Клинико-лабораторная оценка безвредности и терапевтической эффективности новых препаратов "Никавир" и "Гамма-плант" у больных острым вирусным гепатитом В (ОГВ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.10, кандидат медицинских наук Малинникова, Елена Юрьевна

• Малинникова, Елена Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Малинникова, Елена Юрьевна

Введение.

Оглавление

Глава 1.

Обзор литературы.

1.1. Современные представления о патогенезе вирусного - 8 гепатита В.

1.2. Принципы лечения острого вирусного гепатита В.

Глава 2.

Материалы и методы.

2.1. Общая характеристика наблюдавшихся больных.

2.2. Методы исследования. - 44 2.2.1 .Клинико-биохимическое обследование.

2.2.2. Иммунологическое обследование.

2.2.3. Полимеразная цепная реакция в в выделении ДНК - 50 вируса гепатита В.

2.2.4. Диспансеризация реконвалесцентов.

2.2.5. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3.

Клинико-лабораторная оценка безвредности и терапевтической эффективности препарата Никавир у больных острым вирусным гепатитом В.

3.1. Характеристика больных ОВГВ в сравниваемых группах - 55 до лечения Никавиром.

3.2. Влияние Никавира на клиническое течение острого - 61 вирусного гепатита В.

3.3. Оценка действия Никавира на динамику биохимических - 64 показателей крови у больных острым вирусным гепатитом В.

3.4. Динамика серологических маркеров у больных острым - 69 вирусным гепатитом В, леченных Никавиром и у пациентов группы сравнения.

3.5. Изменения в гемограмме больных острым вирусным - 73 гепатитом, получавших Никавир и у пациентов группы сравнения.

3.6. Исходы острого гепатита В у наблюдавшихся больных.

Глава 4.

Оценка клинической эффективности препарата Гамма-плант у - 85 больных острым вирусным гепатитом В.

4.1. Характеристика больных в сравниваемых группах до - 87 назначения Гамма-планта.

4.2. Клиническое течение острого вирусного гепатита By - 94 больных, леченных Гамма-плантом.

4.3. Динамика биохимических показателей крови у больных - 96 острым вирусным гепатитом В, получавших лечение Гамма-плантом и у пациентов группы сравнения.

4.4. Влияние Гамма-планта на динамику серологических - 100 маркеров HBV-инфекции у больных острым вирусным гепатитом В.

4.5. Динамика показателей иммунного и интерферонового - 101 статуса у больных, леченных Гамма-плантом.

4.6. Изменения в гемограмме больных острым вирусным -115 гепатитом В, получавших Гамма-плант и у пациентов группы сравнения.

4.7. Исходы острого вирусного гепатита В у больных в - 116 сравниваемых группах.

Глава 5.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная оценка безвредности и терапевтической эффективности новых препаратов "Никавир" и "Гамма-плант" у больных острым вирусным гепатитом В (ОГВ)»

Актуальность проблемы. В общей структуре инфекционных заболеваний вирусные гепатиты занимают существенное место. К концу XX века установлено как минимум 7 агентов - HAV, HBV, HDV, HCV, HEV, HGV, TTV - являющихся этиологическим фактором вирусных гепатитов, 5 из которых передаются парентеральным путем (51). На коллегии Минздрава РФ, состоявшейся 27 марта 2001 года, эпидемиологическая обстановка в стране по вирусным гепатитам охарактеризована как крайне неблагоприятная. Особое внимание было обращено на вирусные гепатиты В и С, заболевания которые часто приводят к хронизации процесса, развитию цирроза и рака печени, наносит большой экономический ущерб (49,52, 63,78,83,149,162). Проблема борьбы с этими инфекциями признана приоритетной.

HBV-инфекция относится к одной из самых распространенных вирусных инфекций (78,83,99). По данным ВОЗ, 1/3 населения земного шара инфицирована HBV и сейчас более 350 млн. человек являются хроническими носителями этого вируса.(52,38). 10-30% хронически инфицированных пациентов развивают хронический гепатит, приводящий к серьезным осложнениям - развитию цирроза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы (61,150). Цирроз и гепагоцеллюлярная карцинома ассоциируется со значительной смертностью. В мире более 2-х миллионов смертельных случаев в год связаны с HBV-инфекцией, в том числе около 100 тысяч случаев от фульминантных форм гепатита В (51,53,148,168,177).

В Российской Федерации, несмотря на предпринимаемые меры профилактики, заболеваемость вирусным гепатитом В остается высокой с тенденцией к росту в ряде регионов (99). По данным

Федерального центра Госсанэпиднадзора, заболеваемость острым вирусным гепатитом В в 2000 году составила 42,14 на 100 тысяч населения.

