Морфологическое и биохимическое исследование секреторной деятельности щитовидной железы при экспериментальном синдроме нетиреоидных заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, доктор медицинских наук Яглова, Наталья Валентиновна

• Яглова, Наталья Валентиновна
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Яглова, Наталья Валентиновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

Синдром нетиреоидных заболеваний: патогенетические и морфофункциональные аспекты проблемы

История проблемы

Варианты СНТЗ

Патогенетические механизмы СНТЗ

Структура ЛПС и механизмы его действия

Морфофункциональные характеристики щитовидной железы при СНТЗ

Морфофункциональная характеристика секреторного цикла фоллику- 30 лярных тироцитов

Цитология и цитофизиология популяции тучных клеток щитовидной железы

ГЛАВА 2. Материалы и методы

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований

3.1. Изменения уровня эндотоксина в сыворотке крови, морфофункциональ- 57 ная характеристика печени и изменения активности ферментов печени в сыворотке крови, цитокинового профиля и тиреоидного статуса крыс Вистар в разные сроки после введения липополисахарида Е. coli

3.2. Динамика морфофункциональных изменений щитовидной железы крыс 79 Вистар в разные сроки после введения липополисахарида Е. coli

3.3. Индивидуальные особенности реакций иммунной системы, морфофункциональных изменений щитовидной железы и тиреоидного статуса при воздействии липополисахарида Е. coli

3.4. Морфофункциональные изменения щитовидной железы в разные сроки после введения тиреотропного гормона

3.4.1. Морфофункциональные изменения щитовидной железы при воздейст- 205 вии тиреотропного гормона

3.4.2. Морфофункциональные изменения щитовидной железы при воздейст- 228 вии тиреотропного гормона при остром экспериментальном эндотоксикозе

3.5. Цитофизиологическая характеристика тучных клеток щитовидной железы

3.5.1. Цитофизиологическая характеристика тучных клеток щитовидной же- 260 лезы крыс контрольной группы

3.5.2. Цитофизиологическая характеристика тучных клеток щитовидной же- 267 лезы крыс в разные сроки после введения липополисахарида

3.5.3. Цитофизиологическая характеристика тучных клеток щитовидной же- 286 лезы крыс в разные сроки после введения тиреотропного гормона

3.5.4. Цитофизиологическая характеристика тучных клеток щитовидной же- 294 лезы в разные сроки после введения тиреотропного гормона крысам с острым эндотоксикозом

3.6. Изменения уровня эндотоксина в сыворотке крови, цитокинового профиля сыворотки крови и тиреоидного статуса крыс под действием тиреотропного гормона

3.6.1. Изменения уровня эндотоксина в сыворотке крови, морфофункцио- 308 нальная характеристика печени и изменения активности ферментов печени в сыворотке крови, цитокинового профиля и тиреоидного статуса крыс в разные сроки после введения тиреотропного гормона

3.6.2. Изменения уровня эндотоксина в сыворотке крови, морфофункцио- 321 нальная характеристика печени и изменения активности ферментов печени в сыворотке крови, цитокинового профиля и тиреоидного статуса крыс с острым эндотоксикозом в разные сроки после введения тиреотропного гормона

ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологическое и биохимическое исследование секреторной деятельности щитовидной железы при экспериментальном синдроме нетиреоидных заболеваний»

Актуальность проблемы

Синдром нетиреоидных заболеваний — дисфункция щитовидной железы, развивающаяся в острой стадии соматических заболеваний различного генеза у лиц, ранее не страдавших заболеваниями щитовидной железы, и проявляющаяся снижением продукции тиреоидных гормонов. Первые сообщения о синдроме нетиреоидных заболеваний в научной литературе появились около 30 лет назад [231]. Позднее в ряде работ были даны лабораторные характеристики синдрома нетиреоидных заболеваний при тяжелых формах инфекционных заболеваний, сепсисе, инфаркте миокарда, тяжелых травмах, трансплантации внутренних органов и ряде других заболеваний [92, 121,183, 227]. Результаты клинических исследований [123, 151, 180] показывают, что степень выраженности синдрома нетиреоидных заболеваний напрямую коррелирует с уровнем смертности пациентов реанимационных отделений и отделений интенсивной терапии, что указывает на необходимость его коррекции. Однако роль этиологических факторов и патогенетические механизмы синдрома нетиреоидных заболеваний не ясны. Многими исследователями [57, 77, 81] синдром нетиреоидных заболеваний рассматривается как гипоталамо-гипофизарная дисфункция, приводящая к снижению продукции тиреоидных гормонов, а также как нарушение периферического превращения тироксина в трийодтиронин. Практически не изучены морфологические изменения, отражающие секреторную деятельность фолликулярных тироцитов при синдроме нетиреоидных заболеваний, обусловленном различными заболеваниями. Одной из причин, объясняющих односторонний подход к объяснению механизмов развития синдрома нетиреоидных заболеваний, является хорошо изученное, сложившееся представление о функционировании гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси и принципах регуляции активности щитовидной железы [2, 12, 154]. Однако вовлеченность щитовидной железы в регуляцию практически всех процессов жизнедеятельности указывают на наличие дополнительных функциональных связей между щитовидной железой и другими органами. В последние десятилетия в научной литературе было опубликовано большое количество экспериментальных работ по изучению влияния воздействия различных физических и химических факторов, а также патологических процессов на деятельность щитовидной железы [82, 88, 218, 226]. Результаты этих исследований показали участие щитовидной железы в адаптивных, дизадаптивных и компенсаторно-приспособительных процессах, развивающихся в ответ на кратковременные и длительные воздействия на организм. Эти работы стали основой для изучения внегипофизарных путей регуляции деятельности щитовидной железы, а также послужили основой для изучения роли тиреоидных гормонов в обеспечении основных свойств живого организма — защитной реакции. Связь щитовидной железы с органами иммунной системы, ее роль в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета представляют значительный интерес для исследователей, так как открывают новые пути изучения молекулярных основ типовых патологических процессов. Следствием недостаточной изученности механизмов синдрома нетиреоидных заболеваний при различных заболеваниях является отсутствие патогенетически обусловленных подходов к его коррекции. Особую важность патогенетически обусловленные методы коррекции синдрома нетиреоидных заболеваний приобретают при лечении заболеваний, сопровождающихся синдромом полиорганной недостаточности. К таким заболеваниям относится в частности сепсис и тяжелые формы инфекционно-воспалительных заболеваний. Смертность при сепсисе в Российской Федерации по данным Министерства здравоохранения и социального развития составляет 24-25%. Таким образом, изучение механизмов СНТЗ, его проявлений на разных структурно-функциональных уровнях, влияния на деятельность других органов и систем, позволило бы оптимизировать методы лечения тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний, а также расширить представления о внегипофизарной регуляции деятельности щитовидной железы в норме и патологии, что и обусловило цель нашего исследования.

Цель исследования: изучение морфологических и биохимических изменений секреторной деятельности щитовидной железы при синдроме нетиреоидных заболеваний и обоснование методов его коррекции.

Задачи исследования: 1. Изучить морфологические проявления секреторной деятельности фолликулярных клеток щитовидной железы при развитии синдрома нетиреоидных заболеваний, обусловленного острым грамотрицательным бактериальным эндотоксикозом, вызванным введением липополисахарида Е. соН.

2. Провести биохимический анализ изменений тиреоидного статуса в разные сроки после введения липополисахарида и изучить зависимость между изменениями концентраций гормонов и эндотоксина в сыворотке крови.

3. Оценить изменения концентрации основных провоспалительных и иммуноре-гуляторных цитокинов в сыворотке крови и культуральной среде клеток селезенки в разные сроки после введения липополисахарида во взаимосвязи с изменениями концентрации тиреоидных и тиреотропного гормонов.

4. Изучить морфологические проявления секреторной деятельности фолликулярных клеток щитовидной железы при регрессе синдрома нетиреоидных заболеваний и их особенности в зависимости от выраженности реакций иммунной системы.

5. На основании полученных данных об изменениях секреторной деятельности щитовидной железы при остром грамотрицательном эндотоксикозе обосновать методологические подходы к коррекции синдрома нетиреоидных заболеваний.

6. Исследовать морфологические проявления секреторной деятельности щитовидной железы при коррекции синдрома нетиреоидных заболеваний.

7. Изучить цитофизиологические характеристики тучных клеток щитовидной железы и способы выделения ими секреторного материана в разные сроки развития экспериментального синдрома нетиреоидных заболеваний и при его коррекции.

8. Изучить биохимические показатели тиреоидного статуса при коррекции экспериментального синдрома нетиреоидных заболеваний.

9. Изучить изменения концентрации эндотоксина, провоспалительных и имму-норегуляторных цитокинов и активности индикаторных, экскреторных и секреторных ферментов печени в сыворотке крови и морфологические изменения печени при коррекции экспериментального синдрома нетиреоидных заболеваний.

