Клинико-лабораторные проявления хронических вирусных гепатитов у детей в условиях комплексной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, доктор медицинских наук Строкова, Татьяна Викторовна

• Строкова, Татьяна Викторовна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Строкова, Татьяна Викторовна

Введение.—б

Глава I: Современные представления о хронических вирусных гепатита*

Обзор л итераторы).

1.1, Хронический гепатит В.,.

1.2. Хронический гепатит С.,,.,-.

1.3. Хронический гепатит D,.

Глава II: Паиненты и методы исследования .,.--.

2.1. Методы лабораторной диагностики,.

2.2, Характеристика пациентов, включенных в исследование.

Глава IH: Клиническое течение и лечение хронической HBV-ннфскцнн у детей.

3.1 .Течение хронического гепатита В у детей.„

3.1.1. Клинические проявления хронического гепатита В у детей.„„.,.

3.1.2. Изменения лабораторных показателей при ХГВ у детей.—,„„,.„

3.1.3 Ультразвуковые изменения у детей с хроническим гепатитом В.„

3.1.4 Морфологические изменения при хроническом гепатите В у детей. .76 3,1.5. Исход хронического гепатита В у детей.

3.2 Клинико-лабораторныс проявления хронического гепатита В у детей а условиях комплексной терапии.

Глава IV: Клиническое течение и лечение хронической HCV- ннфекпин у детей.„

4,1, Течение хронического гепатита С у детей.

4,1.1, Клинические проявлен ия ХГС у детей.

4.1.2 Изменения лабораторных показателей при ХГС у детей.

4.1.3 Ультразвуковые изменения у детей с ХГС.И

4.1.4 Морфологические изменения при ХГС у детей.„

4.1.5 Исход хронического гепатита С у детей.,,.,. .,,,.,, у H- s*

4.2 Клинико-лабораторныс проявления хронического гепатита С у детей в условиях комплексной терапии.

Глава V: Клиническое течение и лечение хронических чнкст-геаагитов удетеЙ.

5.1 Течение хронической HDV-ннфекцни у детей.

5.1,1 Проявления хронической HDV-ннфсккнн у детей и условиях комплексной терапии.-. 14S

5.2 Клиннко-лабораторные проявления хронической HBV+HCV-ннфекции у детей.

5.2.1 Проявления хронической НВУ+НСУ-инфекцин у детей в условиях комплексной терапии.„.

Глава VI: Иммунологические особенности течения хронических вирусных гепатитов в условиях комплексной терапии и вакцинации

6.1 Определение уровня иммуноглобулинов G, А, М у детей с ХВГ.

6.2 Цитокиновый статус при хронических вирусных гепатитах у детей.

6.3 Цитокиновый статус у детей с ХГВ на фоне терапии лам иву л и пом.

6.4 Цнтокиновый статус у детей с ХГС на фоне иитерферонотерании.

6.5 Вакцинация детей с хроническими вирусными гепатитами против вирусов гепатитов А и В.,,,.ISO

Глава VII: Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные проявления хронических вирусных гепатитов у детей в условиях комплексной терапии»

Актуальность проблемы.

В структуре заболеваний детского возраста важное место занимают хронические болезни печени (ХБГ7), характеризуйшнсся многообразием клинических форм, прогрессирующим течением с нередким исходом в цирроз печеиц (ЦП) " кивал идизацией больных (В.А.Таболин, 2000; А-А,Баранов, 2002; МJonas, 2000). Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) являются одной т актуальных проблем современной гспатологии. Значимость данной патологии определяется как ее широким распространением (С.И Сорннсон, 1998, ММ. Михайлов 1999, Г.Г. Онищенко 200!, В.В. Серов, 2004), так и возможностью неблагоприятного развития процесса с неходом в цирроз печени у взрослых пациентов, инфицированных вирусами гепатита в детстве (Баранов А, А. 2002, Каганов 3991, Lok A.S 2002, Sh, Sheriok, 1999; Ю1 Майер. 1999; НИ. Нисевнч. 2001. Учайкнн В В. 2003), гепатоклеточную карциному (Stertfey М Lenion 2000. Cabal lena L. 2001),

Совершенствование методов диагностики н лечения хронических заболеваний печени у детей дало возможность установить их этиологическую принадлежность, своевременно назначать патогенетическую терапию. (Б.С.Каганов, 2003; S.McDiarmid. 2000; E.Sokaf, 2003), Современный этап изучения болезней печени в детском возрасте характеризуется не только значительными достижениями, но и наличием многих нерешенных вопросов. Окончательно не установлен удельный вес ХВГ в этиологической структуре хронических болезней печени у детей на современном этапе. В настоящее время достаточно хорошо изучены различные аспекты клинических проявлений, течения и терапии ХВГ у взрослого контингента больных (СЛ. Сори неон, 1998, С,Д. ГТодымова \Щ1. В.Т Ивашкин, 1998, Liaw Y.P, 1997), У детей недостаточно изучены кликико-морфологнческне характеристики, естественное течение хронических вирусных гепатитов в детском возрасте. Сохраняет свою актуальность вопрос о частоте формирования и темпах п регрессирования ЦГ|, а также факторах, способствующих его развитию, при хронических вирусных гепатитах у детей. (В.Ф.У чайкин, 2000; А,Р.Рейзис, 2001; G.Mieti-Vergani, 2000; E.Pomfret, 2001).

Работы последних лет свидетельствуют о том, что в основе патогенеза ХБГ лежат иммунные нарушения различной степени выраженности (Sh.Sherlok, 1997; Ф.С. Харламова, 20СЮ). Доказано, что при ХВГ происходит снижение противовирусного иммунитета, обусловленное нарушением функциональной активности клеток фагоцитарной системы, дисбалансом факторов клеточного иммунитета и различных цитокинов н недостаточности синтеза интерферона, Необходимость дальнейшего исследования иммунологических механизмов развития поражения печени и нрогресснровання ХВГ обусловливает целесообразность изучения характера взаимодействий различных иммунокомпетентных клеток и цитокинового статуса как при естественном течении хронического вирусного гепатита у детей, так и на фоне различных схем противовирусной терапии,

Остаются днекутабельнымн вопросы, касающиеся разработки схем патогенетического и зтнотропиого лечения хронических вирусных гепатитов у детей (PJara, 1997; A. Yuce, 2000; А Р.Рейзис, 2001; М.М. Котович 2003). В настоящее время базовым препаратом для лечения ХВГ у взрослых и детей остается а-ннтерферон, что связано с его противовирусным, нммуномодулнрующим и антифибротнчсскнм действием (Рейзис АР. 2003; Bortolom F. 1999, М. Jonas, 1998} Однако высокая вероятность рецидивов, большой спектр побочных тффектов обусловливают необходимость поиска новых схем интерферонотерапнн И иных противовирусных средств, эффективных при ХВГ в детском возрасте. возрос удельный все хронического гепатита С. Описаны клнническо-лабораторные проявления н характер течения хронических вирусных гепатитов у детей в зависимости от этнологии н с учетом длительности инфицирования, что позволило оценить исход заболевания Впервые сформулированы варианты течения хронического гепатита В-КГ у детей.

Впервые определены темпы формирования цирроза печени при различных этнологических формах хронических вирусных гепатитов у детей. Установлено, что частота формирования ЦП при хронических вирусных гепатитах определяется этнологией процесса и составляет при хроническом гепатите В - 4,6%, хроническом гепатите D - 59,6%, хроническом гепатите С - 3,5%, хроническом гепатите В+С - 13,8%.

Впервые показаны особенности ультразвуковых изменений в печени у детей с хроническими вирусными гепатитами.

Установлено, что хронические вирусные гепатиты В н С у детей характеризуются минимальной (39,7% н 46,5%, соответственно) и низкой (44,1% и 41,8%, соответственно) морфологической воспалительной активностью и незначительным уровнем развития фиброза у большинства детей. Более чем у половины детей с хроническим гепатитом D выявлена умеренная и высокая (51,6% н 16,1%, соответственно) степень гистологической активности.

Продемонстрированы результаты и определены оптимальные схемы терапии у детей с хроническим вирусным гепатитом различной этнологии.

Впервые показано, что достижение первичной вирусологической ремиссии на фоне противовирусной терапии ХГВ и ХГС сопряжено с высоким исходным уровнем цитокинов (IL-6, IL-8, а- у- ИФН).

Доказана эффективность и безопасность проведения вакцинации у детей с хроническими вирусными гепатитами против вирусов гепатитов А и В.

Практическая значимость работы;

- Разработан алгоритм клинического обследования детей с хроническими вирусными гепатитами у детей,

- Разработаны протоколы лечения и наблюдения за детьми с хроническими вирусными гепатитами на фоне различных схем терапии. Обоснована необходимость дифференцированного подхода к терапевтической тактике в зависимости от этиологии заболевания.

