Клинико-лабораторные особенности остеоартроза, ассоциированного с ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Копылова, Дарья Андреевна

• Копылова, Дарья Андреевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Копылова, Дарья Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ УЧАСТИЯ ВИСЦЕРАЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ 10 ТКАНИ В ТЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРОЗА

1.1 Особенности течения остеоартроза, ассоциированного с ожирением, 10 данные эпидемиологических исследований

1.2 Феномен воспаления и дисфункции жировой ткани. Влияние 22 изменения секреции адипонектина и цитокинов на течение ОА

1.3 Современные взгляды на лечение больных остеоартрозом, ассоциированным с ожирением

ГЛАВА 2 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.3 Дизайн исследования 55 ГЛАВА 3 КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ОСТЕОАРТРОЗА, АССОЦИИРОВАННОГО С ОЖИРЕНИЕМ 56 ГЛАВА 4 КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ АДИПОНЕКТИНА, ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ЦИТОКИНА ИЛ-6 И 63 ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ИЛ-4 У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ, АССОЦИИРОВАННЫМ С ОЖИРЕНИЕМ

ГЛАВА 5 КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПАРАЛЛЕЛИ В 72 ТЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРОЗА, АССОЦИИРОВАННОГО С ОЖИРЕНИЕМ

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотранстфераза

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

АО - абдоминальное ожирение

ВАШ -визуальная аналоговая шкала

ВЖТ -воспаление жировой ткани

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГКБ - городская клиническая больница

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-4 - интерлейкин-4

ИЛ-6 - интерлейкин-6

ИМТ - индекс массы тела

ИМ - инфаркт миокарда

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛПС -липополисахариды

ИФР -инсулиноподобный фактор роста

ММП - матриксные металлопротеиназы

МРТ - магнитно-резонансная томография

МС - метаболический синдром

МСЭ -медико-социальная экспертиза

МУЗ - муниципальное учреждение здравоохранения

НИИ - Научно-исследовательский институт

OA -остеоартроз

ОТ/ОБ -отношение обхвата талии к обхвату бедер

РА - ревматоидный артрит

РПГА - реакция прямой гемагглютинации

СЖК - свободные жирные кислоты

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С—реактивный белок

ТИМП-1 - тканевый ингибитор матриксной металлопротеиназы-1

ФНС -функциональная недостаточность суставов

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦОГ -циклическая оксигеназа

ЦНИЛ - Центральная научно-исследовательская лаборатория

ЭКГ - электрокардиография

УЗИ -ультразвуковое исследование

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторные особенности остеоартроза, ассоциированного с ожирением»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Остеоартроз - самое частое заболевание суставов, которым страдают не менее 20% населения земного шара [94]. В Российской Федерации только официально регистрируют более 12 млн. человек с ревматическими болезнями костно-мышечной системы и соединительной ткани, большинство из которых склонны к хронизации и неуклонному прогрессированию, особенно в условиях поздней диагностики и неадекватной терапии, ежегодно впервые диагностируются до 700 тыс. новых случаев дегенеративных заболеваний суставов [5]. Заболевание обычно начинается в возрасте старше 40 лет. Среди всех пациентов с заболеваниями суставов более двух трети составляют именно больные ОА [8]. Рентгенологические признаки ОА обнаруживают у 50% людей в возрасте 55 лет и 80% - старше 75 лет [1]. Не вызывает сомнения роль абдоминального ожирения в развитии и прогрессировании остеоартроза [1]. Согласно данным ВОЗ, в 2005 г. во всем мире приблизительно 1,6 млрд. взрослых людей (в возрасте старше 15 лет) имели избыточную массу тела и как минимум 400 млн. взрослых людей страдали ожирением [96, 101]. Результаты выборочных исследований, проведенных в России, позволяют предположить, что в настоящее время не менее 30% трудоспособного населения нашей страны имеет избыточную массу тела и 25% -ожирение [1]. Не вызывает сомнения, что такие заболевания как остеоартроз и ожирение не являются отдельными независимыми нозологическими формами [4,134]. Патогенетические особенности ОА изучались достаточно долго, однако и в настоящее время остается много неясных аспектов его течения, особенно при сочетании его с другими нозологиями, в частности, с ожирением [21].

В последние годы стало все больше уделяться внимание про- и противовоспалительным факторам, синтезируемых жировой тканью, в формировании и прогрессировании различных проявлений заболеваний, в том числе остеоартроза [3]. Широко обсуждаемое воспаление жировой ткани влечёт за собой возникновение системного и локального воспалительного процесса,

активацию синтеза, про- и противовоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, 6, 4, 10), острофазовых белков, в частности, компонентов системы комплемента, СРБ, орозомукоида, а1-антитрипсина5 калликреина, кининов [35, 37]. Одно из ведущих мест в патогенезе воспалительных изменений различных органов и систем отводится цитокиновым механизмам, которые регулируют иммунные, воспалительные процессы [37]. Одним из наиболее изученных гормонов жировой ткани является адипонектин. Многие его функции до сих пор остаются неясными, но эпидемиологические и клинические данные свидетельствуют о том, что уровень сывороточного адипонектина связан с массой тела, риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, нарушением чувствительности к инсулину. Результаты проведенных в последние время исследований демонстрируют наличие у адипонектина противовоспалительных, антиатерогенных и антидиабетических свойств [37]. В ряде работ было показано, что хондроциты имеют рецепторы к адипонектину. Имеются данные, что адипонектин влияет на гомеостаз гиалинового хряща, поддерживая в нем нормальный уровень анаболических и катаболических процессов. В ряде работ высказывается предположение о том, что адипонектин может действовать как защитный фактор при ОА [84]. Так, известно, что нормальный уровень адипонектина в полости сустава способствует большей устойчивости гиалинового хряща к нагрузкам. В настоящее время указывается, что источником секреции цитокинов при ожирении может выступать не только иммунная система, но и жировая ткань [37]. Интерлейкины-6, 4 являются плейотропными цитокинами, которые продуцируются различными клетками, в том числе висцеральной жировой ткани. Помимо участия в регуляции воспалении сустава они играют важную роль в проявлениях, отвечающих за патогенез ОА. Повышенный уровень ИЛ- 6 и пониженный - ИЛ-4 провоцируют и поддерживают воспаление в тканях. При нарушении иммунологической регуляции ведущим становится синдром воспалительных явлений: изменения в матриксе в виде избыточной гидратации (отечный синдром), разрывов коллагеновых волокон, нарушения эластичности и упругости сопровождаются ультраструктурными изменениями хондроцитов,

потерей протеогликанов. Развитие знаний относительно патогенеза многих заболеваний позволяет вести целенаправленный поиск

патогенетическихнарушений у пациентов с ОА. Вместе с тем, в литературе не встречаются данные о выработке у пациентов с ОА и ожирением адипонектина, про- и противовоспалительных цитокинов, что и послужило выбору цели исследования.

Цель исследования: улучшить качество диагностики ОА, ассоциированного с ожирением, путем выявления влияния изменения уровней адипонектина, интерлейкинов - 6,4 сыворотки крови на клинико -инструментальные проявления ОА.

Задачи исследования:

1. Изучить уровни интерлейкинов — 6, 4 в сыворотке крови лиц группы контроля (здоровых добровольцев), больных ОА с нормальной массой тела и с различными типами ожирения.

2. Изучить уровень адипонектина в сыворотке крови лиц группы контроля (здоровых добровольцев), больных ОА с нормальной массой тела и с различными типами ожирения.

3. Оценить взаимосвязи между лабораторными показателями воспаления: уровнями интерлейкинов - 6,4, адипонектина у больных ОА с различными типами ожирения.

4. Выявить клинико - инструментальные особенности течения ОА, ассоциированного с различными типами ожирения.

Научная новизна исследования

На клиническом материале у больных ОА с ожирением проведена сравнительная оценка показателей, характеризующих воспаление и дисфункцию жировой ткани (уровень адипонектина, ИЛ-6 и 4). Доказана связь между уровнем адипонектина, ИЛ-6, 4 и клиническими, рентгенологическими, ультразвуковыми проявлениями ОА. Определены диагностические уровни адипонектина, ИЛ-6, 4, при которых отмечается неблагоприятное течение ОА. С помощью многофакторного логистического регрессионного анализа у пациентов с ОА,

ассоциированным с ожирением, доказана связь изменения концентрации адипонектина, интерлейкинов - 6 и 4 сыворотки крови с клинико -инструментальными проявлениями ОА. Полученные данные позволяют предположить, что адипонектин, ИЛ-6 и 4 могут быть патогенетическими факторами, участвующими в повреждении суставов при ОА, ассоциированном с ожирением.

Положения, выносимые на защиту:

1. Дисфункция жировой ткани у больных ОА в сочетании с абдоминальным типом ожирения характеризуются повышением концентрации ИЛ - 6 при одновременном снижении уровней адипонектина, ИЛ - 4.

2. Изменение уровней адипонектина, ИЛ - 6 и 4 в сыворотке крови у пациентов с ОА, ассоциированным с абдоминальным типом ожирения, сопровождается генерализованным поражением суставов с быстро прогрессирующим характером течения ОА, наличием синовита и коррелирует со значениями альгофункциональных индексов WOMAC ЬеяиеБпе, выраженностью боли по ВАШ.

