КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАРИАНТОВ МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Федяева, Лориса Марадовна

• Федяева, Лориса Марадовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федяева, Лориса Марадовна

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Проблемы морфологической диагностики медуллярного рака молочной железы (обзор литературы).

1.1. История вопроса диагностики медуллярного рака молочной железы. Различные классификационные схемы.11.

1.2. Проблемы терминологии медуллярного рака.

1.3. Характеристика уровня безрецидивной выживаемости при медуллярном раке молочной железы. Метастатический потенциал различных вариантов медуллярного рака.

1.4. Эпидемиология.

1.5. Макроскопическая характеристика. Клинические особенности.

1.6. Иммуногистохимическая характеристика различных вариантов медуллярного рака.

1.6.1. Исследование цитокератинового профиля.

1.6.2. Исследование содержания рецепторов эстрогена и прогестерона.

1.6.3. Исследование уровня экспрессии белка НЕЫ2/пео и других прогностических факторов рака молочной железы.

1.6.4. Исследование содержания виментина.

1.6.5. Иммуногистохимическая характеристика клеток лимфоидного инфильтрата медуллярного рака.

1.7. Характеристика пролиферативной активности и содержания ДНК в опухолевых клетках медуллярного рака молочной железы.

1.8. Характеристика генных нарушений (мутаций) в опухолевых клетках медуллярного рака молочной железы.

1.9. Результаты других методов исследования вариантов медуллярного рака.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Морфологическое исследование.

2.2.2. Общеклинические методы исследования.

2.2.3. Методы обработки информации.

ГЛАВА 3. Комплексный клинико-морфологический анализ вариантов медуллярного рака молочной железы.

3.1. Общая клинико-морфологическая характеристика медуллярного рака молочной железы.

3.2. Типичный медуллярный рак (20 случаев).

3.3. Атипичный медуллярный рак (26 случаев).

3.4. Инфильтрирующий протоковый рак с медуллярными признаками ( случая).

ГЛАВА 4. Сравнительный клинико-морфологический анализ исследованных групп типичного, атипичного и инфильтрирующего протокового рака с медуллярными признаками.

4.1. Сравнительный клинический анализ вариантов медуллярного рака.

4.2. Сравнительная морфологическая характеристика вариантов медуллярного рака.

4.3. Сравнительная иммуногистохимическая характеристика вариантов медуллярного рака.

ГЛАВА 5. Обсуждение результатов собственного исследования и

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВАРИАНТОВ МЕДУЛЛЯРНОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ»

Актуальность.

Рак молочной железы - одна из самых распространенных форм злокачественных опухолей в структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин. Заболеваемость раком молочной железы (МЖ) непрерывно растет, увеличиваясь ежегодно на 1-2%. По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 650 тысяч новых случаев рака МЖ, в странах СНГ - свыше 50 тысяч. Это наиболее частая локализация злокачественного новообразования у жительниц США, где данная патология развивается у каждой восьмой женщины, и в странах Европы, где заболевает каждая десятая (Boyle Р, Ferlay J., 2005). По данным американских авторов при локализованных стадиях рака МЖ 5-летняя выживаемость достигает 90%, при вовлечении подмышечных лимфатических узлов (ЛУ) — 68%, а при наличии отдаленных метастазов -18% (Young J.L, Percy C.L., Asiré A J., 1981). В России эти показатели значительно ниже (Хайленко В.А., Комов Д.В., Богатырев В.Н., 2005).

Медуллярный рак (MP) относится к группе редких форм новообразований МЖ и составляет от 1 до 10% всех злокачественных эпителиальных опухолей МЖ (Bloom Н. J., Richardson W.W., Field J. R., 1970; Rapin V., Contesso G., Mourisse H., Bertin F. et al., 1988; Rosen P.P., Oberman H.A., 1993; Cook D.L., Weaver D.L., 1995). Несоответствие высокозлокачественной морфологической картины и относительно благоприятного биологического поведения опухоли выделяет ее из общего ряда инфильтрирующих раков МЖ. Имея морфологические черты высокозлокачественной опухоли с выраженной ядерной и клеточной атипией и высоким уровнем пролиферации, MP по этим признакам в большинстве случаев должен быть отнесен к 3 степени злокачественности по системам Mod. Bloom-Richardson grading (1997) и Eiston C.W. et Ellis I.O. (1991), но биологическое поведение опухоли, наоборот, является менее злокачественным (Ellis О., Schnitt S.J., Sastre-Garau X., Bussolati G. et al., 2003).

На сегодняшний день существует 3 классификационные схемы медуллярного рака молочной железы (МРМЖ): Ridolfi R.L. et al. (1977), Wargotz E.S. et al. (1988) и Pedersen L. et al. (1991). Все они разнятся между собой по количеству гистологических признаков, необходимых для постановки диагноза типичного медуллярного рака (TMP). Выбор классификационной схемы в работе патологоанатома произволен.