- Установлено, что предпочтительной схемой противовирусной терапии прн хроническом гепатите В является назначение ламивулнна но 3 мг/кг/сут (не более 100 мг/сут) в течение 12 мес; прн хроническом гепатите С - назначение роферона - А по 3 млн ЕД n/к х 3 раза в нед в течение 12 мес

- Доказано, что исходная концентрация щпокянов, а- и у- иктерферонов у детей с ХГВ и ХГС может быть дополнительным прогностическим фактором эффективности противовирусной терапии ламнвудином н интерфероном

-Проведение вакцинации детей с хроническим гепатитом В против гепатита А н детей с хроническим гепатитом С против гепатитов В иС, предупреждающее супсрннфицированне указанными вирусами, является эффективным и безопасным.

СПИСОК, ПРИНЯТЫХ В ТЕКСТЕ СОКРАЩЕНИЙ:

ХВГ - хронический вирусный гепатит

ХБП - хронические болезни печени

ЦП - цирроз печени

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС - хронический гепатит С

ХГО - хронический гепатит дельта

ХГВ+С - хронический гепатит В+С

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

HDV - вирус гепатита дельта

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита В

HBeAg - «е»-антнген вируса гепатита В

Антн-НВс - антитела к HBeAg вируса гепатита В

Анти-НВсоге - антитела к ядерному антигену вируса гепатита В

Анти-HCV - антитела к вирусу гепатита С

Анти-HDV - антитела к вирусу гепатита D lg G - иммуноглобулин класса G

Ig М • иммуноглобулин класса М

Ig А - иммуноглобулин класса А

Г1ЦР ■ полнмеразная цепная реакция

ЭГДС • эзофагогастродуоденоскопия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ИГА - индекс гистологической активности

ИФА - нммуноферментнмй анализ

АЛТ - аланннамннотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ГТТ ■ у-глютамннтранспептидазы

ЩФ - Щелочная фосфатаза а-ИФ11 альфа-интерферон

IL-4 - интерлсйкнн-4

IL-6 - интерлсйкнн-6

EL'S - интерлейкнн-S

TNF * а ■ фактор некроза опухолич!

JCAM-I- молекула межклеточной адгезкн

HLA- система антигенов гнстосовмсстнмостн

ANA - энтинуклеарные антитела

SMA -антитела к гладкой мускулатуре

AM А знтнмнтохондриальные антитела

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Строкова, Татьяна Викторовна

Выводы.

1 В этнологической структуре хронических болезней печени у детей, госпитализированных в НИИ педиатрии НЦЗД РАМИ за период 1992-2005 гг. на долю хронических вирусных гепатитов приходится 42,8%. При этом хронический гепатит В составляет 19,3%, хронический гепатит С - 15,1%, хронический гепатит D - 4,6%, хронический гепатит В+С 2,6%.

2. Хронические гепатиты В и С у детей проявляются умеренно выраженными клиннко-лаббраторнымн признаками поражения печени в виде незначительной гепато- и спленомегалнн, астеновегетативного синдрома, повышения уровня сывороточных трансаминаз у большинства детей в течение первых лет заболевания. Хронический гепатит D имеет непрерывно-реннлнвнрующее течение к проявляется выраженными симптомами интоксикации, гепато- спленомегалней, значительным повышением уровня трансаминаз, диспротеннемней.

3. Ультразвуковые изменения у детей с хроническими вирусными гепатитами проявляются умеренным увеличением обеих долей печени, диффузной неоднородностью, гиперэхогенностью паренхимы печени и отсутствием изменений паренхимы селезенки и диаметра воротной и селезеночной вены, Для хронического гепатита С характерно наличие небольших единичных лимфоузлов в воротах печени.

4. Морфологические изменения ткани печени у детей с хроническими гепатитами В и С проявляются преобладанием минимальной н низкой гистологической активности. Дня хронического гепатита D характерны умеренная (51,6%) и высокая (16,1%) степени индекса гистологической активности.

5. Формирование цирроза печени в исходе хронического гепатита В у детей наблюдается в 4,6% случаев через 9.4±0,9 лет. хронического гепатита С

- в 3,5% наблюдений через 9,8±1,9 лет, хронического гепатита В+С у t3.8% детей в среднем через 8,8±2,5 лет, хронического гепатита D - у 59,6% детей через 7,8±1,4 лет or момента инфицирования.

6. Формирование первичной вирусологической ремиссии • злим и нации ДНК HBV из сыворотки крови • наблюдалась нами у 30,8% детей с ХГВ при лечении интерфероном, у 65*2% при лечении ламнвудином к в 52,!% наблюдений при использовании их комбинации. Рецидив HBV-рсплнкацнн отмечается у 75.0%, 37,5%, 40,0% детей, получавших указанные схемы противовирусной терапии, соответственно. Стабильная вирусологическая ремиссия формируется у 25,0% детей при лечении интерфероном, у 62*5% при лечении ламнвудином, у 60,0% при комбинированной схеме терапии,

7. Элиминация РНК HCV наблюдается у 48,6% детей с ХГС при лечении а-интерфероном в течение 6 мес (3 млн ЕД х 3 раза в нед) н у 60,6% детей яри лечении в течение 12 мес, Стабильная ремиссия наблюдается у 47,1% н 62,5% детей, соответственно.

8. XFD является резистентным к проведению противовирусной (ламнвудин+роферон-А) терапии: биохимическая ремиссия не зарегистрирована ни у одного пациента, вирусологическая ремиссия (элиминация РНК HDV) выявлена менее, чем у трети больных, с XTD. Рецидив реплнкоини HDV после отмены лечения отмечался во всех наблюдениях. Противовирусная терапия ХГВ+С у детей вызывает элиминацию HCV и H8V у 16,7% детей, частичную вирусологическую ремиссию - у 58,3% пациентов.

9. При естественном течении ХГВ и ХГС у детей отмечается достоверное увеличение уровня лровоспалнтельных цитокннов (IL-6. IL-8). Содержание TNF-a; а- и у-нитерферона изменяется незначительно. Вероятность развития первичной вирусологической ремиссии на лечении ламнвудином детей с хроническим гепатитом В и на лечении интерфероном детей с хроническим гепатитом С, достигших первичной вирусологической ремиссии, ассоциируется со значительно исходно повышенным уровнем содержания JL-б, IL-8 в сыворотке храни.

10, Вакцинация против вирусов гепатита А и вируса гепатита В детей с ХГВ и ХГС сопровождается выраженным иммуномодулируюшим эффектом, связанным с активацией нммунорегуляторных систем путем увеличения синтеза IL-4, IL-6, IL-8, TNF-a, позитивными изменениями показателей интерферонового статуса и формированием протективного уровня антител к гепатиту А у 96% детей с ХГВ- Протективный уровень антител к гепатитам А и В наблюдается у 88,5% и 95,8% детей с ХГС, соответственно.

11 ри к* г и чес к н V ре ком енда liii ii .

1. В клинической деятельности гелатологических, инфекционных и гастроэнтерологических отделений детских стационаров прн обследовании больных с хроническими болезнями печени и циррозом печени различной этнологии рекомендуется использовать предложенный алгоритм клинического обследования. Диагноз хронического вирусного гепатита должен быть подтвержден результатами комплексного клинико-лабораторного обследования, включающее биохимические, ультразвуковые н морфологические методы исследования, обязательное определение маркеров вирусных гепатитов В, С н D с уточнением количества вируса и генотипа HCV.

2. Терапевтическая тактика у детей е хроническим вирусным гепатитом должна определяться этнологией поражения печенн н характером течения процесса.

3. В качестве терапии хронического гепатита В у детей рекомендуется использование ламнвуднна а лозе 3 мг/кг/сут (не более 100 мг/сут) в течение 12 мес; лечение должно проводиться в специализированном гепатологическом отделении.

4. Лечение хронического гепатита С рекомендуется проводить препаратами интерферона (роферон-А) по 3 млн ЕД х 3 раза в кед - 12 мес. Прн отсутствии положительной динамики в течение первых 3-6 мес терапии, дальнейшее се продолжение нецелесообразно,

5. При оценке прогноза эффективности противовирусной терапии ламнвуднном при ХГВ и рофероном-А прн ХГС рекомендуется проводить комплексное исследование иммунного статуса, включающее определение исходного уровня цитокинов 1Ы5, IL-8, а- н у- ИФН.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Строкова, Татьяна Викторовна, 2007 год

1. Абдурахманов ДТ.+ Лопаткиня Т.Н. Хронический гепатит В u D.// Учебно-методическое пособие для врачей.- М.- 2004.-38 с.

2. Абдурахманов Д,Т. Хронический гепатит дельта: клиннко-морфологнчесхая характеристика, течение и исходы. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологин, колонопроКТОЛОгин- 2004 - Jfe4. - с, 14-17.

3. Абдурахманов Д.Т. Вирус гепатита В в патологии человека.// Клиническая медицина.-2002.- Jfel- с. 9-12.

4. Апроснна 3 Г ■ Позднее распознавание хронического заболеяани* печени вирусной (I-ICV) этнологии Н Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы.-1997 -Jfel.-с. 17.

5. Балаян М.С. Михайлов М,И. Энциклопедический словарь ЛМ.-1994.- 205е.