Практическая значимость:

Обоснована необходимость исследования адипонектина,

провоспалительного цитокина - ИЛ-6, противовоспалительного - ИЛ-4 в сыворотке крови больных ОА, ассоциированным с абдоминальным типом ожирения. Низкая сывороточная концентрация адипонектина и ИЛ^ в сочетании с высокой - ИЛ-6 у больных с абдоминальным типом ожирения наблюдаются при тяжелых клинических проявлениях ОА с выраженным болевым синдромом. Имеется отрицательная корреляция между уровнем адипонектина, ИЛ - 4 в сыворотке крови и суставными индексами, лабораторными маркерами воспаления. Также зафиксирована положительная корреляция между уровнем ИЛ -6 в сыворотке крови и суставными индексами, лабораторными маркерами воспаления.

Апробация материалов диссертации:

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на II всероссийской научной конференции молодых ученых "Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия" на базе ФГБУ "НИИЭМ" СЗО РАМН (Санкт-Петербург, 2012).

Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на IX Международной научно-практической конференции "Современные научные достижения 2013" (Чехия, 2013).

Материалы диссертации изложены на расширенном межкафедральном заседании кафедр факультетской терапии, с курсом профессиональных болезней, госпитальной терапии, с курсом эндокринологии, пропедевтики внутренних болезней, внутренних болезней и поликлинической терапии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Росздрава».

Публикации

По результатам исследования опубликовано 8 работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание учёной степени кандидата медицинских наук. Материалы диссертации внедрены в работу БУЗОО ГКБ №4 города Омска и Центральной научно-исследовательской лаборатории при Омской государственной медицинской академии. По материалам диссертации изданы методические рекомендации для врачей «Остеоартроз у больных с ожирением: механизмы формирования, принципы диагностики и терапии» утвержденные Министерством здравоохранения Омской области.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и состоит из 5 глав, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 24 таблицами, 7 рисунками и схемами. Указатель литературы включает 204 работ, в том числе 165 публикации зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ УЧАСТИЯ ВИСЦЕРАЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ ТКАНИ В ТЕЧЕНИИ

ОСТЕОАРТРОЗА

(обзор литературы)

1.1. Особенности течения остеоартроза, ассоциированного с ожирением, данные эпидемиологических исследований

Хотя развитие ОА не влияет на жизненный прогноз, заболевание является одной из основных причин преждевременной потери трудоспособности и инвалидности, хронического болевого синдрома, значительно снижающее качество жизни пациентов [20].

Распространенность заболевания достаточно подробно изучена при проведении эпидемиологических исследований [33]. Частота остеоартроза увеличивается с возрастом, при этом очевидны половые различия. До 50-летнего возраста распространенность ОА в большинстве случаев выше у мужчин, чем у женщин [20]. После 50 лет ОА коленных суставов, суставов кисти и стопы чаще наблюдается у женщин [21]. В большинстве исследований ОА тазобедренного сустава (коксартроз) более чем в 2 раза чаще наблюдается у мужчин, при этом женщины чаще страдают ОА коленного сустава [21].

Если в середине двадцатого века ОА рассматривался как достаточно локальный суставной процесс с преимущественным поражением хряща, то в настоящее время определение формулируется более широко, отражая характерную более значительную патологию [24].

В настоящее время остеоартроз понимается как клинически очевидная манифестная болезнь, а не только и не сколько как рентгенологическая «находка» в суставе [24].

Более того, сустав рассматривается как орган, реагирующий на патологический процесс всеми своими структурами, в том числе окружающими сустав, хотя преимущественное поражение хряща - безусловно, главная патология болезни [33]. OA преимущественно поражает трудоспособное население, влияет на качество жизни пациентов, могут приводить к развитию инвалидности и в некоторых случаях определяют неблагоприятный для жизни прогноз [33].

Неуклонный рост ожирения отмечается практически во всех странах мира. За последние 10 лет распространенность ожирения в мире выросла, в среднем, на 75% [96]. В индустриально развитых странах с начала 80-х годов прошлого столетия наблюдается скачкообразный рост ожирения. ВОЗ признала ожирение эпидемией современности. В период 1980-2000 гг. заболеваемость ожирением среди взрослых выросла в 2 раза, среди детей и подростков - в 3 раза [27]. Прогностические данные экспертов ВОЗ свидетельствуют о том, что при сохранении существующих темпов роста заболеваемости через несколько лет в мире будет свыше 800 млн. людей, страдающих ожирением [101].

Как установили исследователи из больницы Brigham and Women's Hospital в Бостоне, из-за ожирения и OA американцы старше 50 лет все вместе потеряют 86 млн. здоровых лет жизни [59]. Сокращение показателей ожирения и OA коленных суставов до уровня 2000 года позволит предотвратить 172 792 случая ишемической болезни сердца, 710 942 случая диабета и 269 934 операции по замене коленного сустава. Такое снижение показателей до уровня 2000 года позволит сохранить около 19,5 млн. лет жизни среди взрослого населения США в возрасте от 50 до 84 лет [59]. Таким образом, можно говорить о том, что OA не только влияет на качество жизни, но и приводит к увеличению смертности [124]. Ожирение приводит не только к снижению качества жизни, но и прогрессированию коморбидных патологий и увеличению смертности [174]

Проводилось несколько крупномасштабных исследований (Фремингеймское, Чиндфорское, Балтиморское) по оценки частоты встречаемости сочетания OA и ожирения [127, 152, 153, 178, 183].

Во Фремингемском исследовании осмотр пациентов осуществляли один раз в 2 года в течение 40 лет, при этом установлено, что увеличение массы тела является фактором риска манифестного ОА коленных суставов у женщин, а снижение массы на 5 кг снижало риск развития ОА на 50% [152, 183]. Следовательно, ожирение — важный фактор риска ОА коленных, тазобедренных суставов и суставов кистей [143, 176].

Патогенетические пути развития остеоартроза у людей с избыточной массой тела представляется двумя теориями: биомеханической и метаболической [118, 187].

Биомеханическая теория основывается на повышении нагрузки на суставы из-за избыточной массы тела, что приводит к превышению его резервных возможностей и быстрому разрушению сустава. Острая механическая травма и компрессионная нагрузка могут привести к развитию горизонтальных трещин в глубоком кальцифицированном слое хряща и отслойке хряща от субхондральной кости [93]. Базальное расщепление или деламинация хряща подобным образом может служить механизмом дегенерации не только нормального хряща в условиях механической перегрузки, но и при ОА, когда имеется нестабильность сустава. Механические нагрузки на сустав являются важным фактором риска развития ОА [93]. Участки хряща, подвергающиеся повышенной нагрузке при движениях, обычно имеют большее содержание протеогликанов по сравнению с менее нагружаемыми зонами. В экспериментальных исследованиях было показано, что статические нагрузки тормозят синтез матрикса, в то время как циклические нагрузки могут усиливать биосинтез и приводят к изменениям в сульфатировании гликозаминогликанов [118]. Избыточное механическое воздействие помимо прямого повреждения хряща приводит к активации синтеза провоспалительных цитокинов и металлопротеиназ [187]. Кроме того на поверхности хондроцитов идентифицировано 3 типа механорецепторов, чувствительных к давлению, активация которых приводит к запуску каскада провоспалительных реакций (стретч-активированные каналы, а-5В1 интегрины и CD44) [187]. Сжатие и растяжение стимулируют интегриновые и стретч-

активированные каналы, и ведет к активации сигнальных путей (митоген-активированной протеинкиназы, МР-кВ), а также выделению вторичных мессенджеров (кальция, инозитол трифосфата аденозина и циклических монофосфат). После активации механорецепторов, выделяются цитокины, факторы роста и металлопротеиназы, а также нарушается синтез как простагландинов и оксида азота [118]. Однако такое объяснение применимо лишь для ОА коленных и тазобедренных суставов, но не для ОА других групп суставов [194].

Дальнейшие исследования продемонстрировали, что у лиц с избыточной массой тела регистрируют более высокий риск развития не только артроза суставов ног, что вполне понятно, но и мелких суставов кистей рук [153]. Несомненный интерес представляет метанализ 25 исследований, посвященных изучению взаимосвязи между ИМТ и ОА кистей. Проанализированы все базы данных из опубликованных до апреля 2008 г. статей. Отобраны статьи, где представлены материалы по взаимоотношению массы тела и ОА кисти и во всех выявлена положительная ассоциация между ИМТ и развитием О А кисти [177].

Взаимосвязь избыточной массы тела и ОА мелких суставов в этом случае нельзя объяснить исключительно увеличением нагрузки. Так появилась метаболическая теория, согласно которой ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа и поражение суставов, сердца и других внутренних органов тесно связаны межу собой посредством хронического воспалительного процесса в жировой ткани различной интенсивности [165].

Таким образом, взаимовлияние ожирения и ОА можно объяснять и с позиции биомеханической и метаболической теории [134].

При ожирении ОА протекает злокачественно и диагноз зачастую ставится при наличии у пациентов выраженной симптоматики, когда существующие методы лечения оказываются недостаточно эффективными и выделение биомаркеров быстрого прогрессирования и тяжелого течения ОА, несомненно, является важной задачей.

