Клинико-морфологические и генетические аспекты прогнозирования результатов лечения больных колоректальным раком тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Гатауллин Булат Ильгизович

• Гатауллин Булат Ильгизович
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Гатауллин Булат Ильгизович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и гендерные особенности колоректального рака

1.2. Клинические результаты исследования гена K-ras у больных

колоректальным раком

1.3. Микробиология колоректального рака

1.4. Факторы прогноза выживаемости больных колоректальным раком

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика изучаемых пациентов

2.2. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изучение отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком, исходя из гендерных и возрастных особенностей, морфологических форм, степени дифференцировки и стадийности опухолевого процесса

3.2. Регионарные особенности мутаций гена K-ras у больных колоректальным раком в Республике Татарстан

3.3. Микробиом колоректального рака

3.4. Анализ 5-летней выживаемости больных колоректальным раком

на основе формирования «дерева решений»

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические и генетические аспекты прогнозирования результатов лечения больных колоректальным раком»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Колоректальный рак (КРР) является одной из ведущей онкологической патологии в связи с высокой заболеваемостью и смертностью как в России, так и во многих других странах Америки, Европы и Азии.

Колоректальный рак - это собирательный термин, под которым подразумевают под собой опухоли прямой и ободочной кишки, имеющие эпителиальную морфологическую структуру, различные по форме и локализации. Рак толстой кишки (РТК) и рак прямой кишки (РПК) являются одними из самых частых злокачественных опухолей в мире. По данным GlobocanIARC1, при анализе новых случаев и смертности от 36 видов рака в 2018 году зафиксировано 1096601 новых случаев РТК и 551269 смертей от него и 704376 новых случаев РПК и 310394 смертей от этой патологии [65]. В целом колоректальный рак занимает третье место по заболеваемости, но второе - по смертности.

В структуре мужской и женской онкологической заболеваемости злокачественные поражения толстой кишки занимают третье и второе ранговые места, соответственно. В структуре заболеваемости у мужчин КРР составляет 10,9%, смертности- 9%. У женщин заболеваемость и смертность одинакова - по 9,5% [65].

«Грубый» показатель заболеваемости раком прямой и ободочной кишки в России в 2018 г. составил у мужчин -27,52 и 22,91 случаев на 100000 населения, у женщин -31,15 и 19,52 соответственно. На протяжении последних лет КРР стабильно остается в числе самых частых опухолей злокачественной природы, занимая пятое и шестое место у мужчин и четвертое и седьмое ранговые места у женщин в структуре онкологической заболеваемости раком ободочной и прямой кишки, соответственно. В значительном числе случаев КРР продолжает диагностироваться на IV стадии заболевания (27,2% при РТК и 22,5% при РПК) [12].

При анализе эпидемиологических исследований в онкологии среди мужчин, в целом имеется более высокий риск заболеваемости злокачественными

новообразованиями, чем у женщин с учетом всех локализаций. Эти различия связаны, прежде всего, с внешними для системы здравоохранения факторами [1, 26].

Проведеный метаанализ, для определения влияния пола на общую выживаемость (ОВ) и канцеро-специфическую выживаемость (КСВ) у пациентов с колоректальным раком показал, что у женщин она была значительно лучше. Результаты исследований позволяют предположить, что женский пол, по-видимому, является существенным фактором, влияющим на результаты выживания среди пациентов с колоректальным раком [149].

В последние годы онкологи проявляют большой интерес к важной соматической мутации в опухолях прямой и ободочной кишки -мутации в гене K-ras, которую, согласно различным публикациям, выявляют в 30 % - 50 % наблюдений. Ряд серьезных исследований [3, 4, 228] был посвящен изучению связи клинико-патологических характеристик пациентов со статусом гена K-ras и частотой его мутаций в ткани опухоли у больных КРР.

Согласно результатам ряда исследований [3, 4, 228, 166, 227], имеется достоверная связь мутаций гена K-ras с полом и наличием регионарных метастазов. В то же время исследователи не выявили ассоциаций мутации гена с возрастом, полом и дифференцировкой опухолевых клеток.

Мутационные перестройки генома клеток эпителия толстой кишки могут быть связаны патологической микробиотой кишечника. Наличие большого числа патогенных штаммов связано с формированием генотоксического стресса, ведущим к генетической и эпигенетической трансформации кишечного эпителия, а также к развитию хронического воспаления, которые совместно приводят к колоректальному раку [137]. О прямой взаимосвязи Fusobacterium с КРР сообщают исследования McCoy A., Araujo-Perez F., Azcarate-Peril A. [191]. В ряде публикаций показано возрастание числа разновидностей Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium mortiferum и Fusobacterium nucleatum [270, 131, 202].

На сегодняшний день прогнозирование течения КРР после радикального хирургического лечения основывается прежде всего на стадии заболевания.

Однако даже при отсутствии регионарных лимфогенных метастазов 5-летняя выживаемость составляет 50 - 70% [48]. Прогноз, основанный на распространенности опухолевого процесса, не удовлетворяет современным требованиям клинической онкологии, не позволяет оценить биологические особенности опухоли у данного больного и персонифицировать мониторинг и лечебную тактику.

Современные исследования, проводимые в области молекулярной и клинической онкологии, появление новых, современных методов диагностики и лечения больных колоректальным раком, а также опыт диспансеризации этих пациентов способствуют формированию новых факторов прогноза этой патологии даже при одной и той же стадии заболевания. В ряде исследований показано влияние пола при злокачественных заболеваниях на худший прогноз у мужчин, чем у женщин [228]. Это диктует необходимость дальнейших исследований прогностической роли пола в отношении выживаемости больных ^Р.

Степень разработанности темы исследования

По вопросам прогнозирования результатов лечения больных колоректальным раком с учетом влияния пола пациента, возраста, мутационного статуса опухоли на исходы заболевания в последние годы опубликовано значительное число статей и обзоров. Эти вопросы освещаются на многочисленных съездах, научных конференциях, семинарах. Из отечественных авторов, которые вплотную занимались данной проблемой, следует отметить следующих: Беляева А.В. [3], Водолажский Д.И., Антонец А.В., Двадненко КВ., и др. [4], ^ганов О.И., Торопова Н.Е., Швец Д.С., и др. [11], ^чкина С.О, Гордеев С.С., Мамедли З.З. [14], Писарева Е.Е, Любченко Л.Н., ^валенко С.П., Шаманин В.А. [21], Хакимова Г.Г., Трякин А.А., Заботина Т.Н., и др. [30], Харченко Е.П., Соловьев И.А. [31], Шелыгин Ю.А., Майновская О.А., Рыбаков Е.Г., и др. [32]. Среди зарубежных авторов: Gagnière J., Raisch J., Veziant J., et al. [108], Gerken M., Teegen E.M, Krebs I., et al. [115], Imamura Y., Lochhead P., Yamauchi M., et al. [136], Lin M.T., Zheng G., Tseng L.H. et al. [178], Lucas C., Barnich N., Nguyen H.T.T. [184].

Однако дискуссия в отношении возможности выявления значимых прогностических факторов и разработки на их основе оптимальной прогностической модели для разработки методов персонифицированного подхода к лечению и мониторингу больных колоректальным раком свидетельствует о наличии ряда спорных вопросов, требующих более детального изучения.

Цель исследования: разработать индивидуальную модель прогноза результатов лечения больных колоректальным раком на основе клинико-морфологических, гендерных, возрастных и генетических аспектов.

Задачи исследования:

1. Изучить отдаленные результаты лечения больных колоректальным раком, исходя из гендерных, возрастных и клинико-морфологических особенностей патологии.

2. Изучить регионарные особенности частоты и спектра мутаций в гене K-ras в опухолях у больных колоректальным раком.

3. Проанализировать взаимосвязь мутаций в гене K-ras с клинико-морфологическими параметрами и степенью распространения опухолевого процесса.

4. Изучить особенности микробиома опухоли у больных колоректальным раком.

5. Разработать прогностическую модель на основе построения «дерева решений» для оценки отдаленных результатов лечения, с учетом гендерной принадлежности больных колоректальным раком.

Научная новизна

1. Впервые проведено научное исследование по оценке гендерных, возрастных и национальных особенностей заболеваемости колоректальным раком в Республике Татарстан.

2. Впервые изучена частота и спектр мутаций в гене K-ras в опухолях у больных колоректальным раком, проживающих в Республике Татарстан.

3. Впервые исследованы особенности микробиоты опухоли и ее взаимоотношения со здоровым микроокружением.

4. Впервые установлены гендерные различия в оценке отдаленных результатов лечения больных колоректальным раком и разработана прогностическая модель с учетом половой принадлежности для персонифицированного подхода к лечению и мониторингу больных колоректальным раком.

Теоретическая и практическая значимость полученных результатов

Разработана и внедрена в клиническую практику научная идея о необходимости учитывать пол пациента, при оценке результатов лечения больных колоректальным раком, так как даже при одинаковых стадиях опухоли прогноз заболевания зависит от гендерной принадлежности больного.

С учетом регионарных особенностей мутаций гена K-ras у больных колоректальным раком, и выявленных в ходе исследования гендерных различий в оценке отдаленных результатов лечения пациентов, сформулирована оптимальная стратегия для разработки прогностической модели с учетом причинно-значимых факторов с целью персонифицированного подхода к лечению и мониторингу колоректальным раком.

Методология и методы исследования

Методологическая часть исследования включает в себя изучение данных специализированной литературы и публикаций по проблеме эпидемиологии и гендерных особенностей колоректального рака, результатов исследования мутации гена K-ras, особенностей микробиологии и значимых факторов прогноза выживаемости больных колоректальным раком. На основании собранных данных составлен план диссертационного исследования, выдвинуты гипотезы. В ходе проведения исследования были систематизированы результаты и обоснованы и верифицированы выводы и практические рекомендации.

Данная диссертационная работа является ретроспективным когортным исследованием с применением клинических, лабораторных и микробиологических методов исследования на определенных этапах. Для достижения поставленных

задач были проанализированы данные базы «Канцер-регистра» Республики Татарстан, которые были внесены в разработанную анкету и сгруппированы в виде таблицы MS Excel. Статистическую обработку данных проводили с использованием приложений Microsoft Excel пакета обновления 2 для Office XP и Statistica (StatSoft) версии 6.0. Таблица MS Excel была импортирована в указанные программы для последующего анализа и перевода полученных результатов в таблицы и диаграммы.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, сформулированы цель и задачи исследования, разработан дизайн исследования, спланированы все этапы диссертационной работы, осуществлен сбор данных на основе первичной медицинской документации и их регистрация в кодификаторе базы данных. Автором осуществлен анализ и интерпретация полученных данных, сформулированы выводы и практические рекомендации, оформлена диссертационная работа. Результаты исследования опубликованы в 25 печатных работах, из них 10 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 2 статьи - в журналах из базы данных Scopus.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.Гендерный подход к анализу 5-летней выживаемости больных колоректальным раком выявил, что при практически одинаковой пятилетней выживаемости мужчин и женщин этот показатель зависит от возраста и клинико -морфологических параметров опухоли у пациентов разного пола.

2. Выявлены регионарные особенности мутации гена K-ras при колоректальном раке, связанные с полом, возрастом, национальной принадлежностью, клинико-морфологическими параметрами опухоли и регионом проживания пациентов. Мутация в гене K-ras является неблагоприятным прогностическим признаком течения и исхода заболевания, что обусловливает необходимость индивидуального подхода к выбору лечебной тактики.