Одним из направлений в изучении проблемы гепатита В остаются вопросы лечения его острых форм, при этом должны решаться такие задачи как ускорение выздоровления, предотвращение летальных исходов и предупреждение хронизации. Вместе с тем, до настоящего времени не имеется эффективных средств лечения острого гепатита В, а вопросы этиотропной терапии разработаны не достаточно (53). Поэтому совершенствование методов лечения ОГВ, особенно направленных на подавление возбудителя, является важной практической задачей гепатологии. В то же время имеются определенные трудности в реализации этиотропного лечения, так как для успешной противовирусной терапии необходима разработка средств не повреждающих метаболический аппарат клетки-хозяина. Этого добиться сложно в связи с тем, что вирус активно включается в жизненный цикл клетки (30). Существующая определенная неудовлетворенность имеющимися средствами, побуждает к поиску новых методов к лечения ОГВ, чему посвящена настоящая работа.

Цель и задачи исследования:

Целью настоящего исследования явилась оценка безвредности и терапевтической эффективности новых отечественных препаратов «Никавир» и «Гамма-плант» при острых формах вирусного гепатита

В связи с поставленной целью необходимо было решить следующие задачи:

1.Определить влияние новых препаратов на динамику клинико

В. лабораторных показателей крови у больных ОГВ.

2.Сравнить терапевтическую эффективность препаратов Никавир и Гамма-плант с базисными средствами в лечении легких и среднетяжелых форм острого гепатита В.

3.Оценить влияние препаратов в предупреждении развития хронической HBV-инфекции в отдаленные сроки катамнеза.

4,Оценить безвредность Никавира, Гамма-планта и их совместимость с традиционным лечением.

5.Разработать рекомендации по оптимальным дозировкам, методом введения, схемам применения Никавира и Гамма-планта для лечения больных с ОГВ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1 .Клиническими, биохимическими и серологическими исследованиями доказана лечебная эффективность новых отечественных препаратов Никавира и Гамма-планта при ОГВ.

2.Никавир и Гамма-плант влияют на динамику клинико-лабораторных показателей крови у больных ОГВ и сроки их выздоровления.

3.Применение Никавира в остром периоде гепатита В позволяют снизить риск развития хронического процесса.

4.Целесообразно включение в терапию легких и среднетяжелых форм ОГВ Никавира и Гамма-планта.

Научная новизна работы.

Впервые на фактическом материале получены доказательства клинической эффективности новых препаратов Никавира и Гамма-планта при ОГВ.

Показано, что Никавир - производный азидотимидина -оказывает противовирусное действие на HBV-инфекцию, выразившееся в ускорении элиминации из сыворотки крови маркеров гепатита В - HBeAg, HBsAg и ДНК HBV. Одновременно наблюдалось более быстрое снижение уровней и нормализация биохимических показателей крови - билирубина, АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы.

Установлено, что Гамма-плант положительно влияет на клиническое течение заболевания, сокращает период интоксикации и ведет к более быстрой ликвидации синдрома цитолиза.

Разработана схема лечения с использованием Никавира и Гамма-планта в комплексной терапии ОГВ.

Практическая ценность работы.

В результате проведенных исследований выявлена лечебная эффективность и доказана безвредность этиотропного препарата Никавир и противовоспалительного средства с гепатопротективной активностью Гамма-планта при ОГВ.

Даны конкретные рекомендации по использованию Никавира и Гамма-планта при лечении больных с ОГВ.

Апробация работы и публикации.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), на второй международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2002), на научной конференции отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского (2003).

По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования,

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Малинникова, Елена Юрьевна

Выводы

1. Никавир - ингибитор обратной транскриптазы, примененный в ранние сроки желтушного периода у больных острым гепатитом В, оказал положительное влияние на динамику клинических проявлений заболевания и биохимических показателей крови. Продолжительность желтушного периода в испытуемой группе больных была существенно короче - 17,83±1,27 дней, чем в группе сравнения

23,83±2,33 (р<0,05). Установлено более быстрое снижение общего cj ((иС билирубина и падение активности сывороточных ферментов - АлАТ (р<0,05), АсАТ (р<0,05), щелочной фосфатазы (р<0,05), Г-ГТП (р<0.05) у леченных больных при сопоставлении с пациентами группы сравнения.

2. Противовирусный эффект Никавира при ОГВ выразился в существенном влиянии на динамику виремии и ускорении сроков элиминации HBsAg и ДНК HBV. Наиболее яркое действие Никавира проявилось в ускорении элиминации ДНК HBV. К 60 дню наблюдения ДНК HBV в сыворотке крови была выделена у 10% больных испытуемой группы и у 43,3% пациентов группы сравнения (р<0,02).