Согласно классификации BIPED [69] маркеры OA делятся на диагностические, маркеры тяжести, прогностические, маркеры эффективности терапевтического вмешательства и исследовательские маркеры. Определение маркеров быстрого прогрессирования OA может быть эффективно для раннего назначения им индивидуализированной терапии на длительный срок [162]. Кроме того их обнаружение поможет оценить патогенез OA и особенности целенаправленной терапии на ранних этапах заболевания у данной категории пациентов. В качестве маркеров могут выступать различные рентгенологические проявления, данные МРТ исследований суставов, продукты деградации тканей суставов, провоспалительные цитокины и т. д.

М. Reijman и соавт. исследовали взаимоотношение между индексом массы тела (ИМТ), количеством пораженных суставов и рентгенологическим прогрессированием OA коленных и тазобедренных суставов в большой популяционной когорте в течение 6,6 года [154]. Избыточная масса тела (ИМТ>25) ассоциировалась с повышенной частотой OA коленных, но не тазобедренных суставов. Аналогичные результаты приводятся и в других публикациях [88]. В отношении тазобедренного сустава доказательства влияния ожирения неубедительны. Некоторые данные подтверждают возможную ассоциацию, другие— нет [123, 142]. Больше литературных данных имеется в отношении симптоматической картины коксартроза, нежели в отношении изменения рентгенологических показателей при OA [106].

В исследовании MOST [75] благодаря применению новых диагностических методов, включая МРТ, более чувствительных, чем общепринятая рентгенография, убедительно доказывается значение ожирения в развитии OA коленных и/или тазобедренных суставов с развитием синовита и болевого синдрома [107, 146].

Согласно данным информационного центра Medical Research Council's Epidemiology Resource Centre Southampton University (Англия) риск OA коленных суставов прогрессивно увеличивается с повышением ИМТ. Данный вывод сделан

на основе анализа влияния ИМТ на тяжесть ОА коленных суставов у 525 мужчин и женщин в возрасте 45 лет и старше: у людей с ИМТ >30 кг/м" риск развития ОА коленных суставов был в 4 раза выше, чем у лиц с ИМТ 25 кг/м . У людей с высокой степенью ожирения (ИМТ 36 кг/м и больше) риск ОА коленных суставов был в 14 раз выше, чем у людей, имеющих нормальный ИМТ. Кроме того, ожирение было связано как с симптоматическим ОА, так и с ОА без клинических проявлений, но с рентгенологическими изменениями [152].

Двойное контролируемое исследование Б. СюиШш [67] показало, что увеличение массы тела на каждый килограмм увеличивает риск появления рентгенологических признаков ОА коленных и карпометакарпальных суставов. ЬоИтапёег Ь.8 установили относительный риск развития одностороннего и двустороннего ОА коленных суставов (по данным рентгенологического исследования) в зависимости от ИМТ: 6, 2 для ИМТ<23, 4 кг/м" и 18 для ИМТ>26, 4 кг/м [122] Ь. БИагша и соавт. [164] показали, что ИМТ положительно коррелирует с большей тяжестью повреждения медиальной тибиофеморальной области у пациентов с варусным нарушением оси нижней конечности, но не в случае вальгусного или нормального расположения оси конечности. При варусном положении коленного сустава ожирение способствует перенесению оси тяжести тела и выраженному поражению медиальных тибиофеморальных сочленений [199]. Проспективные исследования [104, 172] показали, что повышенная масса тела способствует прогрессии рентгенологических проявлений ОА коленных суставов, при этом влияние высокого ИМТ на заболеваемость ОА выше, чем на прогрессирование ОА. О. Бе^оп и соавт. [78] отметили четкую связь между увеличением ИМТ и прогрессированием ОА коленных суставов у пациентов с умеренными нарушениями механической оси конечности.

Проспективные популяционные исследования показывают, что масса тела, ИМТ и ОТ— наиболее значимые факторы риска развития ОА [57]. Абдоминальный тип ожирения чаще ассоциируется с гонартрозом, главным образом у мужчин. Все проведенные измерения, касающиеся повышенной массы

тела, показали более слабую корреляцию при выраженном ОА головки бедра, чем при гонартрозе [111].

Абдоминальное ожирение и ОТ/ОБ более тесно связаны с воспалением и метаболическими факторами, чем ИМТ, особенно у женщин [57]. Так, ИМТ с большей достоверностью ассоциируется с механическими факторами и ожирением, чем АО или ОТ/ОБ, и имеет более тесную связь с развитием гонартроза и в меньшей степени коксартроза, нежели метаболические нарушения и факторы воспаления [88]. Имеется четкая взаимосвязь между АО и более выраженным поражением суставов у женщин, чем у мужчин [79]. Эффект ИМТ может видоизменяться под влиянием таких факторов риска, как пол, нарушение конгруэнтности суставных поверхностей, травма суставов. Мониторинг больных ОА проводился свыше 12 лет. Повышенная масса тела, особенно повышенный ИМТ, чаще ассоциировались с развитием именно ОА коленных суставов [141]. Показано, что у женщин среднего возраста повышенный ИМТ ассоциировался с нарастающими дефектами хряща надколенника, что было обратно пропорционально объему хряща и имело тенденцию к обратной связи с объемом кости надколенника.

В другом проспективном исследовании МРТ проводилась повторно у 297 взрослых лиц без клинических проявлений ОА в течение двух лет. Отмечено, что ИМТ и другие параметры измерения ожирения и тучности (масса тела, объем висцерального жира) ассоциировались с повышенным уровнем потери хряща надколенника [117].

В третьем исследовании оценка состояния надколенника произведена с интервалом в 10 лет. Показано, что повышенные параметры степени ожирения, включая ИМТ, коррелировали с повышенным риском развития дефектов хряща [150]. Однако в данных исследованиях было подтверждено наличие взаимосвязи между ожирением и развитием ОА без объяснения патогенеза данного процесса.

К. Baker исследовал корреляции между выраженностью боли и обнаружением синовита при проведении МРТ исследования [186]. Однако не проводилось изучения механизмов данного взаимодействия.

В исследовании MOST проводилось определение возможности использования МРТ диагностики суставов для выявления ранних стадий OA. Однако зачастую проведение данного вида исследования является дорогостоящим и недоступным, что ограничивает возможности его широкого применения [75, 92, 151].

Таким образом, можно говорить, что данные полученные при инструментальных исследованиях (рентгенография, МРТ) могут выступать в качестве диагностических маркеров обнаружения OA, а для оценки прогрессирования данные методы применяться не могут в связи с тем, что наличие структурных изменений всегда не соответствует тяжести воспалительного и дегенеративного процесса. Поэтому ведется разработка лабораторных методов диагностики и прогнозирования OA.

При анализе результатов CARRIAGE Family Study [62] были предложены биомаркеры для диагностики OA: PIIANP (type IIA collagen N-propeptide), CPU (type II procollagen carboxy-propeptide), C2C (neoepitope from cleavage of CII), COMP (cartilage oligomeric matrix protein), HA (hyaluronan), hs-CRP (High-sensitivity C-reactive protein) и glycated serum protein. Было выявлено значительное повышение НА, COMP, hs-CRP и снижение PIIANP, изменение остальных показателей не было статистически значимым. Однако в данном исследовании не были определены маркеры прогрессирования OA.

По результатам Фрамингемского исследования не было обнаружено влияния на течение OA 17 маркеров воспаления [153].

Hunter D.J. и соавторы указали на отсутствие влияния одного из конечных продуктов гликирования — пентосидина на течение OA [197].

Представляет интерес исследование J.P. Pelletier и соавт., которые исследовали роль цитокинов в патогенезе OA и доказали стимулирующее действие провоспалительных ИЛ—1 р, 6, ФНО-а на процессы деградации хрящевых структур [90, 131]. Однако данное исследование было проведено in vitro на образцах тканей суставов пораженных OA. Поэтому данные сведения требуют дальнейшей проверки в клинических условиях.

S.Sutton и соавторы определяли участие провоспалительных цитокинов (ФНО-а ИЛ-1, 6 ММП и др.), выделяемых нейтрофилами и макрофагами, в развитии синовита коленных суставов при проведении артроскопии [179]. Однако артроскопия является инвазивной процедурой, которая могла исказить результаты исследования уровня цитокинов.

D. Misra в исследовании доказали возможность определения генетического полиморфизма ММП для возможности прогнозирования риска OA, в то время как определение концентрации их в крови не является диагностически значимым. Однако проведение генетического анализа не всегда представляется возможным, в связи с отсутствием в лабораториях необходимого оборудования. Поэтому данная методика требует дальнейшего изучения и внедрения [71, 132].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Копылова, Дарья Андреевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдоминальное ожирение — фактор, способствующий остеоартрозу коленных суставов. / A.C. Носкова, И.Г. Крапивина, JI.H. Залогова и др. // Терапевтический архив . — 2007. — №5 . — С. 107-109.

2. Алексеенко, Е.Ю. Первичный остеоартроз: клинико— патогенетическая взаимосвязь с артериальной гипертензией и прогнозирование сердечно— сосудистых нарушений: автореферат дис. ... Канд. Мед наук: 14. 00. 39. / Е.Ю. Алексеенко. - Чита, 2011. — 26с.

3. Артеменко, H.A. Влияние метаболических нарушения на течение остеоартроза / H.A. Артеменко, Е.А. Тер-Ананьянс // Клиническая практика. — №1.— 2011.— С. 57-62.

4. Бутрова, С.А. Ожирение. Современная тактика ведения больных / С.А. Бутрова // Терапевтический Архив. — 2007. — Т. 79. — № 10. — С. 28-32.

