Клинико-лабораторная оценка функционального состояния щитовидной железы у мужчин с вирусным гепатитом С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Рукина, Наталья Юрьевна

• Рукина, Наталья Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рукина, Наталья Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О

НСУ-ИНФЕКЦИИ И ЕЕ ВЛИЯНИИ НА ФУНКЦИЮ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С.

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С НА РАЗНЫХ СТАДИЯХ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ИНТЕРФЕРОНОМ НА ТИРЕОИДНЫЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная оценка функционального состояния щитовидной железы у мужчин с вирусным гепатитом С»

Актуальность исследования. В настоящее время вирусный гепатит С (ВГС) представляет серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира, в том числе и России. В мире зарегистрировано около 150 млн. пациентов, инфицированных ВГС. В свою очередь, на долю хронического гепатита С (ХГС) приходится до 70% всех хронических заболеваний печени. При этом ВГС является этиологическим фактором у 40% больных циррозом печени и у 60 - 70% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. В России заболеваемость гепатитом С за последние 6 лет выросла более чем в 6 раз - с 3,2 до 19,3 на 100 тыс. населения (Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999; Лобзин Ю.В. и соавт., 1999; Шахгильдян И.В., 2000; Шерлок Ш., Дули Д., 1999).

Важнейшей особенностью HCV-инфекции является ее преимущественно скрытое течение. Оставаясь в течение долгого периода не распознанными, инфицированные ВГС становятся основным источником инфекции, сохраняющей своих возбудителей как биологический вид. Более того, длительная персистенция возбудителя приводит к частой хронизации, которая на протяжении многих лет может не вызывать субъективных нарушений в самочувствии больных, тем самым не давая повода обратиться к врачу и выявить заболевание. Однако, манифестируя уже на стадии хронического гепатита и цирроза печени, с возможными внепеченочными проявлениями, HCV-инфекция резко ограничивает терапевтические возможности клинициста (Виноградова Е.Н., 1997; Соринсон С.Н., 1998; Антонова Т.В., 1999; Рахманова А.Г. и соавт.,1999; Жданов К.В., 2000; Ивашкин В.Т., 2002).

Одной из малоизученных проблем является влияние вирусного гепатита С на состояние эндокринной системы, в частности, на функциональное состояние щитовидной железы. Печень играет важную роль в процессах метаболизма, транспорта, хранения и экскреции тиреоидных гормонов. Последние в ней дейодируются, дезаминируются и декарбоксилируются, соединяются с глюкуроновой и серной кислотами (Miller L.J., Gormon С.А., 1978). Известно, что гормоны щитовидной железы регулируют белково- синтетическую функцию печени, в то же время транспортные белки тиреоидных гормонов, в частности, тироксин-связывающий глобулин, тироксин-связывающий преальбумин, альбумин синтезируются в печени. В связи с нарушением при вирусном гепатите С белково-синтетической функции печени может страдать транспорт тиреоидных гормонов. (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989). В то же время доказано, что существует и обратная связь между содержанием гормонов щитовидной железы и функцией печеночной клетки (Oppenheimer J. Н. et al., 1995).

По мнению ряда авторов, ХГС нередко приводит к развитию дисфункции щитовидной железы. Другие утверждают обратное (Игнатова Т.М. и соавт., 1998; Ferri С. et al., 1997; Hadziyannis S.J., 1997; McMurray R.W., 1998). Дискутабельным является и вопрос об аутоиммунных поражениях щитовидной железы у больных ВГС с возможной манифестацией на фоне противовирусной терапии (Custro N. et al., 1997; Amenomori M. et al., 1998; Fernandez-Soto L. et al., 1998; ). Вместе с тем, следует признать, что на сегодняшний день нет четкого представления о значении интерферонотерапии в отношении развития тиреоидной дисфункции у пациентов с ХГС. В этой связи становится особенно актуальным изучение тиреоидного статуса при вирусном гепатите С.

Цель исследования: на основании комплексного клинико-лабораторного обследования изучить функциональное состояние щитовидной железы на разных стадиях заболевания и на фоне противовирусной терапии у мужчин с вирусным гепатитом С.

Задачи исследования: 1. Изучить основные клинико-инструментальные параметры щитовидной железы в сопоставлении с клинико-лабораторными показателями и морфологическими изменениями в печени у больных гепатитом С.

2. Определить показатели тиреоидного статуса на разных стадиях заболевания у мужчин с вирусным гепатитом С.

3. Оценить влияние противовирусной терапии на показатели тиреоидного статуса у больных хроническим гепатитом С.

Положения, выносимые на защиту:

1. Прогрессирующее, но малосимптомное течение гепатита/С у мужчин не приводит к изменению клинико-инструментальных и лабораторных показателей состояния щитовидной железы, что свидетельствует об отсутствии ее функциональных и аутоиммунных нарушений (выводы 1,2).