3. Применение Никавира на фоне базисной терапии у больных ОГВ позволило сократить сроки выздоровления и предупредить формирование затяжных и хронических форм гепатита. В группе сравнения затяжное течение гепатита наблюдалось в 2-х случаях (6,7%) и у одного больного развился хронический гепатит (3,3%).

4. Никавир хорошо переносился больными и в применяемых дозах не вызывал токсических эффектов. У одного больного наблюдалась аллергическая сыпь.

5. Клиническое исследование эффективности Гамма-планта -противовоспалительного препарата с гепатопротективной направленностью - у больных ОГВ выявило его позитивное влияние на клиническое течение заболевания, проявившееся, прежде всего, в сокращении длительности и уменьшении выраженности симптомов интоксикации при сопоставлении с группой сравнения.

6. Показано, что у больных, получавших Гамма-плант на фоне

- „ flP. ' базиснои терапии, происходило ускоренное уменьшение цитолиза по показателям Ал AT (р<0,05) и более быстрое снижение и нормализация уровня билирубина в сыворотке крови (р<0,05 по окончании курса Гамма-планта) по сравнению с контрольной группой.

7. Гамма-плант не оказывал влияние на сроки элиминации HBsAg из сыворотки крови больных, а также на сероконверсию HBeAg/ анти-НВе, которая происходила с одинаковой частотой в обеих группах больных ОГВ.

8. Исследование клеточного и гуморального иммунитета, интерферонового статуса у больных ОГВ не выявило существенного влияния Гамма-планта на их показатели. Отмечено лишь увеличение продукции гамма-ИФН лейкоцитами периферической крови в испытуемой группе больных по сравнению с контрольной группой.

9. У больных ОГВ, получавших Гамма-плант по предложенной схеме, не было выявлено токсических, аллергических реакций местного или общего характера, влияния на показатели крови и мочи.

10. Проведенные исследования установить терапевтическую эффективность Никавира и препарат может быть рекомендован для лечения больных с легкой и среднетяжелой формой ОГВ в качестве этиотропного средства. В комплексную терапию среднетяжелых форм ОГВ с наличием симптомов интоксикации целесообразно включение

I / , L ' ( (

I / V ' " ' ? ' с", 136

Гамма-планта как препарата противовоспалительного действия с гепатопротективной направленностью.

Практические рекомендации.

1. Препарат Никавир (Nicavirum - Н-5 фосфонат АЗТ, международное непатентованное название фосфазид) может быть рекомендован для лечения легких и среднетяжелых форм острого гепатита В в ранние сроки болезни (до 7 дня желтушного периода) в качестве этиотропного средства. Никавир применяют внутрь по 400 мг (одна или две таблетки в зависимости от расфасовки) 2 раза в день перед едой. Суточная доза 0,8 г. Продолжительность курса лечения 20 дней.

Применение Никавира должно способствовать ускорению выздоровления, предупреждению формирования затяжных и хронических форм гепатита В.

2. При лечении больных со среднетяжелой формой ОГВ для снижения интоксикации и ограничения синдрома цитолиза целесообразно включение в комплексную терапию Гамма-планта. В острой фазе гепатита В Гамма-плант (y-PL) применяется внутривенно по 1 мл. 0,01% раствора на1,7 и 14-й день лечения.

3. Эффективность лечения контролируется клинико-биохимическими показателями, определением маркеров гепатита В.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Малинникова, Елена Юрьевна, 2003 год

1. Андрейчин М.А., Змызгова А.В. Рудчик А.С. Применение реаферона и интерфероногенов в терапии острого вирусного гепатита В. // Клин, мед-на. 1991. - № 3. - С.77 - 81.

2. Бибилашвили Р.Ш., Чиджавадзе З.Г., Краевский А.А. и др. // Биополимеры и клетки. 1985. - Т.1. - С. 297 - 306.

3. Блюгер А.Ф. Векслер Х.М. Новые аспекты вирусно-иммунологической концепции патогенеза вирусного гепатита.// Новое в гепатологии: методы, факты, концепции. Сборник научных статей. Рига, 1988. - С. 15 - 25.

4. Блюгер А.Ф., Майоре А.Я. Переокисление липидов в норме и при патологии. // Биомембраны. Структура, функции, методы исследования. Рига, 1977. - С.261 - 277.

5. Блюгер А.Ф., Полуэктова JI.E., Новицкий И.Н. и др. Активность цитотоксических лимфоцитов при вирусных гепатитах и фармакологической коррекции. // Успехи гепатологии. Рига. -1988.-вып. XIV-С.59-71.

6. Бондаренко A.JI. Тималин в комплексной терапии больных гепатитом В. // Иммунологияю 2001. - № 2. - С.42 - 45.