5. Васильева, JI. В. Влияние метаболического синдрома на проявление остеоартроза / Л. В. Васильева, Д. И. Лахин // Клиническая геронтология: научно-практический журнал. — 2010. — Т. 16, № 3/4. — С. 37-39.

6. Воронкова, Н.Б. Особенности клинического течения гонартроза у женщин с метаболическим синдромом: автореферат дис. ... Канд. Мед наук: 14. 00. 39 / Н.Б. Воронкова. — Ярославль, 2010. — 22 с.

7. Влияние тэс-терапии на динамику интерлейкина 4, 6, 10 у больных с острым пиелонефритом / B.C. Тиликин, А.Х. Каде, В.П. Лебедев, Е.А. Губарева // Фундаментальные исследования. — 2012. — № 4 (часть 1). — С. 129-132.

8. Воронкова, Н.Б. Влияние артериальной гипертензии и абдоминального ожирения на течение и клинические проявления деформирующего остеоартроза коленных суставов у женщин. / Н.Б. Воронкова, O.A. Хрусталев // Российский кардиологический журнал. — 2005 . — №3. — С. 28-31

9. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / С. Гланц. - М.: Практика, 1998. — 459 с.

Ю.Гришина, Е.И. Провоспалительные цитокины у больных остеоартрозом с метаболическим синдромом / Е.И. Гришина, Бабинец О.М., Шулика С.А // Травма.-2011.— №4 (том 12).-С. 34—36 П.Елисеева, И.И. Статистика: Учебник / И.И. Елисеева, И.И. Егорова, C.B. Курышева. Под ред. проф. И.И. Елисеевой. — M.: ТК Велби, Изд-во Проспект, 2003. — 448 с. 12.Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. - СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003.

— 432 с.

1 З.Коваленко, В.М. Использование МРТ и УЗИ в диагностике остеоартроза / В.М. Коваленко // Украинский ревматологический журнал. — 2010. — №39(1) — С.88-90

14.Корочкина, И.Э. Инсулинорезистентность у больных остеоартрозом / И.Э. Корочкина // «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации»: II национальный конгресс терапевтов. — Москва, 2007. — С. 136—138.

15.Курылева, К.В. Остеоартроз и метаболический синдром: клинико— иммунологические взаимосвязи: автореферат дис. ... Канд. Мед наук: 14. 00. 39 / К.В. Курылева. —Ярославль, 2005. — 21 с.

16.Лахин, Д.И. Применение сиофора и артрофоона для коррекции метаболического синдрома у больных деформирующим остеоартрозом: автореферат дис. ... Канд. Мед наук: 14. 00. 39 / Д.И. Лахин. — Воронеж, 2008.

— 21 с.

17.Максименко, В.Б. Применение сиофора (метформина) в лечении метаболического синдрома у больных подагрой в стационаре / В.Б. Максименко, Г.Н. Провоторова, Д.И. Лахин // Научно-практическая ревматология. — 2007 — №4 — С. 55-59.

18.Медик, В.А. Статистика в медицине и биологии: Руководство в 2-х томах / В. А. Медик, М. С. Токмачев, Б. Б. Фишман. Т. 1. Теоретическая статистика. — М.: Медицина, 2000. — 412 с.

19.Медик, В.А. Статистика в медицине и биологии: Руководство в 2-х томах / В. А. Медик, М. С. Токмачев, Б. Б. Фишман Т. 2. Прикладная статистика здоровья. - М.: Медицина, 2001. — 352 с.

20.Насонова, В.А. Ожирение и остеоартроз /В.А. Насонова, JT.H. Денисов // Хирургия. Ортопедия. Травматология. — 2011. — № 1. — С. 125-127

21.Насонова, В.А. Остеоартроз-проблема полиморбидности / В.А.Насонова // CONSILIUM MEDICUM. — 2012. — №3. — С. 12-15.

22.Насонова, В.А. Ревматология: национальное руководство / В.А. Насонова, Е.Л.Насонова — М.:ГЭОТАР. Медиа. — 2008. — С.573-588.

23.Носкова, А.С. Клинико— экспериментальное обоснование интенсивных физических тренировок при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилоартрите: автореферат дис. ... Канд. Мед наук: 14. 00. 39 / А.С. Носкова. - Ярославль, 2009. — 25 с.

24.Носков, С.М. Болезни суставов / С.М. Носков. — СПб.: Изд— во Феникс, 2006. — 599 с.

25.Опыт применения ловастатина (Медостатин) у пациентов с системной красной волчанкой и ревматоидным артритом / Т.В. Попкова, З.С. Алекберова, А.Н. Александрова, Е.И. Насонов // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т.13, №7. - С. 400— 402.

26.Павлова, А.Б. Клинико— патогенетическое значение определения уровня адипонектина в сыворотке крови больных остеоартрозом и ревматоидным артритом : автореферат дис. ... Канд. Мед наук: 14. 00. 39 / А.Б. Павлова. — Волгоград, 2010. - 26 с.

27.Прохорова, И. Е. Клинические и лабораторные особенности течения остеоартроза у пациентов с ожирением / И.Е. Прохорова, Н.А. Артеменко // Военно-медицинский журнал. — 2009. — Т. 330, № 3. — С. 73 .

28.Прохорова, Е.И. Клинико—патогенетические особенности остеоартроза у женщин с ожирением: автореферат дис. ... Канд. Мед наук: 14. 01. 04 / Е.И. Прохорова. — Ростов—на Дону, 2008. — 23 с.

29.Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. — М. МедиаСфера, 2002 . — 312 с.

30.Розенсон, P.C. Влияние фенофибрата на адипонектин и воспалительные биомаркеры у пациентов с метаболическим синдромом / P.C. Розенсон // Обзоры клинической кардиологии. — 2009. — №19. — С.628-634.

31.Симчера, В.М. Методы многомерного анализа статистических данных / В.М. Симчера- М. «Финансы и статистика», 2008. — 400 с.

32.Судебная медико-социальная экспертиза. Правовые и организационные основы / С.Н. Пузин, Д.И. Лаврова, М.А. Дымочка и др.- М.: ГЭОТАР-Медиаю, 2011. — С.95-101.

33.Фоломеева, О.М. Распространенность и социальная значимость ревматических заболеваний в Российской Федерации / О.М.Фоломеева, Ш.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. — 2007. — №4. — С.4-9.

34.Цвингер, С.М. Клинико—патогенетическое значение изменений некоторых показателей воспаления и сосудисто—тромбоцитарного гемостаза у больных первичным остеоартрозом: автореферат дис. ... Канд. Мед наук: 14. 00. 39 / С.М. Цвингер. — Чита, 2011. — 21с.

35.Шварц, В. Воспаление жировой ткани (часть 1). Морфологические и функциональные проявления / В. Шварц // Проблемы эндокринологии. — 2009. — Т. 55, № 4 . — С. 44-49.

36. Шварц В. Воспаление как фактор патогенеза инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа / В. Шварц // Терапевтический архив. — 2009. — № 10. —С. 74-80.

37.Шварц, В. Жировая ткань как эндокринный и иммунный орган / В. Шварц // Проблемы эндокринологии. — 2009. — № 1. — С. 38-44.

38.Шварц В. Воспаление жировой ткани и атеросклероз / В. Шварц. // Кардиология. — 2009. — Т. 49, № 12. — С. 80-86.

39.Юнкеров, В. И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В. И. Юнкеров, С. Г. Григорьев. - СПб.: ВМедА, 2002. - 266 С.

40.Activation of proteinase— activated receptor 2 in human osteoarthritic cartilage upregulates catabolic and proinflammatory pathways capable of inducing cartilage degradation: a basic science study / C. Boileau et al // Arthritis Res Ther. — 2007. -Vol. 9(6).-P.121.

41. Adenoviral vector-mediated overexpression of IL-4 in the knee joint of mice with collagen-induced arthritis prevents cartilage destruction./ L.A. Joostena, E. Lubbertse, M.M. Helsenmm et al. // J Immunol. — 2009. — Vol.15. — №163 (8).

— P. 4546-4556.

42.Adipocytokines and proinflammatory mediators from abdominal and epicardial adipose tissue in patients with coronary artery disease / K.H. Cheng, C.S. Chu, K.T. Lee et al. // Int J Obes (Lond). — 2008. — Vol. 32. — P.268-274.

43.Adipokines in osteoarthritis: friends or foes of cartilage homeostasis? / P.P. Gegout, P.J. Francin, D. Mainard et al // Joint— Bone— Spine. — 2008. — Vol. 75. — №6. —P. 669— 671.

44.Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome / T. Kadowaki, T. Yamauchi, N. Kubota et al. // J Clin Invest.

— 2006. — Vol. 116. — P .1784-1792.

45.Adiponectin and cardiovascular disease: response to therapeutic interventions/ S.H. Han, Quon, J.A. Kim, K.K. Koh // J Am Coll Cardiol. — 2007. — Vol.49. — P.531-538.

46. Adiponectin decreases С— reactive protein synthesis and secretion from endothelial cells: evidence for an adipose tissue— vascular loop / S. Devaraj, N. Torok, M.R. Dasu et al // Arterioscler Thromb Vase Biol. — 2008. — Vol. 28. — №7. — P. 1219—1221.

47.Adiponectin induces the anti-inflammatory cytokines IL 10 and IL IRA inhuman leukocytes / A.M. Wolf, D. Wolf, H. Rumpold et al. // Biochem Biophys Res Commun. — 2004. — Vol.323. — P.630-635.