6. БарбакадзеГХ., Пиния Г.В. Камкамидзе Г.К. Лечение петелирешанным шгтерфероном о больных хроническим гепатитом С. II Терапевтический архив 2005.- №2 - С.73-75,

7. Баранов А.А., Каганов Б.С., Потапов А.С и лр, Хронический гепатит В у детей// Вопросы современной педиатрии.-2002.- т. I. -ХеЗ

8. Барышников А.Ю. Шишкин А В Иммунологические проблемы апоптоза, -М -Эритрнал УРРС -2002 -320с.

9. Буеверов A.Q. Иммунологические механизмы повреждения печени.// Рос. журнал гепатол. н колонопро1сгол .-1998.- т.8.-№5.- С.-18-21

10. Буковская СЛ., Медуннцнн Н.В. Провоспалительиыс шгтокины. /.'Иммунология. I995.-Jfc6.-C.45

11. Воэианов АФ. Бутенко А К. Цтокины: биологические и противоопухолевые свойства.// Киев 1998

12. Волкова М-А. Интсрфероны и их противовирусное дсйсгние.,1'/ Информационный бюллетень: Вирусные гепатзгщ достижения и перспективы. -1999 - Jfe2.-C.3-ll.

13. Гщшчова СФ , Налинская М-Ю-, Маевскач M B Хронический гепатит В: факторы риска и лечение. //Клинические перспективы гасфоэнгерол,, (епатол -2001.-№4.- С. 2-7.

14. Горская Т.Ю., Никотин И.Г., Н.М. Побединскнй. Вертикальная передача KCV-инфскцннЛВопртинекологии, акушерства и неринагол.- 200бг, т.5,- № 4, - С,46-48.

15. Даыкнов Т.А., Азимов Ш.Т. Камнлов Л,И. и лр, Вирусный гепатит С у детей. 1/ Детский доктор.- 2000 N 5 - С, 23-24

16. Днашостнга и ,течение хронический вирусных гепатитов В, С, и D у детей-// Научно-практическая программа дня врачей.- 20О2. S4 с,2Г. Ершов ФЛ Система интерферона в норме и патологии Л М- Медицина.- -Г996--С. 239.

17. Ершов Ф.И Противовирусные средства-'1/ Клин. Фармакол. и терапия. -1995 -№4 -С 72-75.

18. Ибрагимова ММ., Крсль Г1.Н. 'Эффективность ламивудниз при HBcAg негативном хроническом гепатите В-1'/ Росс. жури, гастрогмперол, и колоиопроктол,-2002-№2,- С.9.

19. Иоанющина В А , Рыжова К В., Грудинин МП. н др. Частота антител к дельта-вирусу у больных HBs-позитивным гепатитом. //Вопр. внрусол-1996 .■№ 4- С. 166-169

20. Ивашкин В,Т., Мамаев С,Н„ Лукина Е,А. и др. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С, // Рое, жури гастрозитер., генагол. колоиопроктол. -2002,- тЛ1.- №3.-С.24-29

21. Ниашкин В Т., Мамаев C.JL, Буеверов А.О., и лр, Механизмы иммунного ««ускользания)» при вирусных гепатитах //Рос. журн. гаетрознтерол., геиатод-, колопроктол, 2000, У?5, с.7-13.

22. Ивашкин В Т. Комбинированное лечение хронического гепатита Bj1' Рос. жури гастроэнтсрол . гепвтаз , колопроктол,- I999.-Xh5.-C. 57-58

23. Игнатова Т.М., Серов В.В Патогенез хронического гепатита С.//Арх.иатол 2001,- № 3,- С.54-59,

24. Игнатова Т.,М., Естественное течение хронической Ht'V-инфекции./,1 Рос. жури, гастроэнтерод. геиатол., колопроктол.-20О2.-Хн2.-С.20-30,

25. Игнатова Т.М. Хронический it nam г С: клкннко-морфологическая характеристика, течение и лечение: Автореф. дне. д м.it М.- 2000.

26. Извекова В.А , Чередниченко Т В. Клиннко- патогенетическое значение оценки фагоцитарной акпсвности моноцитов при вирусных гепатитах у детей//Журн. микробная., зпядемнол., и нммунобиол 995,-№5.- стр.60-64.

27. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 2000-2002 ггЛ Информационный сборник статистических и аналитических матсризлов-Москва,- 2003.- С.6,

28. Катаной К С, Клинические варианты, течение и неходы вирусных гепатитов В и дельта у детей, ■ Автореферат диссертации., л-рд мед. наук. М,-1991 г,

29. Каганов Н.С., Гришина М.Э. Частота выявления маркеров вирусного гепатита В при различных хронических заболеваниях у детей-'/ Педиатрия.- 992 ■ №1.- С. 5155

30. Каганов Б,С. Вирусный гепатит В: достижения и проблемы. И Рос. педизтрич. журн 1998,-Хм 1-С. 50-60,

31. Кетлинский С.А., Калинина ИМ Цитокины мононуклеариых фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета.// Иммунология.- 1995 J&J, С.30-44.

32. Кетлинский С.А, Перспективы клинического применения клинического применения реком&ннантных щгтоюиювУ/ Вегтник АМН.-1995,- Яг.- С. J1-18

33. Котович MM, Камзычшсов ЛИ. Яковлева Я.Я Отдаленные результаты лечении ннтерфероном-альфа хронического гепатита С у детей. // В ли. Гепатит С (Российский консенсус), М.-2000.-С .71-72.

34. Котовнч М М. Особенности течения хронического гепатита В у детей на фоне противовирусной терапии Л Вопр. совр педиатрии -2002.- т, 2 №4.- С, 7-12.

35. Кузин С.Н., Павло» Н.Н., Семенов С И. и др. Широта распространения вирусных гепатитов среди различных групп населения на территории республики Саха (Якутия). //Жури, микробная. эпидемнол. и иммунобиол- 2004,- X? Iс, 18 -22.

36. Курамшнн Д X. Толоконская Н.П Содержание Т-хеллсров I и It типов в сыворотке крови больных гепатитом ВУ/ Жури, микроб НОЛ.- 2001- №3-- С. 57-61.

37. Логинов А,С., Царегородисва Т М Ингерлсйкнны при хроническом вирусном гепатите.// Тер. архив.- 2001,- /И,- С. 17-20.

38. Лукина В,А- Система мононуклелрных фагоцитов и биологические эффекты оровоепшнгтельних цитокинов И Рос. журн. гастроентсрол, гсиатол.н кодоконроктол 1998. -т.8- Ne5. С.7-13,

39. Лукина В,А., Ивашкин В Т Классические провоспвлительные шгтокины и их биологические эффекты при заболеваниях печени У/ Молекулярная «с.пшина-2003 №3.- С - 34-44.

40. Лукьянова Е, М,, Задорожная Т.Д., Березенко B.C. и др. Морфологические особенности хронических вирусных гепатитов у лепей //Рос. жури гастроэнтерит, гсгепол., колопрокго.1.-2002.-т,12,-№5- нрил 16 С, 11-25.

41. Лупашко IO , Берлиба Е., Думбрава В Т Биохимические и иммунологические особенности течении ассоциированных гепатитов //Эксперимент и клннич тстроэнтерол,-2004,- № t ■ В35. С S3,

42. Лишенко А.А., Уваров ЗЛО. Цитокнны и факторы роста: вопросы классификации II Доказательная медицина: молекулярная терапия в клинике внутренних болезней -1999.-С. 15&-168

43. Маврутенко» В.В., Беляева Н.В., Свнрнденко А. А. и др. Клнннко-эпндс миологические и лабораторные особенности дельта-инфекции у детей, больных вирусными гепатитами. /Педиатрия -1992 2. С. 48-52.

44. Маев И.В., Парный A.M., Выочннопа Е,С. и др. Биопсия печени. Учебно-методическое пособие// М,- 2002 г. 28с

45. Майер К.- П. Гепатит и последствии генатнта. Перевод с немецкого.// М. 1999,423 с

46. Maflep К.-П. Естественное течение и диагностика вирусного гепатита С. // Рос. журн. гастроентсрол., гепатол., кол о про кт о л-2000. №4.- с.21-23.

47. Мамаев С If, Лукина С-А., Луговская А.А. и др. Продукция шггокиной у больных хроническим вирусным гепатитом С на фане терапии ннтерфероном-а. I/ Клиническая лабораторная диагностика. -2001. • № 8.- С. 45-48.

48. Минков И.П-, Кузнецов С В. Наблюдение за детьми, родившимися от матерей с HBsAg и аНСУ, .'/Рос, мед. журн-20ОЗ.-№ 3 Материалы X юбнлеЙ1ГОГо конгресса гастроэнтерологов России.- С. 195,

49. Молочкова О В„ Гаепарян M.Q,, Чаплыгина Г В Течение и исходы гепатита С у детей /'Педиатрия.-2001- «Инфекционные болезни удетей».-С. 33-37

50. Мухин НА., Абдурахманов Д.Т., Лопаткиш Т.Н. Цирроз печени в исходе вирусного гепдтнта Н: лечение н прогноз. //Практикующий врач.-2005,- С5-7.