В зарубежной медицине подход к лечению TMP и «немедуллярного рака» молочной железы, к которому обычно относят инфильтрирующий протоковый рак с медуллярными признаками, различен (Rubens J.R, Lewandrowski K.B, Kopans D.B, Koemer F.C, Hall D.A, McCarthy K.A., 1990). В отечественной литературе также имеются немногочисленные клинические сообщения о первых результатах проведения органосохраняющих операций при МРМЖ (Абдылаев Д.К. и др., 2000). В то же время данная группа рака МЖ является неоднородной, и на сегодняшний день отсутствуют простые, четкие и легко воспроизводимые морфологические критерии, позволяющие исключить риск гипердиагностики типичного варианта МРМЖ, отличающегося благоприятным биологическим поведением. (Gaffey М. J., Mills S. Е., Frierson Н. F. Jr., Zarbo R. J. et al., 1995). До сих пор является проблемой и отсутствие единого мнения в вопросах терминологии МРМЖ, что в очередной раз свидетельствует о недостаточной изученности этой формы рака МЖ.

Уровень развития науки и медицины определяет наши знания о болезнях и диктует методы их лечения и профилактики. Проблема адекватности лечения в онкологической службе является одной из главных. Проводимое лечение не должно принести вреда больше, чем злокачественная опухоль. Проведение органосохраняющих операций при раке - это вопрос сложного выбора, учитывающего несколько факторов. В случае варианта МРМЖ, характеризующегося благоприятным прогнозом, мы сталкиваемся с проблемой его морфологической диагностики.

Цель исследования: на основе ретроспективного патоморфологического изучения операционных материалов и результатов клинического исследования разработать унифицированные критерии морфологической диагностики вариантов медуллярного рака молочной железы и принципы их рационального лечения.

Задачи исследования:

1. Выделить признаки, позволяющие идентифицировать медуллярный рак молочной железы, определить удельный вес этой группы карциномы и ее гистологических вариантов в операционных материалах, относящихся к раку молочной железы.

2. Представить морфофункциональную характеристику паренхимы и стромы типичного медуллярного рака, оценить его метастатический потенциал, особенности клинического течения.

3. Выявить особенности морфофункциональной характеристики паренхимы и стромы, клинического течения атипичного медуллярного рака молочной железы.

4. Представить клинико-морфологическую характеристику выделенного на наших материалах гистологического варианта медуллярного рака - инфильтрирующего протокового рака с медуллярными признаками.

5. Создать унифицированный подход к морфологической и клинической дифференциальной диагностике вариантов медуллярного рака молочной железы.

6. Оценить возможные пути прогрессии изучаемой группы рака молочной железы и сформулировать основные принципы рационального лечения на разных этапах его развития.

Новизна исследования

Впервые проведено комплексное клинико-морфологическое изучение группы медуллярного рака молочной железы с применением при исследовании операционных материалов обычных, специальных, иммуноморфологических окрасок и морфометрических приемов, что позволило уточнить дифференциально-диагностические критерии типичного, атипичного медуллярного рака и инфильтрирующего протокового рака с медуллярными признаками. На основании выявленных особенностей паренхимы и стромы в изучаемых вариантах медуллярного рака обосновано выделение трех этапов морфогенеза медуллярной карциномы с нарастанием проявлений ее злокачественности от типичного медуллярного рака (моноклоновой опухоли) - 1 этап морфогенеза к инфильтрирующему протоковому раку с медуллярными признаками (поликлоновое новообразование) - 3 этап морфогенеза.

Практическая ценность работы Разработаны унифицированные подходы к клинико-морфологической верификации медуллярного рака молочной железы и его вариантов. С учетом гистологического варианта опухоли, являющегося определенным этапом ее прогрессии, рекомендуется расширить показания к органосохраняющим операциям типа радикальной резекции молочной железы лишь на 1 этапе морфогенеза - типичном медуллярном раке. Атипичный медуллярный рак и инфильтрирующий протоковый рак с медуллярными признаками требуют стандартных подходов к леченшо, применяемых при инвазивном протоковом раке.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Отличительными клинико-морфологическими особенностями медуллярного рака молочной железы и его вариантов являются: - четко очерченный опухолевый край;

- наличие структур, характеризующих синцитиальный рост атипичных и полиморфных раковых клеток с высокой митотической активностью, которые при иммуногистохимическом исследовании экспрессируют цитокератины простых и плоских эпителиев и имеют высокий уровень коэкспрессии виментина;

- различная степень выраженности лимфоидной инфильтрации опухолевой стромы.

2. Основное различие между вариантами медуллярного рака проявляется в изменении соотношения между синцитиальным компонентом и участками железистого роста. Увеличение структур железистого роста проявляется усилением метастазирования, нарастанием в строме количества коллагеновых волокон, сосудов микроциркуляторного русла, уменьшением площади некрозов раковых клеток, уровня их митотической активности, степени лимфоидной инфильтрации опухолевой стромы.