48.Adipokines in diabetes and cardiovascular diseases / S. Kralisch, G. Sommer, C.M. Deckert et al // Minerva Endocrinol. — 2007. — Vol. 32. — №3. — P. 161— 171.

49.Adipose tissue has anti— inflammatory properties: focus on IL— 1 receptor antagonist (IL— IRa) / J.M. Dayer, R. Chicheportich, C. Juge— Aubry et al. // Ann— N— Y— Acad— Sci. — 2006. — Vol. 1069. — P. 444— 453.

50.A functional difficulty and functional pain instrument for hip and knee osteoarthritis / A. Jette et al // Arthritis Res Ther. - 2009. - Vol. 11 (4). — P. 107

51.A genome— wide association study identifies an osteoarthritis susceptibility locus on chromosome 7q22 / Kerkhof R. et al // Arthritis Rheum. - Vol. 62 (2). - P. 499— 510.

52.Aldosterone synthesis and cytokine production in human peripheral blood mononuclear cells / R. Miura, K. Nakamura, D. Miuraet al. // J. Pharmacol. Sci. -2006. -№102.-P.288-295.

53.A new player in cartilage homeostasis: adiponectin induces nitric oxide synthase type II and antinflammatory cytokines in chondrocytes / R. Lago, R. Gomez, M. Otero et al. // Osteoarthritis— Cartilage. — 2008. Vol. 16. — № 9. — P. 1101— 1119.

54.Andrzejczak, D. Influence of enalapril, quinapril and losartan on lipopolysaccharide (LPS)-induced serum concentrations of TNF-a, IL-IB, IL-6 in spontaneously hypertensive rats // D. Andrzejczak, D. Gôrska, E. Czarnecka // Pharmacological reports. - 2007. - №59. - P.437-446.

55.Angiotensin II Induces Interleukin-6 in Humans Through a Mineralocorticoid Receptor-Dependent Mechanism / J. M. Luther, J. V. Gainer, L. J. Murphey et al. // Hypertension. - 2006. - №48. - P. 1050-1057.

56.Anti-inflammatory effect of spironolactone on human peripheral blood mononuclear cells / R. Miura, K. Nakamura, D. Miura et al. // J. Pharmacol. Sci. - 2006. - №101. -P.256-259.

57.Anthropometric measures, body composition, body fat distribution, and knee osteoarthritis in women / L.M. Abbate, J. Stevens, T.A., T.A. Schwartz et al. // Obesity— (Silver— Spring). —- 2006. — Vol. 14. —№7. —P. 12741281.

58.Apte, S.H. Interferon-gamma and interleukin-4 reciprocally regulate CD8 expression in CD8+ T cells / S.H. Apte, A. Baz, A. Kelso, N. Kienzle // Proc Natl Acad Sci USA. — 2008. — Vol. 105 (45). — P. 17475-17480.

59.Aronne, L.J. Overweight and obesity: key components of cardiometabolic risk / L.J. Aronne, K.K. Isoldi // Clin— Cornerstone. — 2007. — Vol. 8. — №3. — P. 29— 37.

60. Association of adiponectin with mortality in older adults: the Health, Aging, and Body Composition Study / J. Poehls, C.L. Wassel, T.B. Harris et al // Diabetologia.

— 2008. — Vol. 52. — №4. — P. 591— 595.

61. Association of plasma n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids with synovitis in the knee: the MOST Study / K.R. Baker, N.R. Matthan, A. Lichtenstein, D.T. Felson // Osteoarthritis Cart. — 2012. — Vol. 20(5). — P. 382-387.

62.Biomarkers associated with clinical phenotypes of hand osteoarthritis in a large multigenerational family: the CARRIAGE Family Study / H. Chen, S. Shah, T. Stabler, Y. Li , V. Kraus // Osteoarthritis Cartilage. — 2008. — Vol.16 (9). — P.1054-1059.

63.Bouloumie, A. Adipose tissue lymphocytes and macrophages in obesity and insulin resistance: makers or markers, and which comes first? / A. Bouloumie, L. Casteilla, M. Lafontan // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. — 2008. — Vol.28. — P. 12111213.

64.Cancello, R. Is obesity an inflammatory illness? Role of low-grade inflammation and macrophage infiltration in human white adipose tissue / R. Cancello, K. Clement //BJOG. — 2006. — Vol.113. — P. 1141-1147.

65.Chen, T.H. Evidence for a protective role for adiponectin in RA / T.H. Chen // Biochim Biophys Acta. — 2006. —Vol. 1762 (8).711. — P.8.

66.Clinical implications of blood adiponectin in cardiometabolic disorders / L.C. Chang, K.C. Huang, Y.W. Wu et al // Journal of the Formosan Medical Association.

— 2008. — Vol. 108. — №5. — P. 353— 366.

67.Cicuttini, F.M. The association of obesity with osteoarthritis of the hand and knee in women: a twin study / F.M. Cicuttini, J.R. Baker, T.D. Spector // J Rheumatol. — 2008. — №23. — P.1221-1226.

68.Cigarette smoking and the risk of cartilage loss and knee pain in men with knee osteoarthritis / S. Amin , J.B. Niu, A. Guermazi, M. Grigoryan // Ann Rheum Dis.

— 2007. — Vol. 66. — P. 18-22.

69.Classification of osteoarthritis biomarkers: a proposed approach / D.C. Bauer , D.J. Hunter, S.B. Abramson et.al // Osteoarthritis Cartilage. — 2006. — Vol.14.

— P.723 -727.

70.Concentration of BNP, endothelin 1, pro-inflammatory cytokines (TNF-a, IL-6) and exercise capacity in patients with heart failure treated with carvedilol / J. Nessler, B. Nessler, M. Kitlinski et al. // Kardiol. Pol - 2008. - №66. - P. 144151.

71.Consistency of Knee Pain and Risk of Knee Replacement: The Multicenter Osteoarthritis Study / B. Wise et al // J Rheumatol. — 2011. - Vol.38 (7). -P. 1390— 1395

72.Consistency of knee pain: correlates and association with function / T. Neogi et al // Osteoarthritis Cartilage. -2010. - Vol.18 (10). - P. 1250— 1255.

73.C-reactive protein induces matrix metalloproteinase-1 and - 10 in human endothelial cells: implications for clinical and subclinical atherosclerosis / I. Montero, J. Orbe, N. Varo et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - Vol. 47. -P.1369-1378.

74.C-174G polymorphism in the promoter of the interleukin-6 gene is associated with insulin resistance / M. Cardellini, L. Perego, M. D'Adamo et al. // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28. — P. 2007-2012.

75.Does measurement of the anatomic axis consistently predict hip— knee— ankle angle (HKA) for knee alignment studies in osteoarthritis? Analysis of long limb radiographs from the multicenter osteoarthritis (MOST) study / L. et al // Osteoarthritis Cartilage. - 2011. - Vol.19 (1). -P.58— 64.

76.Defining radiographic incidence and progression of knee osteoarthritis: suggested modifications of the Kellgren and Lawrence scale / D. Felson, J. Niu, A. Guermazi, B. Sack // Ann Rheum Dis. - 2011. - Vol.70 (11). - P. 1884— 1886.

77.Depression C-reactive protein and two-year major adverse cardiac events in men after acute coronary syndromes / N. Frasure-Smith, F. Lesperance, M. R. Irwin et al. // Biol. Psychiatry. — 2007. — Vol. 62, №4. — P. 302-308.

78.Development of classification and response criteria for rheumatic diseases / J.A. Singh, D.H. Solomon, M. Dougados, D.T. Felson // Arthritis Rheum (Arthritis Care Res). — 2009. — Vol. 55. — P. 348-352.

79.Differential bone metabolism between postmenopausal women with osteoarthritis and osteoporosis / L.S. Jiang, Z.M. Zhang, S.D. Jiang et al. // J— Bone— Miner— Res. — 2008. —Vol. 23. — №4. — P. 475— 483.

80.Effects of TNF— alpha neutralization on adipocytokines and skeletal muscle adiposity in the metabolic syndrome / J. Lo, L.E. Bernstein, B. Canavan et al. // Am J Physiol Endocrinol Metab. — 2007. — Vol. 293. — №1. — P. 102— 109.

81.EULAR evidence based recommendations for the management of hip osteoarthritis: report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) / K.M. Jordan, N.K. Arden, M. Doherty M. et al // Ann Rheum Dis. — 2005. — Vol.64. — P.669—681.

82.EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report of a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) / K.M. Jordan, N.K. Arden, M. Doherty M. et al // Ann Rheum Dis. — 2003. — Vol.62 (12). — P.l 145—1155.

83.Evaluation of serum chondroitin sulfate and hyaluronan: biomarkers for osteoarthritis in canine hip dysplasia / K. Nganvongpanit, A. Itthiarbha, S. Ong— Chai et al. // J— Vet— Sei. — 2008. — Vol. 9. — №3. — P. 317— 325.

84.Evidence for a protective role for adiponectin in RA / T.H. Chen, L. Chen, M.S. Hsieh et al. // Biochim. Biophis.Acta. — 2006. — Vol. 1762. — №8. — P. 711-718.