51. Никитин ИХ, Кузнецов СЛ., Сторожакоя Г Ц. и др. Хронический НСУ-гепитит с нормальным уровнем шиишноиой трансамннпзы: ннтерферонотерапия или активное наблюдение? // Клин мед.-1998.-Лэ6,-С.41-44

52. Никитин ИГ., Сторожахов Г.И, Хронический гепатит С; актуальные вопросы диагностики и лечения //Клнннч псрспскшвы гастроэнтерол. и гепатол. 2001,-№ 3-- С.7-10

53. Ннссвич НИ,, Гусева Н- А. Отдаленные исходы хронического гепатита В у детей,// Педиатрии. Инфекционные болезни у детей. 2000.- №3, С, 54-58,

54. Ннсевич НИ, Гусева Н.А., Гаспарян МО. Чаллыпнна !'.Й. Хронические гепатиты В и дельта у детей: течение и отдаленные исходы // Детские нифсктне2002.- N I. С.14-17.

55. Наследником И.О., Бслобородона Н.В., Зязднцева Э.И. и др. Иммунорсгуляторкыс Цитокнны и хрокнзация вирусного гепатита С: клнннко-кммунологичеекке параллели- // Клин. мед.-2005.-№9.-С.4О-44.

56. Ошпценко Г.Г. О заболеваемости инфекционными гепатитами в Российской Федермши и медико-социальных мерах но предупреждению их распространения среди населения. // Вест PAMH.-2QQI- St 8.- С. 31-34

57. Пальцев МЛ , Иванов А.А. Межклеточные взаимодействияЛ М, Медицина.-1995.

58. ПлсйферДж. Наглядная иммунология пер,с англ.//М,- Медицина- 1998.

59. Попов Т.К. Механизмы регуляции регенерации печени.1'/ Росс. журн. гастроеитсрол., гепатол и колонопроктол- 2001.- т.11 ■ С.21-25.

60. Рлфалъский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона. 1 Молекулярная дногиостихв,- 2001Ne4. С. 34-45.

61. Рейзнс А.Р. Лечение хронического гепатита С у детей и подростков интерфероном а-2а (Роферон-А). // Вопр совр педиатрии. 2002. - т.1. - № 3, - С. 17-21

62. Рейзнс А.Р. Решенные и нерешенные вопросы применения личивудинд в лечении ХГВ у детей// Эпидемнол. н инфекционные болезни 2003. -Л'»6.

63. Рейзнс А.Р. Противовирусное лечение хронического гепатита В у детей и подростков,'/Рос чел- журн.-2003. т. It.- ЛаЗ.-С. 42-46

64. Рейзнс А Р , Никитина Т.С , Дрондина А Н., Ананьева Н.П, совершенствование режимов ннтсрфероиотсрапнн хронического гепатита С путь повышения эффективности. // «Инфекционные болезни».- 2006,- № I - С'. 8-10.

65. РойтА., Ьросгофф Д., Мейл Д. Иммунология^ //М.-2000,-581с

66. Румянцева Н.А., Масчан А.А., Румянце» А.Г. Вирусный гепапгг С у детей с гематологическими и онкологическими эабояемпнямя Л Вопр гематалагин/оикологии в педнятрнн.-2004.-т3.-№3.-с.96-101.

67. Серов В В., Апросина З.Г., Крс:н, П.Е. н др Хронический вирусный гепатит -одна ю наиболее важных проблем современной медицины. //Архип пит од 2004- X? 6,- С. 6-11

68. Сорннсон С.Н. Вирусные гепатит /Изд 2-е.- С.-ПетербурЫ998 -306 с.

69. Учайкнн В.Ф, Чередниченко Т.В. Новое эффективное лечение вирусных гепатитов.// Лечащий врач,- 2003.- №1,- С,- 83-86.

70. Учайкнн В.Ф. Миссии1! Н И. Вирусные гепатиты у детей. //М- «Новая водна».-2003, -С,-251-266.

71. Учайкнн В.Ф. Чередниченко ТВ. Острый гепатит С у детей. И Детский доктор,-2000,-N? 3,-С- !2-14.

72. S3. У чайки н В Ф., Чередниченко Т.В., Свягскнй Б,А„ Гепатит С у детей (пособие для врачей)// М -1999

73. Фарбер Н А., Мартынов К.А. Вирусные гепатиты у беременных.// М., Медицина.- 1990 С. 23-27.

74. Фрсйдлнн И.С. Система манонуклеарных фагоцитов.// М Медицина. 1998.-112 с,

75. Фрейдлнн И.С., Кузнецов С.А. Иммунные комплексы и шгтокнны.// Мел. нммунол.- 1999. T.L- №1,- С 27-36.

76. Чистова Л В , Иванов В.Г., Холувова ТВ,, Сахатов МЛ, Особенности течения хронических заболеваний печени НВ-вирусной этиологии с Д-ннфскцнеП у детей. // Педиатрия 1991 .-Не 10.-С, 33-38.

77. Шяхгильдяи И .В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации ''Вирусные гепатиты: достижения н перспективы-J 999,- №Э,-С,9-16.

78. Шерлок III, Дулн Дж Заболевания ггеченн н желчных путей. Нср. с англ . М.Тэотар Медицина. -1999 859с.

79. Юшук Н.Д, Царсгородцев А. Д. Лекции по инфекционным болезням Л М.- 1996.

80. Яговднк ЕЛ Состояние системы интерлейкинов-2 и-6 при вирусных гепапггах. Авгореф. к.м.н- М -1999.

81. Ярилнн А А., Никонова М.Ф Алоптоз. роль в патологии и значимость его опенки прн клиника- иммунологическом обследовании больных// Мед. нммунол.-1999. T.1.-J61. C. 7-17.

82. Ярили и А. А. Контактные межклеточные взаимодействия прн иммунном ответе// Мед нммунол-1999-т. t-Xa 1.-С. 3746

83. Ярилин А, А. Основы иммунологии// М.- Медицина.- 2003.

84. Akuta N. Suzuki F., Kobayashi M d al. The influence of hepatitis В vims genotip on development of luniivudine resistnncc during Iong-lerm treatment.//J. Hepatol.-2003 " vol. 38.-P. 315-321

85. Afberti А.» ChemeMo L., Bcnvengnu L. Natural history' of hepatitis О/НерйЫоцу.- 2ООО. vol 32.- P 185-192.

86. Alberti Л. Towards more individualized management of hepatitis С vims patients with initially or persistently normal alanineaminotransferase levels./,' J. Hepatol.- 2005.- vol 42 -p 266-274.

87. Allen M., Dcsliiuncs M Identification and characterization of mutations in hepatitis В vwus resjsianf to lattthvdiaeJ/ Hcpatology-1 99S.-vol.27.-p. 1670-1677

88. Alter M. Epidemiology of hepatitis В in Europe and worldwide.// Hcpatology -EAI.S-- 2003 vol. 39 -P 64-69.

89. Alter H, Epidemiology of hepatitis С in the west // Semcir. Liver Dis.- 1995 -vol. 15.-P. 1110-220

90. Alter H. To С or not to C; there are the gucstion. // Blood.-l995.-vol. 85,-P.16B1- 1695.

91. Aston N. Yurdaydin C, Manns M.P. et al. Analysis and function of delta hepatitis virus specific cellular immune responses //J, Hepatol 2003. - vol. 38 (suppl 2).- P 15 (318)

92. Ballauff X, Baujnann U„ Koehlcr H. et al. Lomivudine pretreatmenl to slandard interferon in children with chronic hepatitis В л pilot study,// J, Pediatr. Gastroenterol. Nulr. -2000. vol. 31.- S53, A202.

93. Bckkermg F, Brouwer J, Leroux-Roels G et al, Ultraritpid hepatitis С virus clearance by dose interferon in non-responders to standard therapy // J. Hepatol,-1998.-vol. 28-P 960-964

94. Bemard O. Mother-lo-infant trancmission of hepatitis С .//Acta gastrocntcroi. Be3gica.-1998.-vol 61 -P, 192-193

95. Bohoslawec J, Trown P. Pharmacokinetics and tissue distribution of recombinanthuman a-A, D. AD intcrferonsj'/ J. Interferon Rcs.-1986.-voJ.-6. P, 207-213,

96. Bortolotti F. Jan* P Outcome of chronic hepatitis В in Caucasian children during a20.year observatin period.// Hcpatology.-1998 vol,29- I'. 189-190,

97. Bortolotti F- Treatment chronic hepatitis В in children jV Hcpatology EASL2003 vol.39.-P. 200-205

98. BortolotU F Faggion S, Con P Natural history of chronic hepatitis in children. //Acta gastrocntcroi- Belgica.-1998 -vol .61 -P I98-201,

99. Bortolotti F. Jara P Interferon- treatment of chronic hepatitis В in childhood, a consensus advice based on experience in europcan children./'J Pediatr Gastroenterol. Nutr. -1999.- vol.29.-N 2. -P. 163.

100. Brook M., Karayiannis P Which patients with chronic hepatitis virus infection will respond to a-inlcrfcron therapy Л Hcpatology. 19S9.- vol.10.- P. 761-763.