Научная новизна:

Впервые установлено, что наряду с центральным существует периферический механизм развития синдрома нетиреоидных заболеваний при остром грамотрицательном бактериальном эндотоксикозе. Периферический механизм заключается в разобщающем действии липополисахарида на фазы секреторного цикла фолликулярных тироцитов и проявляется усилением синтеза тиреоглобулина и его депонирования в полости фолликулов, и снижением его резорбции и расщепления лизосо-мами.

Впервые охарактеризованы структурные изменения фолликулярных тироци-тов крыс при развитии и регрессе синдрома нетиреоидных заболеваний, обусловленного острым грамотрицательным бактериальным эндотоксикозом. Ранние сроки развития синдрома нетиреоидных заболеваний характеризуются усилением синтетических процессов в фолликулярных клетках, слабой выраженностью резорбции и расщепления тиреоглобулина в периферической зоне долей и признаками неэффективной резорбции в центральной зоне долей щитовидной железы. На более поздних сроках появляются деструкция митохондрий с последующим усилением лизосо-мальной реакции, признаки макропиноцитоза коллоида. Регресс синдрома нетиреоидных заболеваний морфологически характеризуется усилением и синхронизацией процессов синтеза, резорбции и расщепления тиреоглобулина лизосомами фолликулярных тироцитов.

Впервые выявлены индивидуальные особенности морфологических проявлений секреторных процессов в щитовидной железе в зависимости от выраженности реакций иммунной системы и характеризующиеся различными размерами фолликулов и скоростью процессов резорбции тиреоглобулина фолликулярными тироцитами.

Установлен и охарактеризован молекулярный способ выделения секреторного материала тучными клетками щитовидной железы при воздействии липополисаха-рида.

Впервые обнаружена обратная зависимость между содержанием эндотоксина и тиреоидных гормонов в сыворотке крови при остром грамотрицательном бактериальном эндотоксикозе, что указывает на важную роль эндотоксина грамотрицатель-ных бактерий в регуляции функций щитовидной железы. Доказано, что патогномо-ничным симпотомом синдрома нетиреоидных заболеваний при остром грамотрицательном эндотоксикозе является снижение концентрации тироксина в сыворотке крови, а не трийодтиронина, как считалось ранее.

Разработан и патогенетически обоснован эффективный подход к коррекции синдрома нетиреоидных заболеваний при остром грамотрицательном бактериальном эндотоксикозе, основанный на введении супрафизиологической дозы тиреотропного гормона. Установлено, что ТТГ оказывает иммуномодулирующее и гепатотропное действие.

Практическая значимость:

Полученные в эксперименте данные о морфологических и функциональных изменениях щитовидной железы, печени, цитокинового профиля, при развитии синдрома нетиреоидных заболеваний и его коррекции тиреотропным гормоном могут быть рекомендованы для разработки новых и совершенствования существующих методов лечения тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями, включая эндотоксиновый бактериальный шок.

Полученные новые данные о наличии периферического внегипофизарного механизма регуляции секреторных процессов в клетках щитовидной железы, о роли эндотоксина в регуляции активности фолликулярных тироцитов и о взаимосвязи выраженности иммунного ответа организма и активности щитовидной железы открывают новые направления в разработке подходов к оценке тяжести состояния больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями, сопровождающимися эндо-токсинемией.

При морфологической оценке функциональной активности щитовидной железы необходимо учитывать, что известные морфологические критерии повышенной функциональной активности (увеличение высоты фолликулярных тироцитов, размеров их ядер, появление ШИК-положительных включений в цитоплазме фолликулярных тироцитов) могут наблюдаться и при пониженной продукции тиреоидных гормонов.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре гистологии, цитологии, эмбриологии ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов и кафедре биологической химии лечебного факультета ГОУ ВПО Российский медицинский государственный университет Росздрава. Положения, выносимые на защиту:

1. В развитии синдрома нетиреоидных заболеваний при остром грамотрицатель-ном бактериальном эндотоксикозе принимают участие периферический и центральный механизмы, заключающиеся, соответственно, в нарушении секреторной деятельности фолликулярных тироцитов под воздействием липополисахарида и снижении секреции тиреотропного гормона гипофизом.

2. Липополисахарид оказывает на щитовидную железу амбивалентное действие, являясь с одной стороны активатором фазы синтеза, а с другой, ингибитором фазы резорбции и расщепления тиреоглобулина в фолликулярных тироцитах, и играет ведущую роль в развитии синдрома нетиреоидных заболеваний при остром грамотри-цательном эндотоксикозе. Сочетание воздействия липополисахарида с дефицитом тиреотропного гормона характеризуется возникновением разнонаправленных мор-фодинамических процессов в периферической и центральной зонах долей щитовидной железы и большей сбалансированностью процессов синтеза, выделения и резорбции тиреоглобулина в центральной зоне по сравнению с периферической зоной долей щитовидной железы. Регресс синдрома нетиреоидных заболеваний характеризуется уменьшением размеров фолликулов и восстановлением баланса между фазами секреторного цикла фолликулярных тироцитов.

3. Выраженность поляризации иммунного ответа по ТЫ типу влияет на темпы присоединения центрального механизма развития синдрома нетиреоидных заболеваний к периферическому, что объясняет наличие различных вариантов синдрома нетиреоидных заболеваний с повышенным и пониженным уровнем тиреотропного гормона в сыворотке крови.

4. Тучные клетки щитовидной железы при воздействии липополисахарида усиливают выделение секреторного материала преимущественно молекулярным способом. Развитие системного воспалительного ответа приводит к усилению выделения секреторного материала тучными клетками, как молекулярным способом, так и путем экзоцитоза содержимого секреторных гранул.

5. Введение тиреотропного гормона в супрафизиологических дозах обеспечивает восстановление процессов резорбции и расщепления тиреоглобулина в фолликулярных тироцитах, повышает содержание связанных, а затем и свободных фракций тиреоидных гормонов в сыворотке крови, оказывает иммуномодулирующее и гепа-тотропное действие.

Заключение диссертации по теме «Клеточная биология, цитология, гистология», Яглова, Наталья Валентиновна

ВЫВОДЫ

1. При остром грамотрицательном эндотоксикозе у крыс Вистар развивается синдром нетиреоидных заболеваний, характеризующийся нарушением секреторной деятельности фолликулярных клеток щитовидной железы и снижением концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Выявленные закономерности изменений морфологических и биохимических показателей функционирования щитовидной железы вызваны периферическим и центральным механизмами, лежащими в основе нарушения секреторной деятельности фолликулярных тироцитов. Периферический механизм обусловлен непосредственным влиянием липополисахарида на секреторную деятельность фолликулярных тироцитов, а центральный - уменьшением на фоне системного воспалительного ответа продукции гипофизом тиреотропного гормона.

2. Ранняя стадия развития синдрома нетиреоидных заболеваний обусловлена действием периферического механизма и морфологически проявляется усилением признаков синтетических процессов в фолликулярных тироцитах на фоне снижения или отсутствия признаков резорбции и расщепления лизосомами тиреоглобулина в периферической зоне долей, или неэффективной его резорбции фолликулярными ти-роцитами (накопление множественных коллоидных капель в цитоплазме фолликулярных тироцитов и отсутствие их контакта с лизосомами) в центральной зоне долей щитовидной железы, а также уменьшением десквамации фолликулярного эпителия.

3. Присоединение к периферическому центрального механизма развития синдрома нетиреоидных заболеваний проявляется разнонаправленностью морфодинамических процессов в периферической и центральной зонах долей щитовидной железы. В периферической зоне наблюдается преобладание процессов синтеза тиреоглобулина над процессами его резорбции. В центральной же зоне отмечается относительная сбалансированность процессов синтеза и резорбции тиреоглобулина в фолликулярных тироцитах. Набухание и гибель митохондрий и усиление лизосомальной реакции в фолликулярных тироцитах наблюдается в обеих зонах щитовидной железы.

4. Изменения концентрации тироксина и трийодтиронина имеют обратную зависимость от содержания эндотоксина в сыворотке крови. Снижение концентрации связанного с транспортными белками тироксина, а не трийодтиронина, является основным признаком синдрома нетиреоидных заболеваний при остром грамотрицательном эндотоксикозе. Низкий уровень тироксина обусловлен уменьшением его продукции щитовидной железой, а не снижением связывающей активности транспортных белков сыворотки крови. Уменьшение продукции тироксина щитовидной железой сопровождается увеличением образования трийодтиронина, а на поздних стадиях также и усилением резорбции тиреоглобулина тироцитами путем макропи-ноцитоза, что является компенсаторными механизмами, направленным на нормализацию тиреоидного статуса организма.