85.Exercise and dietary weight loss in overweight and obese older adults with knee osteoarthritis: the Arthritis, Diet, and Activity Promotion Trial. / S.P. Messier et al. // Arthritis Rheum. —2007. —Vol.50 (5).— P. 1501-1510.

86. Expression profiling of select cytokines in canine osteoarthritis tissues / L.J. Maccoux, F. Salway, P.J. Day, D.N. Clements // Vet— Immunol— Immunopathol. — 2007. — Vol. 118. — № 1— 2. — P. 59— 67.

87.Fantuzzi, G. Adiponectin and inflammation: consensus and controversy / G. Fantuzzi //J Allergy Clin Immunol. —2008. —Vol. 122. —№6. —P. 1236.

88.Felson, D.T. Osteoarthritis in 2010: New takes on treatment and prevention. D.T. Felson // Nat. Rheumatol.— 2011.— Vol. 7. —P. 75-76.

89.Felson, D.T. Whither osteoarthritis biomarkers? / D.T. Felson, L.S. Lohmander // Osteoarthritis Cart. — 2009. — Vol. 17. — P. 419-422.

90.Fernandes, J.C. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology OA. / J.C. Fernandes, J.P. Pelletier // Biorheology. — 2008. — Vol. 39 (1-2). — P.237-246.

91.Fatty acid-induced induction of Toll-like receptor-4/nuclear factor-kappaB pathway in adipocytes links nutritional signalling with innate immunity / A. Schaeffler, P. Gross, R. Buettner et al. // Immunology. — 2009. — Vol.126. — P. 233-245.

92.Factors Associated with Meniscal Extrusion in Knees with or at Risk for Osteoarthritis: The Multicenter Osteoarthritis Study / M. Crema, F. Roemer et al // Radiology. -2012. - Vol. 264(2). -P. 494— 503.

93.Felson, D (2013). Osteoarthritis as a disease of mechanics. / D. Felson // Osteoarthritis Cartilage. -2013. - Vol.21 (1). -P. 10— 15

94.Felson, D. Osteoarthritis in 2010: New takes on treatment and prevention / D. Felson //Nat Rev Rheumatol. - 2011. — Vol.7 (2). - P.75— 76

95.Flachs, P. Polyunsaturated fatty acids of marine origin induce adiponectin in mice fed a high-fat diet / P. Flachs // Diabetologia. — 2006. — Vol. 49. — P. 394-397.

96.Ginter, E. Adult obesity at the beginning of the 21st century: epidemiology, pathophysiology and health risk / E. Ginter, V. Simko // Bratisl— Lek— Listy. — 2008. —Vol. 109.—№5,— P. 224—230

97.Globular adiponectin induces differentiation and fusion of skeletal muscle cells / T. Fiaschi, D. Cirelli, G. Comito G. et al // Cell Research. — 2008. — Vol. 19. — №5.

— P. 584— 597

98.Goggins, J .What WOMAC pain score should make a person eligible for a trial in knee osteoarthritis? / J. Goggins, K.R. Baker, D.T. Felson // J Rheumatol. — 2005.

— Vol.32. —P.540-542.

99.Goldring, M. B. The role of cytokines as inflammatory mediators in osteoarthritis: lessons from animal models / M.B. Goldring // Connect Tissue Res. — 2009. — Vol. 40. —P. 1-11.

100. Jaremo, P. Interleukin-6 and neutrophils are associated with long-term survival after acute myocardial infarction / P. Jaremo, O. Nilsson // Eur. J. Intern. Med. -2008. - Vol. 19, №5. - P.330-333.

101. Haik, N. The challenge of obesity in the WHO Europian region and the strategies for response / N. Haik, T.Lobstein //Francesco Branca WHO. — 2009. — P.7.

102. High— grade inflammation, circulating adiponectin concentrations and cardiovascular risk factors in severe rheumatoid arthritis / M.A. Gonzalez— Gay, J. Llorca, M.T. Garcia— Unzueta et al // Clin Exp Rheumatol. — 2008. — Vol. 26. — №4. — P.596— 603.

103. High systemic bone mineral density increases the risk of incident knee OA and joint space narrowing, but not radiographic progression of existing knee OA: The MOST study / M. Nevitt, Y. Zhang, M. Javaid et al // Ann Rheum Dis. - 2010. -Vol.69 (1).-P. 163— 168

104. Hiannan, M.T. Analysis of the discordance between radiographic changes and knee pain in osteoarthritis of the knee. / M.T. Hiannan, D.T. Felson, T. Pincus // BMJ. — 2009. — Vol.339. — P.2844.

105. High molecular weight adiponectin activates AMPK and suppressed cytokine-induced NF-kappaB activation in vascular endothelial cells / Y. Hattori, Y. Nakano, S. Hattori et al. // FEBS. — 2008. — Vol. 582. — P. 1719-1724.

106. Hunter, D J. The symptoms of osteoarthritis and the genesis of pain / D.J. Hunter, J.J. McDougall, F.J. Keefe // Rheum— Dis— Clin— North— Am. — 2008. — Vol. 34. — №3. — P. 623— 643.

107. Imaging of synovitis in osteoarthritis: current status and outlook / D. Hayashi, F. Roemer et al//Semin Arthritis Rheum. - 2011. - Vol.41 (2).-P. 116— 130.

108. Implications of plasma concentrations of adiponectin in patients with coronary artery disease / Y. Nakamura, K. Shimada, D. Fukuda, Y. et al // Heart (British Cardiac Society). — 2008. — Vol.90 (5). — P.528- 533.

109. Increased adiponectin is negatively linked to the local inflammatory process in patients with rheumatoid arthritis / L. Senolt, K. Pavelka, D. Housa et al. // Cytokine. — 2006. — Vol. 35. — №5— 6. — P. 247— 252.

110. Increased infiltration of macrophages in omental adipose tissue is associated with marked hepatic lesions in morbid human obesity / R. Cancello, J. Tordjman, C. Poitou et al. // Diabetes. — 2006. — Vol.55. — P. 1554-1561.

111. Increasing prevalence of knee pain and symptomatic knee osteoarthritis/ U.D.T. Nguyen, Y. Zhang, Y. Zhu Y, J. Niu //Ann Intern Med. — 2011. — Vol.155 (11). — P. 725-732.

112. Increased serum adiponectin levels in female patients with erosive compared with non — erosive osteoarthritis / M. Filkova, M. Liskova, H. Hulejova et al. // Ann— Rheum— Dis. — 2009. — Vol. 68. — №2. — P. 295— 296

113. Interleukin 4 receptor is associated with an increase in body mass index in Koreans. / E. Ha, S.H Yang, K.I. Yoo et al. // Life Sci. — 2008. —Vol.82 (19-20). — P. 1040-1043.

114. Interleukin-6 gene polymorphism and risk of osteoarthritis of the hip: a case-control study / E. Pola, P. Papaleo, R. Pola et al. // Osteoarthr Cartil. — 2005. — Vol.13. —P.1025-1028.

115. Interleukin-6 family of cytokines and gpl30 / T. Kishimoto, S. Akira, M. Narazaki, T. Taga // Blood. — 2005. — Vol.86. — P. 1243—1254.

116. Interleukin (IL)-10 inhibits nuclear factor kB (NF-kB) activation in human monocytes. IL-10 and IL-A suppress cytokine synthesis by different mechanisms / P. Wang, P. Wu, M. I. Siegel et al. // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 270. - P. 9558.

117. Is obesity a risk factor for progressive radiographic knee osteoarthritis? / J. Niu, J. et al // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol.61 (3). - P. 329— 335.

118. Issa, R.I. Pathobiology of obesity and osteoarthritis: integrating biomechanics and inflammation // R.I Issa , T.M. Griffin // Pathobiol Aging Age Relat Dis. — 2012.

— Vol.9. —P.2.

119. Is there any association between subcutaneous adipose tissue area and plasma total and high molecular weight adiponectin levels? / R. Fujikawa, C. Ito, R. Nakashima et al. // Metabolism. — 2008. — Vol. 57. — №4. — P. 506— 510.

120. Joseph, A. Osteoarthritis, inflammation and degradation: a continuum / Joseph, A. // IOS Press, 2007. — 299 p.

121. Joosten, L.A. Role of interleukin— 4 and interleukin— 10 in RA. Protective effect of interleukin— 4 and interleukin— 10 treatment on cartilage destruction / L.A. Joosten, E. Lubberts // Arthritis Rheum. 2009.— Vol.40(2).— P.249— 260

122. Lohmander, L.S. Can we identify a 'high risk' patient profile to determine who will experience rapid progression of osteoarthritis / L.S. Lohmander, D. Felson // Osteoarthritis Cartilage. — 2004. — Vol.12 (Suppl A). — P.49-52.

123. Loo, F.A. Gene therapy for rheumatoid arthritis. Lessons from animal models, including studies on interleukin^, interleukin-10, and interleukin-1 receptor antagonist as potential disease modulators. / F.A. Loo, W.B. Berg // Rheum Dis Clin North Am. — 2009. — Vol.28(l). — P. 127-149.

124. Losina, E. Impact of obesity and knee osteoarthritis on morbidity and mortality in older Americans / E. Losina, P. Rochelle // Ann Intern Med. — 2011. — Vol. 154.

— P.4.

125. Low levels of vitamin D and worsening of knee osteoarthritis: results from two longitudinal studies / D.T. Felson, J.B. Niu, M. Clancy et al // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 56. — P. 129-136.