3. Нарастание степени выраженности отличий при одновременном уменьшении содержания синцитиального компонента от типичного медуллярного рака к атипичному варианту и инфильтрирующему протоковому раку с медуллярными признаками отражает опухолевую прогрессию медуллярного рака, проявляющуюся переходом от моноклоновости к поликлоновости с нарастанием степени злокачественности в виде увеличения инвазивного и метастатического потенциала его паренхимы.

Внедрение результатов исследования в практику

По материалам диссертации изданы методические рекомендации «Морфологическая диагностика и принципы лечения медуллярного рака молочной железы», утвержденные приказом Министерства Здравоохранения Челябинской области от 07.07.2010 №895, которые внедрены в практику работы ОГУЗ «Челябинское областное патологоанатомическое бюро», патологоанатомического отделения ГУЗ «Областной онкологический диспансер №2», патологоанатомического отделения Челябинского окружного клинического онкологического диспансера, в учебный процесс на кафедре патологической анатомии с секционным курсом и кафедре онкологии Челябинской государственной медицинской академии.

Апробация работы и публикации Материалы диссертации представлены на У1-ой итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2008), в докладе на Научной сессии, посвященной 10-летию Южно-Уральского научного центра РАМН «Медицинская академическая наука - здоровью населения Урала» (Челябинск, 2008), на заседании кафедры патологической анатомии с секционным курсом и кафедры онкологии Челябинской государственной медицинской академии (Челябинск, 2010).

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Федяева, Лориса Марадовна

выводы

1. Удельная доля медуллярного рака среди всех карцином молочной железы у жительниц г. Магнитогорска составила 2,83%, при этом типичный вариант медуллярного рака с лимфоидной стромой верифицирован в 0,62%, атипичный вариант - в 0,59 %, инфильтрирующий протоковый рак с медуллярными признаками - в 1,62%.

2. Ведущими критериями клинико-морфологической диагностики медуллярного рака молочной железы являются следующие признаки:

- четко очерченный опухолевый край;

- наличие структур, характеризующих синцитиальный рост атипичных и полиморфных раковых клеток с высокой митотической активностью;

- различная степень выраженности лимфоидной инфильтрации опухолевой стромы.

3. Паренхиматозные опухолевые клетки типичного медуллярного рака на всем протяжении имеют синцитиальный рост, характеризуются выраженной ядерной и клеточной атипией с высоким уровнем пролиферации, отсутствием муцина, распространенными некрозами, отрицательной реакцией к рецепторам эстрогена и прогестерона, белку НЕК2/пео и положительной реакцией к эпителиальному мембранному антигену. Раковые клетки маркируются цитокератинами как простых, так и плоских эпителиев, имеют высокий уровнем экспрессии виментина и белка р53. Строма типичного медуллярного рака развита слабо, отличается малым количеством коллагеновых волокон и низкой степенью развития сосудов микроциркуляторного русла. Лимфоидная инфильтрация стромы умеренная или выраженная, представлена преимущественно Т-лимфоцитами, а в части случаев с формированием саркоидных эпителиоидно-клеточных гранулем. Для типичного медуллярного рака характерно отсутствие метастазов в региональных лимфатических узлах и распространения опухолевого процесса на кожу. Данный вариант медуллярной карциномы характеризуется благоприятным биологическим поведением с высоким уровнем 5-, 10- и 15119 летней безрецидивной выживаемости (100%, 85,7% и 75% соответственно) независимо от размера опухолевого узла и объема проведенного оперативного лечения.

4. Атипичный медуллярный рак по морфофункциональной характеристике паренхимы и стромы имел сходные черты с типичным вариантом этой карциномы, отличаясь:

- присутствием единичных железистых структур, трабекул или цепочек из раковых клеток, в которых в части случаев выявлялись признаки слизеобразования;

- наличием метастатического поражения региональных лимфатических узлов структурами протокового рака, при этом не было зарегистрировано поражение более 2-х узлов;

- уменьшением степени выраженности лимфоидной инфильтрации, площади некроза паренхимы и митотической активности раковых клеток;

- увеличением в строме количества коллагеновых волокон и сосудов микроциркуляторного русла;

- несколько меньшим уровнем 5-, 10- и 15-летней безрецидивной выживаемости.