5. Увеличение секреции тиреотропного гормона при повышенном уровне эндотоксина в сыворотке крови не приводит к восстановлению функциональной активности щитовидной железы и повышению концентрации тиреоидных гормонов в сыворотке крови. Регресс синдрома нетиреоидных заболеваний происходит только после снижения уровня эндотоксина в крови, что указывает на ключевую роль действия липополисахарида на продукцию гормонов фолликулярными тироцитами.

6. Введение липополисахарида крысам приводит к изменению ряда биохимических показателей: повышению концентрации неоптерина в сыворотке крови и ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-12 и интерферона-у в культуральной среде клеток селезенки и сыворотке крови, что свидетельствует о поляризации иммунного ответа по ТЫ типу. При более выраженной продукции провоспалительных и ТЫ цитокинов снижение секреции тиреотропного гормона (центральный механизм развития синдрома нетиреоидных заболеваний) происходит в более поздние сроки, о чем свидетельствует повышенный уровень тиреотропного гормона в крови в сочетании со сниженным содержанием тиреоидных гормонов. При менее выраженной продукции провоспалительных и ТЫ цитокинов центральный механизм развития синдрома нетиреоидных заболеваний включается в более ранние сроки и характеризуются снижением тиреотропного гормона на фоне пониженных значений тиреоидных гормонов и более высокого уровня эндотоксина в сыворотке крови.

7. Выявлены особенности морфологических изменений щитовидной железы при синдроме нетиреоидных заболеваний в зависимости от выраженности реакций иммунной системы. При более выраженной продукции ТЫ цитокинов наблюдаются меньшие размеры фолликулов и преобладание признаков синтеза тиреоглобулина над его резорбцией. При менее выраженной продукции ТЫ цитокинов наблюдаются более крупные размеры фолликулов, а также выраженные проявления неэффективной резорбции тиреоглобулина в центральной зоне долей щитовидной железы.

8. Морфологическими проявлениями регресса синдрома нетиреоидных заболеваний является усиление синтетической и резорбционной активности фолликулярных тироцитов как в центральной, так и периферической зонах, восстановление баланса между синтезом тиреоглобулина, его выделением в полость фолликулов и резорбцией с последующим внутриклеточным расщеплением лизосомальными ферментами. У крыс с менее выраженной продукцией ТЫ цитокинов указанные процессы развиваются преимущественно в центральной зоне щитовидной железы, а у крыс с более выраженной продукцией ТЫ цитокинов - в центральной и периферической зоне, что определяет различия в сроках восстановления тиреоидного статуса организма.

9. По морфометрическим данным изменения секреторной активности фолликулярных тироцитов периферической зоны долей щитовидной железы крыс как в условиях действия липополисахарида, так и у контрольных животных, более ритмичные и упорядоченные, по сравнению с центральной зоной. Это свидетельствует об участии периферической зоны долей щитовидной железы в обеспечении базальной секреции тиреоидных гормонов, а центральной - в адаптивной, в ответ на действие стрессорных факторов.

10. При воздействии липополисахарида тучные клетки щитовидной железы крыс усиливают выделение секреторных продуктов молекулярным способом, что проявляется оводнением гиалоплазмы вокруг секреторных гранул, растворением их содержимого и последующим его выделением в цитоплазму. Развитие системного воспалительного ответа усиливает накопление секреторного материала в тучных клетках, а затем его выделение как дегрануляцией, так и молекулярным способом.

11. Применение тиреотропного гормона в супрафизиологической дозе является патогенетически обоснованным и эффективным методом коррекции синдрома нетиреоидных заболеваний при остром бактериальном эндотоксикозе. Однократное введение тиреотропного гормона синхронизирует фазы секреторного цикла, усиливает резорбцию и расщепление тиреоглобулина, синтетические процессы в фолликулярных тироцитах, а также способствует обновлению их популяции.

12. Введение тиреотропного гормона при остром грамотрицательном бактериальном эндотоксикозе приводит к последовательному повышению концентрации в сыворотке крови сначала менее активного гормона - тироксина, а затем более активного - трийодтиронина, а также к созданию в системном кровотоке депо гормонов в виде их связи с транспортными белками, что является наиболее благоприятной формой коррекции синдрома нетиреоидных заболеваний, так как не приводит к резкому увеличению наиболее активных свободных форм гормонов.

13. Введение тиреотропного гормона при остром грамотрицательном бактериальном эндотоксикозс оказывает иммуномодулирующее действие, снижая синтез про-воспалительных и ТЫ цитокинов и повышая синтез иммунорегуляторного противовоспалительного трансформирующего фактора роста-Р в сыворотке крови. Тирео-тропный гормон также оказывает гепатотропное действие, проявляющееся снижением активности в сыворотке крови индикаторных и экскреторных и повышением активности секреторных ферментов и уменьшением выраженности дистрофических изменений гепатоцитов.

В заключение выражаю глубокую благодарность моим учителям и научным консультантам доктору медицинских наук профессору Ольге Васильевне Макаровой и академику РАМН, доктору медицинских наук профессору Темирболату Темболато-вичу Березову.

376

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное морфофункциональное исследование СНТЗ при остром грамот-рицательном эндотоксикозе установило, что СНТЗ является не только универсальной реакцией ЩЖ на патологические процессы, протекающие в организме, но и может иметь характерные особенности, связанные с непосредственным воздействием на секреторные процессы в фолликулярных тироцитах. Повышение уровня эндотоксина в системном кровотоке приводит к выраженным изменениям секреторного цикла фолликулярных тироцитов, заключающимся в усилении синтеза и выделения ти-реоглобулина в полость фолликулов и снижении скорости процессов резорбции и расщепления тиреоглобулина, то есть существует периферический механизм изменения функциональной активности ЩЖ, отличный от центрального, проявляющегося снижением скорости секреторных процессов в фолликулярных тироцитах (рис.267). Периферический механизм ТЗ является ведущим в развитии СНТЗ. Прекращение действия ЛПС на фолликулярные тироциты приводит к синхронизации фаз их секреторного цикла. Присоединение центрального механизма зависит от степени поляризации иммунитета по ТЫ типу. Наиболее быстро центральный механизм присоединяется к периферическому при менее выраженной поляризации иммунного ответа по ТЫ типу. Этим объясняется наличие двух типов СНТЗ при тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваниях с повышенным и пониженным уровнем ТТГ в сыворотке крови, описанных в научной литературе. Динамическое исследование изменений ЩЖ позволило выявить морфологические признаки СНТЗ на ранних и поздних стадиях ее развития как на светооптическом, так и ультраструктурном уровне, свидетельствующих как о нарушениях секреторных процессов, так и компенсаторных изменениях, направленных на повышение продукции гормонов. Полученные данные позволили опровергнуть имеющуюся точку зрения, что СНТЗ начинается с нарушения превращения Т4 в ТЗ, и лишь по мере развития основного заболевания к снижению концентрации ТЗ в сыворотке крови присоединяется снижение Т4.

ПОВЫШЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ЛПС В СИСТЕМ НОМ КРОВОТОКЕ

ЕРИ

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ СНТЗ

14 ПОСЛЕ ВВЕДЕНИЯ ЛПС

СИНТЕЗ ФНО-а И ТЫ ЦИТОКИНОВ

ЗАПУСК СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА

УСИЛЕНИЕ СИНТЕЗА И СНИЖЕНИЕ РЕЗОРБЦИИ И РАСЩЕПЛЕНИЯ ТИРЕОГЛОБУЛИНА

ДЕПОНИРОВАНИЕ ПРОГОР-монов В ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ

ГИПОТАЛАМО

ГИПОФИЗАРНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ

МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ СНТЗ

ВВЕДЕНИЕ ТТГ

СНИЖЕНИЕ ПРОДУКЦИИ Т4

СНИЖЕНИЕ СКОРОСТИ СЕКРЕТОРНЫХ ПРОЦЕССОВ

ПОРАЖЕНИЕ ПЕЧЕНИ

РЕГРЕСС СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА

ПОВЫШЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ТТГ ГИПОФИЗОМ

СНИЖЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ ЛПС В СИСТЕМНОМ КРОВОТОКЕ

ПОВЫШЕНИЕ ПРОДУКЦИИ 14

УСИЛЕНИЕ СИНТЕЗА, РЕЗОРБЦИИ И РАСЩЕПЛЕНИЯ ТИРЕОГЛОБУЛИНА

Рис. 267. Схема развития и регресса СНТЗ при остром грамотрицательном эндотоксикозе и точки приложения коррегирующего воздействия ТТГ. Условные обозначения: X - блокирование звеньев патогенеза СНТЗ и поражения печени тиреотропным гормоном.

Выявленные нарушения секреторной активности фолликулярных тироцитов позволили разработать патогенетический способ коррекции, заключающийся в усилении и синхронизации процессов резорбции и расщепления тиреоглобулина с процессами его синтеза с помощью повышенной дозы ТТГ. Введение ТТГ в супрафи-зиологической дозе привело к повышению концентрации связанного с сывороточными белками Т4 и ТЗ, опровергнув ранее существовавшую гипотезу о нарушении связывающей способности транспортных белков крови как одного из механизмов СНТЗ.