126. Macrophages in human visceral adipose tissue: increased accumulation in obesity and a source of resistin and visfatin / C.A. Curat, V. Wegner, C. Sengenes et al. // Diabetologia. — 2006. — Vol. 49. — P. 744-747.

127. Magliano M. Review obesity and arthritis / M. Magliano // Menopause International. — 2008. — №14. — C. 149—154.

128. Malemud, C. J. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview / C. J. Malemud // Front. Biosci. - 2006. - Vol. 11. - P. 1696-1701.

129. Malemud, C.J. Anticytokine therapy for osteoarthritis: evidence to date / C. J. Malemud // Drugs Aging. - 2010. - Vol.27 (2). -P.95— 115.

130. Mandl, L. Treating the pain of osteoarthritis -where do we go from here? / L. Mandl //The Journal of Rheumatology. — 2011. — Vol. 38(8). — P. 1535-1537.

131. Martel-Pelletier, J. Cytokines and their role in the pathophysiology of osteoarthritis. // J. Martel-Pelletier, N. Alaedine; J-P. Pelletier // Frontiers in bioscience: a journal and virtual library. —2009. — Vol.4. — P.694-703.

132. Matrix Gla Protein Polymorphism, But Not Concentrations, Is Associated with Radiographic Hand Osteoarthritis / D. Misra, S. Booth, M. Crosier et al // J Rheumatol. - Vol. 37 (9). - P. 1960— 1965

133. Mechanism of TNFa-induced IL-la, IL-1B and IL-6 expression in human cardiac fibroblasts: Effects of statins and thiazolidinediones / N. A. Turner, R. S. Mughal, P. Warburton et al. // Cardiovascular Research. - 2007. - №76. - P.81-90.

134. Messier, S.P. Obesity and osteoarthritis: disease genesis and nonpharma— cologic weight management / S.P. Messier // Rheum— Dis— Clin— North— Am. — 2008. — Vol. 34. — №3. — P. 713— 729.

135. Millett, P.J. Shoulder osteoarthritis: diagnosis and management / P.J. Millett, R. Gobezie, R.E. Boykin // Am. Fam. Physician. — 2008. — Vol. 78. — №5. — P. 605—611.

136. Mitsui, Y. Flyperadiponectinemia enhances bone formation in mice. / Y.Mitsui et al // BMC Musculoskeletal Disorders. — 2011. — Vol. 12.1ssue 1. —P.l.

137. Mochan, E. Predicting rheumatoid arthritis risk in adults with undifferentiated arthritis / E. Mochan, M.H. Ebell //Am— Fam— Physician. — 2008. — Vol. 77. — №10. —P. 1451— 1453.

138. Murdolo, G. Inflammatory adipokines, high molecular weight adiponectin, and insulin resistance: a population-based survey in prepubertal schoolchildren. / G.Murdolo // PLoS ONE. — 2011. — Vol. 6(2). — P. 1.

139. Neogi T. Low vitamin K status is associated with knee osteoarthritis in the hand and knee. / T. Neogi, S.L. Booth, Y.Q. Zhang // Arthritis Rheum. — 2006. — Vol. 54. —P.1255-1261.

140. No association between markers of inflammation and osteoarthritis of the hands and knee. / S. Vlad, T. Neogi, P. Aliabadi, J.D. Fontes, D.T. Felson // J Rheumatol. — 2011. —Vol.38. —P. 1665-1670.

141. Nuesch, E. All cause and disease specific mortality in patients with knee or hip

osteoarthritis: population based cohort study / E. Nuesch //BMJ. — 2011 -342. —

P. 1165.

142. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines / W. Zhang, R.W. Moskowitz, G. Nuki et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2008. — Vol.16. — P. 137— 162.

143. Obesity and osteoarthritis: more complex than predicted. / P. Pottie, N. Presle, B. Terlain, P. Netter // Ann Rheum Dis. — 2006. — Vol. 65. — P. 1403- 1405.

144. Oliveira, C. High-fat diet and glucocorticoid treatment cause hyperglycemia associated with adiponectin receptor alterations. / C. Oliveira, C. Biz, M. Lila // Lipids in Health & Disease. — 2011. — Vol. lO.Issue 1. — P.l.

145. Pedersen, B.K. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6 / B.K. Pedersen, M.A. Febbraio//Physiol. Rev. — 2008. — Vol. 88. — P. 1379-1406.

146. Peripatellar synovitis: comparison between non — contrast— enhanced and contrast— enhanced MRI and association with pain. The MOST study / M. Crema, D. Felson et al. // Osteoarthritis Cartilage. — 2013. — Vol.21 (3). - P. 413— 418.

147. Persistent activation of nuclear factor kappa-B signaling pathway in patients with unstable angina and elevated levels of C-reactive protein evidence for a direct proinflammatory effect of azide and lipopolysaccharide-free C-reactive protein on human monocytes via nuclear factor kappa-B activation / G. Liuzzo, M. Santamaría, L. M. Biasucci et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49, №2. - P. 185-194.

148. Predictive value of plasma interleukin 1, interleukin 6, interleukin 8 and C— reactive protein (CRP) in patients with myocardial infarction / Marciniak A. et al. // Pol Arch Med Wewn. — 2003. —Vol. 109 (1). — P. 15— 22.

149. Pre- and post-translational negative effect of b-adrenoreceptor agonists on adiponectin secretion: in vitro and in vivo studies / M.L. Delporte, T. Funahashi, M. Takahashi et al. // Biochem J. — 2002. — Vol.367. — P. 677-685.

150. Pre— radiographic MRI findings are associated with onset of knee symptoms: the most study / M. Javaid et al // Osteoarthritis Cartilage. - 2010. - Vol.18 (3). - P. 323—328.

151. Presence of MRI— detected joint effusion and synovitis increases the risk of cartilage loss in knees without osteoarthritis at 30— month follow— up: the MOST study / F. Roemer et al // Ann Rheum Dis. - 2011. - Vol.70 (10). - P. 1804— 1809.

152. Prevalence of abnormalities in knees detected by MRI in adults without knee osteoarthritis: population based observational study (Framingham Osteoarthritis Study) / A. Guermazi, J. Niu, D. Hayashi et al // BMJ. - 2012. - Vol.345. - P.5339.

153. Prevalence, incidence and progression of hand osteoarthritis in the general population: the Framingham Osteoarthritis Study / I. Haugen, M. Englund, P. Aliabadi, J. Niu // Ann Rheum Dis. — 2011, — Vol. 70(9). - P. 1581— 1586

154. Prognostic factors of progression of osteoarthritis of the knee — a systemic factors and disease stage / J.N. Belo, M.G. Berger, M. Reijman et al. // Ann. Rheum.Dis. — 2007. — №64 (111). — P.479.

155. Protection against cartilage and bone destruction by systemic interleukin-4 treatment in established murine type II collagen-induced arthritis. / L.A. Joostena, E. Lubbertse, M.M. Helsenmm et al. // Arthritis Res. — 2009. — Vol.1 (1). — P.81-91.

156. Reduction of macrophage infiltration and chemoattractant gene expression changes in white adipose tissue of morbidly obese subjects after surgery-induced weight loss / R. Cancello, C. Henegar, N. Viguerie et al. // Diabetes. — 2005. — Vol. 54. —P. 2277-2286.

157. Regulation of glucose / lipid metabolism and insulin sensitivity by interleukin-4 / Y.H. Chang, K.T. Ho, S. H. Lu , C.N. Huang et al. // International Journal of Obesity. —2011. —Vol. 10. —P.1038.

158. Reiko, N. Accumulation of gamma-oryzanol in teleost / N. Reiko, K. Kazama, U. Hideki // Fisheries Science. — 2011. — Vol. 77.-P.431.

159. Remodeling phenotype of human subcutaneous adipose tissue macrophages / V. Bourlier, A. Zakaroff-Girard, A. Miranville et al. // Circulation. — 2008. —Vol.117. — P.806-815.

160. Reversal of obesity- and diet-induced insulin resistance with salicylates or targeted disruption of Ikkbeta / M. Yuan, N. Konstantinopoulos, J. Lee et al. // Science. — 2011. — Vol.293. — P. 1673-1677.

161. Risk factors for knee osteoarthritis in Japanese women: heavy weight, previous joint injuries, and occupational activities / N. Yoshimura, S. Nishioka, H. Kinoshita et al. //J.Rheumatol. —2004.—Vol. 31, № 1, —P. 157-162.

162. Rousseau, J.C. Biological markers in osteoarthritis / J.C. Rousseau, D.D. Pierre // Nat Clin pra rheum. — 2007. — Vol.3 (6). — P.346-356.

163. Serum levels of TNF-, IL-6, and selenium in patients with acute and chronic coronary artery disease / M. Hassanzadeh, R. Faridhosseini, M. Mahini et al. // Iran. J. Immunol. - 2006. - Vol. 3, №3. - P. 142-145.

164. Sharma, L. The mechanism of the effect of obesity in knee osteoarthritis: the mediating role of malalignment / L. Sharma, C. Lou, S. Cahue // Arthrit Rheum. — 2010. — №43. — P.568—575.

165. Silvestry, T. Increased serum vascular cell adhesion molecule (VCAM)-l level in patients with erosive hand osteoarthritis./ T.Silvestry, L. Pulsatelli L , P. Dolzani // Arthritis Rheum. — 2006. — Vol. 7. — P. 717-719.