2. Развитие HCV-инфекции сопровождается повышением содержания тироксина (Т4), трийодтиронина (ТЗ), свободного трийодтиронина (ТЗсв.) и тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), что связано с их периферическим метаболизмом и формированием комплекса компенсаторно - приспособительных реакций в печени, направленных на поддержание ее функций (вывод 3).

3. Интерферонотерапия приводит к значимому снижению содержания в крови периферических тиреоидных гормонов, что свидетельствует о нормализации функции печеночных клеток, не нарушая функционального состояния щитовидной железы. Исходно повышенный уровень свободного трийодтиронина позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать большую эффективность противовирусного лечения (вывод 4,5).

Научная новизна.

Впервые комплексно изучен тиреоидный статус у мужчин, инфицированных вирусом гепатита С, на разных стадиях заболевания с использованием определения в крови содержания тиреотропного гормона, общих и свободных фракций тиреоидных гормонов, тиреоглобулина (ТГ), антител к тиреоглобулину (АТТГ) и тиреопероксидазе (анти-ТПО), тироксин связывающего глобулина и Т-захвата (Т-ир).

Установлено, что у мужчин в процессе развития вирусного гепатита С и на фоне интерферонотерапии не происходит нарушений функционального состояния и аутоиммунного повреждения щитовидной железы.

Выявлено, что у больных ХГС повышение содержания периферических тиреоидных гормонов, особенно свободного трийодтиронина, имеет компенсаторно-приспособительный характер.

Обнаружены снижение содержания периферических тиреоидных гормонов на фоне противовирусной терапии, а также корреляционная зависимость между исходным содержанием свободного трийодтиронина и ответом на лечение.

Практическая значимость.

Доказано, что у мужчин, инфицированных вирусом гепатита С, повышение в крови содержания тиреоидных гормонов (тироксина, трийодтиронина, свободного трийодтиронина) и тироксин-связывающего глобулина не является свидетельством поражения щитовидной железы.

Установлено, что высокий уровень свободного трийодтиронина является благоприятным предиктором положительного ответа на противовирусную терапию.

Продемонстрировано, что при мониторинге противовирусной терапии ХГС целесообразно определение содержания ТСГ, который является одним из биохимических критериев эффективности этиотропного лечения.

Показано, что при отсутствии клинико-инструментальных признаков поражения щитовидной железы у мужчин с ХГС в алгоритм диспансерного динамического наблюдения не целесообразно включать определение в крови содержания тиреотропного гормона, свободного тироксина (Т4св.), тиреоглобулина, а также антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.

Апробация и реализация работы.

Результаты работы доложены на 6-ом Российском съезде врачей -инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); практической конференции врачей 442 ОВКГ им. З.П. Соловьева (Санкт-Петербург, 2004); Российской научно-практической коференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт

Петербург, 2004).

Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики, кафедре инфекционных болезней и в лечебный процесс клиники инфекционных болезней ВМедА.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 171 источник, в том числе 68 отечественных и 103 зарубежных авторов. Текст содержит 2 клинических примера, иллюстрирован 32 таблицами и 4 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Рукина, Наталья Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. У мужчин, преимущественно молодого возраста, малосимптомное, но прогрессирующее течение вирусного гепатита С характеризуется отсутствием клинико-инструментальных признаков поражения щитовидной железы.

2. Содержание в крови тиреотропного гормона, свободного тироксина, тиреоглобулина не изменяется у мужчин на разных стадиях хронического гепатита С. При этом течение заболевания не сопровождается появлением антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе. Установленные закономерности свидетельствуют об отсутствии функциональных нарушений щитовидной железы и ее аутоиммунного повреждения.

3. Достоверное увеличение уровня свободного трийодтиронина (6,77 + 0,21 пмоль\л), а также значимое нарастание содержания общих тиреоидных гормонов и тироксин-связывающего глобулина по мере прогрессирования HCV-инфекции связаны с их периферическим метаболизмом. Данные изменения, вероятно, имеют компенсаторно-приспособительный характер и направлены на поддержание белково - синтетической функции печени.

4. Назначение противовирусной терапии с использованием альфа -интерферона приводит к первичной ремиссии в 67,6% случаев и достоверному снижению содержания в крови трийодтиронина, тироксина, свободного трийодтиронина, что может свидетельствовать о нормализации функции печеночных клеток и улучшении метаболизма тиреоидных гормонов. При этом интерфероно-терапия не вызывает изменений содержания в крови тиреотропного гормона, свободного тироксина, тиреоглобулина и повышения уровня антител к тканям щитовидной железы.