Помимо восстановления тиреоидного статуса выявлен иммуномодулирующий эффект ТТГ, связанный со снижением продукции провоспалительных и ТЫ цитоки-нов, а также положительный эффект на морфофункциональные показатели печени, являющейся одним из основных органов-мишеней ЛПС (рис.267), что открывает новые потенциальные возможности для применения ТТГ при лечении воспалительных заболеваний, вызванных грамотрицательными микроорганизмами.

Исследование морфофункциональных изменений периферической и центральной зонах долей ЩЖ в норме, при воздействии ЛПС и ТТГ позволило дополнить и переоценить имеющиеся данные о гетерофункциональности различных участков паренхимы ЩЖ. Полученные данные позволяют рассматривать периферическую зону как зону ритмичного функционирования, обеспечивающую базальную продукцию тиреоидных гормонов, а центральную —- как зону экстренного реагирования, обеспечивающего функциональную секрецию гормонов. Исследование тучных клеток ЩЖ показало, что основным способом выделения ими секреторного материала при действии указанных факторов является молекулярный способ, в основе которого лежит растворение содержимого секреторных гранул и выведения его в цитоплазму.

Полученные данные раскрывают ранее неизвестные механизмы функционирования ЩЖ и роль гормонов ЩЖ и ТТГ в обеспечении защитных реакций организма, а также их органотропное действие и дают новое направление исследованиям роли различных биологически активных веществ, бактериальных антигенов в регуляции секреторной деятельности эндокринных желез, а также поиску новых эффективных методов коррекции дисфункций ЩЖ при различных соматических заболеваниях.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Яглова, Наталья Валентиновна, 2011 год

1. Авцын А.П., Шахламов В А. Ультраструктурные основы патологии клетки. АМН СССР. — М.: Медицина, 1979, 320с., ил.

2. Алешин Б.В., Губский В.И. Гипоталамус и щитовидная железа. — М., Медицина. — 1983. — 184с.

3. Анашкина E.H. Гистофизиология популяций популяций тканевых базофилов щитовидной и околощитовидной желез крыс. Автореф. дисс. . канд. биол. наук. -Ярославль, 2001. 20с.

4. Быков В.Л. Развитие и гетерогенность тучных клеток. // Морфология. — 2000. —№.2. —С.86-92.

5. Власова З.А. Функциональная морфология щитовидной железы при атеросклерозе: Автореф. дисс. докт. мед. наук. Л., 1971. - 38 с.

6. Гайдарская Е.А. Функциональная морфология щитовидной железы у взрослого населения г. Новгорода: Автореф. дисс.канд. мед. наук. Л., 1975. - 29 с.

7. Голья Ф. Биологические эффекты 3,5-дийидотиронина. // Биохимия. — 2005. — Т.70. —С.203-215.

8. Гордиенко В.М., Козырицкий В.Г. Ультраструктура желез эндокринной системы. — Киев: Здоров'я, 1978. — 288с.

9. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. — СПб. — ООО «Издательство Фолиант». — 2008. — 552с.

10. Линднер Д.П., Поберий И.А., Розкин М.Я., Ефимов B.C. Морфометрический анализ популяции тучных клеток. // Архив патологии. — 1980. — Т.42, №6. — С.60-64.

11. Мариотги С. Нормальная физиология гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и ее связь с другими эндокринными железами и нервной системой. // Клиническая и экспериментальная тиреодология. — 2003. — Т.1. — №4. — С. 10-17.

12. Мишнев О. Д., Щегол ев А.И. Печень при эндотоксикозах. — М.: Изд. РАМН, 2001. —236с.

13. Молекулярная эндокринология. Фундаментальные исследования и их отражение в клинике: Пер. с англ./ Под ред. Б.Д. Вайнтрауба.— М.: Медицина, 2003. — 496с.: ил.

14. Пак С.Г., Грачев C.B., Белая О.Ф., Малов В.А., Асташкин Е.И. Патогенетические аспекты синдрома интоксикации в клинике инфекционных болезней. // Вестник РАМН. — 2008. —№11. — С.33-41.

15. Писарев В.Б., Богомолова Н.В., Новочадов В.В. Бактериальный эндотокси-коз: взгляд патолога. —Волгоград.: Изд-во ВолГМУ, 2008. — 308с.

16. Симбирцев A.C. Толл-белки: специфические рецепторы неспецифического иммунитета. Иммунология. 2005. №6. с.368-377.

17. Уикли Б. Электронная микроскопия для начинающих: Пер. с англ. — М.: Мир, 1975. —319с.

18. Харланова Н.Г. Закономерности биологического действия эндотоксина Е. coli на ультраструктуру органов-мишеней: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — М., 2001. —37с.

19. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. Руководство. — СПб: СОТИС, 2002. — 288с.

20. Хмельницкий O.K. Щитовидная железа жителей Санкт-Петербурга в норме и при патологии. — СПб.: Изд. Дом СПбМАПО, 2003. —228с.

21. Черенков И.А., Глумова В.А., Чучкова H.H. Морфологические особенности щитовидной железы человека в различных экологических условиях. // Современные наукоемкие технологии. — 2005. — №2. — С.48.

22. Яглов В.В. Цитологическое и гистохимическое исследование секреторной деятельности хромаффиннных клеток мозгового вещества надпочечника. Автореф. дис. канд.мед.наук. —М., 1966. — 15с.

23. Яковлев М.Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксемия — эн-дотоксиновая агрессия —SIR-синдром и полиорганная недостаточность, как звенья одной цепи. // Бюлл. ВНЦ РАМН. — 2005. — №1. — С. 15-18.

24. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксемия в физиологии и патологии человека: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. — М., 1993. — 55с.

25. Ackermann L., Pelkonen J., Harvima I. Staphylococcal enterotoxin В inhibits the production of IL-4 in a human mast cell line HMC-1. // Immunology. -— 1998. — V.94.1. P.247-252.

26. Adamson L., Ingbar S. Some properties of stimulatory effect of thyroid hormones on amino acid transport by embryonic chick bone. // Endocrinology. — 1967. — V.81.1. P.1372-1378.

27. Adler S., Wartofsky L. The nonthyroidal illness syndrome. // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. — 2007. — V.36. — P.657-672.

28. Afandi В., Schussler G., Arafeh A., Boutros A., Yap M., Finkelstein A. Selective consumption of thyroxine-binding globulin during cardiac bypass surgery. // Metabolism.2000. — V.49, No.2. — P.270-274.

29. Agwunobi A., Reid C., Maycock P., Little R., Carlson J. Insulin resistance and substrate utilization in human endotoxinemia. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — V.85, No. 10. — P.3770-3778.

30. Aimers W. Exocytosis. // Annu. Rev. Physiol. — 1990. — V.52. — P.607-624.

31. Amma L., Campos-Barros A., Wang Z., Vennstrom В., Forrest D. Distinct tissue-specific roles for thyroid hormone receptors beta and alpha 1 in regulation of typel deio-dinase expression. // Mol. Endocrinol. — 2001. — V.15, No.3. — P.467-475.

32. Anderson H., Kohn L., Kohn A., Bernardini I., Blom H., Tietze F., Gahl W. Characterization of lisosomal monoiodthyrosine transport in rat thyroid cells. // J. Biol. Chem.1990. — V.265. — P.10950-10954.

33. Arem R., Wiener J, Kaplan S., Kim H., Reichlin S., Kaplan M. Reduced tissue thyroid hormone levels in fatal illnesses. // Metabolism. — 1993. — V.42. — P.1102-1108.

34. Bacci V., Schussler G., Kaplan T. The relationsheep between serum triiodothyronine and thyrotropine during systemic illness. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1982. — V.54. — P.1229-1235.

35. Balboni G., Catini C., Gheri G. Role of the mastocytes during functional activation of the thyroid. // Bull. Assoc. Anat. — 1980. — V.84. — P.55-58.

36. Barath P. The fate of serotonin released from the intrathyroidal mast cells in albino rat. //Endocrinologie. — 1976. — V.67, No.l. — P. 111-114.

37. Barrington E. Some endocrinological aspects of the protochordata. In: Gorbman A., editor. Comparative Endocrinology. New York: John Wiley and sons Inc; 1959. -p.250.

38. Bassett J., Harvey C., Williams G. Mechanisms of thyroid hormone receptor-specific nuclear and extra nuclear actions.// Mol. Cell. Endocrinol. — 2003. — Y.213. — P.l-11.

39. Becker R., Yaughan G., Zeidler M., Seraile L. Goldfarb I. Mansour E., McManus W., Pruitt B., Mason A. Hypermetabolic low triiodothyronine syndrome of bum injury. // Crit. Care Med. — 1982. — V.10. — P.870-875.

40. Beckett G. Thyroid function and thyroid function tests in non-thyroidal illness. // CPD Bulletin: Clinical Biochemistry. — 2006. — V.7. — P.107-116.