101. HBsAg before о-interferon treatment of chronic hepatitis В in children.',1 Hcpatology.-1994,- vol 21.-1' 1097-1102

102. Сатгего V., Marcellin P. Retrcatmcnt of chronic hepatitis В e antigen-positive patients with recombinant interferon alfa-Za. The European Concerted Action on Viral Hepatitis,'/ Hcpatology -1999 vol. 307,- P, 277-282.

103. Chang M H , Ltow Y.F., Guan R Incremental increases in HBeAg seroconversion and continued ALT normalization in Asian chrome HBV (t'HB) patients treated with lamivudine for 4 years. // Antiviral. Thcr.-2000-vol,5 -P 5-44.

104. Chang M., H. Chronic Hepatitis vitus infection in children'1/ J Gastroenterol, Hepatotjgy 1998.-vol.13. Р.541-54Й.

105. Chisari F V,, Ferrari C, HcpaUtis В virus tmmunopathogenesjsj1/ Annu Rev Immunol, J995.-vol, 13. - P.29-60.

106. Chuan-Mo Lee, Sheng-Nan Lu. d al. Duradility of lamivudinc-induced HBeAg seroconversion for chronic hepatitis В patients with ocute exacerbation- J, Hcpatology. -2002,- p 669-674.

107. Cohen M.C., Cohen S. Cytokine function. II Amer. J. Clin. Pathol.-1996-vol. 105-P-589-598.

108. Contcevaram H-S. Therapy for chronic hepatitis B: nucleoside analogues in adult and pediatric patients I/ Acta gastroenterological Belgica.- 1998 .-vol .61 -P.224-227.

109. Contf D-, Fraquelli M.r Prati D ct al. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis С virus (HCV) infection and iate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women. It Hcpatology ■ 2000,- vol, 31.- N 3,- P 751-755.

110. Crespo J., Lozano J.L., Carte В et al Viral replication in patients with concomitant hepatitis В and С vims infection. U Eur. J. Clin, Microbiol, Infect, Mi/- 1997.- vol. 16. -P. 445-451.

111. Czaja A. Extrahepatie immunologic features of chrome viral hepatitis >'/ Dig Dis -1997-vol. I5,-Xs3,-P 125-144

112. Dalekos G.N , GaJanaJctf E , Zavoa E, el aJ /nterferon-аШ treatment of children svith chronic hepatitis D virus infection: the Greek experience, />'HepalogastrocnteroL-2000.-voL- 47 ■ P 1072-1076,

113. D4Arnica G., Fomasirri A. -Cryogtobulinemie glomerulonephritis: я membranopTolifcrative glomerulonephritis induced by hcpalilis С virus // Am J. of Kidney Diseases.- 1995. voU-25,- P 361-369.

114. De Man R, Welters L, A study of oral entecavir given for 28 lays tn both treatment-naive and pre-treated subjects with chronic hepatitis В Л Hepatology.- 2000.* vol-32.- P 376 A.

115. Dhumeaux D„ Doffoel M , Galmiehe J. P. A French consensus conference on hepatitis C: screening and treatment //J. Hepatol - 1997.- vol.27 -P. 941-944

116. Di Bisceglic A M. Combination therapy of hepatitis В. H Gut. -2002.- vol49 -P 540-543.

117. Dienstag J L New antiviral agents for viral hepatitis our cup runneth over but is only half fiill^ Gastroenterol ■ 1999- voUI7,- P.525.

118. Dicnstag J.L., Schiff E.R., Wright T.L. et al. Lamivudinc as initial treatment for chronic hepatitis В in the United States. //New Engl,J. Med. -1999.- vot.341.- N. 17,- P. 1256-1263.

119. Dienstag JL, SchlfT ER. Mitchell M. et ai. Extended famivuefane retteatment for chronic hepatitis B; maintenance of viral suppression after discontinuation of therapy. // Hematology.- 1999,- vol. 30.- N 4,- P, 1082-1087,

120. Didll A.M. Role of cytokines in liver inflammation-'1/ Falk symposium 113.-1999-Cytokincs and Cell Homeosiasis in ihe gastrointestinal tract. 1999,-P 149-158.

121. Dikici В., Bosnak V. Lamivudine and alfa-intcrferon combination treatment of children with chronic hepatitis BJ/ Pediatr. InL- 2002. vol. 44.- JfeS.- p. 517-521.

122. Di Marco V., Giacchino R., Timitilli A, et al. Long-term interferon alpha treatment of children with chronic hepatitis delta: a a multicentre study. //J. Viral Hepat 19%.- vol. 123-128.

123. EASL Consensus (Pause Meeting) Hepatitis С H J. Hepatology ■ 1999 vol.4.-234-268.

124. Emi K., Guh K.H Nikamuru R. ct al. Possibility of contribution to chronicity of HCV - infection of apoptosis in peripheral specific T-celts for HCV-related antigen '/Gastroenterol - 1997,- 112 A - P 1260.

125. Ertem D., Acar Y., Ozguven E. el al, High dose interferon alpha-2b treatment in chridn^i with chronic hepatitis В Л J. of pediatric Gastroenterol- and Nutrition.- 2000.-vol,31.- abstr 1052 P s269

126. Esteban J. I., Gcnescn J. Alter 11 J. ■ Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis. Epidemiology, Clinical Features, and Prevention W Progresses in Liver Diseases 1992. - vol. tO. - P 253-282,

127. Evans S.W., Whicher J.T. The cytokines: physiological and pathological aspects// Adv.Clin.Chem. -l993.-vol. 30.-P 1-88.

128. Farci P., Man das A., Coiana A. et a). Treatment of chronic hepatitis D with interferon ulfa-2ij // N. Engl J Med 1994,- vol. 13,- P. 88-94

129. Farci P. Delta hepatitis: an update. // J. of Hcpatiligy -2003.-vol.39 P S2I2-S219

130. Fattovich G-, Farci P. A randomized controlled trial of lymphoblastoid a-interferon in patients with chronic hepatitis В locking HBeAg/.' Hepatology.- 1992. vol, 15.- P- 584589

131. Fottovich G- Natural history of hepatitis BJI Hepatol og у EASL-2003.- voL39- P. 50-58

132. Fattovich 0,, Giusuiia G . Christensen H. ct at. Influence of hepatitis delta vims infection on morbtduy und mortality in compensated cirrhosis type B. // Gut-- 2000,- vol-46,- P. 420-426,

133. Ferrari C., BertoleUi A. Cellular immune respaits to hepatitis В virus-encoded antigen tn acute and chronic hepatitis В virus of hepatitis В virus,// J. Immynol- 1999.- vol. 145-p.3442-3449.

134. Fonlana R J, Israel J„ LeClair P ct el Iron reduction and during interferon therapy of chronic hepatitis С: rwuJts of mulJicentef, rancfomizide, controlled trial, it Hepaiology.-2000,- vol- 31.- N 3- P. 730-736.

135. Fontaine H., Nalpas B,, Pouler В ct at. Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis C, tt Hum, pathol • 2001.- vol, 32,- P, 904-909.

136. Franco Л, Pathogenetic effector function of CD-4-posttive T helper I cell in hepatitis В virusjV J. tmmynot- 1997,- vol 159--p.2001-200S.

137. Friedman S, Cytokine and fibrogenesis/.' Semin, Liver Dis,- 2002.-vol.19.-P. 129140162. Fnedlan J.S. Cytokines in viral disease. // Res. Virol.-l996.-vol.l47. P-131-138.

138. Galli M ■ Viruses and cryoglobulinemia // Clinical and Experimental Rheumatology 1995.-vol- 13-- Suppl. 13.- P. 963-970.

139. Ganem D, Schneider R. Hcpadnavmdae and thci replication, Philadelphia

140. Uppincott-Raven -2001, vol, 4

141. Garrtpoli AM Di Marko V. Cozzolongo R. ct. al. Ribavirin treatment for chronic hepatitis D: a pilot study, // Liver. 1994. - vol. 330, - P. 88-94.

142. Garcid-Monzon С r Jam P., Fernaodez-Bcrmcjo ML, et al, Chronic Hepatitis С in children: A Clinical and Immunohistochcmical Comparative Study With Adull Patients // Hepa»ology,-l998- Vol,2 p 316-320

143. Gauthier J. Bourne EJ-, Lutz MW. el.al. Quantitation of hepatitis В vttevia and emergence of YMDD variants in patients with chronic hepatitis В treated with lamivudinV/ J, Infect. Dis. -1999. vol.180.-N6,- P.1757-1762

144. Gaia S., Volpcs R , Smcdile A Lomivudine in anti-HBeAg positive chronic hepatitis B. respoit.se after 1 year of treatment //J. HcpatoJogy,-2000,-vol,32.-suppl.2--P 112.

145. Gaudin J.L., Faure P„ Godinot H el al- The French experience of treatment of chronic type D hepatitis wiih a 12-monlh course of interferon alpha-2b, Results of randomized controlled triaL'/Liver.- 5 995 .-vol. 15-P.45-52.

