Севергина, Л.О. Морфологические критерии оценки этиологии, степени активности и стадии процесса при вирусных хронических гепатитах В и С//Арх.патол. — 1996. №4. — С. 56 — 61.

56. Серов, В.В., Севергина, Л.О., Секамова, С.М. и др. Сравнительная морфологическая характеристика вирусных гепатитов В и С//Арх.патол. — 1996. Т.58. -№5. - С.47 - 52.

57. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов // Рус. мед. журн. 1996. - Т. 4. - № 3. - С. 179 - 182.

58. Серов, В.В. Общепатологические подходы к познанию болезни. — М.:Медицина, 1999. 304 с.

59. Серов В.В., Постникова Т.Н., Пинигина П.Ю. и др. Неспецифические гистологические признаки при латентных формах хронического гепатита С // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1999. - Т.9. - № 5. - С. 100.

60. Серов В.В. Существует ли алкогольный хронический гепатит? //Арх.патол. 1999. Т. 61. - № 1. - С. 54 - 57.

61. Серов, В.В., Войнова, Л.В. Этиологическая и нозологическая оценка патологии печени (По данным прозектуры клиник ММА им. И.М. Сеченова за 1978 -1997 гг.)// Арх.патол. 2000. - №2. - С. 41 - 44.

62. Серов, В.В., Секамова, С.М., Танащук, Е.Л. Роль хронического вирусного гепатита в развитии гепатоцеллюлярной карциномы //Арх.патол. 2002. - Т. 64 -№ -С. 60-64.

63. Смирнов, О.А., Насыров, Р.А., Радченко, В.Г. и др. О возможностях комплексной этиологической диагностики хронического вирусного гепатита В и С//Арх.патол. 2002. - Т.64. - №3. - С.З - 6.

64. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты. Теза. - СПб., 1998. - 323 с.

65. Сухарева, Г.В. Алкогольная болезнь печени// Consilium medicum. — 2003, Вып.1. С. 26-28.

66. Угрюмов, А.И. Межорганные отношения при алкогольной интоксикации: Автореф. дис. . д-ра мед. наук / А.И. Угрюмов. М., 1992.

67. Упоров, А.В. Сравнительное изучение пролиферации (по выявлению антигена Ki-67) и активность ядрышковых организаторов клеток рака молочной железы / А.В. Упоров, А.В. Цырлина, К.М. Пожарисский //Вопр. Онкологии. 1998. - Т. 44, №3. - С. 316-324.

68. Хазанов, А.И. Циррозы печени/Хазанов А.И.// Руководство по гастроэнтерологии/ Под ред. Ф.И. Комарова и A.JI. Гребенева. Т.2. -М.:Медицина, 1995. - С.242-274.

69. Хазанов, А.И., Джанашия, А.Е., Некрасова, Н.Н. Причины смерти и смертность при заболеваниях органов пищеварения в Российской Федерации и Европейских странах // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1996. - Т. 5. - № 3. - С. 14-19.

70. Хазанов А.И., Васильев А.П., Скворцов С.В. Этиология циррозов печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 1996. — Т.5. -№ 1. — С. 35 -39.

71. Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и др. Некоторые изменения частоты этиологических профилей циррозов печени в последнее десятилетие // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол.-2001.-Т. 11.-№ 1. прил. №12.-С. 29. №96.

72. Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и др. О дополнительных повреждающих факторах в развитии вирусных циррозов печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. 2001. — Т. 11. - № 1. прил. №12.-С. 29.-№95.

73. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. — 2002. Т.12. - № 2. - С. 6 - 15.

74. Шахгильдян, И.В., Кузин, С.Н., Хухлович, П.А. и др. Эпидемиологическая характеристика гепатита В //Росс. журн гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол . 1995. - №20. - С. 65-67.

75. Шехтер А.Б. Склеротические процессы /Общая патология человека: Руководство для врачей /Под ред. А.И. Струкова, В.В. Серова, Д.С. Саркисова. Т. 2. -М.: Медицина, 1990. - С. 124 - 149.

76. Шмурун, Р.И. Первичный рак печени и внепеченочных желчных протоков в 40-50-е годы и сорок лет спустя // Арх.патол. 1998. — Т.44. -№3. - С. 350-353.

77. Шулутко, Б.И. Болезни печени и почек. СПб.: Изд-во СПб сан-гиг. мединститута, 1993. - 480 с.

78. Alcoholic liver disease and liver transplant: a survey of US programs / T.P. Beresford, D. Arciniegas, J. Everhart // Abstr. Res. Soc. Alcoholism Annu. Sci. Meet. (19-24 July 1997, San Francisco, California, USA). San Francisco, 1997.-V. З.-Р. 133A.

79. Alcoholic liver disease&liver transplant: a survey of U.S. programs / T.P. Beresford, D. Arciniegas, J. Everhart // Abstr. Acad. Psychosom. Med. Proc. 44th Annu. Meet. (20-23 November 1997, Coronado, California, USA). -Coronado, 1998.-V. 2.-P. 218.