3. Микробиом опухоли и здоровой слизистой принципиально отличаются между собой не только по морфотипу и грам принадлежности, но и по антагонистической, гемолитической и рибонуклеотической активности, что отражает активную конкурентную борьбу микроорганизмов на эпителии, прилежащем к опухоли,

4. Разработанная экспертная система на основе дерева решений для прогноза 5-летней выживаемости больных колоректальным раком позволяет выделить новые факторы прогноза, в рамках одной и той же стадии заболевания, у пациентов разного пола для персонифицированного подхода к лечению и мониторингу больных колоректальным раком.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Научные положения диссертационной работы соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - «Онкология» (медицинские науки), конкретно пункту 2 («Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.»).

Апробация диссертационной работы

Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по Этике Казанской государственной медицинской академии - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (Протокол № 3/2 от 6 февраля 2019 года).

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании сотрудников кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины, кафедры акушерства и гинекологии, кафедры хирургии, эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, кафедры общей патологии, кафедры хирургических болезней ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, кафедры хирургии, акушерства и гинекологии Института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» (Протокол № 13 от 09.06.2020 года).

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

- IX Всероссийской конференции «Здоровье человека в 21 веке», 2017 год (г.Казань); - X Всероссийской конференции «Здоровье человека в 21 веке», 2018 год (г.Казань); - X Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии 2018 год (г. Сочи); - VII Международной научно-практической конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли». 68 июня 2019 г. (г. Казань); - «Российском колопроктологическом форуме», 10-12 октября 2019 г. (г. Самара).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в клиническую практику Государственного автономного учреждения здравоохранения «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики Татарстан (акт внедрения от 26.05.2020), а также в учебный процесс кафедры онкологии, радиологии и паллиативной медицины Казанской Государственной Медицинской Академии - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (акт внедрения от 27.05.2020).

Научные публикации по теме диссертации

Результаты диссертационного исследования опубликованы в 25 печатных работах, из них 10 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации, 2 статьи - в журналах из реферативной базы SCOPUS.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста. Состоит из оглавления, введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка литературы, включающего 33 отечественных и 242 зарубежных источника. Диссертационная работа иллюстрирована 7 таблицами и 48 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология и гендерные особенности колоректального рака

Колоректальный рак (КРР) является одним из ведущих онкологических заболеваний в связи с высокой заболеваемостью и смертностью как в России, так и во многих других странах Америки, Европы и Азии [65, 235]. По данным Global Cancer Statistics 2018 [65], при анализе новых случаев и смертности от 36 видов рака в 2018 году в мире зафиксирован 1096601 новый случай рака толстой кишки, 551269 смертей от него, 704376 новых случаев рака прямой кишки и 310394 смерти от этой патологии. В целом, колоректальный рак (КРР) в мире занимает третье место по заболеваемости, но второе - по смертности, и это одна из основных причин смерти от рака [14, 105, 104].

«Грубый» показатель заболеваемости раком ободочной и прямой кишки в России в 2018 г. составил у мужчин - 27,52 и 22,91 случаев на 100000 населения, у женщин - 31,15 и 19,52 соответственно. На протяжении последних лет рак ободочной и прямой кишки стабильно остается в числе самых частых опухолей злокачественной природы, занимая в структуре онкологической заболеваемости соответственно пятое и шестое место у мужчин и четвертое и седьмое места у женщин. В значительном числе случаев КРР продолжает диагностироваться на IV стадии заболевания (27,2% при РТК и 22,5% при РПК). Соотношение смертности и заболеваемости в нашей стране равно 0,677, что хуже мировых показателей [12].

По данным Министерства здравоохранения Татарстана, в Республике Татарстан в структуре онкологической заболеваемости колоректальный рак занимает - 13,2%, уступая только опухолям кожи с меланомой. Так, в 2018 году стандартизованный показатель заболеваемости раком ободочной кишки у мужчин составил 19,2, у женщин - 12,2, заболеваемость раком прямой кишки

соответственно - 17,0 и 8,8. Стандартизованный показатель смертности от рака ободочной кишки в Республике Татарстан в 2018 году составил 10,4 у мужчин и 7,8 - у женщин. Стандартизованный показатель смертности от рака прямой кишки в Республике Татарстан в 2018 году составил 9,0 у мужчин и 4,5 -у женщин.

В целом, колоректальный рак является третьим по частоте злокачественным заболеванием во всем мире (1,85 млн. новых случаев /лет; 10,2% от общего числа злокачественных новообразований) с кумулятивным риском возникновения 2,27% в возрасте до 74 лет. Стандартизированный по возрасту показатель увеличивается более чем в 10 раз до достижения возраста от 50 лет до >85 лет, в то время как у мужчин повышенный риск возрастает на ~ 50% по сравнению с женщинами (риск 0-74 лет составляет 2,75% у мужчин и 1,83% у женщин соответственно).

Хотя скрининг колоректального рака способствовал незначительному снижению количества диагнозов на поздних стадиях, большинство случаев заболевания выявляется только после появления симптомов. Количество смертельных случаев от колоректального рака во всем мире в 2018 году оценивается в 0,88 миллиона, что составляет ~ 1,4% от всех случаев смерти и ~ 8,9% смертей, связанных с раком, причем за последние 15 лет произошло увеличение на 30%, а еще 25 % роста ожидается к 2030 году. Совокупный риск смерти от колоректального рака составляет 0,92% в возрасте до 74 лет (1,14% у мужчин и 0,72% у женщин соответственно). 5-летняя совокупная выживаемость составляет 64-67%: 89-90% у пациентов с локализованным раком, 70-71% у пациентов с региональным раком, снижаясь до 14-15% у пациентов с отдаленным раком [189].

Риск колоректального рака увеличивается с возрастом, становясь все более распространенным у лиц в возрасте старше 50 лет. Средний возраст при постановке диагноза составляет 72 года у женщин и 68 лет у мужчин соответственно. Примечательно, что по данным Американского

онкологического общества по изучению колоректальнго рака, число случаев рака толстой кишки составляет:

- 1,5-5,4 на 100 000 человек в возрасте 25-39 лет (1,4-5,3 у мужчин и 1,65,5 у женщин);

- увеличивается до 10,3-18,5 на 100 000 человек между 40-49 годами (10,218,9 у мужчин и 10,4-18,1 у женщин);

- 34,3-62,5 на 100 000 человек в возрасте 50-64 лет (37,4-72,7 у мужчин и 31,2-53,2 у женщин);

- 92,6-212,2 на 100 000 человек в возрасте 65-85 лет (107,7-229,7 у мужчин и 79,2-200,4 у женщин);

- до 240,9 у субъектов в возрасте старше 85 лет (264,0 у мужчин и 229,2 у женщин), что свидетельствует о более, чем 10-кратном увеличении заболеваемости пациентов возрастной группы от 50 до 85 лет [170].

КРР можно рассматривать как маркер социально-экономического развития, и в странах, переживающих значительный переходный период развития, показатели заболеваемости имеют тенденцию к равномерному росту с увеличением Индекса развития человеческого потенциала (ИРЧП). Оценивая тенденции заболеваемости и смертности, Arnold et al, 2017 [48] выявили 3 отчетливые глобальные временные закономерности, связанные с уровнем развития:

1) Рост заболеваемости и смертности в последнее десятилетие (включая страны Балтии, Россию, Китай и Бразилию);

2) Рост заболеваемости, но снижение смертности (Канада, Великобритания, Дания и Сингапур);

3) Как снижение заболеваемости, так и снижение смертности (Соединенные Штаты Америки, Япония и Франция).

Заболеваемость колоректальным раком выше всего в Австралии и Новой Зеландии (36,7 случая на 100 000 человек), затем в Европе (28,8-32,1 случая на 100 000 человек), Восточной Азии (26,5 случая на 100 000 человек) и Северной Америке (26,2 случая на 100 000 человек), в то время как самый низкий - в

Африке (6,4 - 9,2 случая на 100 000 человек) и в Южной и Центральной Азии (4,9 случая на 100 000 человек).

Кумулятивный риск развития колоректального рака во всем мире составляет 2,27% в возрасте до 74 лет (2,75% у мужчин и 1,83% у женщин), что выше в странах с очень высоким индексом развития человека (ИЧР) - 3,56% в возрасте до 74 лет, чем в странах с низким ИЧР (0,81% в возрасте до 74 лет). Интересно, что Венгрия является страной с самым высоким стандартизированным по возрасту показателем (51,2 случая на 100 000 человек), за которым следуют Южная Корея (44,5 случая на 100 000 человек), Словакия (43,8 случая на 100 000 человек) и Норвегия (42,9 случая на 100 000 человек [65].

Несмотря на то, что частота заболевания остается высокой в высокоразвитых странах, в последнее время эта тенденция стабилизировалась или даже уменьшилась, хотя в некоторых странах с низким и средним уровнем доходов в последнее время наблюдается рост заболеваемости, что, возможно, отражает переход на западный образ жизни и питания [48].

Согласно последнему обновлению базы данных смертности ВОЗ, число случаев смерти от колоректального рака во всем мире оценивается примерно в 0,794 млн. в 2016 году, что составляет 1,40% всех смертей и 8,86% смертей от рака, соответственно. Аналогичные показатели в 2000 году составляли приблизительно 0,595 миллиона, 1,14% и 8,48%, что подчеркивает значительный рост за последние 15 лет с точки зрения общего числа смертей (+0,199 миллиона, то есть прирост 33%), а также смертности от всех причин (+23%) и колоректального рака (+ 4%) [65].

Несмотря на улучшение диагностики и лечения КРР, приблизительно 35% пациентов диагностируются на IV стадии заболевания с наличием отдаленных метастазов и еще 20 - 50% пациентов со II и III стадией будут прогрессировать до метастатической болезни. Наиболее часто отдаленными метастазами поражаются печень (50-60%), лимфатические узлы (35 - 40%), легкие (10 - 30%) и брюшина (5 - 20%) [57]. Таким образом, 5-летняя выживаемость при метастазировании составляет около 10 - 20%; однако она достигает 33 - 50% при

адекватной лекарственной, и прежде всего таргетной терапии [123, 37], что предполагает увеличение общей эффективности выживания с 12 до 30 месяцев за последние 20 лет [79].

Генетические факторы и факторы окружающей среды играют важную роль в этиологии колоректального рака. Большинство случаев колоректального рака являются спорадическими: примерно три четверти пациентов не имеют онкологического семейного анамнеза. В большинстве западных популяций средний риск развития колоректального рака в течение жизни находится в диапазоне 3-5%. Однако этот риск почти удваивается у лиц, имеющих родственников первой степени родства, больных колоректальным раком, который был диагностирован в возрасте 50-70 лет; риск возрастает втрое, если на момент постановки диагноза родственнику первой степени родства было менее 50 лет. Риск еще больше увеличивается у лиц, у которых есть два или более членов семьи, больных КРР. Для спорадического колоректального рака этот повышенный риск при наличии членов семьи, больных КРР, отражает наличие генетических факторов развития патологии. Соответственно, семейный анамнез играет роль примерно у 15-20% пациентов с колоректальным раком. Повышенный риск из-за семейного анамнеза может быть обусловлен наследственными мутациями [142].

Основным фактором риска развития колоректального рака является возраст: после пятого десятилетия жизни риск развития КРР заметно повышается, в то время как возникновение колоректального рака в возрасте до 50 лет является редким (за исключением наследственного рака) [170].

Помимо возраста, существуют и другие факторы риска, которые нельзя не учитывать. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) также являются важными рисками развития колоректального рака. Хроническое воспаление, обнаруживаемое при ВЗК, часто вызывает аномальный рост клеток, известный как дисплазия. Хотя диспластические клетки не являются злокачественными, у них больше шансов стать анапластическими и превратиться в опухоль.