5. Исходное содержание в крови свободного трийодтиронина может быть прогностическим критерием эффективности противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С: высокий уровень гормона является благоприятным фактором в отношении ответа на лечение и, наоборот, низкий уровень — неблагоприятным предиктором для достижения противовирусного эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У мужчин, инфицированных вирусом гепатита С, повышение в крови содержания тиреоидных гормонов (ТЗ, Т4, ТЗсв) и тироксин-связывающего глобулина не является свидетельством поражения щитовидной железы.

2. При отсутствии клинико-инструментальных признаков поражения щитовидной железы у мужчин с хроническим гепатитом С в алгоритм диспансерного динамического наблюдения не целесообразно включать определение в крови содержания тиреотропного гормона, свободного тироксина, тиреоглобулина, а также антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.

3. Высокий уровень свободного трийодтиронина является благоприятным предиктором положительного ответа на противовирусную терапию.

4. При мониторинге противовирусной терапии хронического гепатита С целесообразно определение содержания тироксин-связывающего глобулина, который является одним из биохимических критериев эффективности этиотропного лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рукина, Наталья Юрьевна, 2004 год

1. Аммелюшкина В.А. Иммунохимический анализ. Выбор метода // Рос. журн. лаборатория - 2001. - №8.- С.8-9.

2. Антонова Т.В. Вирусные гепатиты в группах риска гемоконтактного инфицирования// Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней.- СПб., 1999.- С. 15-16.

3. Антонова Т.В. Клинические и эпидемиологические проблемы вирусных гепатитов у подростков // Проблема инфекции в клинической медицине.- СПб., 2002.-С.17-18.

4. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит, как системное заболевание, М.: Медицина, 1981г. - 248 с.

5. Аруин П.И. Апоптоз и патология печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1998. Т.8, №2.-С.6-11.

6. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум паблишинг, 1998. -583с.

7. Балаян М.С. Михайлов М.И. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты-2-е изд. с перераб. и доп. - М.: Амипресс, 1999.-304 с.

8. Боровиков В.П. Боровиков И.П. Statistica статистический анализ и обработка данных в среде Windows.- М.: ИИД "Филинъ", 1997.- 608 с.

9. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1998.-704с.

10. Ю.Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998.-Т.8, №5.-С.18-21.

11. П.Вакрушев Я.М., Трусов В.В., Виноградов Н.А., Печень и гормоны. -Ижевск: Б.и., 1992. 112 с.

12. Виноградова Е.Н. Вирусный гепатит С. СПб.: Федер. НИИ мед. пробл. формирования здоровья, 1996. - 24 с.

13. З.Виноградова Е.Н. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии): Автореф.дис. д-ра мед.наук. СПб., 1997.- 40 с.

14. Н.Воробьев О.В. Хронический гепатит С латентного и манифестного течения: Сравнительная характеристика спектра анти-HCV и содержание вирусной РНК в сыворотке крови и слюне: Автореф.дис. . канд. мед. наук. 2000. 20 с.

15. Вратислав Ш. Патофизиология желез внутренней секреции. -Прага: Авиценум, 1987.-493 с.

16. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология.- М.: Универсум паблишинг, 2000. 673 с.

17. Егорова A.M., Осипов А.П., Дзантиев Б.Б. и др.Теория и практика иммуноферментного анализа. М.: Высшая школа, 1991. - 288 с.

18. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2000.- 44 с.

19. Жданов К.В., Кошиль О.И., Лобзин Ю.В. и др. Латентные формы вирусных гепатитов В, С и D: диагностика, лечение профилактика. Методические рекомендации. М.: Б.и., 2002. - 47с.

20. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных. М.: Медицина, 1988. - 232 с.

21. Ивашкин В.Т., Минасян Г.А., Уголев A.M. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины. -Л.: Наука, 1990.-303с.

22. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей.- М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2002.- 416 с.

23. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронического гепатита С. // Терапевт.арх. -1998.-Т.70, № 2.-С. 9-16.

24. Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., Рюмин Г.А. и др. Референтные величины гормональной нормы тиреоидного статуса детей и подростков г. Москвы (по даннымИФА на наборах ROCHE, Швейцария)//

25. Материалов семинара «РОШ МОСКВА»: Диагностические аспектыприменения ИФА тест - систем «ROCHE». М. 1996.- С. 38-42.

26. Калинина О.В., Мукомолов C.JI. Молекулярная эпидемиология гепатита С. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.-2000. -№3. -С.9-15.

27. Киселев О.И., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н. и др. Распространение генотипов вируса гепатита С в Санкт-Петербурге и их клиническая характеристика. // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. -СПб., 1997. Т.1. - С.53-61.

28. Калинина Н.М., Кетлинский С.А., Иммунология для врача / Н.М. Калинина, С.А. Кетлинский СПб.: Гиппократ, 1998. - 156 с.