41. Beigneux A., Moser A., Shigenaga J., Grunfeld C., Feingold K. Sick euthyroid syndrome is associated with decreased TR expression and DNA binding in mouse liver. // American Journal of Physiology and Metabolism. 2003.V.284. No.l. P.E228-E236.

42. Berk P., Korenblat K. Approach to the patient with jaundice or abnormal liver test results. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007: chap 150.

43. Berndorfer U., Wilms H., Herzog V. Multimerization of thyroglobulin during extracellular storage: isolation of highly cross-linked TG from human thyroids. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. — V.81. — P. 1918-1926.

44. Beylot M. Regulation of in vivo ketogenesis: role of free fatty acids and control by epinephrine, thyroid hormones, insulin and glucagon.// Diabetes Metab. — 1996. — V.22. — P.299-304.

45. Bianco A., Nunes M., Douglas C. Influence of mast cells on thyroid function. // Endocrinol. Exp. — 1983. — V. 17, No.2. — P.99-106.

46. Bianco A., Salvatore D., Gereben B., Berry M., Larsen P. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases. // Endocr. Rev. — 2002. — V.23, No.l. — P.38-89.

47. Boelen A., Kwakkel J., Platvoet-Ter Schiphorst M., Baur A., Kohrle J., Wiersinga W. Contribution of interleukin-12 to the pathogenesis of nonthyroidal illness. // Hormone and Metabolic Research. — 2004. — V.36. — No.2. — P. 101-106.

48. Boelen A., Platvoet-Ter Schiphorst M., Bakker O., Wiersinga W. The role of cytokines in the lipopolisaccharide-induced sick euthyroid syndrome in mice. // J. Endocrinol. 1995. V.146, No.3. — P .475-483.

49. Boelen A., Platvoet-Ter Schiphorst M., Wiersinga W. Association between serum interleukin-6 and serum 3,5,3'-triiodothyronine in nonthyroidal illness. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — V.80, No.6.— P. 1695-1699.

50. Brent G., Herschman J. Thyroxine therapy in patients with severe non-thyroidal illnesses and lower serum thyroxine concentration. // J. Clin. Endorinol. Metab. — 1986. — V.63,No.l. —P.l-8.

51. Burman K., Wartofsky L. Endocrine end metabolic dysfunction syndromes in the critically ill: thyroid function in the intensive care unit settings. // Crit. Care Clin. — 2001. —V.17.—P.43-57.

52. Catini C., Legnaioli M. Role of mast cells in health: daily rhythmic variations in their number, exocytosis activity, histamine and serotonin content in the rat thyroid gland. // Eur. J. Histochem. — 1992. — V.36, No.4. — P.501-516.

53. Caton P., Nayuni N., Corder R. Endotoxin induced hyperlactatemia hypoglycemia is linked to decreased mitochondrial phosophoenolpyruvate carboxykinase. // Life Sci. — 2009. — V.84, No.21-22. — P.738-744.

54. Caulfield J., Lewis R., Hein A., Austen K. Secretion in dissociated human pulmonary mast cells. Evidence for solubilization of granule contents before discharge. // J. Cell. Biology. — 1980. — V.85. — P.299-311.

55. Chang L., Zhao J., Yang J., Zhang Z., Du J., Tang Z. Therapeutic effects of ghre-lin on endotoxic shock in rats. // Eur. J. Pharmacol. — 2003. — V.473, No.2-3. — P.171-176.

56. Chopra I. Clinical review 86: euthyroid sick syndrome: is it a misnomer? // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — V.82, No.2. — P.329-334.

57. Crivellato E., Perissin N., Ribatti D. Ultrastructural morphology of adrenal chromaffin cells indicative of a process of piecemeal degranulation. // Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell. Evol. Biol. — 2003. — V.270, No.2. — P.103-108.

58. Crivellato E., Ribatti D. The mast cell: an evolutionary perspective. // Biol. Rev.2010. — V.85, No.2 — P.347-360.

59. Croner N., Hohenberger W., Jeschke M. Hepatic gene expression during en-dotoxemia. //J. Surg. Res. — 2009. — V. 154. No.l. — P. 126-134.

60. Csako G., Zweig M., Benson C., Ruddel M. On the albumin dependence of the measurement of free thyroxin. II. Patients with non-thyroidal illness. // Clin. Chem. 1987. V.33. No.l. P.87-92.

61. Dayan C., Panocker V. Novel insights into thyroid hormones from the study of common genetic variation. //Nat. Rev. Endocrinol. 2009. V.5. No.4. P.211-218.

62. De Forteza R., Banovac K., Koren E. // Effect of mast cell chimase on the morphology of thyroid cells in vitro. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1992. — V.99, No.l.1. P.133-140.

63. De Groot L. "Non-thyroidal illness syndrome" is functional central hypothyroidism, and if severe, hormone replacement is appropriate in light of present knowledge. // J. Endocrinol. Invest. — 2003. — V.26. P.l 163-1170.

64. De Groot L. Non-thyroidal illness syndrome is a manifestation of hypothalamic-pituitary disfunction, and in view of current evidence, should be treated with appropriate replasement therapies. // Crit. Care Clin. — 2006. — V.22, No. 1. — P.57-86.

65. De Jongh F., Jobsis A., Elte J. Thyroid morphology in lethal non-thyroidal illness: a post-mortem study. // Eur. J. Endocrinol. — 2001. — V.144. — P.221-226.

66. De Lloyd A., Bursell J., Gregory J., Rees D., Ludgate M. TSH receptor activation and body composition. // J. Endocrinol. — 2010. — V.204. — P. 13-20.

67. Derwahl M., Broecker M., Kraiem Z. Thyrotropin May Not Be the Dominant Growth Factor in Benign and Malignant Thyroid Tumors. // J. Clin. Endorinol. Metab. — 1999. — V.84. — P.829-834.

68. Di Nardo A., Vitiello A., Gallo R. Cutting edge: mast cell antimicrobial activity is mediated by expression of cathelicidin antimicrobial peptide. // J. Immunol. — 2003. — Vol.170. —P.2274-2278.

69. Dillman W. Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart. // Am. J. Med. — 1990. — V.88. — P.626-639.

70. Docter R., Krenning E., de Jong M., Hennemann G. The sick euthyroid syndrome: changes in thyroid hirmone serum parameters and hormone metabolism. // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 1993. — V.39. — P.499-518.

71. Dumont J., Lamy F., Roger P., Maenhaut C. Physiologigal and patological regulation of thyroid cell proliferation and differentiation by thyrotropine and other factors. // Physiological review. — 1992. — V.13. — P.596-611.

72. Dumont J., Maenhaut C, Pirson I, Baptist M, Roger PP. Growth factors controlling the thyroid gland. // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. — 1991. — V.5, No.4. — P.727-754.

73. Dumont IE. The action of thyrotropin on thyroid metabolism. // Vitam. Horm. — 1971. — V. 29. — P.287-412.

74. Dunn J. Thyroglobulin: chemistry and biosyntesis. In: The Thyroid. A fundamental and clinical text, edited by Braverman L., Utiger R. Philadelphia, PA: LippincottRaven, 1996. P.85-95.

75. Dvorak A. Human mast cells. In: Advances in anatomy, embryology and cell biology. //Berlin. Springer Verlag. — 1989. —V.l 14. — P. 1-107.

76. Eber B., Schumacher M., Langsteger W., Zweiker R.,Fruh\vald F., Poran R., Gasser R. Eber O., Klein W. Changes in thyroid hormone parameters after acute myocardial infarction. // Cardiology. — 1995. — Y.66, No.2. — V.152-156.

77. Eisenbarth S., Piggot D., Huleatt J. Lipopolysaccharide-enchanced, toll-like receptor-dependent T helper cell type 2 responses to inhaled antigen. // J. Exp. Med. — 2002.

78. V.196. No. 12. — P.1645-1651.

79. Ekholm R., Byorkman U. Thyroid structure and synthesis of thyreoglobulin. // Ann. Clin. Res. — 1972. — V.4. — P.64-69.

80. Ericson L. Exocytosis and endocytosis in the thyroid cell. // Mol. Cell. Endocrinol.1981. — V.22. — P.1-24.

81. Ericson L., Hakanson R., Melander A., Owman C., Sundler F. TSH-induced release of 5-hydroxitryptamine and histamine from rat thyroid mast cells. // Endocrinology.1972. — V.90, No.3. — P.795-801.

82. Essentials of glycobiology. 2nd edition. Ed. A. Varki et al. CSH Press.2009. 784pp.

83. Fisher D., Oddie T., Thompson C. Thyroidal thyronine and non-thyronine iodine secretion in euthyroid subjects. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1971. — V.33. — P.647.