Наь пример, риск развития рака у пациентов с язвенным колитом увеличивается на 3,7% [9].

У людей, страдающих болезнью Крона, риск развития колоректального рака на 2,5% выше, чем в целом в популяции [74].

Целый ряд факторов окружающей среды, которые в значительной степени могут быть изменены, влияют на риск развития колоректального рака. Риск увеличивается за счет курения, употребления алкоголя и увеличения массы тела. С каждым увеличением индекса массы тела риск развития колоректального рака увеличивается на 2-3% [75]. Также повышается риск развития колоректальногорака у больных сахарным диабетом II типа [119]. Умеренное потребление алкоголя (2 - 3 единицы в день), по оценкам ученых, увеличивает риск КРР на 20%, а более высокое потребление алкоголя связано с повышением риска до 50% [102]. Длительное интенсивное курение также зничительно повышает риск КРР [172].

Международное агентство по исследованию рака (IARC), Агентство по борьбе с раковыми заболеваниями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), сообщило о риске чрезмерного потребления красного мяса и переработанного мяса [172]. Одно из исследований показало, что риск развития КРР у японских иммигрантов значительно повышается после миграции на Гавайи по сравнению с жителями, постоянно проживающими в Японии [163, 63].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гатауллин Булат Ильгизович, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антипова, С.И. Гендерные проблемы онкологии в Беларуси / С.И. Антипова,

B.В. Антипов, И.Г. Шебеко // Медицинские новости. - 2013. - № 3. - С.31-41.

2. Ардатская, М.Д. Роль низкомолекулярных метаболитов кишечной микробиоты в патогенезе, диагностике и профилактике колоректального рака / М.Д. Ардатская // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. -№ 3 (139). - С. 13-21.

3. Беляева, А.В. Мутации в гене K-ras у больных колоректальным раком: эпидемиология и клиническое значение: автореф. дис ... канд. мед. наук / А.В. Беляева. - Санкт-Петербург, 2012. - 23 с.

4. Водолажский, Д.И. Связь мутаций гена kras с клинико-патологическими особенностями колоректального рака у пациентов юга России / Д.И. Водолажский, А.В. Антонец, К.В. Двадненко и др. // Медицинский журнал международного образования. - 2014. - №1. - С.65-68

5. Волков, С.В. Критерии клинической агрессивности колоректального рака /

C.В. Волков, С.Л. Лобанов // Забайкальский медицинский вестник. - 2018. - № 2. -С. 69-76.

6. Гатауллин, И.Г. Клиническое значение мутации гена k-ras у пациентов с колоректальным раком / Гатауллин И.Г., Шакиров Р.К., Гордиев М.Г., Гатауллин Б.И., // Колопроктология. - 2015. - № S1 (51). - С. 66-67.

7. Гатауллин, И.Г. Анализ микробиома опухолей у пациентов с колоректальным раком / И.Г. Гатауллин, О.Н. Ильинская, П.В. Зеленихин, Б.И. Гатауллин // Исследования и практика в медицине. - 2018. - Т. 5. - № S2. - С. 59.

8. Горчаков, С.В. Отдаленные результаты и факторы прогноза - их влияние на выбор тактики лечения больных колоректальным раком с метастазами в печень / С.В. Горчаков, И.В. Правосудов, С.В. Васильев и др. // Поволжский онкологический вестник. - 2016. - № 1. - С. 29-36.

9. Емельянова, М.А. Выявление соматических мутаций в генах kras, braf, pik3ca у больных колоректальным раком с помощью биологических микрочипов / М.А. Емельянова, Ф.А. Амосенко, А.В. Семьянихина и др. // Молекулярная биология. -2015. - Т. 49. - № 4. - С. 617-627.

10. Зубарев П.Н., Математическая модель прогнозирования развития рецидива рака прямой кишки у радикально оперированных больных / П.Н. Зубарев, И.А. Соловьев, М.В. Резванцев и др. // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2010. - № 2 (30). - С. 19-25.

11. Каганов, О.И. Исследование мутационного статуса гена kras и показателей выживаемости после циторедуктивных операций у больных с метастазами колоректального рака в печень / О.И. Каганов, Н.Е. Торопова, Д.С. Швец и др. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук 2015. -Т. 17. -№2(3). - С.534-537.

12. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - 236 с.

13. Кит, О.И. Молекулярная биология колоректального рака в клинической практике / О.И. Кит, Д.И. Водолажский // Молекулярная биология. - 2015. - Т. 49. -№4. - С. 531-540.

14. Кочкина, С.О. Влияние микробиоты человека на развитие колоректального рака / С.О. Кочкина, С.С. Гордеев, З.З. Мамедли // Тазовая хирургия и онкология. - 2019. - № 9(3). - С. 11-17.

15. Кудряшова, Е.М. Анализ частот мутаций, ассоциированных с колоректальным раком, в гене kras среди населения Иркутской области / Е.М. Кудряшова, В.В. Дворниченко, А.А. Майборода // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2018. - Т. 152. - № 1. - С. 10-13.

16. Лопатина, О.А. Инфекционные и иммунологические маркеры в эпителиальных неоплазиях толстого кишечника / О.А. Лопатина, Е.И. Исаева, О.В. Бакланова, Л.И. Руссу // Лечение и профилактика. - 2017. - № 4. - С. 14-19.

17. Малихова, О.А. Кишечный микробиом и колоректальный рак. Обзор литературы / О.А. Малихова, И.А. Карасев, Т.С. Давыдкина и др. // Поволжский онкологический вестник. - 2019. - Т. 10. - № 4 (41). - С. 45-51.

18. Михальская Т.Ю., Роль дисбиоза кишечника этиологии и профилактике колоректального рака (научный обзор) / Т.Ю. Михальская, С.Е. Глебова // Профилактическая и клиническая медицина. - 2017. - № 4 (65). - С. 55-60.

19. Мулендеев, С.В. Роль дисбиоза кишечника этиологии и профилактике колоректального рака (научный обзор) / С.В. Мулендеев, И.А. Соловьёв, К.Г. Шостка и др. // Профилактическая и клиническая медицина. - 2017. - № 4 (65). - С. 55-60

20. Нгуен, Н.Г. Молекулярно-генетический анализ микроорганизмов с внутриэпителиальной инвазией, выделенных от больных колоректальным раком / Н.Г. Нгуен, Р.Р. Вафин, И.В. Ржанова и др. // Молекулярная генетика, микробиология, вирусология. - 2016. - № 1. - С. 22-27

21. Писарева, Е.Е. Анализ мутаций в генах kras и braf при раке толстой и прямой кишки в российской популяции / Е.Е. Писарева, Л.Н. Любченко, С.П. Коваленко, В.А. Шаманин // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - Т. 15. - № 2. - С. 3641.

22. Полуэктова, М.В. Тромбоцитозы у больных колоректальным раком -реальный фактор неблагоприятного прогноза/ М.В. Полуэктова, Т.Ю. Панферова, Д.В. Ерыгин, Е.А. Быкова // Материалы IV Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2018». - С-Петербург, 2018. - С. 295.

23. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. / Реброва О. Ю. - «МедиаСфера» - 2000. - 312 с.

24. Самсонов, Д.В. Прогностическое значение постлучевого регресса местнораспространенного рака прямой кишки / Д.В. Самсонов, А.М. Карачун, И.В. Правосудов и др. // Вопросы онкологии. - 2019. - Т. 65. - № 1. - С. 135-141.

25. Семионкин, Е.И. Гендерные различия психического статуса у больных колоректальным раком / Е.И. Семионкин, Е.П. Куликов, С.Н. Трушин // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2010. - № 4. - С.60-62.

26. Сизова, И.Л. Модернизация «консервативного государства благосостояния» в сфере социально-трудовых отношений: социологический анализ: автореф. дис. д-ра соц. наук / И.Л. Сизова. - Нижний Новгород, 2009. - 43 с.

27. Соловьев, И.А. Математическая модель прогнозирования развития рецидива рака прямой кишки у радикально оперированных больных / И.А. Соловьев, П.Н. Зубарев, М.В. Резванцев, И.Г. Игнатович, В.Г. Федоров, М.Л. Гринев, О.А. Литвинов, Д.П. Абраменков // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - СПб. - 2010. - т.30, №2. - с. 19-25

28. Сушков, О.И. Факторы прогноза выживаемости больных, оперированных по поводу перитонеального карциноматоза при раке толстой кишки / О.И. Сушков, Ю.А. Шелыгин, С.И. Ачкасов и др. // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2019.

- № 8-2. - С. 16-20.

29. Телышева, Е.Н. Мутационный статус генов ras-каскада у больных колоректальным раком / Е.Н. Телышева, Н.Н. Новицкая, Г.П. Снигирева, В.А. Солодкий // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2017. - Т. 17. - № 4. - С. 3-12.

30. Хакимова, Г.Г. Роль кишечной микробиоты при иммунотерапии рака толстой кишки / Г.Г. Хакимова, А.А. Трякин, Т.Н. Заботина и др. // Злокачественные опухоли. - 2019. - № 9(2). - С.5-11.

31. Харченко, Е.П. Микробиота, иммунная система и колоректальный рак / Е.П. Харченко, И.А. Соловьев // Онкологическая колопроктология. - 2017. - Т. 7. - № 4.

- С. 11-19.

32. Шелыгин, Ю.А. Мутации в генах ras/braf в опухолях прямой кишки: от аденомы к аденокарциноме / Ю.А. Шелыгин, О.А. Майновская, Е.Г. Рыбаков и др. // Генетика. - 2017. - Т. 53. - № 10. - С. 1218-1223.

33. Штабинская, Т.Т. Прогностическое значение экспрессии cd44 в аденокарциноме толстой кишки / Т.Т. Штабинская, В.А. Басинский // Гепатология и гастроэнтерология. - 2018. - Т. 2. - № 2. - С. 182-186.

34. Aarts, F. Differences in outcome between right- and left-sided colon cancer: a population based study / F. Aarts, I. de Hingh, J.H.W. de Wilt // J. Clin. Oncol. - 2013. -V. 31(suppl. 4). - Abstr. 493.

35. Abdulamir, A.S. Molecular detection, quantification, and isolation of Streptococcus gallolyticus bacteria colonizing colorectal tumors: inflammation-driven potential of carcinogenesis via IL-1, COX-2, and IL-8 / A.S. Abdulamir, R.R. Hafidh, F.A. Bakar // Mol. Cancer. - 2010. - V. 9. - P. 249.

36. Abed, J. Fap2 Mediates Fusobacterium nucleatum colorectal adenocarcinoma enrichment by binding to tumor-expressed Gal-GalNAc / J. Abed, J.E. Emgard, G. Zamir // Cell. Host. Microbe. - 2016. - V. 20. - P. 215-225.

37. Adam, R. Multidisciplinary approach of liver metastases from colorectal cancer / R. Adam, Y. Kitano // Ann. Gastroenterol. Surg. - 2019. - V. 3. - P. 50-56.

38. Ahn J., Human gut microbiome and risk for colorectal cancer / J. Ahn, R. Sinha, Z. Pei et al. // J. Natl. Cancer. Inst. - 2013.- V. 105. - P. 1907-1911

39. Aleksandrova, K. Combined impact of healthy lifestyle factors on colorectal cancer: a large European cohort study / K. Aleksandrova // BMC Med. - 2014. - V. 12.

- P. 168.

40. Algra, A.M. Effects of regular aspirin on long-term cancer incidence and metastasis: a systematic comparison of evidence from observational studies versus randomised trials / A.M. Algra, P.M. Rothwell // Lancet. Oncol. - 2012. - V. 13. - P. 518-527.