146. Gcrshon A.S-, Margulies M., Gorczynski R.M. ct al Serum cytokine values and fatigue in chronic hepatitis С infection. // J. Viral. Hepal.- 2000 vol 7 -P, 397-402,

147. Gordon S.C Extrahepatic Manifestations of Hepatitis С // Dig. Dis. 1996; 14: 157-168.

148. CJuan Я., Lai С. Efficacy and safety of 5 year lamlvudme treatment of Chtnese patients with chronic hepatitis BjV J. Gastrohepatilogy,- 2001 vol, 16,- P. 123-129.

149. Guido M-. Bortolotti p., Rugge M.DjV Acui gastroenterological Betgjcn.-1998.-V0161 -P.2I4-2I6

150. Guidotti G. Cbisan F. Intracellular iiwetivatton of hepatitis В vims by cytotoxic T lymphocytes.// Immunity.- I996-- vol. 4 P. 25-36.

151. O Guidotti C., Hobbs M Viral cross talk: intracellular inactivatton of (he hepatitis В virus during an unrelated viral infection in liver,// Proc. Natl. Acad, Sci USA.- 1996,- vol, 93. P 4589-4504

152. Cumber S.C., Chopro S ■ Hepatitis C: A Mil In faceted Disease, Review of

153. Extrahepatic Manifestations''!1 Ann. Inlcm. Med -1995,-vol.123-- P. 615-620.182, Gupta S„ Shafritz D,A, Viral hepatitis В and D // Hepatobiliary diseases. 1992,- P.527.571.

154. S3 Hadziyannis SJ„ Pnpathcodondts G.V. Dimou E, et al. Efficacy of long-term lamtvudmc monotherapy in patients hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis В J/ Hematology 20Q0.- vol. 32.- Nr 4 - P. 847- 851

155. Hadziyanms S J Hepatitis D- // Clin, Liver Dis 1999 - N 3,- P, 309-325.

156. Hadziyunnis S. i. The spectrum of exlrahcpatic mam testations in hepatitis virusinfection //J. of Viral Hepatitis 1997. - vol. 7 - P 9-28.

157. Нала M ,. Bcnficld P., rterferon-alfa-2a. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in the management of viral hepatitis, // Drugs.- 1995 -Hi 50.- P, 873-S96.

158. Heathcotc У, Kcef E ,B., Lee S Re-treatmcnt of chronic hepatitis С with Consensus interferon // Hepatology,- 1998,- vol, 27 -p 1136-1143.

159. Herve S , Savoye G-. Riachi G. el al. Chronic hepatitis С whith normal or abnormal aminotransferase leves; is it the same enny? /. Europ J.Gastroenter Hcpatol -2001 .-Vol. 13 .-P.495-500.

160. Honkoop P., de Man RA., Niesters H.G., Zondervan РЕ- Acute exacerbation of chronic hepatitis В infer withdrawal of lamivudine therapy. /'Hepatology 2000 - vol. 32.-N 3 - P. 635-639.

161. Hoofnagle J.H., Shafritz D.A Chronic type В hepatitis and «healthy» HBsAg carrier state// Hepatology. 1987 - vol.7,- P. 758-763.

162. Hoofnagle J H , Di Bisecglie A.M. The treatment of ehronic viral hepatitis// New Engl, J Med - 1997 - vol 5,- P 347-356,

163. Houghton M. Wiener A. Han J Hepatitis поп А, поп В - virus /'Hepawlogy,-1989,- vol, 16, - P 381- 388.

164. Jam P, Bortolotti F Interferon-a treatment of chrome hepalitii В in childhood n consensus advice based on experience in European children. Hi. of Pediatric gastrocnicrol flnd Nutrition.- 1999 vol 29 -P 163-170.

165. ScegerC. Hepatitis В virus biology// Microbiol. MoL Biol.- 2000 vol. 64 - P. 5458.2QO. Jefferson J,A., Johns RJ. Treatment of hepatitis C-associated glomerular disease. //Semin Nephrol.-2000.- vol. 20.- N 3.- P. 286-292.

166. Inchauspe G, ■ Protection and defense mechanisms in HCV infection //Nepfcro. Dud. Transplant 1996,- vol II - ? 6-8,

167. Institute of Liver Studies, Kings Colloge Hospital, London, UK. Hepatitis Central. IIBV+HCV-HCC? И Gut 1999 -vol. 45.*P, 168-169.

168. Jung M.r Spengter U, Hepatitis В Vitus antigen specific T cell activation in patterns with chronic hepatitis В J! Br J Hepatology.-1991 vol, 13,- P 310-317,

169. Knight W.r Havashy S. Dosing guidelines for adefovir dipivoxil in the treatment of HBV infected patients with renal or hepatic impairment,// Hepatology 2002- vol-36.-P.136

170. Knodell RG. Ishak KG, Block WC, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessinghisltlogical fctivtiy in asymptomatic chronic active hepatitis. II Hepatology. 1981.- vol I. P. 431-435.

171. Kosak NM Saltik I.N., Огеп H. eta). Lamivudine treatment for children with interferon refracteiy chronic hepatitis В Л Hepatology.- 2000.- vol. 31.- N2.- P. 545-546.

172. Koziet M- Cytokines in viral hepatitis //Sentin. Liver Dis.- 1999.- vol.19. P. 157-169

173. Krogsguard К , Charles S. The long-term effect of treatment with interferon-alfa-2a in chronic hepatitis B. The European Study Group on Viral Hepatitis (EUROHEP}// J, Viral Hepatology 1998- vol-5.- 389-397.

174. Kupcrshtcin Л P Ananev V A Hepatotroptc della-vini* infection in children // Microbiol Epidemiol immunobiol.- 1998.- vol.4.- P. 29-33.

175. Lai CL, Chtag C.K., Tung A.K. ct al, Lamivudine is effective m suppressing hepatitis В virus DNA in Chinese hepatitis В surface anliden carriers; a placebo-controlled trial-// J. Hepawlogy 1997. vol.2S.- N1 PJ241-244.

176. Ijiu D., Khokhar M Long-term therapy of chronic hepatitis В with lamivudtnej'/ Hcpatology.- 2000.- vol.32.- P 828-834.

177. Lau D.T., Doo E., Park Y, ct al. Lamivudine for chronic delta hepatitis, И Hcpatology,- 1999 vol. 30.- N 2 - P, 546-549.

178. Lau D.T-, fivcrhart J. Long-term foltow-up of patients with chronic hepatitis В treated with ц-inierferon// Gastroenterol-1997.- vol-113 P 1660-1667

179. Lau D.T., Kleiner D.E. Paris Y. ct al. Gtronic hepatitis delta disappearance after 12 years of interferon-al fa therapy. If Gastroenterol--1999.- vol. 117.- p. 1229-1233.

180. Lcbray P., M.-Luis M. Immunomodulatory drugs and therapeutic vaccine in chronic hepatitis В infection.// Hcpatology. EASL.- 2003. vol.39p, 151 • 156.

181. L« W.M, Therapy of chronic hepatitis C: interferon alfa-2f trials, 11 Hepatilogy- ■ 1996,-vol, 26 -P 89S-95S

182. Lee W, M, Hepatitis В vims infection J) New Engl J.Med, 1997, vol-337, p, 1733-1745.(85)

183. Leung N.W Management of chronic hepatitis B: nucleoside analogues in the treatment of chronic hepatitis B, //J, Gastroenterol. Hepatol. -2Q00. vol- 15. - P E53-E60.

184. Leung N. Wu PC, Tseng S. et al. Continued histological improvement in Chinese paliems with chronic hepatitis В with 2 years lamivudine.1/ Hcpatology.- 1998.- vol. 28.-N4 Pt 2 - 489A (abstr 1307).

185. Liow Y.P., Lee M. Hepatitis В vims infection.// New Engl J.Med. -1997,- vol.337.-P. 1733-1745.

186. L»w Y. Results of lamivudine trial in Asia-/' Hcpatology. EASL -2003 vol. 39,-P 106-110.

187. Liaw Y,F , Lai C.L., Leung N.W.Y ct al. Two years lamivudine therapy in chronic hepatitis В infection: results of a placebo-controlled multicentre study in Asia. //Gastroenterology -1998. P. 114.

188. Lindsay K,LH Davis G.L , Schiff E.R. et al. Response to higher doses of interferon a!fa-2b in patients with chronic hepahtis С a randomized mulUcenter mal. 'Hcpatology -1996.-vol.24,- p . 1034-1040,

189. Lin S., Sheen I. Long-term beneficial effect interferon therapy in patients with chrome hepatitis В virus infection.// Hcpatology.-1999,-vol. 102 P. 971-975.

190. Locammi S, Hepatitis В resistance: mechanisms and diagnosis.// Hcpatology. EASL 2003 - vol 39 - P. II24-132.

191. Lok A S,, Lat C.L., Wu PC- et л?. Spontaneous hepatitis В e antigen to antibody seroconversion and reversion in Chines patients with chronic hepatitis BM Gastroenterology 1987. - vol. 92.- P. 1839-1843.