7. Боцвадзе Э.Ш., Кацитадзе Е.К., Кузнецов В.П. и др. Препараты интерферона в лечении острых и хронических форм гепатита В. // Тер. архив. 1988. - № 8. - С.72 - 82.

8. Боцвадзе Э.Ш., Кузнецов В.П., Гогигайшвили Ш.Ш. // Тер. архив. 1989. - № 11. - С.50 - 52.

9. Буеверов А.О. Лечебные вакцины в терапии хронического гепатита В. // Мир вирусных гепатитов. 2002. - № 1. - С.2 - 5.

10. Букринская А.Г. Вирусология. М.: Медицина, 1986. - С.209 - 216.

11. Виноградова Е.Н., Яковлев А.А., Захарова Н.Г. и др. Результаты применения азидотимидина в комплексной терапии вирусных гепатитов В и С. //Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. С.-Петербург: ССЗ - 1997.- т.1. - С.115 -122.

12. Вовк А.Д. Клинико-иммунологическая характеристика, лечение и профилактика неблагоприятных исходов вирусного гепатита В: Автореф. дис. доктора мед. наук. Киев. - 1990. - 41с.

13. Вовк А.Д. Оценка лечебного действия рекомбинантного альфа2-интеферона при вирусном гепатите В (остром). // Вирусы и вирусные заболевания. / Межведомственный республиканский сборник. Киев. -1992. - № 19.

14. Волкова М.А. Интерфероны и их противовирусное действие. //Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1999.-№ 2 (6) -С.3-10.

15. Галимова С.Ф., Надинская М.Ю., Маевская М.В. Хронический гепатит В: Факторы риска и лечение. // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. - № 4. - С.2 - 7.

16. Гамма-плант. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств. // М., 2001.- Т.2.- С. 142.

17. Голбан Т.Д. Особенности иммунологической реактивности и интерферонотерапия больных острым вирусным гепатитом В: Дисс. канд. мед. наук Москва - 1992 .

18. Гольдберг Е.Д., Фаворов М.О., Львов Д.К. // Вопросы вирусологии 1992. - № 2. - С.84-90.

19. Горбаков В.В., Воробьев А.В. и др. Современные подходы к лечению хронических вирусных заболеваний печени. // Актуальные проблемы диагностики и лечения внутренних болезней. (Сб. докладов науч. практич. конф.). Москва. - 2001. -С. 18-22.

20. Горбарец И.П., Кетиладзе Е.С., Фарбер Н.А и др. Интерферон при лечении острого вирусного гепатита В //Тер. арх.- 1989. № 8. - С. 69-71.

21. Гурули М.Ш., Рахманова А.Г., Линева М.Ц. и др. Эффективность иммуномодулирующей терапии при вирусном гепатите В. // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. С.Петербург: ССЗ - 1997.- т. 1. - С. 15-19.

22. Дементьева Г.С. Клинико-патогенетическое обоснование применения антиоксидантов при вирусном гепатите В. // Дисс. . канд. мед. наук Москва., - 1988. - 157с.

23. Демиденко Т.П., Кузнецов И.И., Мастерова О.А. и др. Использование Неовира в лечении вирусного гепатита В.//Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. // С.Петербург: ССЗ 1997.- т.2. - С.7-10.

24. Диканская Н.В. Особенности интерферонового статуса и интерферонотерапия больных острыми вирусными гепатитами В и С.: Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва - 1998. - 24с.

25. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. Справочник. // М., 1998. -187с.

26. Ершов Ф.И. Интерферон в норме и патологии. //Москва -1996. -С. 10-56.

27. Ершов Ф.И., Касьянов Н.В. Новые лекарственные средства в терапии вирусных гепатитов. // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - № 1. - С. 17-24.

28. Ивашкин В.Т. Комбинированное лечение хронического гепатита

29. B. // Российск. журн. гастроэнтерологии, гепатологии. 1998. -№ 5. - С.57-60.

30. Ивашкин В.Т., Хазанов А.И., Ивлев А.С. и др. Маркеры вируса гепатита В в практике терапевта.// Жур. "Клин, медицина". № 9.1. C.51-53.

31. Ивашкин В.Т. Эпидемиология и профилактика вирусных гепатитов.// Российский медицинский журнал. 1995. - апрель. -С.9-10.

32. Караулов А.В. Клиническая иммунология: Учебник для студентов мед. вузов. // М.: Медицинское информационное агентство, 1999., -С.303-305, 361-362.

33. Кинго З.Н., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н. Иммунологическая характеристика больных вирусными гепатитами.// Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. С.-Петербург: ССЗ -1997.-T.1.-C. 15-21.

34. Киселева И.А. Изучение факторов, повышающих резистентность клеток к вирусу иммунодефицита человека. // Дисс. . канд. мед. наук Москва., - 2001. - 125с.