41. Amitay, E.L. Systematic review: Gut microbiota in fecal samples and detection of colorectal neoplasms / E.L. Amitay, A. Krilaviciute, H. Brenner // Gut. Microbes. - 2018.

- V. 1. - P. 15.

42. Amitay, E.L. Fusobacterium and colorectal cancer: causal factor or passenger? Results from a large colorectal cancer screening study / E.L. Amitay, S. Werner, M. Vital et al. // Carcinogenesis. - 2017. - V. 38. - P. 781-788.

43. Amos-Landgraf, J.M. Sex disparity in colonic adenomagenesis involves promotion by male hormones, not protection by female hormones / J.M. Amos-Landgraf, J. Heijmans, M.C.B. Wielenga et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - V. 111. -P.16514-9.

44. Andersen, V. Systematic review: interactions between aspirin, and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, and polymorphisms in relation to colorectal cancer / V. Andersen, U. Vogel // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2014. - V. 40. - P. 147-159.

45. Andrew, A.S. Risk factors for diagnosis of colorectal cancer at a late stage: a population-based study / A.S. Andrew, S. Parker, J.C. Anderson // J. Gen. Intern. Med. -2018. - V. 33. - P. 2100-2105.

46. Arem, H. Physical activity and cancer-specific mortality in the NIH-AARP Diet and Health Study cohort / H. Arem // Int. J. Cancer. - 2014. - V. 135. - P. 423-431.

47. Arnold, D. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials / D. Arnold, B. Lueza, J.Y. Douillard et al. // Ann. Oncol. - 2017. - V. 28(8). - P. 1713-1729.

48. Arnold, M. Global patterns and trends in colorectal cancer inci-dence and mortality / M. Arnold, M.S. Sierra, M. Laversanne et al. // Gut. - 2017. - V. 66. - P. 683-69.

49. Arthur, J.C. Microbial genomic analysis reveals the essential role of inflammation in bacteria-induced colorectal cancer / J.C. Arthur, R.Z. Gharaibeh, M. Mühlbauer et al. // Nat. Commun. - 2014. - V. 5. - P. 4724.

50. Arthur, J.C. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota / J.C. Arthur, E. Perez-Chanona, M. Muhlbauer et al. // Science (New York, NY). - 2012. - V. 338(6103). - P. 120-123.

51. Aune, D. Dietary fibre, whole grains, and risk of colorectal cancer: systematic review and dose-response meta-analysis of prospective studies / D. Aune, D.S. Chan, R. Lau et al. // BMJ. - 2011. - V. 343(6617).-P.112-114. doi: 10.1136/bmj.d6617.10

52. Balamurugan, R. Bacterial succession in the colon during childhood and adolescence: molecular studies in a southern Indian village / R. Balamurugan, H.P. Janardhan, S. George et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - V. 88. - P. 1643-1647.

53. Bardou, M. Effect of statin therapy on colorectal cancer / M. Bardou, A. Barkun, M. Martel // Gut. - 2010. - V. 59. - P. 1572-1585.

54. Barzi, A. Molecular pathways: Estrogen pathway in colorectal cancer / A. Barzi, A.M. Lenz, M.J. Labonte, H-J. Lenz // Clin. Cancer. Res. NIH Public Access. - 2013. -V. 19(21). - P. 5842-5848. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0325.

55. Bâumler, A.J. Interactions between the microbiota and pathogenic bacteria in the gut / A.J. Bâumler, V. Sperandio // Nature. - 2016. - V. 535. - P. 85-93.

56. Benson 3rd, A.B. Colon cancer, version 1.2017, NCCN clinical practice guidelines in oncology / A.B. Benson 3rd, A.P. Venook, L. Cederquist // J. Natl. Compr. Canc. Netw. - 2017. - V. 15. - P. 370-398.

57. Bhullar D.S., Biomarker concordance between primary colorectal cancer and its metastases / D.S. Bhullar, J. Barriuso, S. Mullamitha et al. //EBio.Medicine. - 2019. -V. 40. - P. 363-374.

58. Bleeker, W.A. Impact of KRAS and TP53 mutations on survival in patients with left- and right-sided Dukes' C colon cancer / W.A. Bleeker, V.M. Hayes, A. Karrenbeld et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2000. - V. 95(10). - P. 2953-7.

59. Boleij, A. The Bacteroides fragilis toxin gene is prevalent in the colon mucosa of colorectal cancer patients / A. Boleij, E.M. Hechenbleikner, A.C. Goodwin et al. // Clin. Infect. Dis. - 2015. - V. 60. - P. 208-215.

60. Boleij, A. Clinical importance of Streptococcus gallolyticus infection among colorectal cancer patients: systematic review and meta-analysis / A. Boleij, M.M. van Gelder, D.W. Swinkels, H. Tjalsma // Clin. Infect. Dis. - 2011. - V. 53. - P. 870-878.

61. Bonnet, M. Colonization of the human gut by E. coli and colorectal cancer risk / M. Bonnet, E. Buc, P. Sauvanet et al. // Clin. Cancer. Res. - 2014. - V. 20. - P. 859867.

62. Botrel, T.E. Efficacy and safety of bevacizumab plus chemotherapy compared to chemotherapy alone in previously untreated advanced or metastatic colorectal cancer: a

systematic review and meta-analysis / T.E. Botrel, L.G. Clark, L. Paladini, O.A. Clark // BMC Cancer. - 2016. - V. 16(1). - P. 677.

63. Botteri, E. Smoking and colorectal cancer: a meta-analysis / E. Botteri // JAMA. -2008. - V. 300. - P. 2765-2778.

64. Bourhis, A. Evaluation of KRAS, NRAS and BRAF mutational status and microsatellite instability in early colorectal carcinomas invading the submucosa (pT1): towards an in-house molecular prognostication for pathologists? / A. Bourhis, C. De Luca, M. Cariou et al. // J. Clin. Pathol. - 2020. - V. 9. pii: jclinpath-2020-206496. doi: 10.1136/jclinpath-2020-206496.

65. Bray, F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries / F. Bray, J. Ferlay, I. Soerjomataram et al. // CA Cancer. J. Clin. - 2018. - V. 68. - P. 394-424.

66. Bronckaers, A. The cytostatic activity of pyrimidine nucleosides is strongly modulated by Mycoplasma hyorhinis infection: Implications for cancer therapy / A. Bronckaers, J. Balzarini, S. Liekens // Biochem. Pharmacol. - 2008. - V. 76. - P. 188197.

67. Brunsell, T.H. High Concordance and Negative Prognostic Impact of RAS/BRAF/PIK3CA Mutations in Multiple Resected Colorectal Liver Metastases / T.H. Brunsell, A. Sveen, B.A. Bjornbeth et al. // Clin. Colorectal. Cancer. - 2020. - V. 19(1). - P. e26-e47.

68. Buc, E. High Prevalence of Mucosa-Associated E.coli Producing Cyclomodulin and Genotoxin in Colon Cancer / E. Buc, D. Dubois, P. Sauvanet et al. // PLOS ONE. -2013;8(2):e56964. doi: 10.13712014.

69. Buoncervello, M. Preclinical models in the study of sex differences / M. Buoncervello, M. Marconi, A. Carè et al. // Clin. Sc.i (Lond). - 2017. - V. 131(6). - P. 449-469.

70. Burns, K.A. Estrogen receptors and human disease: an update / K.A. Burns, K.S. Korach // Arch. Toxicol. - 2012. - V. 86. - P. 1491-504.

71. Burns, M.B. Virulence genes are a signature of the microbiome in the colorectal tumor microenvironment / M.B. Burns, J. Lynch, T.K. Starr et al. // Genome. Med. -2015. - V. 7. - P. 55.

72. Caiazza, F. Estrogen receptors and their implications in colorectal carcinogenesis /

F. Caiazza, E.J. Ryan, G. Doherty et al. // Front. Oncol. - 2015. - V. 2 (5). - P. 19.

73. Camila, M. Lopes-Ramos, Gene regulatory network analysis identifies sex-linked differences in colon cancer drug metabolism / Camila M. Lopes-Ramos, Marieke L. Kuijjer, Shuji Ogino et al. // Cancer. Res. - 2018. - V. 78 (19). - P. 5538-5547.

74. Canavan, C. Meta-analysis: Colorectal and small bowel cancer risk in patients with crohn's disease / C. Canavan, K.R. Abrams, J. Mayberry // Aliment. Pharmacol. Therap. - 2006. - V. 23. - P. 1097-1104.

75. Carethers, J.M. Causes of socioeconomic disparities in colorectal cancer and intervention framework and strategies / J.M. Carethers, C.A. Doubeni // Gastroenterology. - 2020. - V. 158. - P. 354-367.

76. Chlebowski, R.T. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women / R.T. Chlebowski, J. Wactawski-Wende, C. Ritenbaugh et al. // N. Engl. J. Med. - 2004. - V. 350. - P. 991-1004. - doi: 10.1056/NEJMoa032071

77. Christensen, J.G. Targeting Kras12c -mutant cancer with a mutation-specific inhibitor / J.G. Christensen, P. Olson, T. Briere et al. // J. Intern. Med. - 2020. - V. 16. doi: 10.1111/joim.13057.

78. Clocchiatti, A. Sexual dimorphism in cancer / A. Clocchiatti, E. Cora, Y. Zhang,

G.P. Dotto //Nat. Rev. Cancer. - 2016. - V. 16(5). - P. 330-9.

79. Cremolini, C. First-line chemotherapy for mCRC-A review and evidence-based algorithm / C. Cremolini, M. Schirripa, C. Antoniotti et al. // Nat. Rev. Clin. Oncol. -2015. - V. 12. - P. 607-619.

80. Cunningham, D. Colorectal cancer / D. Cunningham, W. Atkin, H.J. Lenz et al. // Lancet. - 2010. - V. 375(9719). - P. 1030-1047.

81. Dahm C.C. Dietary Fiber and Colorectal Cancer Risk: A Nested Case - Control Study Using Food Diaries. Natl Cancer Inst. 2010 May 5.-V.102(9).- P.614-626. doi: 10.1093/jnci/ djq092

82. Daillere, R. Enterococcus hirae and Barnesiellaintestinihominis Facilitate Cyclophosphamide-Induced Therapeutic Immunomodulatory Effects / R. Daillere, M. Vetizou, N. Waldschmitt et al. // Immunity. - 2016. - V. 45. - P. 931-943.

83. Dejea, C.M. Microbiota organization is a distinct feature of proximal colorectal cancers / C.M. Dejea, E.C. Wick, E.M. Hechenbleikner // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2014. - V. 111. - P. 18321-18326.

84. Der, C.J. Transforming genes of human bladder and lung carcinoma cell lines are homologous to the ras genes of Harvey and Kirsten sarcoma viruses / C.J. Der, T.G. Krontiris, G.M. Cooper // Proc. Nat. Acad. Sci. - 1982. - V. 79. - P. 3637-3640.

85. Dethlefsen, L. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing / L. Dethlefsen, S. Huse, M.L. Sogin, D.A. Relman // PLoS Biol. - 2008. - V. 6.- Issue 11.-P. 2383-2400

86. Di Domenico, M. Estradiol activation of human colon carcinoma-derived Caco-2 cell growth / M. Di Domenico, G. Castoria, A. Bilancio et al. // Cancer. Res. - 1996. -V. 56. - P. 4516-4521.

87. Domingo, E. Use of multivariate analysis to suggest a new molecular classification of colorectal cancer / E. Domingo, R. Ramamoorthy, D. Oukrif et al. // J. Pathol. - 2013. - V. 229. - P. 441-448.