5. В инфильтрирующем протоковом раке с медуллярными признаками определяются многочисленные опухолевые железистые структуры и/или мелкие дискретные комплексы в виде трабекул или цепочек с четкими признаками инвазивного роста. В новообразованиях этой группы значительно увеличено количество коллагеновых волокон, сосудов микроциркуляторного русла при заметном снижении степени лимфоидной инфильтрации стромы, очагов некроза опухолевой ткани. В то же время количество структур, характерных для типичной медуллярной карциномы, варьирует от 30% до 90% исследованной опухолевой ткани. Регистрируется положительная реакция в части раковых клетках к рецепторам эстрогена и/или прогестерона, а в 25% обследованного материала - гиперэкспрессия белка НЕЯ2/пео. Как правило, выявляется метастатическое поражение более

2-х регионарных лимфатических узлов, обычно имеющих железистый характер строения. Данный вариант рака характеризуется низким уровнем 5-и 10-летней безрецидивной выживаемости, составляющей 52% и 18% соответственно.

6. Морфогенез медуллярного рака молочной железы с лимфоидной стромой имеет 3-х этапный характер. Типичный медуллярный рак является однородной моноклональной опухолью, протекающей клинически благоприятно, и соответственно обоснованным является применение при ней органосохраняющих операций. Атипичный медуллярный рак, инфильтрирующий протоковый рак с медуллярными признаками целесообразно оценивать как 2-ой и 3-ий этапы течения этой карциномы с нарастанием злокачественности, появлением в опухолевой ткани клонов раковых клеток, способных к инвазивному росту и метастазированию, что отражается на клиническом течении заболевания, а терапия их требует интегрального комплексного подхода, как при банальном протоковом инфильтрирующем раке.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комплексный клинико-морфологический подход к верификации группы медуллярного рака с лимфоидной стромой должен базироваться на результатах анализа клинических проявлений заболевания, а при патоморфологическом исследовании операционных материалов - на тщательной оценке макроскопической картины, использовании при гистологическом исследовании обычных, специальных методов и морфометрических приемов. При верификации этапа морфогенеза (прогрессии) опухоли морфологическое исследование должно включать и результаты иммуноморфологического выявления в паренхиме рецепторов эстрогена, прогестерона, белка Кл 67 и НЕЫ2/пео.

2. С учетом особенностей прогрессии медуллярного рака молочной железы при верификации этапов его морфогенеза расширение показаний к проведению органосохраняющих оперативных вмешательств оправдано только при типичной медуллярной карциноме. Появление признаков поликлоновости в медуллярном раке, сопровождающееся повышением злокачественности новообразования, делает целесообразным применение в таких случаях стандартных подходов, определенных для инвазивного протокового рака молочной железы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федяева, Лориса Марадовна, 2011 год

1. Автандилов Г.Г. Основы количественной патологической анатомии. М. : Медицина, 2002.

2. Диагностика рака молочной железы / под ред. Хайленко В.А., Комова Д.В., Богатырева В.Н. -М.: Медицинское информационное агентство, 2005.

3. Ефимова М.Р. Петрова Е.П., Румянцев В.Н. Общая теория статистики. -М.: Инфра-М, 2009.

4. Завалишина Л.Э. Морфологическое исследование НЕЫ2-статуса / Завалишина Л.Э., Франк Г.А. // Методические рекомендации и атлас. М.: Медиа Медика, 2006.

5. Крючков А.Н., Фрейнд Г.Г. Возрастные особенности инвазивной протоковой карциномы молочной железы // Архив патологии, 2007; Т.69, №6: С. 15-17.

6. Международная классификация онкологических болезней / под ред. Перси К., Ван Холтен В., Мур К. Женева: Всемирная организация здравоохранения, 1995.

7. Нейштадт Э.Л., Воробьева О.А. Патология молочной железы. СПб.: Фолиант, 2003. - С. 71-73.

8. Пальцев М.А., Аничков Н.М. Атлас патологии опухолей человека. М.: Медицина, 2005. - С. 278.

9. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995.

10. Франк Г.А., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Петров А.Н. Метод количественной оценки тенасцина в злокачественных эпителиальных новообразованиях. М.: ФГУ «МНИОИ им. П. А. Герцена Росмедтехнологий», 2009. - С. 3-4.

11. Adams М., Jones J.L., Walker R.A. et al. Changes in Tenascin-C isoforms expression in invasive and preinvasive breast disease // Cancer Res., 2002; 62:3289-3297.

12. Andersen T.I, Holm R, Nesland J.M, Heimdal K.R, Ottestad L, Borresen AL. Prognostic significance of TP53 alterations in breast carcinoma // Br. J. Cancer, 1993; 68:540-8.

13. Ben Ezra J, Sheibani K. Antigenic phenotype of the lymphocytic component of medullary carcinoma of the breast // Cancer, 1987; 59:2037-2041.

14. Black C.L, Morris D.M, Goldman L.I, McDonald J.C. The significance of lymph node involvement in patients with medullary carcinoma of the breast // Surg. Gynecol. Obstet., 1983; 157:497-499.