35. Клименко С.М. Биология вируса гепатита В. Заболеваемость гепатитом В в России. // Вакцинация. 1999. - № 4. - С.6-7.

36. Корочкина О.В. Пути совершенствования реаферонотерапии при гепатите В. // Клинич. медицина. 1996 4. - С.22-23.

37. Кузнецов В.В. Лечение хронических гепатитов урсасаном. //Terra medica.- 1997.-№ 1.-С.40-41.

38. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.Л. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях. // Журн. микробиол. 1996. - № 5. - С. 104-110.

39. Кузнецов Н.И., Романова Е.С. Беталейкин в лечении вирусных гепатитов В и С. // Гепатит В, С, и D проблемы диагностики, лечения и профилактики./ Сб. тезисов III Рос. науч.-практич. конференции (22-24 июня 1999г.). - Москва. - 1999.

40. Лобзин Ю.В., Жданов К.М. Этиотропная терапия гепатитов В, Д и С.// Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. -№ 6. -С. 4247.

41. Логинов А.С. Механизмы хронизации болезней печени.// Журн. "Клиническая медицина". 1991. - № 12. - С.7-10.

42. Львов Д.К. Вирусные гепатиты от А до G и далее. //Журн. Микробиология. 1997. -№ 1. - С.70-77.

43. Львов Д.К. Многоликий гепатит.// Медицина для всех. 1996. - № 1.-С.2-3.

44. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. Пер. с нем. -М., -2000 С.23-66.

45. Малиновская В.В., Анапенко А.А., Спектор Е.Б. и др. Роль сывороточных факторов в регуляции интерфероногенеза. // Вопросы вирусологии 1983. - № 6. - С.681-683.

46. Малиновская В.В., Мурзабаева Р.Т., Брагина Т.К. Изменение активности естественных киллеров под влиянием человеческого альфа-2-интерферона у больных острым вирусным гепатитом В. //ЖМЭИ. 1990. -№ 5. -С.97-101.

47. Малиновская В.В., Неумоина М.В., Брагина Г.С. Препараты рекомбинантного а2-ИФ в лечении больных острым вирусным гепатитом В легкого течения. // Вопросы вирусологии. 1997. - № 4. - С.182-185.

48. Малиновская В.В., Неумоина М.В., Буданов С.В. Интерфероновый статус в прогнозировании исходов острого вирусного гепатита В. // Вопр. вирусологии. 1995. - № 4. - С. 174-177.

49. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др. Лабораторные методы исследования в клинике: Спровочник. // Под ред. В.В. Меньшикова. /- М.: Медицина, 1987, С.306-311.

50. Меснякин А.П. Сравнительная клинико-лабораторная оценка терапевтической эффективности реаферона при лимфотронном и внутримышечном введении у больных острым вирусным гепатитом В: Автореф. дис. канд.мед.наук. Москва - 1991. -27с.

51. Михайлов М.И. Осторожно: опасна инфекция. // Медицина для всех. 1998.-№ 1.-С.2-5.

52. Михайлов М.И., Попова О.В. Уникальный вирус. // Медицина для всех. 1996.-№ 1.- С.5.

53. Михайлов М.И., Семененко Т.А. Внимание: гепатит В // Медицина для всех. 1999. - № 2.- С.4-6.

54. Мурзабаева Р.Т. Применение реаферона в комплексной терапии больных острым вирусным гепатитом В: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва. - 1988. - 177с.

55. Нагоев Б.С. Хачетлова Р.К. Шаов К.Д. и др. Клинико-лабораторная характеристика вирусного гепатита В у больных, получавших в комплексной терапии реаферон. // Актуальные вопросы инфекционной патологии. Сб. науч. трудов. Нальчик. -1993.-С. 106-113.

56. Неумоина М.В. Препараты рекомбинантного а2-ИФ в лечении больных острым вирусным гепатитом В.: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Москва - 1996. - 20с.

57. Петровская И.А., Кушко Л.Я., Федорченко С.В. Влияние рекомбинантного а2-ИФ на функциональную активность естественных киллеров при остром вирусном гепатите В. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1995. - № 6. -С.56-57.

58. Погорилец Е.А. Клиническое изучение и экспериментальное обоснование эффективности применения гепатопротекторов при остром вирусном гепатите В.: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Москва 1996. -23с.

59. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Лечение хронических вирусных гепатитов. // Медицина для всех. 1996.- № 1.- С.20-22.

60. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Современный взгляд на перспективы диагностики и лечения гепатита С. // Клин. фарм. и мед. 1996.-№ 1. - С.28-31.