166. Simopoulou, T. Protective effect of atorvastatin in cultured osteoarthritic chondrocytes / T. Simopoulou, K.N. Malizos K, L. Poultsides // Journal of Orthopaedic Research. —2010. — Vol 28. —P. 110-115.

167. Simvastatin reduces expression of cytokines interleukin-6, interleukin-8, and monocyte chemoattractant protein-1 in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients / A. Rezaie-Majd, T. Maca, R. A. Bucek et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 2005. -№22. - P.l 194-1199.

168. Sofat, N. What makes osteoarthritis painful? The evidence for local and central pain processing / N. Sofat // Rheumatology (Oxford). — 2011. — Vol.50. — №12. — P. 2157-2165.

169. Subchondral Cystlike Lesions Develop Longitudinally in Areas of Bone Marrow Edema— like Lesions in Patients with or at Risk for Knee Osteoarthritis: Detection with MR Imaging— The MOST Study / Crema, M. et al // Radiology. - 2011. — Vol.256 (3). — P.855— 862.

170. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-alpha, in vivo / V. Mohamed-Ali, S. Goodrick, A. Rawesh et al. // J Clin Endocrinol Metab. — 2007. — Vol. 82. — P. 4196-4200.

171. Suppression of NF— kappaB activation by curcumin leads to inhibition of expression of cyclo— oxygenase— 2 and matrix metalloproteinase— 9 in human articular chondrocytes: Implications for the treatment of osteoarthritis/ M. Shakibaei M et al // .Biochem Pharmacol. — 2007. — Vol. 1№73 (9). - P. 1434— 45

172. Synovitis detected on magnetic resonance imaging and its relation to pain and cartilage loss in knee osteoarthritis / C.L. Hill, D.J. Hunter, J. Niu, M. Clancy // Ann Rheum Dis. — 2007. — Vol. 66. — P. 1599-1603.

173. Synthesis of interleukin lbeta, tumor necrosis factor— alpha, and interstitial collagenase (MMP— 1) is eicosanoid dependent in human osteoarthritis synovial membrane expiants: interactions with antiinflammatory cytokines. / W. He, J.P. Pelletier, J. Martel— Pelletier, S. Laufer // J Rheumatol. - 2012. - Vol.9 (3). -P.546—553.

174. Tariq, A. Health Risks Associated With Obesity / A. Tariq, N. Crowther // JEMDSA. — 2005. —№10. —P.2.

175. The antiadipogenic effect of macrophage-conditioned medium depends on ERK1/2 activation / V.A. Constant, A. Gagnon, M. Yarmo et al. // Metabolism. — 2008. — Vol. 57. — P.465-472.

176. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the knee / R. Altman et al. // Arthritis Rheum. - 2006. -Vol.29. -P.1039— 1049.

177. The association between erosive hand osteoarthritis and subchondral bone attrition of the knee: the Framingham Osteoarthritis Study / I. Haugen, D. Felson, M. Englund, K. Wang // Ann Rheum Dis. - 2012. - Vol. 71(10). - P. 1698— 1701.

178. The association of body weight, body fatness and body fat distribution with osteoarthritis of the knee: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging / M.C.Hochberg, M. Lethbridge-Cejku, W.W. Scott et al. // J Rheumatol. —2005. — №22. — P.488—493.

179. The contribution of the synovium, synovial derived inflammatory cytokines and neuropeptides to the pathogenesis of osteoarthritis /.S.Sutton, A. Clutterbuck, P. Harris, T. Gent //Vet J. — 2009 . -Vol.179 (1). -P. 10—24.

180. The effects of detraining on blood adipokines and antioxidant enzyme in Korean overweight children / W. Jinhee, S. Ki, Y. Jae-Ho, S.P. Park, K. Sunghwun K. // European Journal of Pediatrics. — 2012. — Vol. 171(2). —P.235.

181. The effect of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women / D.T. Felson, Y. Zhang , M.T. Hannan et al. // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 329. —P. 1141-1146.

182. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetes subjects / J.G. Yu, S. Javorschi, A.L. Hevener et al // Diabetes. — 2012. — Vol.51. — P. 2968-2974.

183. The incidence and natural history of knee osteoarthritis in the elderly: A Framingham Osteoarthritis Study / D.T. Felson, Y. Zhang, M.T. Hannan et al. // Arthritis Rheum. —2007. —Vol. 38. —P. 1500-1505.

184. F BerenbaumThe potential of adiponectin in driving arthritis / A. Ehling, A. Schaffler, Y. Herfath et al. // J Immunol. — 2006. — Vol.176. — P. 4468 -44678.

185. The relationship between the metabolic syndrome and energy-utilization deficit in the pathogenesis of obesity-induced osteoarthritis / J. Rojas-Rodríguez , L.E. Escobar-Linares , M. Garcia-Carrasco ,R.O. Escárcega // Med Flypotheses. — 2007.

— Vol.69 (4). — P.860-868.

186. The relation of synovitis to knee pain using contrast enhanced MRIs / K. Baker, A. Grainger, J. Niu, D.T. Felson D.T. // Ann Rheum Dis. — 2010. — Vol. 69. — P. 1779-1783.

187. The role of biomechanics and inflammation in cartilage injury and repair. / F. Guilak, B. Fermor, F.J. Keefe et al. // Clin Orthop Relat Res. — 2004. —Vol. 423.

— P. 17-26.

188. The role of synovial macrophages and macrophage— produced cytokines in driving aggrecanases, matrix metalloproteinases, and other destructive and inflammatory responses in osteoarthritis / J. Bondeson et al // Arthritis Res Ther. -2006.-Vol.8 (6).-P. 187.

189. Tilg, H. Inflammatory mechnisms in the regulation of insulin resistance / H. Tilg, A.R. Möschen // Mol Med. — 2008. — Vol. 14. — P.222-231.

190. TNF-alpha blockade induces a reversibile but transient effect on endothelial dysfunction in patients with long-standing severe rheumatoid arthritis / S. Bosello, A. Santoliquido, A. Zoli et al. // Clin Rheumatol. — 2008. — Vol.27. — P.833-839.

191. Toussirot, E. Adipose tissue, serum adipokines, and ghrelin in patients with ankylosing spondylitis / E.Toussirot, G. Streit // Metabolism: clinical and experimental.—2007.—Vol. 56(10). — P.1383-1389.

192. Toussirot, E. Elevated adiponectin serum levels in women with systemic autoimmune diseases / E. Toussirot, B. Gaugler, N. Nguyen // Mediators of inflammation. — 2010. — Vol.20. — P. 338^108.

193. Toussirot, E. The contribution of adipose tissue and adipokines to inflammation in joint diseases. / Toussirot E, Streit G, Wendling D. // Curr Med Chem. — 2007. — Vol.14 (10). —P.1095-100.

194. Tukker, A. Overweight and health problems of the lower extremities: osteoarthritis, pain and disability / A. Tukker, T.L.S.Visscher, I-I.S.J. Picavet // Public Health Nutr. — 2007. — Vol. 12. — №3. — C.359—368.

195. Two NSATDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts / J.P. Pelletier, F. Mineau, J.C. Fernandes et al. // Clin Exp Rheumatol. — 2007. — 15. — P.393-398.

196. Ushiyama, T. Cytokine production in the infrapatellar fat pad: another source of cytokines in knee synovial fluids. / T. Ushiyama, T. Chano, K. Inoue, Y. Matsusue // Ann Rheum Dis. — 2003. — Vol.62. — P.l 08 -112.

197. Urinary pentosidine does not predict cartilage loss among subjects with symptomatic knee OA: the BOKS Study / D.J. Hunter , M. Lavalley, J. Li, Y. Zhang // Osteoarthritis Cartilage. — 2007. — 15(1). — P.93-97.

198. Validation study of WOMAC: a health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee / N. Bellamy, W. W. Buchanan, C.H. Goldsmith et al. // J. Rheumatol. - 2008. - № 15. - P. 1833-1840.

199. Valgus malalignment is a risk factor for lateral knee osteoarthritis incidence and progression: Findings from MOST and the osteoarthritis initiative / D. Felson, J. Niu, K. Gross, M. Englund //Arthritis Rheum. - 2012. - Vol .56. -P. 1448— 1451

200. Vascular dysfunction in metabolic disorders: evaluation of some therapeutic interventions / E. Bouskela, L.G. Kraemer de Aguiar, P. Nivoit et al. // Bull. Acad. Natl. Med. —2007. — Vol.191 (3). —P.475^192.

201. Weight loss reduces the risk for symptomatic knee osteoarthritis in women. The Framingham Study / D.T. Felson, Y. Zhang, J.M. Anthony et al. // Ann Int Med. — 2006. — Vol. 116. — P.535-539.

202. Weight loss regulates inflammation-related genes in whitr adipose tissue of obese subjects / K. Clement, N. Viguerie, C. Poitou et al. // FASEB J. — 2004. — Vol.18. — P. 1657-1669.

203. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived antiinflammatory protein, adiponectin / W.S. Yang, W.J. Lee, T. Funahashi et al. // J Clin Endocrinol Metab. — 2011. —Vol.86. — P.3815-3819.

204. When it hurts, a positive attitude may help: The association of positive affect with daily walking in knee OA: the MOST study / D. White, J. Keysor, T. Neogi, D. Felson // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2012. - Vol.64 (9). - P. 1312— 1319.