15. Bloom H.J, Richardson W.W, Field J.R. Host resistance and survival in carcinoma of breast: a study of 140 cases of medullary carcinoma in a series of 1411 cases of breast cancer followed for 20 jars // Br. Med. J., 1970; 3:181-188.

16. Bonnet M, Guinebretiere J.M, Kremmer E, Grunewald V, Benhamou E, Contesso G, Joab I. Detection of Epstein-Barr virus in invasive breast cancers // J. Natl Cancer Inst., 1999; 9:1376-1381.

17. Boyle P, Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe, 2004 // Ann. Oncol., 2005; 16:481-8.

18. Breast Cancer Linkage Consortium. Pathology of familial breast cancer: differences between breast cancers in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations and sporadic cases //Lancet, 1997; 349:1505-10.

19. Charpin C, Bonnier P, Garcia S, Andrac L, Crebassa B, Dorel M, Lavaut M.N, Allasia C. E-cadherin and beta-catenin expression in breast medullary carcinomas //Int. J. Oncol., 1999; 15:285-292.

20. Cheung Y.C, Chen S.C, Lee K.F, Wan Y.L, Ng S.H. Sonographic and pathologic findings in typical and atypical medullary carcinomas of the breast // J. Clin. Ultrasound, 2000; 28(7):325-31.

21. Chiquet-Ehrismann R., Kalla P., Pearson C.A. // Cancer Res., 1989; 49:43224325.

22. Cook D.L, Weaver D.L. Comparison of DNA content, S-phase fraction, and survival between medullary and ductal carcinoma of the breast // Am J. Clin. Pathol., 1995; 104(l):17-22.

23. Crook T, Crossland S, Crompton M.R, Osin P, Gusterson B.A. p53 mutations in BRCA1-associated familial breast cancer letter. // Lancet, 1997; 350:638-9.

24. Dalai P, Shousha S. Keratin 19 in paraffin sections of medullary carcinoma and other benign and malignant breast lesions // Mod. Pathol., 1995; 8(4):413-6.

25. Domagala W, Harezga B, Szadowska A, Markiewski M, Weber K, Osborn M. Nuclear p53 protein accumulates preferentially in medullary and high-grade ductal but rarely in lobular breast carcinomas // Am J. Pathol., 1993; 142:669-674.

26. Donellan R., Kleinschmidt I., Chetty R. Cyclin E immunoexpression in breast ductal carcinoma: pathologic correlations and prognostic implications // Hum. Pathol., 2001; 32:89-94.

27. Ellis I.O, Galea M, Broughton N, Locker A, Blarney R.W, Elston C.W. Pathological prognostic factors in breast cancer. 11. Histological type. Relationship with survival in a large study with long-term follow up // Histopathology, 1992; 20:479-489.

28. Elledge R.M., Allred D.C. Prognostic and predictive value of p53 and p21 in breast cancer // Breast Cancer Res. Treat., 1998; 52:79-98.

29. Elston C.W., Ellis I.O. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of gistological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up // Histopathology, 1991; 19:403-410.

30. Fisher E.R, Kenny J.P, Sass R, Dimitrov N.V, Siderits R.H, Fisher B. Medullary cancer of the breast revisited // Breast Cancer Res. Treat., 1990; 16:215229.

31. Foulds L. The experimental study of tumor progression, a review // Cancer Res., 1954; 14:327-339.

32. Gaffey M.J, Frierson H.F. Jr, Mills S.E, Boyd J.C, Zarbo R.J, Simpson J.F, Gross L.K, Weiss L.M. Medullary carcinoma of the breast. Identification of lymphocyte subpopulation and their significance // Mod. Pathol., 1993; 6(6):721-728.

33. Gaffey M.J, Mills S.E, Frierson H.F Jr, Zarbo R.J, Boyd J.C, Simpson J.F, Weiss L.M. Medullary carcinoma of the breast: interobserver variability in histopathologic diagnosis // Mod. Pathol., 1995; 8(l):31-38.

34. Gillett C.E., Smith P., Peters G. et al. Cyclin-dependent kinase inhibitor p27kipl expression and interaction with other cell cycle-associated proteins in mammary carcinoma//J. Pathol., 1999; 187:200-206.

35. Guidi A.J., Berry D. A., Broadwater G. et al. Association of Angiogenesis and Disease Outcome in Node-Positive Breast Cancer Patints Treated With Adjuvant Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Fluorouracil: A Cancer and Leukemia

36. Group B Correlative Science Study From Protocols 8541/8869. J. Clin. Oncol., 2002; 3:732-740.

37. Harris M, Lessells A.M. The ultrastructure of medullary, atypical medullary and non-medullary carcinomas of the breast // Histopathology, 1986; 10:405-414.

38. Horsfall D.J, Tilley W.D, Orell S.R, Marshall V.R, Cant E.L. Relationship between ploidy and steroid hormone receptors in primary invasive breast cancer // Br. J. Cancer, 1986; 53:23-28.