61. Покровский В.И., Змызгова А.В. Боцвадзе Э.Ш. и др. Оценка терапевтической эффективности генноинженерного человеческого альфа-2-интерферона у больных острым вирусным гепатитом В. // Тер. архив. 1990. - № 2. - С.139-142.

62. Покровский В.И., Змызгова А.В., Матвеева О.Н. и др. Влияние интерферона на клинико-лабораторные показатели больных острым вирусным гепатитом В. // Тер. арх.- 1986. -№ 10. С.29-32.

63. Покровский В.И., Малиновская В.В., и др. Изменение интерферонового статуса у больных вирусным гепатитом В при использовании генноинженерного а2-интерферона. //Вопр. вирусологии. 1990. - № 2. -С. 135-138.

64. Поляков А. Инфекция вирусом гепатита В: перспективы лечения. // Клинич. фармакология и терапия. 1999. - № 1. - С.78-82.

65. Рахманова А.Г. Демиденко Т.П. Противовирусная терапия гепатита В. // Идеи Пастера в борьбе с инфекциями: Тезисы междунар. симп., посвящ. году Пастера (6-10 июля 1995г.) С.Петербург - 1995. - С.98.

66. Рахманова А.Г. Демиденко Т.П. Ретровир в терапии острого вирусного гепатита В. // Клин. мед. 1996. - № 5. - С.53-55.

67. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В.А. и др. Вирусные гепатиты. // С.-Петербург: ССЗ 1995. - 35 с.

68. Робинсон У.С. Вирус гепатита. // В кн.: "Вирусология" М., 1989. - Т.З. - С.287-330.

69. Роза Ф. Де, Кирку Л.В., Санктис Дж. М. и др. Хронические вирусные гепатиты. // Российский медицинский журнал. -1997. № 6. - С. 18-22.

70. Салтыков В.П. Интерфероновый статус у больных вирусным гепатитом В: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Москва - 1988. -16 с.

71. Соколова Т.М. Интерфероны: механизмы действия и медицинское значение. // Курс лекций "Актуальные вопросы современной медицинской вирусологии". ММА им. Сеченова. - 1998.

72. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. // С.-Петербург. 1997.- С.47-110.

73. Сторожаков Г.И., Никитин И.Г., Поляков А.Н. Хронический гепатит, ассоциированный с вирусом гепатита В с наличием мутаций в рге-соге области: клиника и подходы к терапии.// Журн. "Клиническая фармакология и терапия". 2000. - № 1. - С.45-48.

74. Тео К.Г. Вирусология и серология гепатитов (обзор). // Вопросы вирусологии. 1993. - № 5. - С.194-198.

75. Турьянов М.Х., Федосеев М.А. Применение урсодезоксихолевой кислоты при вирусных гепатитах. //Российский гастроэнтерологический журнал. 1999. - №2. - С.72-75.

76. Учайкин В.Ф., Арчаков А.И., Хаитов P.M. и др. Фосфоглив (отечественный гепатопротектор с противовирусной активностью). -М., 2002.-31 с.

77. Фарбер Н.А., Губский Л.В., Киржнер JI.C. Разработка и изучение новых методов лечения тяжелых форм вирусного гепатита В. // В кн.: Вирусные гепатиты. Сб. трудов под редакцией проф. Е.С. Кетиладзе. М., 1980. - С.165-170.

78. Фролов А.В., Вовк А.Д., Дядюн С.Г. и др. Эффективность рекомбинантного а2-интерферона при вирусном гепатите В. // Врач. дело. 1990. - № 9. - С. 105-108.

79. Фролов А.В., Имелева B.C., Хавинсон В.Х. Тимоген в терапии острого вирусного гепатита В затяжного течения.// Диагностика и лечение основных инфекц. заболеваний в совр. условиях. Тезисы докладов III съезда инфекционистов Беларуссии. Гродно. - 1990.

80. Хаитов, Пенегин Б.В., Истамов Х.И. // Экологическая иммунология, 1995, Москва, - "ВНИРО".

81. Цибиногин В.В., Краевский А.А., Бибилашвили Р.Ш. и др. Ингибирование репликации вируса гепатита В человека. // Молекулярная биология. 1989. - Т.23, № 4. - С. 983-987.

82. Чу С., Мериган Т. Противовирусная химиотерапия. // В кн.: Вирусология. 1989. - Т.2. - С.89-144.

83. Шерлок LLL, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. //М. -1999.-С.313-326.

84. Э.Де Клерк. Перспективы лечения вирусного гепатита В. // Клинич. микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. -№ 3. - С.4-18.

85. Юрин О.Г., Кравченко А.В., Голохвастова Е.А. идр. Первая фаза клинических испытаний "фосфазида". // Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. Сб. материалов науч.- практич. конференции (2931 октября 1997г.). - С.-Петербург: ССЗ - 1997.