88. Donaldson, D.S. The influence of the commensal and pathogenic gut microbiota on prion disease pathogenesis / D.S. Donaldson, N.A. Mabbott // J. Gen. Virol. - 2016. -V. 97(8). - P. 1725-1738.

89. Doubeni, C.A. Contribution of behavioral risk factors and obesity to socioeconomic differences in colorectal cancer incidence / C.A. Doubeni // J. Natl. Cancer. Inst. - 2012. - V. 104. - P. 1353-62.

90. Doubeni, C.A. Socioeconomic status and the risk of colorectal cancer: an analysis of more than a half million adults in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study / C.A. Doubeni, A.O. Laiyemo, J.M. Major // Cancer. - 2012. - V. 118. -P. 3636-3644.

91. Van Cutsem, E. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without

cetuximab: The CRYSTAL experience /E. Van Cutsem , I. Lang , G. D'haens , V. Moiseyenko , J. Zaluski , G. FolprechtS. Tejpar , O. Kisker , C. Stroh , P. Rougier // J. of Clinical Oncology, 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008.-V. 26, 15S (May 20 Supplement).P.2 DOI: 10.1200/jco.2008.26.15.

92. Eaden, J.A. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: A meta-analysis / J.A. Eaden, K.R. Abrams, J.F. Mayberry // Gut. - 2001. - V. 48. - P. 526-535.

93. Edgren, G. Enigmatic sex disparities in cancer incidence / G. Edgren, L. Liang, HO. Adami, E.T. Chang // Eur. J. Epidemiol. - 2012. - V. 27. - P. 187-96.

94. Eklôf, V. Cancer-associated fecal microbial markers in colorectal cancer detection / V. Eklof, A. Lôfgren-Burstrôm, C. Zingmark et al. // Int. J. Cancer. - 2017. - V. 141. -P. 2528-2536.

95. Elbanna, H.G. Potential value of estrogen receptor beta expression in colorectal carcinoma: interaction with apoptotic index / H.G. Elbanna, M.A. Ebrahim, A.M. Abbas et al. // J. Gastrointest. Cancer. - 2012. - V. 43. - P. 56-62.

96. Elsaleh, H. Association of tumour site and sex with survival benefit from adjuvant chemotherapy in colorectal cancer / H. Elsaleh, D. Joseph, F. Grieu et al. // Lancet. -2000. - V. 355. - P.1745-50.

97. English, M.A. Loss of estrogen inactivation in colonic cancer / M.A. English, K.F. Kane, N. Cruickshank et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - V. 84. - P. 20802085.

98. Erdrich, J. Proportion of colon cancer attributable to lifestyle in a cohort of US women / J. Erdrich, X. Zhang, E. Giovannucci, W. Willett // Cancer. Causes. Control. -2015 . V.26(9).-P1271-1279. doi: 10.1007/s10552-015-0619-z

99. Espin, J.C. The gut microbiota: A key factor in the therapeutic effects of (poly)phenols / J.C. Espin, A. Gonzalez-Sarrias, F.A. Tomas-Barberan // Biochem. Pharmacol. - 2017. - V. 139. - P. 82-93.

100. Fearon, E.R. Molecular genetics of colorectal cancer / E.R. Fearon // Ann. Rev. Pathol. - 2011. - V. 6 (1). - P. 479-507.

101. Jafri, S.H. Lifestyle modification in colorectal cancer patients: an integrative oncology approach / S.H. Jafri, G. Mills // Future. Oncol. -2013. - V. 9 (2). - P. 207-218.

102. Fedirko, V. Alcohol drinking and colorectal cancer risk: an overall and dose-response meta-analysis of published studies / V. Fedirko// Ann. Oncol. - 2011. - V. 22. -P. 1958-1972.

103. Feng, Q. Gut microbiome development along the colorectal adenoma-carcinoma sequence / Q. Feng, S. Liang, H. Jia // Nat. Commun. - 2015. - V. 6. - P. 6528.

104. Ferlay, J. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 / J. Ferlay, I. Soerjomataram, R. Dikshit // International. J. of Cancer. - 2015. - V. 136(5). - P. E359-E386.

105. Ferlay, J. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012 / J. Ferlay, E. Steliarova-Foucher, J. Lortet-Tieulent et al. // European J. of Cancer. - 2013. - V. 49(6). - P. 1374-1403.

106. Foley, E.F. Selective loss of estrogen receptor beta in malignant human colon / E.F. Foley, A.A. Jazaeri, M.A. Shupnik et al. // Cancer. Res. - 2000. - V. 60. - P. 245248.

107. Franceschi, S. Menopause and colorectal cancer / S. Franceschi, S. Gallus, R. Talamini et al. // Br. J. Cancer. - 2000.- V. 82. - P. 1860-1862.

108. Gagnière, J. Gut microbiota imbalance and colorectal cancer / Gagnière J., J. Raisch, J. Veziant et al. // World. J. Gastroenterol. - 2016. V. 22. - P. 501-518

109. Gaitonde, S.G. Sex-Specific Differences in Colon Cancer when Quality Measures Are Adhered to: Results from International, Prospective, Multicenter Clinical Trials / S.G. Gaitonde, A. Nissan, M. Protic et al. // J. Am. Coll. Surg. - 2017. - V. 225(1). - P. 85-92.

110. Garde, Noguera J. Role of RAS mutation status as a prognostic factor for patients with advanced colorectal cancer treated with first-line chemotherapy based on fluoropyrimidines and oxaliplatin, with or without bevavizumab: A retrospective analysis / J. Garde Noguera, E. Jantus-Lewintre, M. Gil-Raga // Mol. Clin.Oncol. - 2017. - V. 6 (3). - P. 403-408.

111. Garufi, C. Gender effects of single nucleotide polymorphisms and miRNAs targeting clock-genes in metastatic colorectal cancer patients (mCRC) / C. Garufi, E. Giacomini, A. Torsello et al. // Sci. Rep. - 2016. - V. 6. - P. 34006.

112. Geller L.T. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine / L.T. Geller, M. Barzily-Rokni, T. Danino et al. // Science. - 2017. - V. 357. - P. 1156-1160.

113. Geller L.T. Intratumoral bacteria may elicit chemoresistance by metabolizing anticancer agents / L.T. Geller, R. Straussman // Mol. Cell. Oncol. - 2017. - V. 5(1). - P. e1405139 . doi: 10.1080/23723556.2017.1405139

114. Geller S.E. Inclusion, analysis, and reporting of sex and race/ethnicity in clinical trials: have we made progress? / S.E. Geller, A. Koch, B. Pellettieri, M. Carnes // J. Womens. Health. (Larchmt). - 2011. - V. 20(3). - P. 315-320.

115. Gerken, M. Gender comparison of clinical, histopathological, therapeutic and outcome factors in 185,967 colon cancer patients / M. Gerken, E.M. Teegen, I. Krebs et al. // Langenbecks. Arch. Surg. - 2020. - V. 405(1). - P. 71-80.

116. Goedert, J.J. Fecal Microbiota Characteristics of Patients with Colorectal Adenoma Detected by Screening: A Population-based Study / J.J. Goedert, Y. Gong, X. Hua et al. // EBio. Medicine. - 2015. - V. 2. - P. 597-603.

117. Gruber, C.J. Production and actions of estrogens / C.J. Gruber, W. Tschugguel, C. Schneeberger, J.C. Huber // N. Engl. J. Med. - 2002. - V. 346. - P. 340-352 .- DOI: 10.1056/NEJMra000471

118. Guinney, J. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer / J. Guinney, R. Dienstmann, X. Wang // Nat. Med - 2015. - V. 21. - P. 1350-1356.

119. Guraya, S.Y. Association of type 2 diabetes mellitus and the risk of colorectal cancer: A meta-analysis and systematic review / S.Y. Guraya // World. J. Gastroenterol. - 2015. - V. 21. - P. 6026-6031

120. Guthrie, L. Human microbiome signatures of differential colorectal cancer drug metabolism / L. Guthrie, S. Gupta, J. Daily, L. Kelly // NPJ. Biofilms. Microbiomes. -2017. - V. 3. - P. 27.

121. Hamada, H. Establishment of vertebrate left-right asymmetry / H. Hamada, C. Meno, D. Watanabe, Y. Saijoh // Nat. Rev. Genet. - 2002. - V. 3. - P. 103-113.

122. Hamer, H.M. Review article: the role of butyrate on colonic function / H.M. Hamer, D. Jonkers, K. Venema et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2008. - V. 27. -P.104-119.

123. Hamers, P. Recent changes in overall survival of real-life stage IV colorectal cancer patients / P. Hamers, A.C.R.K. Bos, A.M. May et al. // JCO. - 2019. - V. 37. - P. 3522.

124. Hansen, I.O. Possible better long-term survival in left versus right-sided colon cancer - a systematic review / I.O. Hansen, P. Jess // Dan. Med. J. - 2012. - V. 59. - P. A4444.

125. Hartman, J. Tumor repressive functions of estrogen receptor beta in SW480 colon cancer cells/ J. Hartman, K. Edvardsson, K. Lindberg, C. Zhao, C.Williams, A. Ström, J.-Ä. Gustafsson // Cancer. Res. - 2009. - V. 69. - P. 6100-6106

doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0506

126. Heier, M. Menopausal hormone therapy in Germany. Results of three national surveys from 1997 to 2003 / M. Heier, S. Moebus, C. Meisinger et al. //Maturitas. - 2009.

- V. 62. - P. 9-15.

127. Hibberd, A.A. Intestinal microbiota is altered in patients with colon cancer and modified by probiotic intervention / A.A. Hibberd, A. Lyra, A.C. Ouwehand et al. // BMJ. Open. Gastroenterol. - 2017. - V. 4. - P. e000145.

128. Hiroki Osumi. Clinical utility of circulating tumor DNA for colorectal cancer / H. Osumi, E. Shinozaki, K. Yamaguchi, H.Zembutsu // Cancer. Sci. - 2019. - V. 110(4). -P. 1148-1155. doi: 10.1111/cas.13972.

129. Hopkins, J.J. The Impact of Muscle and Adipose Tissue on Long-term Survival in Patients With Stage I to III Colorectal Cancer / J.J. Hopkins, R.L. Reif, D.L. Bigam et al. // Dis. Colon. Rectum. - 2019. - V. 62(5). - P. 549-560.

130. Hughes, L.A. Lifestyle, diet, and colorectal cancer risk according to (epi)genetic instability: current evidence and future directions of molecular pathological epidemiology / L.A. Hughes, C.C. Simons, P.A. van den Brandt et al. //Curr. Colorectal. Cancer. Rep.

- 2017. - V. 13. - P. 455-469.

131. Huipeng, W. The differences in colonic mucosal microbiota between normal individual and colon cancer patients by polymerase reaction- denaturing gradient gel electrophoresis / W. Huipeng, G. Lifeng, G. Chuang et al. // J. Clin. Gastroenterol. - 2014.

- V. 48 (2). - P. 138-144.

132. Hung, H.Y. Preoperative alkaline phosphatase elevation was associated with poor survival in colorectal cancer patients / H.Y. Hung, J.S. Chen, Yeh Chien-Yuh et al. // Int. J. Colorectal. Dis. - 2017. - V. 32(12). - P. 1775-1778.

133. Iacopetta, B. Are there two sides to colorectal cancer? / B. Iacopetta // Int. J. Cancer. - 2002. - V. 101. - P. 403-408.

134. Iida, N. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment / N. Iida, A. Dzutsev, C.A. Stewart et al. // Science. - 2013.

- V. 342. - P. 967-970.