29. Кондрор В.И. Современные проблемы эндокринологии// Пробл. эндокринол. 1999. - Т.44.-№ 1. - С. 3-8.

30. Кондрор В.И. Молекулярно генетические аспекты тиреоидной патологии// Пробл. эндокринол. 2001. - Т.46.-№ 5. - С. 3-9.

31. Крель П.Е. Клиническое значение полимеразной цепной реакции при лечении хронических гепатитов В и С. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8.- №5. - С.45-47.

32. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. -СПб.: Фолиант, 1999.- 104 с.

33. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С. // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. 1997. - №1. - С.12-16.

34. Львов Д.К. Вирусный гепатит С «ласковый убийца» // Рос. гастроэнтерологический журн. -1995. - №1. - С. 4-6.

35. Львов Д.К. Вирусные гепатиты С и G // Вопр. вирусологии.-1998.-№2.-С.54-58.

36. Маенский Д.Н., Зубахин А.А. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, копропроктологии.- 1998.- №6.-С6-12.

37. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика вирусных гепатитов// Лаборатория.- 1999.-№1.-С.З-6.

38. Мукомолов С.Л. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика: Автореф. дис. .д-ра мед. наук.-СПб.,1994.- 36 с.

39. Мукомолов С.Л. Куда же мы движемся? // Медицина для всех.-1998.-№1.-С.6-7.

40. Павлова Г. А. Клинико-биохимические особенности синдрома энтеральной недостаточности при патологии органов желчевыводящей системы и поджелудочной железы у лиц молодого возраста: Автореф. дис. канд. мед.наук Челябинск, 2000.- 34с.

41. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. М.: Медицина, 1998.- 704с.

42. Подымова С.Д., Уланова И.Н., Большаков Т.Д. Основныые показатели тиреоидного статуса у больных с хроническим заболеваниями печени //Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коллопроктологии. 1997г.-Т.7, №3. cl07 - 110

43. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В.А. и др. Вирусные гепатиты СПб.: Изд-во ССЗ, 1995. - 35 с.

44. Рахманова А.Г., Демиденко Т.П., Кузнецов Н.И. и др. Этиопатогенетическая терапия репликативных форм вирусных гепатитов В и С СПб.: Б.и., 1998.- 41 с.

45. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации)// Эпидемиология и инфекц. болезни.- 1999.- №1.- С.38-42.

46. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология: Пер. с анг. / А Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейл М.: Мир. 2000. - 780с.

47. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. проф. Ю.В. Лобзина. СПб. Б.и., 2000. - 936 с.

48. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях М.: Б.и., 2002. - 255 с.

49. Серов В.В., Севергина Л.О., Секамова С.М. и др. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1999.-Т.9, №1.-С.36-40.

50. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М: Медицина, 2002. - 383 с.

51. Серов В.В., Лапшин К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М.: Медицина, 1989. - 336 с.

52. Сидорин B.C. Окулярное морфометрическое устройство многоцелевого назначения // Сб. изобретений и рац. предложений Л., 1988.- Вып. 19. - С.86-87

53. Сильвестрова С.Ю. Особенности липидного обмена при вирусном гепатите С// Эксперим. и клин, гастроэнтерология 2003. №1. С16-18.

54. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: Теза, 1998.- 306 с.

55. Теппермен Дж., Тепперман X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: Пер.с англ. М.: Мир , 1989.-656с.

56. Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М. Синдром эутиреоидной патологии// Пробл. Эндокринол. 2002. - Т. 47, № 6. - С. 34 - 36.

57. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Святский Б.А. и др. Гепатит С у детей. М.: Б.и., 1999. -.35 с.

58. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы.- 999.-№3. С. 9-16.

59. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Практ. руководство: Пер. с англ. М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с.

60. Шилин Д.Е. Актуальные вопросы лабораторной диагностики заболеваний щитовидной железы Современные рекомендации международных организаций // Лаборатория.- 2002. №3. - С.22-26.

61. Шилин Д.Е. Гормональный анализ в диагностике заболеваний щитовидной железы// Диагностические аспекты применения тест-систем Roche.-M.; -1997. С. 21-33.

62. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Огиенко О.Л. и др. Спектр антител к антигенным детерминантам HCV у больных гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998. -Т.8.- №5.-С.35-39.

63. Agnello V., Chung R.T., Kaplan L.M. A role for hepatitis С vims infection in type II cryoglobulinemia // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327, № 5- P. 1490-1495.

64. Almasio P, Di Marco V, Bonura С et al. Viral and host factors in determing response of relapsers with chronic hepatitis С to retreatment with interferon// Dig.Dis.Sci. 1999. Vol.44, № 5. - P. 1013-1019.