192. Lok AS, McMahon В J Chronic hepatitis B: update of recommendations./,'' Hcpatology ■ 2004.-Vol.39,- N 3 P 1-5,

193. Lok AS. Chronic hepatitis В7/ New Engt. J Med 2002. -vol.346.-P- 682-83.

194. Lok AS, Chronic hepatitis В Л New F.ngt J.Med.- 2002,- vol.346.- P. 1682-83.

195. Lok A,, Hussain M, Evalution of hepatitis В virus polymerase gene mutation in hepatitis В с antigcn-negativ patients resceivmg lamivudine therapy.i'.' Hcpatology.2000,- vol. 32.- P 1145-11 S3.

196. Loriot M.„ Marcellin P., Walker F., el al Persistence of hepatitis В virus DNA in serum and fiver from patients with chronic hepatitis В after loss of HBsAg Hcpatology.-1997 -vol, 27 -P 251-259

197. Maertens G-, Stuyver L Genotypes and Genetic Variation of Hepatitis С vnus/1/ In the book: Molecular Medicine of Viral Hepatitis - 1997. -vol.l83-P. 233.

198. Manns M P., Schulcr A. Risk of hepatitis A superinfection in patients with underlying liver disease. H Acta Gasto-Enterologica Belgica.-1998.-vo1. 61 -P 206-209.

199. Manns M.P. HCV, HDV and autoimmunity, tt Acta Gasto-Enierologita Belgica -2000.- vol. 1.ХШ P.202-203

200. Marusawa H , Uerooto S„ Hijikata M et al 1-atent hepatitis В virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis В core antigen./' Hepatology.-2000.-vol .31.- P 488-495

201. Martinot-Pcignoux M .Boyer N. Colombat M, et aL Serum hepatitis В virus DNA levels and liver histology in inactive HBsAg carries./,1J. Hcpatology,- 2002.-vol. 36. P-543-543.

202. Marcellin P. Chang T. Adcfovir dipivoxil for treatment of hepatitis В с antigen-positive chronic hepatitis В Л N. Engl. J. Med.-2003.-vo1. 348--P. 808-816.

203. Mareellini M., Kondili L.A., Comparcola D- et. al. High dosage alfa-intcrferon for treatment of children and yang adults with chronic hepatitis С disease. // The pediatric infeetiouas disease J -1997'- vol. 16.- N. 1 L- P. 1049-1053.

204. Manscal L .F., Rodnguez-lnigo E., Bartolome J. et al, Hepatitis В infection of liver in chronic hepatitis С without detectable hepatitis В virus DNA in serum, И i. Med, ViroL-2004,-vol, 7.3.-N 2 P. 177-186.

205. Me Carthy M , Ganger D-, FLamm S et al. Early viral responee to high dose interferona-2b (INF) predicts viral response tn prior non-rcspondcns (NR) and relapsers ( R) to INF // Hcpatology - 1998 - vol. 28.- 287A.

206. Michielsen PP., Damme P.V Viral hepatitis and pregnancy. // Acta gastroenterol, Bclg 1999 - vol 62 -P 21-29

207. Marcellin P., Asselah Т., Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis С- H Hcpatology- 2002 vol, 36,- suppl I P S47-S56,

208. Milich D., Chen N. The nucleocapsid Intracellular inaetivatton both a T cell-dependeni antigen // Science-- 1986.- vol- 234.- P. 1398-1401

209. Morcno-Otcro R. Therapeutic modalities in hepatitis C: elwllenges and development. //J of Viral. Hepat-2005.- vol. 12.-N 1 P. 10-19.

210. Narkewiw M., Smith D Clearance of chronic hepatitis В virus infection in youngchildren after a-interferon treatment J! J Pediatr I995-- vol-127-- p.815-818.

211. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement:management of hepatitis ОI Hepatology/- 2002.- V 36.- suppt 2.-P. s3-s21

212. Negro F., Levrcro M ■ Does Ihc hepatitis С virus rcplieate in cells of thehaematopoetic lineage'* ''.'Hepatology,- 1998,-vol. 28.-P26I -264

213. Neves F.„ Mam J., Нопкоор P et al : Lamivudine therapy for chrome hepatitis Br a six month randomized dose-ranging «udyЛ Gastroenterology -1997.- vol. 113 P. 12581263,

214. Niro G A , Rosina F.t RL/zelto M. Treatment of hepatitis D. U i. of Viral Hepatitis -2005,- vol, 12.-N l P. 2-9

215. Ohlen J,, Liegl J.M-. Selmair H. Long-term prognosis of chronic В and С viral hepatitis // Leber Magcn Darm 1995,- vol, 25.- N 5 P. 205-210.

216. Pagliaro L., Peri V., Linea C. et at. Natural hist on of chronic hepatitis С U Itttl. J .Gastroenterol. Hepatol,-1999.-Vot.3l.-P. 28-44

217. Paulon E., N'aumov N.V. Individualizainon of antiviral treatment regimens for chronoc hepatitis C. // Eur. J. Gastroenterol. -2006,- vol. 18. P. 321*325.

218. Pawlotsky J.M., Roudot ■ Thoraval F , Bastie A- et al. Factors affecting treatment responses to intcrferon-а in chronic hepatitis С //J. Infect Dis,- 1996 -vol.174. -P. 1-7.

219. Peck S., Cote P Anti-HBV activity and tolerability of elevudine, a novel nucleoside analogues: initial results of a phase I'll 28-day study.'1/ Hepatology.- 2000vol.34.- P.320.

220. Penna A„ Det Prete G. Predominant T helper I cytokine profile of hepatitis В virus nucleocopsid-specific T cell in acute self-limited hepatitis В J! Hepatology. 1997.- val.25.-P 1022-1027

221. Pcnsati P , lono R , Botta S. et al. Low virologtcal response to interferon in children with chronic hepatitis С. U J, of Hepatology.-1999,- vol. 31 P. 64)4-611.

222. Perrillo R,, SchifTE. Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine resistant В mutants У/ Hepatology.- 2000,- vol, 32 ■ P. 129-134.

223. Persico M » Persico e.t Suozzo R. ct al. Natural history of hepatitis С virus earners with persistently normal aminotransferase levels. I/ Gastroenterology.-2000. -vol. 118.- P. 760-764

224. Qaqish R.B . Mattes К A , Richie D,J. Adefovir dipivoxil: A new antiviral agent for the treatment of hepatitis В virus infection. .'.'Clin Ther- 2003 Dec; vol ,2 5.-P 3084-3099

225. Ramadon G-, Christ В Cytokines and ihc hepatic acule-phasc response.// Semin. Liver Dis-1999.- vol. 19- P 141-155

226. Nismi R., Paroti M., Aecapezzato D. ct al. Human CD4*- T-cell response to hepatitisdcttn virus: identification of multiple epitopes and characterization of T-helper cytokine profile. // J. Virol 1997 - vol. 71. - P 2241-2251.

227. Raimondo G. Clinical virology ofhepatitis В virus infection-// Hepatology. EALS.-2003.-vol. 39.- P. 26-30.

228. Reesink H „ Wtllem H Hepatitis С virus.// Basel. Kargcr 1994.

229. Reiehard 0. Norkrans G,, Fryden A et al, Randomized double-blind placebo-controlled trial of interferon alpha-2b with and without ribavirin for chrome hepatitis С// Lancet-1999,- vol. 351 -P 83-87

230. Reidtord O., Glaumann H., Fryden A. ct al, Long-term follow-up of chronic hepatitis С patients with sustained virogical response to alpha-tnlerfeitvn // J. of Hepatology.-1999.-vol. 30,-P 783-787

231. Rizzetto M, PoukcIIo Л, For/am J. Hepatitis delta virus as global health problem.// Vaccine.-1990, -vol,8,- supple. 3-- P. 10-14.

232. Rijaetto M Treatment of hepatitis В e antigen-negative chronic hepatitis В with lamivudme J! Hcpatology. EASL.- 2003 vol.39.- P. 168-171

233. Rizzetto M. Hepatitis D: virology, clinical and epidemiological aspects и Acta Gasto-Enterologica Belgica. -2000.- vol. LXIll-p.221-224

234. Roberts F A Why treat chronic hepatitis В in childhood with interferon a? //Gut.-2000 -vol 46.- P. 591-593.

235. Roll P., Pietro V. Sommerwill T. ct al, A new approach to hepatitis С treatment ff Am. J. Mol. Biol,- 1999/-vol. 4,-P. 157-64

236. Saodeh S., Cammett G., Carey William D,, et al The role of liver biopsy in chrome hepatitis С U Hepotoiogy .- 2001.- Vol.33.-N 3. P. 196-200.

237. Safltanlanio T , Maa-.ola M, lacovazvi T. et al. Long-term follow-up of patients with anti-HBc/HBV DNA-positive chronic hepatitis В treated for 12 month with lamivudine. // J, of Hepatology. 2QOO. vol. 32. -P. 300-306.

238. Santantonio T.,Nixo G.A.,Sinisi E et al. Lamivudine''in<erferon therapy in anti-HBe positive chronic hepatitis В patients: a controlled pilot study. // J. of Hepatology.- 2002 ■ vol. 36,- P. 799-804.