135. Ilinskaya, O.N. Analizing the age diversity of patients with colorectal cancer / O.N. Ilinskaya, M.A. Kharitonova, A.N. Doinicova et al. // International J. of Farmacetical. Reseach. - 2020. - V.12, issue 1. - P. 768-774.

136. Imamura, Y. Analyses of clinicopathological, molecular, and prognostic associations of KRAS codon 61 and codon 146 mutations in colorectal cancer: cohort study and literature review / Y. Imamura, P. Lochhead, M. Yamauchi et al. // Mol. Cancer.

- 2014. - V. 13. - P. 135.

137. Irrazabal, T. The multifaceted role of the intestinal microbiota in colon cancer / T. Irrazabal, A. Belcheva, S.E. Girardin et al. // Molecular. Cell. - 2014. - V. 54(2). - 309320.- doi: 10.1016/j.molcel.2014.03.039.

138. Iyadorai, T. Prevalence and association of pks+ Escherichia coli with colorectal cancer in patients at the University Malaya Medical Centre, Malaysia / T. Iyadorai, V. Mariappan, K.M. Vellasamy et al. // PLoS One. - 2020. - V. 15(1). - P. e0228217. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0228217

139. Jagsi, R. Under-representation of women in high-impact published clinical cancer research / R. Jagsi, A.R. Motomura, S. Amarnath et al. // Cancer. - 2009. - V. 115(14). -P. 3293-3301.

140. Jassam, N. Loss of expression of oestrogen receptor beta in colon cancer and its association with Dukes' staging / N. Jassam, S.M. Bell, V. Speirs, P. Quirke // Oncol. Rep. - 2005. - V. 14. - P. 17-21.

141. Jemal, A. Global cancer statistics / A. Jemal, F. Bray, M.M. Center et al. // CA: A Cancer J. for Clinicians. - 2011. - V. 61(2). - P. 69-90.

142. Johns, L.E. A systematic review and meta-analysis of familial colorectal cancer risk / L.E. Johns, R.S. Houlston // Am. J. Gastroenterol. - 2001. - V. 96. - P.2992-3003.

143. Johnson, C.H. Metabolism links bacterial biofilms and colon carcinogenesis / C.H. Johnson // Cell. Metab. - 2015. - V. 21. - P. 891-897.

144. Johnson, C.H. Metabolomics: beyond biomarkers and towards mechanisms / C.H. Johnson, J. Ivanisevic, G. Siuzdak // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2016. - V. 17. - P. 451459.

145. Johnson, C.H. Metabolite and Microbiome Interplay in Cancer Immunotherapy / C.H. Johnson, M.E. Spilker, L. Goetz et al. // Cancer Res. - 2016. - V. 76. - P. 61466152.

146. Keenan, J.I. Screening for enterotoxigenic Bacteroides fragilis in stool samples / J.I. Keenan, A. Aitchison, R.V. Purcell et al. // Anaerobe. - 2016. - V. 40. - P. 50-53.

147. Kennelly, R. Oestrogen and the colon: potential mechanisms for cancer prevention / R. Kennelly, D.O. Kavanagh, A.M. Hogan, D.C. Winter // Lancet. Oncol. -2008. - V. 9. - P. 385-391.

148. Khanfir, A. Prognostic factors in metastatic colorectal cancer in Tunisia: A retrospective study of 130 patients / A. Khanfir, J. Feki, Z. Zidi et al. // Tunis. Med. -2015. - V. 93(1). - P. 11-15.

149. Kim, S.E. Sex- and gender-specific disparities in colorectal cancer risk / S.E. Kim, H.Y. Paik, H. Yoon // World. J. Gastroenterol. - 2015. - № 21 (17). - P. 5167-5175.

150. Kocarnik, J.M. Molecular phenotypes of colorectal cancer and potential clinical applications / J.M. Kocarnik, S. Shiovitz, A.I. Phipps // Gastroenterol. Rep. (Oxf.). - 2015. - V. 3(4). - P. 269-276.

151. Koelzer, V.H. Tumor budding in colorectal cancer--ready for diagnostic practice? / V.H. Koelzer, I. Zlobec, A. Lugli // Hum. Pathol. - 2016. - V. 47(1). - P. 4-19.

152. Konstantinopoulos, P.A. Oestrogen receptor beta (ERbeta) is abundantly expressed in normal colonic mucosa, but declines in colon adenocarcinoma paralleling the tumour's dedifferentiation / P.A. Konstantinopoulos, A. Kominea, G. Vandoros et al. // Eur. J. Cancer. - 2003. - V. 39. - P. 1251-8.

153. Koo, J.H. Improved Survival in Young Women With Colorectal Cancer / J.H. Koo, B. Jalaludin, S.K.C. Wong et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2008. - V. 103. - P. 14881495.

154. Kostic A.D., Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment / A.D. Kostic, E. Chun, L. Robertson // Cell. Host. Microbe. - 2013. - V. 14. - P. 207-215.

155. Kostic, A.D. Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma / A.D. Kostic, D. Gevers, C.S. Pedamallu et al. // Genome Res. -2012. - V. 22. - P. 292-298.

156. Kota Sahara, Long-term Outcome and Prognostic Factors for Patients With Para-Aortic Lymph Node Dissection in Left-Sided Colorectal Cancerr / K. Sahara, J. Watanabe, A. Ishibe et al.// Int. J. Colorectal Dis. - 2019. - V. 34 (6). - P. 1121-1129.

157. Kranenburg, O. The KRAS oncogene: past, present, and future / O. Kranenburg // Biochim. Biophys. Acta. - 2005. - V. 1756. - P. 81-82.

158. Kuczma, M.P. The impact of antibiotic usage on the efficacy of chemoimmunotherapy is contingent on the source of tumor-reactive T cells / M.P. Kuczma, Z.C. Ding, T. Li et al. // Oncotarget. - 2017. - V. 8. - P. 111931-111942.

159. Labianca, R. Early colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / R. Labianca, B. Nordlinger, G.D. Beretta // Annals. of Oncology. - 2013. - V. 24(Suppl. 6). - P. vi64-vi72.

160. LaPointe, L.C. Map of differential transcript expression in the normal human large intestine / L.C. LaPointe, R. Dunne, G.S. Brown // Physiol. Genomics. 2008. - V. 33. - P. 50-64.

161. Lasry, A. Inflammatory networks underlying colorectal cancer / A. Lasry, A. Zinger, Y. Ben-Neriah // Nat. Immunol. - 2016. - V. 17 (3). - P. 230-240.

162. Laurent-Puig P., MiR-31-3p is a predictive biomarker of cetuximab response in the FIRE-3 trial / P. Laurent-Puig, M-L. Grisoni, V. Heinemann // Ann. Oncol. - 2016. -V. 27(suppl 6). - Abstr. 457.

163. Lavasani, S. Estrogen and colorectal cancer incidence and mortality / S. Lavasani, R.T. Chlebowski, R.L. Prentice et al. // Cancer. - 2015. - V. 121 (18). - P. 3261-3271.

164. Le Marchand, L. Cancer in Japanese migrants to Hawaii: interaction between genes and environment / L. Le Marchand, L.N. Kolonel // Rev. Epidemiol. Sante. Publique. - 1992. - V. 40. - P. 425-430.

165. Lee, J.L. Identification of Recurrence-Predictive Indicators in Stage I Colorectal Cancer / J.L. Lee, I.J. Park, S.B. Lim et al. // World. J. Surg. - 2017. - V. 41(4). - P.1126-1133.

166. Lee, W.S. Mutations in KRAS and epidermal growth factor receptor expression in Korean patients with stages III and IV colorectal cancer / W.S. Lee, J.H. Baek, J.N. Lee et al. // Int. J. Surg. Pathol. - 2011. - V. 19. - P. 145-151.

167. Lehouritis, P. Local bacteria affect the efficacy of chemotherapeutic drugs / P. Lehouritis, J. Cummins, M. Stanton et al. // Sci Rep. - 2015. - V. 5. - P.14554.

168. Leonard, D. Quantitative contribution of prognosticators to oncologic outcome after rectal cancer resection / D. Leonard, F. Penninckx, A. Laenen, A. Kartheuser // Dis. Colon. Rectum. - 2015. - V. 58(6). - P. 566-574.

169. Leonard, D. Lymph node ratio and surgical quality are strong prognostic factors of rectal cancer: results from a single referral centre / D. Leonard, C. Remue, N. Abbes Orabi et al. // Colorectal. Dis. - 2016. - V. 18 (6) - P. O175-84.

170. Levin, B. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: A joint guideline from the American cancer society, the US multi-society task force on colorectal cancer, and the American college of radiology / B. Levin, D.A. Lieberman, B. McFarlandet al. // CA Cancer. J. Clin. - 2008. - V. 58. -P. 130-160.

171. Li, Q. The influence of neoadjuvant therapy for the prognosis in patients with rectal carcinoma: a retrospective study / Q. Li, Y. Peng, L.A. Wang et al. // Tumour. Biol. - 2016. - V. 37(3). - P. 3441-3449.

172. Liang, P.S. Cigarette smoking and colorectal cancer incidence and mortality: systematic review and meta-analysis / P.S. Liang, T.Y. Chen, E. Giovannucci // Int. J. Cancer. - 2009. - V. 124. - P. 2406-2415.

173. Liang, Q. Fecal bacteria act as novel biomarkers for noninvasive diagnosis of colorectal cancer / Q. Liang, J. Chiu, Y. Chen // Clin. Cancer. Res. - 2017. - V. 23. - P. 2061-2070.

174. Liang, R.F. The efficacy and safety of panitumumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis from five randomized controlled trials / R.F. Liang, L.L. Zheng // Drug. Design, Development and Therapy. -2015. - V. 9. - P. 4471-4478.

175. Lièvre, A. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer / A. Lièvre, J.B. Bachet, D. Le Corre et al. // Cancer Res. - 2006. - V. 66 (8). - P. 3992-3995.

176. Limsui, D. Postmenopausal hormone therapy and colorectal cancer risk by molecularly defined subtypes among older women / D. Limsui // Gut. - 2012. - V. 61. -P. 1299-305.

177. Lin, J.H. Association Between Sex Hormones and Colorectal Cancer Risk in Men and Women / J.H. Lin, S.M. Zhang, K.M. Rexrode et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - V. 11. - P. 419-424.

178. Lin, M.T. Multiclonal colorectal cancers with divergent histomorphological features and RAS mutations: one cancer or separate cancers? / M.T. Lin, G. Zheng, L.H. Tseng et al. // Hum. Pathol. - 2020. - V. 98. - P. 120-128.

179. Liu, Y. Association between statin use and colorectal cancer risk: a meta-analysis of 42 studies / Y. Liu // Cancer Causes Control. - 2014. - V. 25. - P. 237-249.

180. Liuying Zhu, RAS Mutational Status Detection in Tissue, Plasma, and Stool Samples for Colorectal Cancer / L. Zhu, Y. Wang, Y.Zhou et al. // BioMed Research International .-2020 V.2020.- Article ID 5419634, P.1-6 https://doi.org/10.1155/2020/5419634

181. Louis P., The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer / P. Louis, G.L. Hold, H.J. Flint // Nat. Rev. Microbiol. - 2014. - V. 12. - P. 661-672.