86. Юрин О.Г., Краевский А.А., Афонина Л.Ю. и др. Фосфазид -новый отечественный противоретровирусный препарат. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. -№ 1. - С. 43-45.

87. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я. Вирусные гепатиты // В кн.: "Лекции по инфекционным болезням" М., 1999. - Т.2. - С.3-59.

88. Ющук Н.Д., Годованный Б.А. Основы инфекционной иммунологии. // Лекция. ММСИ им. Н.А. Семашко. М. - 1987.

89. Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Захарова Н.Г. и др. Лечение затяжных форм острого гепатита В рекомбинантными интерферонами. // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. С.-Петербург: ССЗ - 1997.- т. 1. - С. 102-111.

90. Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Кинго З.Н. и др. Взаимосвязь чувствительных клеток к ИФ и характера иммунного ответа у больных острым вирусным гепатитом В.// Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. С.-Петербург: ССЗ - 1997.- т.1. - С. 115-121.

91. Яковлев А.А., Романцев М.Г., Виноградова Е.Н. и др. Интерфероновый статус в оценке течения вирусных гепатитов. // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. / С.Петербург: ССЗ 1997.- т.1. - С.95-100.

92. Allen P.N. Antigen presentation and autoimmunity. // Hepatology.-1988. V.8. -№ 3 -P.677-379.

93. Alter M.J, Coleman PJ, Alexander WJ et al. Importance of heterosexual activity in the transmission of hepatitis В and non-A, non-B hepatitis.// JAMA. -1989; 262:1201.

94. Arroho V., Bosh. J., Bruhuera M., Rodes J. Therapy in liver diseases. The pathophysiologial basis of therapy. // Mosson, S.A. 1997.

95. Barbara J.A. Hepatitis B: Old virus, new problems? // Vox Sang. -1994. -V.67, supll.3. P.239-242.

96. Balfour H.H.J. Antiviral drugs. // N. Engl. J. Med. 1999. - V.340. -P.1255-1268.

97. Barker L.F., Chisari F.V., McGrath P.P. et al. Transmission of type В viral hepatitis to chimpanzees // J. Infect. Dis.-1973-V.127-p.648-662.

98. Baron J.L., Gardiner L., Nishimura S. et al. Activation of a nonclassical NKT cell subset in a transgenic mouse model of hepatitis В virus infection. // Immunity. 2002. - V.16. - 583-594.

99. Barth H., Klein R., Berg P.A. et al. Induction of helper cell type 1 response and elimination of HBeAg during treatment with IL-12 in a patients with therapy-refractory chronic hepatitis B. // Hepatogastroenterology. 2001. - V.48. - P.553-555.

100. Bartholomev M.M. et al. Hepatic £ 3 virus resistance to lamivudine given for recurrent infection after orthotopic liver transplantation. // Lancet. - 1997. - V.349, № 9044. - P.20-22.

101. Bassedine M.F., Chadwick R.G., Salmeron J. et al. Adenin arabinoside therapy in HBsAg positive chronic liver disease. A controlled study. // Gastroenterology. - 1981. - V.80. - P. 1016-1021.

102. Bendelac A., Bonneville M., Kearney J.F. Autoreactivity by design: innate В and T lymphocytes. // Nature Reviews. 2001. - V.l. - P. 177186.

103. Beorchia S., Touraine I.L., Treppo C. et al. Pathogenie et resolution des infections a virus В de I'hemodialyse Interaction de I'immunite cellulaire et des facte urs viraux. // Naev. Presse Med.(Paris)-1980-V.9-p.505-508.

104. Berk L., Schalm S.W., Heijtink R.A. // Antiviral. Resarch. 1992. -P.l 11-118.

105. Bertoletti A., D'Elios M.M., Boni C. et al. Different cytokine profiles of intraphepatic T cell in chronic hepatitis В and hepatitis С virus. // Gastroenterology. 1997. - V.l 12. - P. 193-199.

106. Biischer M., Riiser W., Will H., Schaller H. // Cell. 1985. - V.40. -P.717-724.

107. Biron С.A. Initial and Innate Responses to Viral Infections Pattern Setting in Immunity or Disease. // Cur. Opin. Microbiol. - 1999. - V.2. -P.374-381.

108. Biron C.A., Nguyen K.B., Pien G.C. et al. Natural killer cell in antiviral defense. //Annu. Rev. Immunol. 1999. - V.17. - P. 189-220.

109. Blum H.E. Variants of hepatitis В, С and D viruses: Molecular biology and clinical significance. // Digestion. 1995. - V.56, № 2. -P.85-95.