65. Alter H.J. To С or not to C: These are the question // Blood. 1995. -Vol.85, N7.-P.1681-1695.

66. Amenomori M., Mori Т., Fukuda Y., et al. Incidence and characteristics of thyroid dysfunction following interferon therapy in patients with chronic hepatitis СП Intern. Med. 1998. Vol. 37, № 2. - P. 246-252.

67. Andreone P., Zignego A.L., Cursaro C., et al. Prevalence of monoclonal gammopathies in patients with hepatitis С virus infection // Ann. Intern. Med. 1998 Vol. 129, № 2. - P. 294-298.

68. A1-Serag HB, Hammpel H, Yeh с et al.Extrahepatic manifestations of hepatitis С among United States male veterans// Hepatology 2002. — Vol. 36, №6.-P. 1439-1445.

69. Bassett S.E., Brasky K.M., Lanford R.E. Analysis of hepatitis С virus-inoculated chimpanzees reveals unexpected clinical profiles. J. Virol. 1998, 72, 2589-2599

70. Berris В., Feinman SV. Thyroid dysfunction and liver injury following alpha- interferon treatment of chronic viral hepatitis// Dig Dis Sci 1991. -Vol. 36, № 6. P. 1657-1660.

71. Bertoletti A., D'Elios M.M., Boni C. et al. Different cytocine profiles of intrahepatic T cells in chronic hepatitis В and hepatitis С virus infections // Gastroenterolgy -1997.-Vol.112, №1.-P. 193-199.

72. Blum H.E. Variants of hepatitis В, С and D viruses: Molecular biology and clinical significance // Digestion. 1995. - Vol.56, №2. - P.85-95.

73. Botarelli P., Brunetto M.R., Minutello M.A. et al. T-lymphocyte response to hepatitis С vims in different clinical courses of infection // Gastroenterology 1993. Vol. 104, № 1. - P. 58-67.

74. Burioni R.,Plaisant P ., Manzin A. et al. Dissection of human humoral immune response against hepatitis С Virus E2 glycoprotein by repertoire cloning and generation of recombinant Fab fragments // Hepatology 1998. — Vol. 28, №4.-P. 810-814.

75. Cassani F., Cataleta M., Valentini P., et al. Serum autoantibodies in chronic hepatitis C: Comparison with autoimmune hepatitis and impact on the disease profile// Hepatology 1997. Vol. 26, № 3. - P. 561-566.

76. Chamberlian R.W., Adams N., Saud A.A., Simmonds P., Elliot R.M. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis С virus variant, the predominant genotype in the Middle East // J. Gen. Virol. 1997. Vol. 78, №6.-P. 1341-1347.

77. Chieux V, Hober D, Harvey J et al. The MxA protein level in whole blood lysates of patients with various viral infections // J.Virol.Meth. 1998. Vol. 70, № i.p. 183-191.

78. Choo Q.-L., Kuo G., Ralston R. et. al. Vaccination of chimpanzees against infection by hepatitis С virus // Proc. Natl. Acad. Sci. Usa. 1994. Vol. 91, №6.-P. 1294-1298.

79. Custro N., Montalto G., Scafidi V., et al. Prospective study on thyroid autoimmunity and dysfunction related to chronic hepatitis С and interferon therapy // J.Endocrinol.Invest. 1997. Vol. 20, № 2. - P. 374-380.

80. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis С and hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. -1997. Vol. 126, № 3. suppl.l. - P.34-38.

81. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis С / A.M. Di-Bisceglie // Lancet. 1998. -Vol.351, №9099. -P.351-355.

82. Dickson R.C., Gaffey M.J., Ishitani M.B., et al. The international autoimmune hepatitis score in chronic hepatitis С // J. Viral Hepat. 1997. -Vol. 4,№ l.-p. 121-128.

83. Diepolder H.M., Zachoval K., Hoffman R.M. et al. Possible mechanism involving T-lymphocyte to response to non-structural protein 3 in viral clearance in acute hepatitis С infection // Lancet 1995. Vol. 346, № 8972. -P. 1006-1007.

84. Dubuisson J., Hsu H.H., Cheung R.C.,et al. Formation and intracellular localization of hepatitis С virus envelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and Sindbis viruses // J. Virol. 1994. Vol. 68. -P.6147-6160.

85. Emi K., Yuh K., Nakamuru K. et al. Possibility of contribution to chronicity of HCV infection of apoptosis in peripheral specific T-cells for HCV-related antigen // Gastroenterology 1997. - Vol.l 12, N4, suppl. - P.A1260.

86. Emilia G., Luppi M., Ferrari M.G., et al. Hepatitis С virus-induced leuko-thrombocytopenia and haemolysis // J. Med. Virol. 1997. Vol. 53, № 1. -P. 182-184.

87. Fan X.G., Liu W.E., Li C.Z. et al. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection // Mediat. Inflamm.-1998.-Vol.7, №4.-P.295-297.