182. Loupakis, F. Primary tumor location as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer / F. Loupakis, D. Yang, L. Yau // J. Natl. Cancer. Inst. - 2015. - V. 107: dju427. Published online 2015 Feb 20. doi: 10.1093/jnci/dju427

183. Lu. Y. Mucosal adherent bacterial dysbiosis in patients with colorectal adenomas / Y. Lu, J. Chen, J. Zheng et al. // Sci. Rep. - 2016. - V. 6:26337. doi: 10.1038/srep26337

184. Lucas C., Microbiota, Inflammation and Colorectal Cancer / C. Lucas, N. Barnich, H.T.T. Nguyen // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - V. 18:pii: E1310/-P. 227. doi:10.3390/ijms18061310. www.mdpi.com/journal/ijms

185. Magalhâes, B. Dietary patterns and colorectal cancer: systematic review and meta-analysis / B. Magalhâes, B. Peleteiro, N. Lunet// Eur. J. Cancer. Prev. - 2012. - V. 21. - P. 15-23.

186. Majek, O. Sex Differences in Colorectal Cancer Survival: Population-Based Analysis of 164,996 Colorectal Cancer Patients in Germany. Suzuki H, ed. / O. Majek,

A. Gondos, L. Jansen et al. //PLoS One Public. Library of Science. - 2013. - V. 8. - P. e68077.

187. Marchesi, J.R. Towards the human colorectal cancer microbiome / J.R. Marchesi,

B.E. Dutilh, N. Hall et al. // PLoS One. - 2011. - V. 6. - P. e20447.

188. Martin, H.M. Enhanced Escherichia coli adherence and invasion in Crohn's disease and colon cancer / H.M. Martin, B.J. Campbell, C.A. Hart et al. // Gastroenterology. - 2004. - V. 127. - P. 80-93.

189. Mattiuzzi, C. Concise update on colorectal cancer epidemiology / C. Mattiuzzi, F. Sanchis-Gomar, G. Lippi // Ann. Transl. Med. - 2019. - V. 7(21). - P. 609.

190. Maus, M.K.H. Gene expression profiles and tumor locations in colorectal cancer (left vs. right vs. rectum) / M.K.H. Maus, D.L. Hanna, C. Stephens // J. Clin. Oncol. -2013. - V. 31(suppl. 15). - Abstract 3527.

191. McCoy, A.N. Fusobacterium is associated with colorectal adenomas / A.N. McCoy, F. Araujo-Pérez, A. Azcarate-Peril et al. // PLoS. One. - 2013. - V. 8. - P. e53653.

192. McFall, T. A mechanism for the response of KRASG13D expressing colorectal cancers to EGFR inhibitors / T. McFall, E.C. Stites // Mol. Cell. Oncol. - 2020 - V. 7(2).

- e1701914 (3 pages) https://doi.org/10.1080/23723556.2019.1701914

193. McGrath, J.P. Structure and organization of the human Ki-ras proto-oncogene and a related processed pseudogene / J.P. McGrath, D.J. Capon, D.H. Smith. / // Nature. -1983. -V. 304. - P. 501-506.

194. Meza, R. Colorectal cancer incidence trends in the United States and United Kingdom: evidence of right- to left-sided biological gradients with implications for screening / R. Meza, J. Jeon, A.G. Renehan, E.G. Luebeck // Cancer. Res. - 2010. - V. 70. - P. 5419-5429.

195. Milbury, C.A. PCR-based methods for the enrichment of minority alleles and mutations / C.A. Milbury, J. Li, G.M. Makrigiorgos // Clin. Chem. - 2009. - V. 55 (4). -P. 632-640.

196. Mira-Pascual, L. Microbial mucosal colonic shifts associated with the development of colorectal cancer reveal the presence of different bacterial and archaeal biomarkers / L. Mira-Pascual, R. Cabrera-Rubio, S. Ocon et al. // J. Gastroenterol. - 2015.

- V. 50. - P. 167-179.

197. Misale, S. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer / S. Misale, R. Yaeger, S. Hobor // Nature. - 2012. - V. 486(7404). - P. 532-536.

198. Missiaglia, E. Distal and proximal colon cancers differ in terms of molecular, pathological, and clinical features / E. Missiaglia, B. Jacobs, G. D'Ario // Ann. Oncol. -2014. - V. 25. - P. 1995-2001.

199. Montagut, C. Identification of a mutation in the extracellular domain of the epidermal growth factor receptor conferring cetuximab resistance in colorectal cancer / C. Montagut, A. Dalmases, B. Bellosillo // Nature Medicine. - 2012. - V. 18(2). - P. 221223.

200. Murphy, G. Sex disparities in colorectal cancer incidence by anatomic subsite, race and age / G. Murphy, S.S. Devesa, A.J., et al. // Int. J. Cancer. - 2011. - V. 128. -P.1668-1675.

201. Murthy, V.H. Participation in cancer clinical trials: race-, sex-, and age-based disparities / V.H. Murthy, H.M. Krumholz, C.P. Gross // JAMA. - 2004. - V. 291(22). -P. 2720-2726.

202. Nakatsu G., Gut mucosal microbiome across stages of colorectal careinogeesis/ G. Nakatsu, X. Li, H. Zhou // Nat. Commun. - 2015. - V. 6 (1). - P. 8727.

203. Nakayama, H. Intestinal anaerobic bacteria hydrolysesorivudine, producing the high blood concentration of 5-(E)-(2-bromovinyl)uracil that increases the level and toxicity of 5-fluorouracil / H. Nakayama, T. Kinouchi, K. Kataoka et al. // Pharmacogenetics. - 1997. - V. 7. - P. 35-43.

204. Nan, H. Association of Aspirin and NSAID Use With Risk of Colorectal Cancer According to Genetic Variants / H. Nan // JAMA. - 2015. - V. 313. - P. 1133-1142.

205. Neish, A.S. Microbes in gastrointestinal health and disease / A.S. Neish // Gastroenterology. - 2009. - V. 136(1). - P. 65-80.

206. Nikolaou, S. The prognostic and therapeutic role of hormones in colorectal cancer: a review / S. Nikolaou, S. Qiu, F. Fiorentino et al. // Mol Biol. - 2019.- V. 46(1).-P.1477-1486. doi: 10.1007/s11033-018-4528-6

207. Nowrouzian, F.L. Escherichia coli strains with the capacity for long-term persistence in the bowel microbiota carry the potentially genotoxic pks island / F.L. Nowrouzian, E. Oswald // Microbial. pathogenesis. - 2012. - V. 53. - P. 180-182.

208. Ocvirk, S. Influence of Bile Acids on Colorectal Cancer Risk: Potential Mechanisms Mediated by Diet - Gut Microbiota Interactions / S. Ocvirk, S.J. O'Keefe //Curr. Nutr. Rep. - 2017. - V. 6. - P. 315-322.

209. O'Keefe S.J. Diet, microorganisms and their metabolites, and colon cancer / S.J. O'Keefe // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - V. 13 (12). - P. 691-706.Okugawa, Y. Epigenetic alterations in colorectal cancer: emerging biomarkers / Y. Okugawa, W.M. Grady, A. Goel // Gastroenterology. - 2015. - V. 149 (5). - P.1204-1225.5.

210. Palomba, G. Prognostic role of KRAS mutations in Sardinian patients with colorectalcarcinoma /G. Palomba , A. Cossu , P. Paliogiannis , et al. // Oncol. Lett. -2016. - V. 12(2). - P. 1415-1421. doi: 10.3892/ol.2016.4798.

211. Park, C.H. Intestinal microbiota, chronic inflammation, and colorectal cancer / C.H. Park, C.S. Eun, D.S. Han //Intest. Res. - 2018. - V. 16(3). - P. 338-345.

212. Park, C.H. Role of Fusobacteria in the serrated pathway of colorectal carcinogenesis / C.H. Park, D.S. Han, Y.H. Oh et al. // Sci. Rep. - 2016. - V. 6. - P. 25271.

213. Platz, E.A. Proportion of colon cancer risk that might be preventable in a cohort of middle-aged US men / E.A. Platz // Cancer. Causes. Control. - 2000. - V. 11. - P. 57988.

214. Polidoro, M.A. Impact of RAS mutations on the immune infiltrate of colorectal liver metastases: A preliminary study / M.A. Polidoro, F. Milana, C. Soldani et al. // J. Leukoc. Biol. - 2020. Feb 28. doi: 10.1002/JLB.5AB0220-608R.

215. Poornakala, S. A Study of Morphological Prognostic Factors in Colorectal Cancer and Survival AnalysisIndian / S. Poornakala, N.S. Prema // J. Pathol. Microbiol. - 2019.

- V. 62(1). - P. 36-42.

216. Povey, A.C. Elevated levels of the pro-carcinogenic adduct, O(6)-methylguanine, in normal DNA from the cancer prone regions of the large bowel / A.C. Povey, C.N. Hall, A.F. Badawi et al. //. Gut. - 2000. - V. 47. - P. 362-365.

217. Prorok-Hamon, M. Colonic mucosa-associated diffusely adherent afaC+ Escherichia coli expressing lpfA and pks are increased in inflammatory bowel disease and colon cancer / M. Prorok-Hamon, M.K. Friswell, A. Alswied et al. // Gut. - 2014. -V. 63. - P. 761-770.

218. Punt, C.J. From tumour heterogeneity to advances in precision treatment of colorectal cancer / C.J. Punt, M. Koopman, L. Vermeulen // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2017.

- v. 14(4). - P. 235-246.

219. Quirt, J.S. Is there a sex effect in colon cancer? Disease characteristics, management, and outcomes in routine clinical practice / J.S. Quirt, S. Nanji, X. Wei et al. //Curr. Oncol. - 2017. - V. 24. - P. e15-23.

220. Roth, A.D. Prognostic role of KRAS and BRAF in stage II and III resected colon cancer: results of the translational study on the PETACC-3, EORTC 40993, SAKK 6000 trial / A.D. Roth // J. Clin. Oncol. - 2010. - V. 28 (3). - P. 466-474.

221. Round, J.L. The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota / J.L. Round, S.M. Lee, J. Li et al. // Science. - 2011. - V. 332. - P. 974-977.

222. Rubinstein, M.R. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/beta-catenin signaling via its FadA adhesin / M.R. Rubinstein, X. Wang, W. Liu et al. // Cell. Host. Microbe. - 2013. - V. 14. - P. 195-206.

223. Rudolph, A. Expression of oestrogen receptor ß and prognosis of colorectal cancer / A. Rudolph, C. Toth, M. Hoffmeister et al. // Br. J. Cancer. - 2012. - V. 107. - P. 831839.

224. Rudolph, A. Colorectal cancer risk associated with hormone use varies by expression of estrogen receptor-ß/ A. Rudolph, C. Toth, M. Hoffmeister et al. // Cancer. Res. - 2013. - V. 73. - P. 3306-3315.

225. Ruemmele, F. Butyrate induced Caco-2 cell apoptosis is mediated via the mitochondrial pathway / F. Ruemmele, S. Schwartz, E.G. Seidman et al. // Gut. - 2003. -V. 52. - P. 94-100.

226. Poornakala S., Prema N.S. A Study of Morphological Prognostic Factors in Colorectal Cancer and Survival Analysis/ S. Poornakala, N.S. Prema//Pathology and Microbiology.- 2019 .- V 62 (1).- P. 36-42.

227. Samadder, N. Cigarette Smoking and Colorectal Cancer Risk by KRAS Mutation Status Among Older Women / N. Samadder, R. Vierkant, L. Tillmans // Am. J. Gastroenterol. - 2012. - V.107 (5). - P. 782-789.

228. Samowitz, W.S. Relationship of Ki-ras mutations in colon cancers to tumour location, stage, and survival: a population-based study / W.S. Samowitz, K. Curtin, D. Schaffer et al. // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. - 2000. - №9. - P. 1193-1197.