39. Hsu S.M, Raine L, Nayak R.N. Medullary carcinoma of breast: an immunohistochemical study of its lymphoid stroma // Cancer, 1981; 48:13681376.

40. Ishihara A., Yoshida T., Tamaki et al. Tenascin expression in cancer cells and stroma in human breast cancer and prognostic significance // Clin. Cancer Res., 1995; 1:1035-1041.

41. Ito T, Saga S, Nagayoshi S, Imai M, Aoyama A, Yokoi T, Hoshino M. Class distribution of immunoglobulin-containing plasma cells in the stroma of medullary carcinoma of breast// Breast Cancer Res. Treat., 1986; 7:97-103.

42. Jacquemier J., Eisinger F., Nogues C. et al. Histological type and syncythial growth pattern affect E-cadherin expression in a multifactorial analysis of combined panel of sporadic and BRCA1 breast cancer // Int. J. Cancer, 1999; 83:45-49.

43. Jahkola T., Toivonen T., Nordling S. et al. Expression of tenascin-C in intraductal carcinoma of human breast: relationship to invasion // Eur. J. Cancer, 1998; 34:1687-1692.

44. Jensen M.L, Kiaer H, Melsen F. Medullary breast carcinoma vs. poorly differentiated ductal carcinoma: an immunohistochemical study with keratin 19 and oestrogen receptor staining // Histopathology, 1996; 29(3):241-245.

45. Jensen M.L, Kiaer H, Andersen J, Jensen V, Melsen F. Prognostic comparison of three classifications for medullary carcinomas of the breast // Histopathology, 1997; 30(6):523-532.

46. Jensen V, Jensen M.L, Kiaer H, Andersen J, Melsen F. MIB-1 expression in breast carcinomas with medullary features. An immunohistological study including correlations with p53 and bcl-2 // Virchows Arch., 1997; 431:125-130.

47. Kalembey I., Inada H., Nishiura R. et al. Tenascin-C upregulates metalloproteinase-9 in breast cancer cells: direct and synergistic effects with transforming growth factor beta 1 //Int. J. Cancer, 2003; 105:53-60.

48. Keyomarsi K., Tucker S.L., Buchholz T.A. et al. Cyclin E and survival in patients with breast cancer // N Engl. J. Med., 2003; 347:1566-1575.

49. Kotlan B, Gruel N, Zafrani B, Furedi G, Foldi J, Petranyi G, Fridman W, Teillaud J. Immunoglobulin variable regions usage by B-lymphocytes infiltrating a human breast medullary carcinoma // Immunology Letters, 1999; 65:143-151.

50. Larsimont D, Lespagnard L, Degeyter M, Heimann R. Medullary carcinoma of the breast: a tumour lacking keratin 19 // Histopathology, 1994; 24(6):549-52.

51. Layfield L.J, Glasgow B.J, Hirschcowitz S, Dodd L.G. Intramammary lymph nodes: cytologic findings and implications for fine-needle aspiration cytology diagnosis of breast nodules // Diagn. Cytopathol., 1997; 17(3):223-9.

52. Lee S.C, Berg K.D, Sherman M.E, Griffin C.A, Eshleman J.R. Microsatellite instability is infrequent in medullary breast cancer // Am J. Clin. Pathol. 2001; 115:823-827.

53. Levine A.I., Schmidek H.H. Molecular genetics of nervous system tumors. -New-York: Wiley-Liss., 1993.

54. Liberman L, LaTrenta L.R, Samli B, Morris E.A, Abramson A.F, Dershaw D.D. Overdiagnosis of medullary carcinoma: a mammographic-pathologic correlative stady//Radiology, 1996; 201(2):443-6.

55. Lightner V.A., Erickson H.P. //1. Cell Science, 1990; 95:263-277.

56. Liu S., Edgerton S. M., Moore D.H. et al. Measures of cell turnover (proliferation and apoptosis) and their association with survival in breast cancer // Clin. Cancer Res., 2001; 7:1716-1723.

57. Lloreta J, Marinoso M.L, Corominas J.M, Canas M.A, Serrano S. Medullary carcinoma of the breast: an ultrastructural morphometric study of nine cases // Ultrastruct. Pathol., 1997; 21(6):499-507.

58. Maier W.P, Rosemond G.P, Goldman L.I, Kaplan G.F, Tyson R.R. A ten year study of medullary carcinoma of the breast // Surg. Gynecol. Obstet., 1977; 144:695-698.

59. Marchetti A, Buttitta F, Pellegrini S, Campani D, Diella F, Cecchetti D, Callahan R, Bistocchi M. p53 mutations and histological type of invasive breast carcinoma//Cancer Res., 1993; 53:4665-4669.