84. Foster M., Montesino-Rodriguez E., Dorshkind K. Proliferation of bone marrow pro-B cells is dependent on stimulation by the pituitary/thyroid axis. // J. Immunol. — 1999. — V.163. — P.5883-5889.

85. Fritz R., Kletzien R. Regulation of glucoso-6phosphate dehydrogenase by diet and thyroid hormone. //Mol. Cell. Endocrinol. — 1987. — V.51. —P.13-17.

86. Galli S. New concepts about the mast cell. // The New England Journal of Medicine. — 1993. — V.328, No.4. — P.257-265.

87. Galton V., Schneider M., Clark A., St.Germain D. Life without T4 to T3 conversion: studies in mice devoid of the 5'-deiodinases. // Endocrinology. — 2009. —V.150, No.6. — P.2957-2963.

88. Gay N., Keith F. Drosophila Toll and IL-1 receptor. // Nature. —1991. V.351. — P.355-356.

89. Geier A., Fickert P., Trauner M. Mechanism of disease: mechanism and clinical implications of cholestasis in sepsis. // Nature reviews Gastroenterology and hepatology. — 2006. — V.3. — P.574-585.

90. Gerber H., Studer IT., von Grunigen C. Paradoxal effects of thyrotropin on diffusion of thyroglobulin in the colloid of rat follicles after long-term thyroxine treatment. // Endocrinology. — 1985. — V.116. — P.303-310.

91. Gharbi J., Torresani J. High affinity thyroxine binding to purified rat liver plasma membrane. // Biochim. Biophys. Res. Commun. — 1979. — V.88. —P.170-177.

92. Giraud A., Siffroi S., Lanet J., Mallet B., Franc J. Thyroglobulin binding to cell surfaces occurs through the acethylcholinesterase-homologous part of the molecule. // J. Endocrinol. Invest. — 1999. — V.22, suppl.6. —P.46.

93. Goldberg D. Structural, functional, and clinical aspects of gamma-glutamyltransferase. // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. — 1980. — V.12, No.l. — P. 1-58.

94. Gurish M., Austen K. The diverse roles of mast cells. // J. Exp. Med. — 2001. — V.194. — P.F1-F5.

95. Harbour D., Kruger T., Coppenhaver D., Smith E., Meyer W. Differential expression and regulation of thyrotropin in T cell lines. // Mol. Cell. Endocrinol. — 1989. — V.64. — P.229-241.

96. Harris A., Fang S., Vagenakis A., Braverman L. Effect of starvation, nutriment replacement, and hypothyroidism on in vitro hepatic T4 to T3 conversion in the rat. // Metabolism. —1978. — V.27, No. 11. — P. 1680-1690.

97. Hartoft-Nielsen M.-L. The influence of iodine and triiodothyronine on autoimmune thyroiditis and type I diabetes mellitus in rats and application of stereological tools on the thyroid gland of rats. // Dan. Med. Bull. —2006. — V.53, No.l. — P.83.

98. Herscovic J., Speyer C., Simples J. LPS enhancement of outward current in lung pericytes. // Lung. — 2002. — V.180, No.4. — P.215-220.

99. Horowitz B., Hensley C., Quintero M., Azumo K., Putman D., McDonough A. Differential regulation of Na,K-ATPase alpha 1, alpha 2, ans beta subunit mRNA and protein levels by thyroid hormone. // J. Biol. Chem. — 1990. — V.265. — P.143308-14314.

100. Hosoi Y., Murakami M., Mizuma H., Ogiwara T., Imamura M., Mori M. Expression and regulation of type II iodothyronine deiodinase in cultured human skeletal muscle cell. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. —V.84, No.9. — P.3293-3300.

101. Ikeda T., Funaba M. Altered function of murine mast cells in response to lipopoly-saccaride and peptidoglycan. // Immunol. Lett. — 2003. — V.88, No.l. — P.21-26.

102. Janssen O., Golher H., Grasberger H., Sailer B., Mann K., Refetoff S. Characterization of T4-binding globulin cleaved by human leukocyte elastase. // J. Clin. Endorinol. Metab. — 2002. — V.87, No.3. — P.1217-1222.

103. Jeremic A. Cell secretion: an update. // J. Cell. Mol. Med. — 2008. — V.12, No.4. —P.1151-1154.

104. Kaptein E. Clinical relevance of thyroid hormone alterations in nonthyroidal illness. // Thyroid International. — 1997. — V.4. — P.22-25.

105. Kaptein E. Thyroid hormone metabolism and thyroid diseases in chronic renal failure. // Endocr. Rev. — 1996. — V.17, No.l. — P.45-63.

106. Katsurada A., Iritani N., Fukada H. Effects of nutritients and hormones on transcriptional and posttranscriptional regulation of acetyl-CoA carboxylase in rat liver. // Eur. J. Biochem. — 1990. — V.190. — P.427-433.

107. Kihara S., Wolle J., Ehnholm C., Chan L., Oka K. Regulation of hepatic triglyc-erid lipase by thyroid hormone in HepG2 cells. // J. Lipid Res. // 1993. — V.34. — P.961-970.

108. Kim P., Arvan P. Calnexin and BiP act act as a sequential molecular chaperons during thyroglobulin folding in the endoplasmatic reticulum. // J. Cell. Biol. — 1995. — V.128. —p.29-38.

109. Kim P., Arvan P. Folding and assembly of newly synthesized thyroglobulin occurs in a pre-Golgi compartment. // J. Biol. Chem. — 1991. — V.266. — P.12412-12418.

110. Klein J. The immune system as a regulator of thyroid hormone activity. // Exp. Biol. Med. — 2006. — V.231. — P.229-236.

111. Klein J., Wang H. Characterization a novel set of resident intrathyroidal bone marrow-derived hematopoietic cells: potential for immune-endocrine interactions in thyroid homeostasis. // J. Exp. Biol. — 2004. — V.207. — P.55-65.

112. Kneer N., Lardy H. Thyroid hormone and dehydroepiandrosterone permit gluconeogenic hormone responses in hepatocytes. // Arch. Biochem. Biophys. — 2000. —-V.375. — P.145-153.

113. Kruger T. Immunomodulation of peripheral lymphocytes by hormones of the hy-pothalamo-pitutary- thyroid axis. // Adv. Neuroimmunol. — 1996. — V.6. — P.387-395.

114. Kruger T., Smith E., Harbour D., Blalock J. Thyrotropin: an endogenous regulator of the in vitro immune response. // J. Immunol. — 1989. — V.142. — P.744-747.

115. Kwakkel J., Chassande O., van Beeren H., Fliers E., Wiersinga W., Boelen A. Thyroid hormone receptor a modulates lipopolysaccharide-induced changes in peripheralthyroid hormone metabolism. // Endocrinology. — 2010. — V.151. — No.4. — P. 19591969.

116. Kwakkel J., Chassande O., van Beeren H., Wiersinga W., Boelen A. Lacking thyroid hormone receptor (3 gene does not influence alterations in peripheral thyroid hormone metabolism during acute illness// J. Endocrinol. — 2008. — V.197, No.l. — P.151-158.

117. Labhasetwar V. A milestone in science: discovery of the porosome the universal secretory machinery. // J. Biomed. Nanotechnol. — 2007. ■— V.3, No.2. — P.i-i(l).

118. Lagunoff D. Membrane fusion during mast cell secretion. // The Journal of Cell Biology. — 1973. — V.57. — P.252-259.

119. Landman R., Puder J., Xiao E., Freda P., Ferin M., Wardlaw S. Endotoxin stimulates leptin in the human and nonhuman primate. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — V.88, No.3. — P.1285-1291.

120. Lanni A., Moreno M., Lombardi A. Control of energy metabolism by iodothyroni-nes. // J. Endocrinol. Invest. — 2001. — V.24. — P.897-913.

121. Lasa M., Gil-Araujo B., Palafox M., Aranda A. Thyroid hormone antagonizes tumor necrosis factor-a signaling in pituitary cells through the induction of dual phosphatase 1. // Mol. Endocrinology. — 2010. — V.24. —No.2. — P.412-422.

122. Leal-Berumen I., Conlon P., Marshal J. IL-6 production by rat peritoneal mast cells is not necessarily preceded by histamin release and can be induced by bacterial lipopolysaccharide. // J. Immunol. — 1994. — V. 152. — P.5468-5476.

123. Lee W., Berry M., Hediger M., Larsen P. The type I iodothyronine 5'-deiodinase mRNA is localized to S3 segment of the rat kidney proximal tubule. // Endocrinilogy. — 1993. — V.132, No.5. — P.2136-2140.

124. Lemansky P., Herzog V. Endocytosis of thyroglobulin is not mediated by man-nose-6-phosphate receptors in throcytes. Evidence for low-affinity binding sites operating in the uptake of thyroglobulin. // Eur. J. Biochem. — 1992. — V.209. — P. 111-119.