88. Ferri C., La Civita L., Zignego A.L., et al. Viruses and cancers: possible role of hepatitis С vims // Eur. J. Clin. Invest. 1997. Vol. 27, № 3. - P. 711-718.

89. Farci P., Alter H.J., Wong D.C. et. al. Prevention of hepatitis С virus infection in chimpanzees after antibody-mediated in vitro neutralization // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91, № 2. - P. 7792-7796.

90. Farthing M. Clinical guidelines on the management of hepatitis С -Gut.-2002.- Vol. 49, suppl. 1.- P. Ill-121.

91. OO.Fernandez-Soto L., Gonzalez A., Escobar-Jimenez F., et al. Increased risk of autoimmune thyroid disease in hepatitis С vs hepatitis В before, during, and after discontinuing interferon therapy // Arch. Intern. Med. 1998. Vol. 158, №6.-P. 1445-1448.

92. Ferrari C., Valli A., Galati L. T-cell response to structural and nonstructural hepatitis С virus antigens in persistent and self-limited hepatitis С virus infection // Hepatology. 1994. Vol. 19, N 2. - P. 289-295.

93. Fisfalen M.-E., DeGroot L. J. Molecular Endocrinology // Basic concepts and clinical correlation. New York, 1995. - P. 319 - 370.

94. Fried M.W., Schiffman M.L., Reddy R., et al. Peginterferon Alfa-2a Plus Ribavirin for Chronic Hepatitis С Virus Infection // New Engl. J. Med -2002. vol. 347,N 13. P. 975-982.

95. Funk J., Langeland Т., Schrumpf E. et al. Psoriasis induced by interferon-alpha // Br J Dermatol. 1991. Vol.125, N 2. - P. 463-465.

96. Gale M.J., Korth M.J., Katze M.G. Repression of the PKR protein kinase by the hepatitis С virus NS5A protein: a potential mechanism of interferon resistance//Clin.Diagn. Virol. 1998.-Vol. 10, N1.-P. 157-162.

97. Galla V., Rabbia F., Petrino R. et al. // Recenti Progr. Med. 1990. - Vol. 81. N 5.-P. 351 -355.

98. Gores G.J. Cell death by apoptosis // Gastroenterology. 1996. - Vol. 110, N5. - P.1238-1243.

99. Grovatto M., Pozzato S., Zorat F. et al. Peripheral blood neutrophils from hepatitis С virus infected patients are replication sites of the virus. // Haemotologica. 2000. - Vol.85,N4. - P.356-361.

100. Gowans EJ. Distribution of markers of hepatitis С virus infection throughout the body. // Semin: Liver Dis. 2000. - Vol.20, N1. - P.85-102.

101. Gluck T, Seelig R, Dette S et al. Parameters predicting response to alpha-interferon treatment in chronic hepatitis С // Hepatogastroenterology, 1997. Vol. 44, N 2. - P. 484-491.

102. Gregorio G.V., Pensati P., Iorio R., et al. Autoantibody prevalence in children with liver disease due to chronic hepatitis С virus (HCV) infection // Clin. Exp. Immunol. 1998. Vol. 112, № 2. - P. 471-476.

103. Hadziyannis S.J. The spectrum of extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection // J. Viral Hepat. 1997.-Vol.4, N1.- P.9-28.

104. Hadziyannis S.J., Papatheodoridis G.V., Dimou E. et al. Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis В e antigen-negative chronic hepatitis В // Hepatology. 2000. Vol. 32, № 3. - P. 567.

105. Haller O, Frese M, Kochs G. Mx proteins: Mediators of innate resistance to RNA viruses. Rev.Sci.Tech. 1998. Vol. 17, N1. - P. 220-230.

106. Hayashi N., Mita E. Fas system and apoptosis in viral hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol.12, N1. - P.223-226.

107. Heathcote E.J., Shiffman M.L., Cooksley W.G.E. et al. Peginterferon alpha-2a in-patients with chronic hepatitis С and cirrhosis // New Engl. J. Med. -2000. Vol.343, №23 P. 1673-1680.

108. Hiroishi K., Kita H., Kojima M. Cytotoxic T-lymphocyte response and viral load in hepatitis С virus infection // JlHepatol.-1997.-Vol.25, N3.-P.705-713.

109. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: The clinical spectrum of disease // Hepatology.- 1997. Vol. 26, №3, suppl. L. - P. 15-20.

110. Houghton M., Weiner A., Han J., Kuo G., Choo Q.L. Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis, development and control of viral disease // Hepatology 1991.-Vol. 14, N2.- P.381-388.

111. Honda M., Brown E.A., Lemon S.M. Stability of a stem-loop involving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis С virus RNA // RNA 1996.-Vol.2, N4.- P.955-986.