239. Schalm S„Wetland О , Hansen B.E. ct al. Interferon-nbavinn for chronic hepatitis С with end wuhout cirrhosis: analysis of individual patient data of six controlled trials // Gastroenterology. l999.-vol.il 7.-P.408-4I3,

240. Schalm S„ Heatchcole J-, Cianciara J. ct ol. Lormvudine and alfa interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis В infection: a randomised trial, // Gut- 2000.- vol, 46,- P.562-568.

241. Schalm S. Combination therapy for chronic hepatitis В Л Hepatology. EASL, 2003,- vol 39 P 146-150

242. SchifTE R. Dienslag J.L. ct al Lamivudin and 24 week of lamivudinc'interferon combination therapy for hepatitis В anligen-positiv chronic hepatitis В in interferon nonresponders// J.Hcpatology.-2003.-vol. 38. P. 818-26.

243. Schiffman M L„ Hofmann С М., Haompson E.B. et al Relationship between, biochemical, virological and histological response during interferon treatment of chromic hepams С!1 Hepatology.- 199S.- \ol 26.-P.780-785.

244. Shimizu (J,К , Ignrashi H , Kanctmtu T. el al. Sequence analysis of the hepatitis С virus genome recovered from scrum, liver and peripheral blood mononuclear cells ofinfected ehtmpaiutM&v ViroL-1998. vol. 71.- P. 5769-5773.

245. Shiratory Y„ Imazcki F., Moriyama M et ul. Histologic improvement of fibrosis in patients with hepatitis С who have sustained response to interferon therapy//Fnn Intern Med -2000,- vol 132. P 517-524

246. Scff L B . Hoofnagle J H, National Institutes of Health Consensus Development Conference; management of hepatitis C: 2002, U Hepatology.-2002.- vol.36.- suppl t -Р,-SI-S2.

247. Serfaraty L„ Chazouillcrcs O,, Poujol -Robert A. et al. Risk factors for cirrhosis in patients with chronic hepatitis С virus infection result of a case-control study// Hepatology.-1997.-Vol.26.-P.776-779.

248. Si Ahmed S.N. Tavan D,, Pichoud C- et al. Early detection of viral resistance bydetermination of hepatitis В virus polymerase mutations in patients treated by lamivudinefor chronic hepatitis В Л Hcpatilogy.-2000.-vol. 32.-P. I078-10S8.

249. Simmonds P. Variably of hepatitis С virus H Hepatology.- !995.-vol.- 21 -P. 5705S3.

250. Simmonds P. Viral heterogeneity of hepatitis С virus. И У of Hepatology 1999,- vol, 31-suppI. I - P. 54-60.

251. Socal Е. М., Bortolotu F. Update on prevention and treatment of viral hepatitis in children // CurrOpion Pediatr.-1999.-vol.2 P. 384-389.

252. Sokal E., Roberts E A , Mieli-Vergani G. et al. Dose finding and safety of lamivudine (LAM) Id children and adolescents with chronic hepatitis B, //Hepato?ody.-1998.- vol. 28.-Part 2.4S9A

253. Sokal E.M., Conjcevaram U.S., Roberts E A. et al, Interferon alfo therapy for chronic hepatitis В in children: a multinational randomized controlled trial.// Gastroenterology.-1998,- vol-114,- P.988-995.

254. Sokal E. Kelly D. An international doubl-blind placebo-controlled tnal of lamivudine in 286 children with chronic hepatitis B.,1'/Hepatology.- 2001-■ vol, 34,- P, 23 A

255. Sokal Ё. et al Л Efficacy of lamivudine therapy in children with chronic hepatitis В infection //Infectious Diseases in Children,- 2002 February - P. 25.

256. Sokal E., Roberts EA., Mieli-Vcrgoni G. et al, Dose finding and safety of lamivudine (LAM) in children and adotcsccnts with chronic hepatitis B. ''/Hepatolody.- 1998,- vol. 28-- Part 2.- 489A,

257. Strader D.B., Wright Т., Thomas D,L. el al, Diagnosis, management, and treatment of hepatitis С. U Hepatology 2004.- vol. 39.-N 4 - P. 1147-1171

258. Summcrskiil W H J. Ammon H.V., Baggcnstoss A,H Treatment of chronic hepatitis //In: The liver and its Diseases.- Stuttgart.- 1998.-P 216-226

259. L К 'Пюпад H , Foster D Mechanisms of action of interferon and nucleoside analogues// Hepatology.- EASL- 2003. vol 39 P 93-96

260. Thomas D.L. Hepatitis С epidemiology; injecting new tools in the field. /.'Hepatology,- 2000.- vol- 31 N 3.- P.790-791.

261. Tine F , Magrin S., Craxi A Interferon for chronic hepatitis C; meta-analysis of randomised clinical trials'/J. Hepatol.- 1999.-vol. 13- P. 192-199.

262. Tong M J. Blatt L,, Me Hutchison J. el al. Prediction of response during interferon alpha 2b therapy in chronic hepatitis С patterns using viral and biochemical characteristics: a comparison // Hepatology -1998.- vol.26.P. 1640-1645.

263. Tong M., Blatt L , Klein M. et al. Long term follow - up of chronic hepatitis С vims infected patients treated with NIH USA consensus //Gastroenterology.-1999.- 108: A1188,

264. Ton* D. interferon-ulfa therapy for chronic hepatitis В in children: A meia analysis.,'/ Clin InfecLDis,■ 1996 vol 23 - P 13Ы37.

265. Tsai JF, Chuang LY. Jeng JE. et al, Sex differences in relation to serum hepatitis Be antigen and alanine aminotransferase levels among asymptomatic hepatitis В surface antigen carriers.//.! Gastroenterology.- 2000.- vol. 35.- P.690-695.

266. Tsai J F. Jcng J.E. Ho M.S. et al. Independent and additive effect modification of hepatitis С and В viruses infection on the development of chronic hepatitisi/J. Hcpatil igy -t 996,-vol 24.-P.271 -276,

267. Van der Etjk A-A., Niesters H.G. Gotz H.M. et al. Ported measurements of quantitative hepatitis В virus DNA in saliva and scrum of chronic hepatitis В patients implications for saliva as infectious agent. // J. Clin. Virol 2004 Feb.- voL-29,-P. 92-94.

268. Vcnto S., Garofano Т., Rcrecim C. et al .//Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic heparins С/'"New Engl. J. Mcd-JTOS. vol 338 P2 86-290.

269. Vo Thi Diem H., Bourgois A. Natural and treatment related history of chronic hepatitis В virus infection: a long-term foliow-up study in 158 children// J. Pcdiatr.Gastroenterol. Nutr 2002 - vol 34.- P 434

270. Wiedntann M , Liebcrt U.G., Oesen U. et al. Decreased immenogenicity of recombinant hepatitis В vaccine in chronic hepatitis С, H Hepatology.-2000 vol. 31.- N 1. P-230-234,

271. Wiese M., Вит F., Lafrcnz M. et al. Low frequency of cinosis in a hepatitis С {genotype lb) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study, tt Hcpatology -2000,- vol, 32,- N I ,- P.91-96.

272. Wong D.K. Cheung A.M. Effect of a-interferon treatment in pntiems with hepatitis В e antigen-positive chronic hepatitis В Л Ann.Intern. MetL-1995.- vol.119.- P.312-323

273. Wright MH Forton D.t Mam J, et al Treatment of histologically mild hepatitis С vinis infection with interferon and ribavirin: a multicentre randomized controlled trial. U J, of Viral Hepatitis 2005.- vol, 12,- N I-P. 58-66.

274. Wu J.C. Chen C M Chen T.Z et al Prevalence and type of preeore hepatitis В virus mutants in hepatitis D vims superinfection and clinical implication. J. Infect. Dis.-1996,-vol. 173.-N2-P 457-460.

275. Yososhima M . Kono N. Cytokines and intcgnnes in chrome liver disease.// Lab. Invot,- 2000-- vol. 78.- P. 85-93.

276. Yuuri N., Hnyashi N,, Kasahara L. ct al Pretrealment viral load and response to prolonged interferon - a course for chronic hepatitis С //J Hepatol.-1998--vol. 22,-P. 457-463

277. Zanetti A. R., Tansi E, Paccagnini S. et a! Mother to-infant transmission of hepatitis С virus // Lancet - 1995.-vol.345.-P.-289-291.

278. Zarski JP,, Bohn B,, Bastie A. et al. Charaktcrisiics of patients wiih dual ihfecuon by hepatitis В and С viruses. // J. of Hepstology-1998.- vol. 28.- P. 27-33.

279. Zdilar D, Franco-Bronson K., BucfjJer N. et at, Hepatitis C. interferon affa. and depression, tl Hcpatology 2000,- vol, 31,- N 6,- P.1207-t210,

280. Zoulim F. Treatment of HBcAg-positivc chronic hepatitis В with pcgylatcd interferon" Hcpatology EASL,- 2003.- vol 39 P 143-145.

281. Zylbcrbreg H., Nalpas В., Brechot C- Significance of repeatedly normal aminotransferase activities in hepatitis С virus - infected patients //Hcpatology -1998.-vol.-27.-P 1169.