60. Marcus J.N, Watson P, Page D.L, Narod S.A, Lenoir G.M, Tonin P, Linder-Stephenson L, Salerno G, Conway T.A, Lynch H.T. Hereditary breast cancer: pathobiology, prognosis, and BRCA1 and BRCA2 gene linkage // Cancer, 1996; 77:697-709.

61. Martinazzi M, Crivelli F, Zampatti C, Martinazzi S. Epidermal growth factor receptor immunohistochemistry in different histological types of infiltrating breast carcinoma//J. Clin. Pathol., 1993; 46:1009-1010.

62. Marx D, Schauer A. Reiche C, et al. c-erbB2 expression in correlation to other biological parameters of breast cancer // J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1990; 116:15-20.

63. Moore O.S, Foote F.W. The relatively favorable prognosis of medullary carcinoma of the breast // Cancer, 1949; 2:635-642.

64. Nielsen N.H., Arnelov C., Emdin S.O. et al. Cyclin E overexpression, a negative prognostic factor in breast cancer with strong correlation to oestrogen receptor status // Br. J. Cancer, 1996; 74:874-880.

65. Olszewski W, Darzynkiewicz Z, Rosen P.P, Schwartz M.K, Melamed M.R. Flow cytometry of breast carcinoma: 1. Relation of DNA ploidy level to histology and estrogen receptor// Cancer, 1981; 48:980-984.

66. Omoto Y, Inoue S, Ogawa S. et al. Clinical value of the wild-type estrogen receptor beta expression in breast cancer // Cancer Lett., 2001; 163:207-212.

67. Pedersen L, Hoick S, Schiodt T, Zedeler K, Mouridsen H.T. Inter- and intraobserver variability in the histopathological diagnosis of medullary carcinoma of the breast, and its prognostic implications // Breast Cancer Res. Treat., 1989; 14(l):91-99.

68. Pedersen L, Hoick S, Schiodt T, Zedeler K, Mouridsen H.T. Medullary carcinoma of the breast, prognostic importance of characteristic histopathological features evaluated in a multivariate Cox analysis // Eur. J. Cancer, 1994; 30A: 1792-1797.

69. Pedersen L, Larsen J.K, Christensen I.J, Lykkesfeldt A, Hoick S, Schiodt T. DNA ploidy and S-phase fraction in medullary carcinoma of the breast—a flow cytometric analysis using archival material // Breast Cancer Res. Treat., 1994; 29:297-306.

70. Pedersen L, Zedeler K, Hoick S, Schiodt T, Mouridsen H.T. Medullary carcinoma of the breast. Prevalence and prognostic importance of classical risk factors in breast cancer // Eur. J. Cancer, 1995; 31A(13-14):2289-2295.

71. Piccart M J., Di Leo A., Hamilton A. HER2. A "predictive factor" ready to use in the daily management of breast cancer patients? // Eur. J. Cancer, 2000; 36:1755-1761.

72. Ponsky J.L, Gliga L, Reynolds S. Medullary carcinoma of the breast: an association with negative hormonal receptors // J. Surg. Oncol., 1984; 25:76-78.

73. Querzoli P, Albonico G, Ferretti S. et al. MIB-1 proliferative activity in invasive breast cancer measured by image analysis // J. Clin. Pathol., 1996; 49:926-930.

74. Rapin V, Contesso G, Mouriesse H, Bertin F, Lacombe M.J, Piekarski J.D, Travagli J.P, Gadenne C, Friedman S. Medullary breast carcinoma. A réévaluation of 95 cases of breast cancer with inflammatory stroma // Cancer, 1988; 61:25032510.

75. Reinfuss M, Stelmach A, Mitus J, Rys J, Duda K. Typical medullary carcinoma of the breast: a clinical and pathological analysis of 52 cases // J. Surg. Oncol., 1995; 60(2):89-94.

76. Richardson W.W. Medullary carcinoma of the breast. A distinctive tumour type with a relatively good prognosis following radical mastectomy // Br. J. cancer, 1956; 10:415-423.

77. Ridolfi R.L, Rosen P.P, Port A, Kinne D, Mike V. Medullary carcinoma of the breast: a clinicopathologic study with 10 year follow-up // Cancer, 1977; 40:13651385.

78. Ro J.S, el-Naggar A, Ro J.Y. et al. c-erbB-2 amplification in node-negative human breast cancer // Cancer Res., 1989; 49(24 pt l):6941-6944.

79. Rosen P.P, Lesser M.L, Arroyo C.D, Cranor M, Borgen P. Norton L. p53 in node-negative breast carcinoma: an immunohistochemical study of epidemiologic risk factors, histologic features, and prognosis // J. Clin. Oncol., 1995; 13:821-830.

80. Rosen P.P, Lesser M.L, Senie R.T., Kinne D.W. Epidemiology of breast carcinoma III: relationship of family history to tumor type // Cancer, 1982; 50:171179.