112. Ito Т., Lai M.M. An internal polypyrimidin-tract-binding protein-binding site in the hepatitis С virus RNA attenuates translation, which is relieved by the 3-untranslated sequence // Virology 1999.-Vol.254, N2.- P.288-296.

113. Kato N., Ootsuyama J., Sekiya H. et. al. Genetic drift in hypervariable region 1 of the viral genome in persistent hepatitis С virus infection // J. Virol. 1994.-Vol.68, N9.-P. 4776-4784.

114. Knolle P, Kremp S, Hohler T et al. Viral and host factors in the prediction of response to interferon-alpha therapy in chronic hepatitis С after long-term follow-up // J.Viral Hepat. 1998.-Vol.5, N2.- P.399-406.

115. Kumar U., Monjardino J., Thomas H.C. Hypervariable region of hepatitis С virus envelope protein (E2/NS1) in an agammaglobulinemic patient // Gastroenterol. 1994.-Vol.106, N5.- P. 1072-10075.

116. Ladenson P. W., Singer P. A., Ain К. В., et al. American thyroid association guidelines for detection of thyroid dysfunction. // Arch Intern Med. 2000 - Vol. 160, N8. - P. 1573 - 1575.

117. Lawal Z., Petrik J., Wong V.-S. et. al. Hepatitis С virus genomic variability in untreated and immunosuppressed patients // Virology 1997.-Vol.228, N1.-P.107-111.

118. Lemon SM, Thomas DL. Vaccines to prevent viral hepatitis // N.Engl J.Med. 1997.-Vol.336, N2.- P. 196-205.

119. Lerat H., Berby F., Trabaud M.A. et al. Specific detection of hepatitis С minus strand RNA in hematopoetic cells. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol.97, N3. - P.845-851.

120. Lindgren S., Braun H.B., Michel G., et al. Absence of LKM-1 antibody reactivity in autoimmune and hepatitis-C- related chronic liver disease in Sweden // Swed. Int. Med. Liver Club. Scand.J.Gastroenterol. 1997.-Vol.32, N1.- P.175-178.

121. Luo J.C., Hwang S.J., Li C.P., et al. Clinical significance of serum autoantibodies in Chinese patients with chronic hepatitis C: Negative role of serum viral titre and genotype // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998.-Vol. 13, N3.- P.475-479.

122. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C., et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: Randomized trial // Lancet. 2001.- Vol. 358, № 9286.-P.958-965.

123. Marcellin P.,Benhamou J.P.|//Progress in liver diseases. 1995.-Vol.13-P.247-267.

124. McAllister J., Casino C.C., Davidson F. et al. Long-term evolution of the hypervariable region of hepatitis С virus in a common-source-infected cohort // J.Virol. 1998.-Vol.72, N9.- P.4893-4905.

125. McMurray R.W. Hepatitis C-associated autoimmune disorders. Rheum // Dis. Clin. North. Am. 1998.-Vol.24, N2.- P. 353-374.

126. Mc Ornish F., Yap P.L., Dow B.C. et al. Geographical distribution of hepatitis С virus genotypes in blood donors: an international collaborative survey // J Clin Microbiol 1994.-Vol.32, N4.- P.884-892.

127. Mazzaro C,. Efremov D.G., Burrone O., et al. Hepatitis С virus, mixed cryoglobulinaemia and non-Hodgkin's lymphoma. Ital //J. Gastroenterol. Hepatol. 1998.-Vol.30, N3.- P.428-434.

128. Miller L.J., Gormon С. A., Lo V.L.W. Gut Thyroid Interrelationships//Gastroenterology.-1978.-1978.-Vol. 75. N5. -P.901-911

129. Missale G., Bertoni R., Lamonoca V. et al. Different clinical behaviors of acute hepatitis С virus infection are associated with different vigour of the anti-viral cell-mediated immune response // J.Clin.Invest. 1996.-Vol.98, N2.- P.706-714.

130. Mondelli M. Is there a role for immune responses in the pathogenesis of hepatitis С //J. Hepatol. 1996. - Vol.25, N1. - P.232-239.

131. Nelson D., Marousis C., Davis G. et al. The role of hepatitis С virus-specific cytotoxic T-lymphocytes in chronic hepatitis С // J. Immunol. -1997. Vol.158, N3. - P.1473-1481.

132. Nousbaum J.B., Pol S., Nalpas В., Landais P., Berthelot P., Brechot C. Hepatitis С virus type lb (II) infection in France and Italy. Collaborative Study Group // Ann Intern Med 1995.-Vol.122, N1,- P.161-168.

133. Nishioka M., Morshed S.A., Kono K. et al. Frequency and significance of antibodies to P450IID6 protein in Japanese patients with chronic hepatitis С // J. Hepatol. 1997.-Vol.26, N2.- P. 992-1000.