229. Sanapareddy, N. Increased rectal microbial richness is associated with the presence of colorectal adenomas in humans / N. Sanapareddy, R.M. Legge, B. Jovov et al. // ISME J. - 2012. - V. 6. - P. 1858-1868.

230. Sarhadi ,V. Gut Microbiota and Host Gene Mutations in Colorectal Cancer Patients and Controls of Iranian and Finnish Origin./ V. Sarhadi, L.Lahti, F.Saberi et al. // Anticancer Res.- 2020.- V.40(3).P.1325-1334. doi: 10.21873/anticanres. 14074

231. Schmoll, H.J. ESMO consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making / H.J. Schmoll, E. van Cutsem, A. Stein // Annals of oncology. - 2012. - V. 23(10). - P. 2479-2516.

232. Schmuck, R. Gender comparison of clinical, histopathological, therapeutic and outcome factors in 185,967 colon cancer patients / R. Schmuck, M. Gerken, E.M. Teegen et al. //Langenbecks. Arch. Surg. - 2020. - V. 405(1). - P. 71-80.

233. Bultman, Scott. J. Emerging roles of the microbiome in cancer / Scott. J. Bultman // Carcinogenesis. - 2014. - V. 35 (2). - P. 249-255.

234. Siavoshian, S. Butyrate and trichostatin A eff ects on the proliferation/diff erentiation of humen intestinal epithelial cells: induction of cyclin D 3 and p21 expression / S. Siavoshian // Gut. - 2000. - V.46. - P. 507-514.

235. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2019 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal Cancer statistics, 2019 // CA Cancer. J. Clin. - 2019. - V. 69(1). - P. 7-34.

236. Siegel, R.L. Colorectal cancer statistics, 2020 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Goding Sauer et al. // CA Cancer. J. Clin. - 2020.V.0.-P. 1-20.doi: 10.3322/caac.21601.

237. Simon, M.S. Estrogen plus progestin and colorectal cancer incidence and mortality / M.S. Simon, R.T. Chlebowski, J. Wactawski-Wende et al. // J. Clin. Oncol. (2012). - V. 30. - P. 3983-3990.

238. Sinicrope, F.A. Analysis of Molecular Markers by Anatomic Tumor Site in Stage III Colon Carcinomas from Adjuvant Chemotherapy Trial NCCTG N0147 (Alliance) / F.A. Sinicrope, M.R. Mahoney, H.H. Yoon et al. // Clin. Cancer Res. - 2015. -V. 21. -P. 5294-5304

239. Slattery, M.L. A comparison of colon and rectal somatic DNA alterations / M.L. Slattery, K. Curtin, R.K. Wolff // Dis. Colon. Rectum. - 2009. - V. 52. - P. 1304-1311.

240. Smagulova, K.K. The study of rate and spectrum of frequency of mutations of gene KRAS in patients with colorectal cancer in the Republic of Kazakhstan / K.K. Smagulova, D.R. Kaydarova, T.S. Nasrytdinov // Probl. Sotsialnoi. Gig. Zdravookhranenniiai. Istor. Med. - 2020. - V. 28 (1). - P. 134-138.

241. Smith, P.M. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis / P.M. Smith, M.R. Howitt, N. Panikov // Science. - 2013. - V. 341. - P. 569-573.

242. Sobhani, I. Microbial dysbiosis in colorectal cancer (CRC) patients / I. Sobhani, J. Tap, F. Roudot-Thoraval et al. // PLoS. One. - 2011. - V. 6. - P. e16393.

243. Sommer, F. The gut microbiota--masters of host development and physiology / F. Sommer, F. Bäckhed // Nat. Rev. Microbiol. - 2013. - V. 11. - P. 227-238.

244. Song, M. Nutrients, foods, and colorectal cancer prevention. Extensive review of current knowledge on nutrients and colorectal risk as well as prevention / M. Song, W.S. Garrett, A.T. Chan // Gastroenterology. - 2015. - V. 148. - P. 1244-1260.

245. Ta, T.V. RAS/RAF mutations and their associations with epigenetic alterations for distinct pathways in Vietnamese colorectal cancer / T.V. Ta, Q.N. Nguyen, H.H. Chu et al. // Pathol. Res. Pract. - 2020. - V. 216(4). - P. 152898. doi: 10.1016/j.prp.2020.152898.

246. Takasuna, K. Involvement of beta-glucuronidase in intestinal microflora in the intestinal toxicity of the antitumor camptothecin derivative irinotecan hydrochloride (CPT-11) in rats / K. Takasuna, T. Hagiwara, M. Hirohashi et al. // Cancer. Res. - 1996. - V. 56. - P. 3752-3757.

247. Tjalsma, H. A bacterial driver-passenger model for colorectal cancer: beyond the usual suspects / H. Tjalsma, A. Boleij, J.R. Marchesi, B.E. Dutilh // Nature. Reviews. Microbiology. - 2012. - V. 10(8). - P. 575-582.

248. Tropini, C. The Gut Microbiome: Connecting Spatial Organization to Function / C. Tropini, K.A. Earle, K.C. Huang, J.L. Sonnenburg // Cell. Host. Microbe. - 2017. - V. 21(4). - P. 433-442.

249. VandeVoorde, J. Nucleoside-catabolizing enzymes in mycoplasma-infected tumor cell cultures compromise the cytostatic activity of the anticancer drug gemcitabine / J. VandeVoorde, S. Sabuncuoglu, Noppen S. et al. // J. Biol. Chem. - 2014. - V. 289. -P. 13054-13065.

250. Verhulst, J. Mucinous subtype as prognostic factor in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis / J. Verhulst, L. Ferdinande, P. Demetter, W. Ceelen // J. Clin. Pathol. - 2012. - V. 65. - P. 381-388.

251. Viaud, S. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide / S. Viaud, F. Saccheri, G. Mignot et al. // Science. - 2013. - V. 342.

- P. 971-976.

252. Viljoen, K.S. Quantitative profiling of colorectal cancer-associated bacteria reveals associations between fusobacterium spp., enterotoxigenic Bacteroides fragilis (ETBF) and clinicopathological features of colorectal cancer / K.S. Viljoen, A. Dakshinamurthy, P. Goldberg, J.M. Blackburn // PLoS.v ne. - 2015. - V. 10. :e0119462.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119462

253. Vipperla, K. Diet, microbiota, and dysbiosis: a 'recipe' for colorectal cancer / K. Vipperla, S.J. O'Keefe // Food. Funct. - 2016. - V. 7. - P. 1731-1740.

254. Vogtmann, E. Colorectal cancer and the human gut microbiome: reproducibility with whole-genome shotgun sequencing / E. Vogtmann, X. Hua, G. Zeller // PLOS One.

- 2016. - V. 11. e0155362.-https://doi.org/10.1371/journal.pone.0119462

255. Waldecker, M. Inhibition of histone-deacetylase activity by short-chain fatty acids and some polyphenol metabolites formed in the colon / M. Waldecker, T. Kautenburger, H. Daumann et al. // J. Nutr. Biochem. - 2008. - V. 19. - P. 587-593.

256. Wallace, B.D. Alleviating cancer drug toxicity by inhibiting a bacterial enzyme / B.D. Wallace, H. Wang, K.T. Lane et al. // Science. - 2010. - V. 330. - P. 831-835.

257. Wan, T. Genome editing of mutant KRAS through supramolecular polymermediated delivery of Cas9 ribonucleoprotein for colorectal cancer therapy / T. Wan, Y. Chen, Q. Pan et al. // J. Control. Release. - 2020. - V. 10 (322). - P. 236-247.

258. Wang, J. Pharmacogenomics of sex difference in chemotherapeutic toxicity / J. Wang, Y. Huang //Curr. Drug. Discov. Technol. - 2007. - V. 4. - P. 59-68.

259. Wang, T. Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers / T. Wang, G. Cai, Y. Qiu et al.// ISME J. - 2012. - V. 6.

- P. 320-329.

260. Ward, E. Cancer disparities by race/ethnicity and socioeconomic status / E. Ward, A. Jemal, V. Cokkinides // CA Cancer. J. Clin. - 2004. - V. 54. - P. 78-93.

261. Wei, E.K. Comparison of risk factors for colon and rectal cancer / E.K. Wei, E. Giovannucci, K. Wu et al. // Int. J. Cancer. - 2004. - V. 108. - P. 433-42.

262. Wiencke, J.K. Aberrant methylation of p16INK4a in anatomic and gender-specific subtypes of sporadic colorectal cancer / J.K. Wiencke // Cancer. Epidemiol. Biomarkers. Prev. - 1999. - V. 8. - P. 501-506.

263. Xu, X. Effects of cyclophosphamide on immune system and gut microbiota in mice / X. Xu, X. Zhang // Microbiol. Res. - 2015. - V. 171. - P. 97-106.

264. Xuan, K. The association between hypertension and colorectal cancer: a metaanalysis of observational studies / K. Xuan, T. Zhao, C. Sun et al. // Eur. J. Cancer. Prev.

- 2020. - Feb 7. doi:10.1097/CEJ.0000000000000578. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32039929/

265. Yamauchi, M. Assessment of colorectal cancer molecular features along bowel subsites challenges the conception of distinct dichotomy of proximal versus distal colorectum / M. Yamauchi, T. Morikawa, A. Kuchiba // Gut. - 2012. - V. 61. - P. 847854.

266. Yang, Y. Gender differences in colorectal cancer survival: a meta-analysis / Y. Yang, G. Wang, J. He et al. // Int. J. Cancer. - 2017. - V. 141(10). - P. 1942-1949.

267. Yao, Y.F. Expression of HER-2 in rectal cancers treated with preoperative radiotherapy: a potential biomarker predictive of metastasis / Y.F. Yao, C.Z. Du, N. Chen et al. // Dis. Colon. Rectum. - 2014. - V. 57(5). - P. 602-7.

268. Yoon, H.H. KRAS codon 12 and 13 mutations in relation to disease-free survival in BRAF-wild-type stage III colon cancers from an adjuvant chemotherapy trial (N0147 alliance) / H.H. Yoon, D. Tougeron, Q. Shi. // Clin. Cancer Res. - 2014. - V. 20.

- P. 3033-3043

269. Yoshino, T. Pan-Asian adapted ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer: a JSMO-ESMO initiative endorsed by CSCO, KACO, MOS, SSO and TOS / T. Yoshino, D. Arnold, H. Taniguchi // Ann. Oncol. - 2018. - V. 29. - P. 44-70.

270. Yu, J. Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer / J. Yu, Q. Feng, S.H. Wong et al. // Gut. -2017. - V. 66. - P. 70-78

271. Yu, T. Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophagy / T. Yu, F. Guo, Y. Yu // Cell. - 2017. - V. 170. - P. 548-563.

272. Yu, Z. Nomograms for Prediction of Molecular Phenotypes in Colorectal Cancer / Yu Z., Yu H., Zou Q. et al. // Onco. Targets. Ther. - 2020. - V. 13. - P. 309-321.

273. Zackular, J.P. The human gut microbiome as a screening tool for colorectal cancer / J.P. Zackular, M.A. Rogers, M.T. Ruffin 4th, P.D. Schloss // Cancer. Prev. Res. (Phila). - 2014. - V. 7. - P. 1112-1121.

274. Zeller, G. Potential of fecal microbiota for early-stage detection of colorectal cancer / G. Zeller, J. Tap, A.Y. Voigt // Mol. Syst. Biol. - 2014. - V. 10. - P. 766.

275. Zhang, Y. Cancer vaccines: Targeting KRAS-driven cancers / Y. Zhang, J.A. Ma, H.X. Zhang et al. // Expert. Rev. Vaccines. - 2020. - V. 19(2). - P. 163-173.