80. Anselmi, L., Sementa, A.R., Borgiani, L. et al. Nucleolar organizer regions (NORs) in normal and pathological liver: a quantitative analysis // Pathologica. 1990/ - V.82. - P. 653-662.

81. Aoki, K,. Sakamoto, M., Hirohashi, S. Nucleolar organizer regions in small nodular lesions representing early stages of human hepatocarcinogenesis // Cancer. 1994. - V.73. - N 2. - P. 289-293.

82. Buljevac, M., Romic, Z., Vucelic, B. et al. Serum selenium concentration in patients with liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma // Acta Med. Croatia. 1996. - V.50.-Nl.-P. 11 -14.

83. Burra, P. Alcoholism and alcoholic liver disease: the role of genetic factors /Р. Burra, D. Mioni, R. Naccarato // Alcologia. 1995. - V. 2. - P. 9396.

84. Chang, Y., Lee, S., Lee, M. et al. Nutritional status of Korean male patients with alcoholic and viral liver cirrhosis // Asia Рас. J. Clin. Nutr. — 2003. V. 12. - N2. - P.203 - 208.

85. Derenzini, M., Trere D., Oliveri, F. et al. Is high AgNOR quantity in hepatocytes associated with increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic liver disease? // J. Clin. Pathol. 1993. - V. 46. - N 8. - P. 727-729.

86. Ebelt, J., Neid, M., Tannapfel, A., et al. Prognostic significance of proliferation markers in hepatocellular carcinoma (HCC)// Centralbl. Chir. — 2000.-V. 125.-N 7.-P. 597-601.

87. Fabris, C., Basso, D.A., Leandro, G. et al. Serum Ca 19-9 and alpha-fetoprotein levels in primary hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis // Cancer. 1991. - V/ 68. - N 8. - P. 1795 - 1798.

88. Hong, W.S., Hong, S.I., Park, S.Y. et al. Elevation of serum type IV collagen in liver cancer as well as liver cirrhosis // Anticancer Res. 1995. — V. 15. - N 6B. - P. 2777 - 2780.

89. Imano, E., Kanda, Т., Nakatani, Y. et al. Impaired splanchnic and peripheral glucose uptake in liver cirrhosis // J. hepatol. 1999. - V. 31. — N3. -P.469 — 473.

90. Jain, R., Malhotra, V., Kumar, N, Sarin, S.K. Nucleolar organizer regions in cirrhosis and hepatocellular carcinoma // Trop. Gastroenterol. 1998. - V. 19.-N3.-P. 100-101.

91. Kumar, A., Kushwaha, A.K., Kumar, M., Gupta, S. Argyrophilic nucleolar organizer regions: their value and correlation with clinical prognostic factors in breast carcinoma // J. Surg. Oncol. 1997. - V. 65. - N 3. - P. 201204.

92. Lieber, C.S. Alcohol and the liver: 1994 Update // Gastroenterol. -1994. -V.106. -P.1085-1105.

93. Muller, J.M., Bottcher, O., Selberg, O. et al. Hypermetabolism in clinically stable patients with liver cirrhosis // Amer J. of Clin. Nutr. 1999. -V. 69.-N6.-P. 1194-1201.

94. Nagao, Т., Ishida, Y., Yamazaki, K., Kondo, Y. Nucleolar organizer regions in hepatocellular carcinoma related to the cell cycle, cell proliferation and histologic grade // Pathol. Res. Pract. 1995. - V. 191. - N 10. - P. 967972.

95. Nakayama, A., Fukuda, H., Ebara, M. et al. A new diagnostic method for chronic hepatitis, liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma based on serum metallothionein, copper, and zinc levels 11 Biol. Pharm. Bull. 2002. - V. 25. -N 4. - P. 426-431.

96. Nonomura, A., Mizukami, Y., Matsubara, F., Nakanuma, Y. Identification of nucleolar organizer regions in non-neoplastic and neoplastic hepatocytes by the silver-staining technique // Liver. — 1990. — V. 10. N 4. - P. 229-38.

97. Onodera, К., Kato, A., Suzuki, K. Serum leptin concentrations in liver cirrhosis: relationship to the severity of liver dysfunction and their characteristic diurnal profiles // Hepatol Res. 2001. - V/21. -N3. - P.205 - 212.

98. Пинцани M. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу // Росс. Журн. Гастроэнтерол., гепатол и колопроктол. 2002. - Т. 12. - № 5.-С. 4-9.

99. Risk factors for alcoholic liver disease / S. Bellentani, G. Saccoccio, F. Masutti et al. // Addict. Biol. 2000. - V. 3. - P. 261-268.

100. Roongpisuthipong C., Sobhonslidsuk K., Nantiruj K. et al. Nutritional assessment in various stages of liver cirrhosis // Nutrition. — 2001. — V. 17.-N9.-P. 761-765.