134. Perrillo R.P. The role of liver biopsy in hepatitis С // Hepatology. 1997. -Vol.26, №3, suppl.l. - P.57-61.

135. Poynard Т., McHutchison J., Manns M. et al. Impact of pegylatedinterferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С // Gastroenterology.- 2002.- Vol.122, N6.- P. 1303-1313.

136. Protzer U., Ochsendorf F.R., Leopolder-Ochsendorf A. et al. Exacerbation of lichen planus during interferon alfa-2a therapy for chronic active hepatitis С // Gastroenterology 1993.-Vol. 104, N5.- P.903-905.

137. Radkowski M., Kubicka J., Kisiel E. et al. Detection of active hepatitis С virus and hepatitis G virus/GB virus С replication in bone marrow in human subjects. // Blood. 2000. - Vol. 95, N12. - P.3986-3989.

138. Rivera J., Garcia-Monforte A., Pineda A., et al. Arthritis in patients with chronic hepatitis С virus infection // J. Rheumatol. 1999.-Vol.26, N2.- P. 420-424.

139. Shakil A.O., Conry-Cantilena C. et al. Volunteer blood donors with antibody to hepatitis С virus: clinical, biochemical, virologic, and histologic features. The Hepatitis С Study Group // Ann Intern Med 1995.-Vol.123, N2.- P.330-337.

140. Spengler U., Lechmann M., Irrgang B. et al. Immune responses in hepatitis С virus infection // J. Hepatol.-1996.-Vol.24, suppl.2.-P.20-25.

141. Silva M., Li X., Cheinquer H., Kolodny L. et al. HCV associated idiopathic thrombocytopenic purpura // Gastroenterology 1992.-Vol.102, N4.- P.A889.

142. Shimizu Y.K., Hijikata M., Iwamoto A. et. al. Neutralizing antibodies against hepatitis С virus and the emergence of neutralization escape mutant viruses //J. Virol. 1994.-Vol. 68, N4.- P.1494-1500.

143. Stolarczyk J. Liver biopsy in hepatitis // New trends in hepatology. 1996.-№92. - P.78.

144. Tsai S.L.,Lia Y.F., Chen M.H. et al. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis С virus infection: Implications for hepatitis С virus chronicity // Hepatology 1997.-Vol.25, N2.- P.449-452.

145. Tokita H., Okamoto H., Iizuka H. et al. The entire nucleotide sequences of three hepatitis С virus isolates in genetic groups 7-9 and comparison withthose in the other eight genetic groups // J.Gen.Virol. 1998.-Vol.79, N5,-P. 1847-1857.

146. Van Doom L.-J., Capriles I., Maertens G. et al. Seguence evolution of the hypervariable region in the putative envelope region E2/NS1 of hepatitis С virus is correlated with specific humoral immune responses // J.Virol. 1995.-Vol.69, N2.- P. 773-778.

147. Van Herle A.J. Thyroid nodules and thyroid cancer // Endocrinology. -New York, 1983, P. 24-41.

148. Verbaan H., Carlson J., Eriksson S., et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis С infection and the interrelationship between primary Sjogren's syndrome and hepatitis С in Swedish patients //J.Intern.Med. 1999.-Vol.245, N1.- P.127-132.

149. Wada M, Kang KB, Kinugasa A, et al. Does the presence of serum autoantibodies influence the responsiveness to interferon-alpha 2a treatment in chronic hepatitis C? //Intern. Med. 1997.-Vol.36, N2.-P.248-254.

150. Wandl UB., Nagel-Hiemke M., May D. et al. Lupus-like autoimmune disease induced by interferon therapy for myeloproliferative disorders// Clin Immunol. Immunopathol. 1992.-Vol.65, N1,- P.70-74.

151. Wood J.D., Alpers D.H., Andrews P.L.R. Fundamentals of neurogastroenterology // Gut. 1999. - Vol.45, suppl.2. - P.6-16.

152. Yoshikura H., Hijikata M. Replication of hepatitis С virus // J. Viral Hepatitis. 1996. - Vol.3, N1. - P.3-11.

153. Yuki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of disease activity during chronic hepatitis С infection to complexity of hypervariable region 1 quasispecies // Hepatology.- 1997. Vol.25, №2. - P.439-446.

154. Zehender G., Meroni L., De Maddalena C. et al. Detection of hepatitis С virus RNA in CD 19 peripheral blood mononuclear cells of chronically infected patients // J.Infect.Dis. 1997.-Vol.176, N7.- P. 1209-1214.

155. Zeuzem S., Feinman V., Rasenack J. et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis С // New Engl. J. Med.- 2000.- Vol.343, №23.-P. 1666-1672.

156. Zignego A.L., M.DeCarli, M.Monti et al.Hepatitis С virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 47, № 1. - P. 58-65.