125. Lenarcie B., Krishnan G., Borukhovich R., Ruck B., Turk V., Moczydlowski E. Saxiphilin, a saxitoxin-binding protein with two thyreoglobulin type-1 domains, is an inhibitor of papain-like cystein. // J. Biol. Chem. — 2000. — V.275. — p.15572-15577.

126. Leonard J., Kohrle J. Intracellular pathways of iodothyronine metabolism. //iL1.:Braverman L., Utiger R. (eds) The Thyroid, 8 ed. Lippincot-Raven, Phipadelphia, 2000. —P.136-173.

127. Li L. Regulation of innate immunity signaling and its connection with human diseases. // Current drug targets-Inflammation and Allergy. — 2004. — No.3. — P.81-86.

128. Liewendahl K., Helenius T., Naveri H., Tikkanen H. Fatty acid-induced increase of serum dialyzable free thyroxine after physical exercise: implication for nonthyroidal illness. // J. Clin. Endorinol. Metab. — 1992. — V.74, No.6. — P. 1361-1365.

129. Malaviya R., Ross E., McGregor J., Ikeda T., et al. Mast cell phagocytosis of FimH-expressing enterobacteria. //J. Immunol. — 1994. — Vol.152. — P.1907-1914.

130. Maldonado S., Murata G., Fleishman J., Braunstein G. Do thyroid function tests independently predict survival in the critically ill? // Thyroid. — 1992. — V.2, No.2. — P.l19-123.

131. Malthiery Y., Lissitzky S. Primary structure of human thyreoglobulin deduced from the sequence of its 8448-base complementary DNA. // Eur. J. Biochem. — 1987. — V.165. — p.491-498.

132. Manole D, Schildknecht B, Gosnell B, Adams E, Derwahl M. Estrogen promotes growth of human thyroid tumor cells by different molecular mechanisms. J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — V.86, No.3. — P. 1072-1077.

133. Marino M., Andrews D., McCluskey R. Binding of thyroglobulin to heparan sulfate proteoglycans. // Thyroid. — 2000. — V.10. — P.551-559.

134. Marino M., McCluskey R. Role of thyroglobulin endocytic pathways in the control of thyroid hormone release. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. — 2000. — V.279. — P.C1295-C1306.

135. Masuda A., Yoshikai. Y., Matsuguchi T. Th2 cytokine production from mast cells is directly induced by lipopolysaccharide and distinctly regulated by c-Jun N-terminal kinase and p38 pathways. // J. Immunol. — 2002. — V.169. — P.3801-3810.

136. McCurdy J., Lin T.-J., Marshal J. Toll-like receptor 4-mediated activation of murine mast cells. // Journal of Leukocyte Biology. — 2001. — V.70. — P.977-984.

137. Mebis L., Paletta D., Debaveye Y., Ellger B., Langouche L., D'Hoore A., Darras V., Visser T., Van den Berghe G. Expression of thyroid hormone transporters during critical illness. // Eur. J. Endocrinol. — 2009. —- V.161, No.2. — P.243-250.

138. Melander A., Hakanson R., Westgren U., Owman C., Sundler F. Significance of thyroid mast cell in the regulation of thyroid activity. // Agents and Action. — 1973. — V.3, No.3. —P.186.

139. Mendel C., Laughton C., McMahon F., Cavalieri R. Inability to detect an inhibitor of thyroxine-serum protein binding in sera from patients with non-thyroidal illness. // Metabolism. — 1991. — V.40, No.5. — P.491-502.

140. Mendive F., Rivolta C., Moya C., Vassart G., Targovnic H. Genomic organization of the human thyreoglobulin gene: the complete exon-intron structure. // Eur. J. Endocrinol. — 2001. — V.145. — p. 485-496.

141. Modlinger G. Circadian rhythm of the thyroid mast cells in untreated and methyl-thiouracil-treated rats. // Folia Biol. — 1989. — V.37, No.3-4. — P. 155-164.

142. Molina F., Pau B., Granier C. The type-1 repeats of thyreoglobulin regulate thyreoglobulin degradation and T3, T4 release in thyrocytes. // FEBS Lett. — 1996. — V.391. —p.229-231.

143. Montuori N., Pacifico F., Mellone S., Liguoro D., Di Jeso B., Formisano S., Gentile F., Consiglio E. The rat asialoglycoside receptor binds the amino-terminal domain of thyroglobulin. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2000. — V.268. —P.42-46.

144. Murr C., Widner B., Wirleitner B., Fuchs B. Neopterin as a marker for immune system activation. //Curr. Drug Metabol. — 2002. — V.3, No.2. — P. 175-187.

145. Nicola J., Velez M., Lucero A. , Fozzati L., Pellizas C., Masini-Repiso A. Functional Toll-Like Receptor 4 Conferring Lipopolysaccharide Responsiveness Is Expressed in Thyroid Cells. // Endocrinology. — 2009. — V.150. —No.l. — P. 500-508.

146. Nielsen E. A filamentous network surrounding secretory granules from mast cells. // Journal of Cell Science. — 1990. — V.96. — P.43-46.

147. Nilsson M. Iodide handling by thyroid epithelial cells. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2001. — V.109, No.l. — P.13-17.

148. Oqunkeye O., Roluga A. Serum cholinesterase activity helps to distinguish between liver disease and non-liver disease aberration in liver function tests. // Pathophysiology. — 2006. — V.13, No.2. — P.91-93.

149. Oren R., Resnick M., Brill S., Dotan I., Zaidel L., Lifshits-Mrecer B., Halpern Z. Thyroxine accelerates proliferation of injured liver cells. // J. Hepatol. — 1998. — V.29, No.4. — P.634-637.

150. Osburne R., Myers E., Rodbard D., Burman K., Georges L., O'Brien J. Adaptation to hypocaloric feeding: physiologic significance of the fall in serum T3 as measured by the pulse wave arrival time. // Metabolism. — 1983. —V.32, No.l. — P.9-13.

151. Paknikar K., Jeremic A. Discovery of the cell secretion machinery. // J. Biomed. Nanotechnol. — 2007. — V.3. — P.218-222.

152. Peeters R. Reduced activation and increased inactivation of thyroid hormone in tissues of critically ill patients. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — V.88. — P.229-233.

153. Perella M., Hsyien H., Lee W., Shien S., Tsai J., Pattwrson C., Lowenstein C., Long N., Haber E., Shore S., Lee M. Arrest of endotoxin-induced hypotension by transforming growth factor p. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996.-V.93. P.2054-2059.

154. Persijin J., van der Silk W. A new method for the determination of gamma-glutamiltransferase in serum. // J. Clin. Chem. Clin. Biochem. — 1976. — V. 14. — P.421-427.

155. Phillips R., Valente W., Caplan E., Connor T., Wisswell J. Circulating thyroid hormone changes in acute trauma: prognostic implications for clinical outcome. // J. Trauma. — 1984. — V.24. — P. 116-119.

156. Pibiri M., Ledde-Columbano G., Cossu C., Simbula G., Menegazzi M., Shinozuka H., Columbano A. Cyclin D1 is an early target in hepatocyte proliferation induced by thyroid hormone (T3). // FASEB J. — 2001.— V. 15. — P. 1006-1013.

157. Ping-Chang Y., Peng-Yuan Z., Chang-Sheng W. Lipopolysaccaride activates human mast cells to induce intestinal epithelial barrier dysfunction. //The Internet Journal of Gastroenterology. — 2005. — V.4, No.3. — P.l-14.

158. Provinciali M., Di Stefano G., Fabris N. Improvement in the proliferanive capacity of natural killer cell activity of murine spleen lymphocytes by thyrotropin. // Int. J. Im-munopharmacol. — 1992. — V. 14. — P. 865-870.

159. Puzanowska-Kuznicka M., Pietrzak M., Turowska O., Nauman A. Thyroid hormones and their receptors in the regulation of cell proliferation. // Acta Biochimica Polo-nica. — 2006. — V.53, No.4. — P.641-650.

160. Rasmussen A. Cytokine actions oh the thyroid gland. // Dan. Med. Bull. — 2000.1. V.47. — No.2. — P.94-114.

161. Reidemann N., Guo R., Neff T. Increased C5a receptor expression in sepsis. // J. Clin. Invest. — 2002. — V.l 10. — P.101-108.

162. Reilly C., Wellby M. Slow thyroxine binding globulin in the pathogenesis of increased dyalizable fraction of thyroxine in nonthyroidal illness. // J. Clin. Endorinol. Me-tab. — 1983. —V.57, No.l. — P.15-18.

163. Reizman H., Woodman P., van Mear G., Marsh M. Molecular mechanisms of en-docytosis. // Cell. — 1997. — V.91. — P.731-738.

164. Rohrer D., Dillmann W. Thyroid hormone markedly increases the mRNA coding for sarcoplasmatic reticulum Ca2+ATPase in rat heart. // J. Biol. Chem. —1989. — V.263. — P.6941-6944.