101. Rossit, A.R., Cabrai, I.R., Hackel, C. et al. Polymorphisms in the DNA repair gene XRCC1 and susceptibility to alcoholic liver cirrhosis in order Southeastern Brasilians // Cancer Lett. 2002. - V. 180. -N3. -P.173 - 182.

102. Rudolph, K.L., Chang, S., Millard, M. et al. Inhibition of experimental liver cirrhosis in mice by telomerase gene delivery // Science. — 2000. — V. 287. -P. 1253- 1258.

103. Scheuer, P. Chronic hepatitis//Pathology of the liver//Eds. R. MacSween, P.P. Anthony, P. J. Scheuer. New York, London, 1979. - P. 248 -257.

104. Scheuer, P. Cirrhosis//Pathology of the liver//Eds. R. MacSween, P.P. Anthony, P. J. Scheuer. New York, London, 1979. - P. 258 - 271.

105. Shimizu, K., Izumi, R., Ii, T. et al. Prognostic significance of nucleolar organizer regions in hepatocellular carcinoma // Hepatology. 1995. - V. 21. -N. 2.-P. 393-397.

106. Shiro, Т., Seki, Т., Naitoh, Y. et al. A correlation of argyrophilic nucleolar organizer regions with stages of hepatocellular carcinoma // Cancer. -1993.-V. 71.-N l.-P. 44-49.

107. Siddiqui, M.S., Soomro, I.N., Kayani, N. et al. Assessment of nucleolar organizer regions (NORs) in proliferative conditions of the liver // Pathol. Res. Pract.- 1999. -V. 195. -N 6. P. 421 - 426.

108. Schoniger-Hekele, M., Petermann, D., Lesch, O.M. et al. Prevalence of hepatitis G-virus infection in alcohol abusing patients with and without liver cirrhosis // Wien Klin. Wochenschr. 1998. - V.l 10. - N 19. - P. 686 - 690.

109. Szczepanski, W. Liver cell dysplasia in liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma // Pol. J. Pathol. 1997. - V. 48. - N 3. - P. 147 -157.

110. Szuster-Ciesieiska, A., Daniluk, J., Kandefer-Szerszen, M. Oxidative stress in the blood of patients with alcohol-related liver cirrhosis // Med. Sci. Monit. 2002. - V/8. - N6. - P.419 - 24.

111. Trere, D., Derenzini, M., Sirri, V. et al. Qualitative and quantitative analysis of AgNOR proteins in chemically induced rat liver carcinogenesis // Hepatology. 1996. - V. 24. - N 5. - P. 1269-1273.

112. Trere, D., Gramantieri, L., Siringo, S. et al. In hepatocellular carcinoma AgNOR protein expression correlates with tumour mass doubling time // J. Hepatol. 1996. -V. 24. -N 1. - P. 60-65.

113. Trere, D., Borzio, M., Roncalli, M., Derenzini, M. Hepatocyte AgNOR protein quantitative expression is a powerful parameter for predicting hepatocellular carcinoma development in liver cirrhosis // Eur. J. Histochem. -1997.- V.41.-Suppl2.-P. 149- 150.

114. Tulafic, С., Perisic, M., Rebic, P. Disorders of pulmonary gas diffusion in liver cirrhosis // Spr. Arh. Celok. Lek. 2002. - V. 130. - N 3-4. -P.68-72.

115. Vaiphei, K., Ghosh, U.K., Vasishta, R.K. Incidence of adenomatous hyperplasia in postmortem cirrhotic livers and study of cellular proliferative indices by light microscopy // Indian J. Gastroenterol. 1999. - V. 18. - 1. - P. 7-10.

116. Valenca, J.T., Escanhoel, C.A., Metze, K. AgNOR pattern and PCNA analysis in fine needle biopsies of liver cell carcinoma // Neoplasma. 2001. -V.48.-N 5.-370-373.

117. Woronowicz, B.T. Alkoholizm jest choroba / B.T. Woronowicz. -Warszawa: Panstw. agencja rozwiazyw. probl. alk., 1997. 92 c.

118. Zalatnai, A., Lapis, K., Feher, I. The nucleolar organizer regions in hyperplastic and tumorous lesions of the human liver // Pathol. Res. Pract. -1993. V. 189. -N 5. P. 536 - 541.

119. Zhang, Т., Li, Y., Lai, J-P. et al. Alcohol potentiates hepatitis С virus replicon expression //Hepatology. 2003. -V. 38. -N 1. - P. 57 - 65.

120. Zein, N.N., Abdulkarim, A.S., Wiesner, R.H. et al. Prevalence of diabetes mellitus in patients with end-stage liver cirrhosis due to hepatitis C, alcohol or cholestasis diseases //J. Hepatol. 2000. - V.32. - N 2. - P.209-217.