81. Rosen P.P., Oberman H.A. Tumors of the Mammary Gland. In: Atlas of Tumor Pathology, Third Series. Volume 7 / Eds. Rosai J., Sobin L.H. -Washington : Armed Forces Institute of Pathjljgy, 1993.

82. Rosen P.P., Saigo P.E., Braun D.W., Weathers E., DePalo A. Predictors of reccurrence in stage I (T1N0M0) breast carcinoma // Ann. Surg., 1981; 193:15-25.

83. Rubens J.R, Lewandrowski K.B, Kopans D.B, Koerner F.C, Hall D.A, McCarthy K.A. Medullary carcinoma of the breast. Overdiagnosis of a prognostically favorable neoplasm// Arch. Surg., 1990; 125:601-604.

84. Schnitt S.J. Breast cancer in the 21st century: neu opportunities and neu challenges review. //Mod. Pathol., 2001; 14:213-218.

85. Schraml P., Bucher C., Bissing H. et al. Cyclin E overexpression and amplification in human tumors // J. Pathol., 2003; 200:375-382.

86. Somerville J.E, Clarke L.A, Biggart J.D. c-erbB-2 overexpression and histological type of in situ and invasive breast carcinoma// J. Clin. Pathol., 1992; 45:16-20.

87. Soomro S, Shousha S, Taylor P, Shepard H.M, Feldman M. c-erbB-2 expression different histological types of invasive breast carcinoma // J. Clin. Pathol., 1991;44:211-214.

88. Soussi T. The p53 tumor suppressor gene: from molecular biology to clinical investigation. In: Klijn JG, editor. Prognostic and predictive value of p53. -Amsterdam (The Netherlands): Elsevier, 1997. P. 3-22.

89. Tamiolakis D., Simopoulos C., Cheva A. et al. Immunophenotypic profile of tumor infiltrating lymphocytes in medullary carcinoma of the breast // Eur. J. Gynecol. Oncol., 2002; 23:433-436.

90. Tot T. The cytokeratin profile of medullary carcinoma of the breast // Histopathology, 2000; 37:175-181.

91. Toth T. Cytokeratins 7 and 14 in special types of invasive breast carcinomas // Med. Pregl., 1999; 52:227-232.

92. Tsuda H, Hirohashi S, Shimosato Y. et al. Correlation between histologic grade of malignancy and copy number of c-erbB-2 gene in breast carcinoma: a retrospective analysis of 176 cases // Cancer, 1990; 65:1794-1800.

93. Ugolini F, Charafe-Jauffret E, Bardou V.J. et al. WNT pathway and mammary carcinogenesis: loss of expression of candidate tumor suppressor gene SFRP1 in most invasive carcinomas except of the medullary type // Oncogene, 2001; 20:5810-5817.

94. Vakkala M., Paakko P., Soinil J. Expression caspases 3, 6 and 8 increases in parallel with apoptosis and histologic aggression of breast cancer // Br. J. Cancer, 1999; 81(4):565-585.

95. Van de Vijver M.J, Peterse J.L, Mooi W.J. et al. Neu-protein overexpression in breast cancer: association with comedo-type ductal carcinoma in situ and limited prognostic value in stage II breast cancer// N Engl. J. Med., 1988; 319:1239-1245.

96. Wargotz E.S, Silverberg S.G. Medullary carcinoma of the breast: a clinicopathologic study with appraisal of current diagnostic criteria // Hum. Pathol., 1988; 19(11):1340-1346.

97. Weber B. Update of BRCA-1 and BRCA-2 basic and clinical research // Plenary Lecture IV. 21-st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, 1998.

98. Yakirevich E, Izhak O.B, Rennert G, Kovacs Z.G, Resnick M.B. Cytotoxic phenotype of tumor infiltrating lymphocytes in medullary carcinoma of the breast //Mod. Pathol., 1999; 12(11):1050-1056.

99. Yakirevich E, Maroun L, Cohen O, Izhak O.B, Rennert G, Resnick M.B. Apoptosis, proliferation, and Fas (APO-1, CD95)/Fas ligand expression in medullary carcinoma of the breast // J. Pathol., 2000; 192:166-173.

100. Yarden Y. Biology of HER2 and its importance in breast cancer review. // Oncology, 2001; 61(suppl2):l-13.

101. Young J.L., Percy C.L., Asire A.J. Surveillance, epidemiology, and end results: incidence and mortality data 1973 1977. - U. S. Department of Health and Human Services, National Cancer Institute Monograph 57, 1981.

102. Young J.S, Sterchi M.J, Hopkins M. Asynchronous bilateral medullary carcinoma of the breast // South. Med. J., 1997; 90(4):423-5.

103. Zambetti M., Bonadonna G., Valagussa P. et al. Adjuvant CMF for node-negative and estrogen receptor-negative breast cancer patients // J. Natl. Cancer Inst. Monogr., 1992; 11:77-83.