165. Rosner W., Hryb D., Khan M. Sex hormone-binding globulin mediates steroid hormone signal transduction at the plasma membrane. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol.1999. — V.69. — P. 481-485.

166. Rousset B., Mornex R. The thyroid hormone secretory pathway current dogmas and alternative hypoteses. // Mol. Cell. Endocrinol. — 1991. — V,78. — P.89-93.

167. V.139, No.5. — P.2229-2234.

168. Scofield V., Montufar-Solis D., Cheng E., Estes M., Klein J. Intestinal TSH production is localized in villus "hotblocks" and is coupled to IL-7 production. // Immunol. Lett. — 2005. — V.99. — P.36-44.

169. Segal J., Ingbar S. Stimulation by triiodothyronine of the in vitro uptake of sugars by rat thymocytes. // J. Clin. Invest. — 1979. — V.63. — P.507-515.

170. Seljelid R., Reith A., Nakken K. The early phase of endocytosis in rat thyroid follicle cells. // Lab. Invest. — 1970. — V.23. — P.595-605.

171. Sestoft L. Metabolic aspects of the calorigenesis effect of thyroid hormones in mammals.// Clin. Endocrinol. — 1980. — V.13. — P.489-506.

172. Shimazu R., Akashi S., Ogata H., Nagai Y., et al. MD-2, a molecule confers lipopolysaccharide responsiveness on Toll-like receptor 4. // J. Exp. Med. — 1999. — V.189. — P.1777-1782.

173. Simonet W., Ness G. Transcriptional and posttranscriptional regulation of rat hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by thyroid hormones. // J. Biol. Chem. — 1988. — V.263. — P.12448-12453.

174. Spindler B., McLeod K., Ring J. Thyroid hormone receptors: binding characteristics and lack of hormonal dependency for nuclear localization. // J. Biol. Chem. — 1975. — V.250.—P.4113-4119.

175. Spiro M. Presence of a glucuronic acid-containing carbohydrate unit in human thyroglobulin. // J. Biol. Chem. — 1977. — V.252. — P.5224.

176. St.Germain D., Galton V. The deiodinases family of selenoproteins. // Thyroid. — 1997. — No.7. — P.655-668.

177. St.Germain D., Galton V., Hernandez A. Defining the roles of iodothyronine deiodinases: current concepts and challenges. // Endocrinology. — 2009. — V.150, No.6. — P.1097-1107.

178. Stapleton S., Mitchell D., Salati L., Goodridge A., Triiodothyronine stimulates transcription of the fatty acid syntase gene in chick embryo hepatocytes in culture. // J. Biol. Chem. — 1990. — Y.265. — P. 18442-18446.

179. Supajatura V., Ushio H., Nakao A., Akira S., et al. Differential responses of mast cell Toll-like receptors 2 and 4 in allergy and innate immunity. //J. Clin. Invest. — 2002.1. V.109,Nol0.— P.1351-1359.

180. Takaya K., Nakao K. Alterations of plasma ghrelin levels in rats with lipopolysac-charide induced wasting syndrome and effects of ghrelin treatment on the syndrome. // Endocrinology. — 2003. — V.144, No.12. — P.5365-5371.

181. Takeuchi O., Takeda K., Hoshino K., Adachi O., et al. Cellular responses to bacterial cell wall components are mediated through MyD88-dependent signaling cascades. // Int. Immunol. — 2000. — No.12. — P. 113-117.

182. Taurog A. Hormone synthesis: thyroid iodine metabolism. In: The Thyroid. A fundamental and clinical text, edited by Braverman L., Utiger R. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven, 1996. P.47-81.

183. Thomas G., Mains C., Slone D., Craun M., Bar-or D. Potentional disregulation of the pyruvate dehydrogenase complex by bacterial toxins and insulin. // J. Trauma. — 2009. — V.67, No.3. — P.628-633.

184. Thompson S., Franklyn J., Watkinson J., Verhaeg J., Sheppard M., Eggo M. Fibroblast growth factor 1 and 2 and fibroblast growh factor receptor 1 are elevated in thyroid hyperplasia. // J. Clin. Endorinol. Metab. — 1998. —V.83. —P.1336-1341.

185. Tigelaar R., Vaz N. Ovary Z. Immunoglobuline receptors on mouse mast cells. J. Immunol. — 1971. — V. 106. — P.611.

186. Van Oosten M., van de Bilt E., van Berkel T., Kuiper J. New Scavenger ReceptorLike Receptors for the Binding of Lipopolysaccharide to Liver Endothelial and Kupffer Cells. // Infect Immun. — 1998. — V.66, No. 11. — P. 5107-5112.

187. Vassart G, Dumont JE. The thyrotropin receptor and the regulation of thyrocyte function and growth. // Endocrine Rev. — 1992. — V.13. — P.596-611.

188. Vella V., Pandini G., Sciacca L., Mineo R., Vigneri R., Pezzino V. A novel autocrine loop involving IGF-II and the insulin receptor isoform-A stimulates growth of thyroid cancer. // J. Clin. Endorinol. Metab. — 2002. —V.87, No.2. — P.245-254.

189. Visser T. Thyroid hormone transport by monocarboxylate transporters. // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — V.21, No.2. — P.223-236.

190. Visser W., Friesema E., Jansen J., Visser T. Thyroid hormone transport in and out of cells. // Trends in Endocrinology and metabolism. — 2008. —V.19,No.2. — P.50-56.

191. Warner M., Beckett G. Mechanism behind the non-thyroidal illness syndrome: an update. //J. Endocrinol. — 2010. — V.205. — P. 1-13.

192. Wartofsky L. Burman K. Alterations in thyroid function in patients with systemic illness: The "Euthyroid sick syndrome". // Endocrine Rev. — 1982. — V.3, No.2. — P.164-217.

193. Weinstein S., Haber R. Differential regulation of glucose transporter isoforms by thyroid hormone in rat heart. // Biochim. Biophys. Acta. 1992. - V.l 136.- P.302-308.

194. Welch T., Frenzke M., Witte D., Davis A. C5a is important in the tubulointestinal component of experimental immune complex glomerulonephritis. // Clin. Exp. Immunol. — 2002. — V.130,No.l. — P.43-48.

195. Wetzel B., Spicer S., Wollman S. Changes in fine structure and acid phosphatase localization in rat thyroid cells following thyrotropin administration. // J. Cell. Biol. — 1965. —V.25. —P.593-618.

196. Wexler H, Oppenheim J. Isolation, characterization, and biological properties of an endotoxin-like material from the gram-positive organism Listeria monocytogenes. // Infect. Immun. — 1979. — V.23, No.3. — P.845-857.

197. Williams G., Franklyn J., Neuberger J., Scheppard M. Thyroid hormone receptor expression in the "euthyroid sick" syndrome. // Lancet. —1989. — No.2(8678-8679). — P.1477-1481.

198. Wrutniak-Cabello C., Casas F., Cabello J. Thyroid hormone action in mitochondria. //J. Mol. Endocrinol. — 2001. —V.26, No.l. — P.67-77.

199. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H., Hoshino K. Role of adapter TRIF in the MyD88-independent Toll-like receptor pathway. // Science. 2003. -V.301. -P.640-643.

200. Yamamoto M., Sato S., Hemmi II., Sanjo H., et al. Essential role for TIRAP in activation of the signaling cascade shared by TLR2 and TLR4. // Nature. — 2002. — V.420. P.324-329.

201. Yamamoto M., Sato S., Hemmi H., Uematsu S., Hoshino K., et al. TRAM is specifically involved in the Toll-like receptor-4 mediated MyD88-independent pathway. // Nat. Immunol. — 2003. — V.4. — P. 1144-11850.

202. Yang S., Pollock H., Rawitch A. ulycosylation in human thyroglobulin: location of the N-Iinked oligosahharide units and comparison with bovine thyroglobulin. // Arch. Biochem. Biophys. — 1996. — V.327. — p.61-70.

203. Yoshioka M., Fukuishi N., Kubo Y., Yamanobt H., et al. Human cathelicidin CAP18/LL-37 changes mast cell function toward innate immunity. // Biol. Pharm. Bull. — 2008. — Vol.31, N2. — P.212-216.

204. Yu J., Koenig R. Induction of type I iodothyronine deiodinase to prevent the nonthyroidal illness syndrome in mice. // Endocrinology. — 2006. — V.147, No.7. — P.3580-3585.

205. Yu J., Koenig R. Regulation of hepatocyte thyroxine 5'-deiodinase by T3 and nuclear receptor coactivators as a model of euthyroid sick syndrome. // J. Biol. Chem. — 2000. — V.275, No.49. — P.38296-38301.

206. Zhang W., Tian L., Han Y., Ma H., Wang L., Guo J.„ Gao L., Zhao J. Presence of thyrotropin receptor in hepatocytes: not a case of illegimate transcription. // J. Cell. Mol. Med. — 2009. — V.13, No.l 1-12. — P.4636-4642.