110. Boker K.H.W., Ringe В., Kruger M. et al. Prostoglandin E plus famciclovir: a new concept for the treatment of sever hepatitis В after liver transplantation. // Transplantation. 1994. - V.57. - P. 1706-1708.

111. Bondarenko A.L. Immunopathology of hepatitis B. // Mediterranean Journal of Infectious and Parasitic Diseases. 1997. - V.XII. - № 4. - P. 145-152.

112. Bottcher В., Wynne S.A., Crowther R.A. Nature. 1997. - V.386. -P.88-91.

113. Berk L., Schalm S.W., Heijtink R.A. // Antiviral. Resarch. 1992. -P.lll-118.

114. Bundkovska A., Kalinovska В., Nowoslawski A. Identification of two HBsAg sub-specificities revealed by chemical treatment and enzimatic digestion of liver derived HBsAg. // J. Immunol. -1979.- V.2123 -P.1415-1416.

115. Buscher M., Reiser W., Will H., Schaller H. Cell. 1985. V. 40.-P.717-724.

116. Buti M., Cotrina M., Jardi R. et al. Two years of lamivudine therapy in anti-HBe-positive patients with chronic hepatitis B. // J. Virol. Hepatol. 2001. - V8., № 4. - P.270-275.

117. Buti M, Esteban R. Entecavir, FTC, LFMAU, LDT and Ot hers. // EASL international consensus conference on hepatitis B. 13-14 September, 2002. Geneva Switzerland. - P.227-234.

118. Carman W.F., E.A. Fagan, S. Hadziyannis, P. Karayiannis, N.C. Tassopoulos, R. Williams, H.C. Thomas. Association of a precor genomic variant of hepatitis В virus with fulminant hepatitis. // Hepatology. 1991. -VI4. - P.219-222.

119. Carman WF, Hadziyannis S, McCarvey MJ et al. Mutation preventing formation of hepatitis В e antigen in patients with chronic hepatitis В infection. //Lancet. 1989; ii:588.

120. Carman W.F., Zanetti A.R., Karayiannis R.H. et al. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis В virus. //Lancet. 1990. - 336: 325.

121. Cavanough V.J., Guidotti L.G., Chisari F.V. Interleikin-12 inhibits hepatitis В virus replication in transgenic mise. // J. Virol. -1997. -V.71, № 4. P.3236-3243.

122. Chan H.L., Tang J.L., Tam W. et al. The efficacy of thymosin in the treatment of chronic hepatitis В virus infection: a meta-analysis. // Aliment Pharmacol. Ther. 2001.- V. 15. - P. 1899-1905.

123. Chemello L., Pontisso P., Fattovich G. et al. Hepatitis В core antigen (HBcAg-in serum of patients with chronic hepatitis В detected by a modofied radioimmunoassay. //J. Viriol. -1985. V.17.

124. Chien R.N., Liaw Y.F., Chen T.C. et al. Efficacy of thymosin alpha-1 in patients with chronic hepatitis B: randomized, controlled trial. // Hepatology. 1998. - V.27. - P.1383-1387.

125. Chisari F.V. Hepatitis В virus immunopathogenesis. // Annu Rev Immunol. 1995. - V.13 - P.29-60.

126. Chisari F.V. Hepatitis В virus pathogenesis. // Falk Symposium № 117. May 4-6. -2000. - P.59. - Munich.

127. Chow W.C., Ng K.Y., Mcscnas S. et al. The interim results of thymosin alpha-1 in a randomized, controlled study in the treatment of chronic hepatitis В patients: Singapore experince. // Hepatology. -1998. V.28 - P. 586A (Abstract).

128. Conway J.F., Cheng N., Zlotnich A. et al. Nature. 1997. - V.386. -P.91-94.

129. Crawford D. Now hepatitis keeps its self control. // New Sci. 1996. -V.149, № 2011. - P. 14.

130. De Kretser T.A., Mc Farlane I.G., Eddleston A.L.W.F. et al. A species non-specific liver plasma membrane antigen and its involument in chronic-active hepatitis. // Biochem. J. -1980. -V.186.-P.679-685.

131. Dienstag J.L., Perrillo R.P., Schiff E.R. et al. Double -blind, randomized, three-month, dose-ranging triol of lamivudine for chronic hepatitis B. // Hepatology. 1994. - V.20. - P.199A (Abst.412).

132. Don Ganem. Hepadnaviridae and their replication. // Fields Virology, 3-nd. V.2. - Philadelphia, 1996. - P.2703-2738.

133. Dudley F.J., Fox R.A., Cherlock S. Cellular immunity and hepatitis-associated Australia antigen liver disease. // Lancet. -1972. -V.l, N 7763. -P.723-726.

134. Dusheiko G.M. New treatments for chronic viral hepatitis В. // В кн. Therapy in liver diseases. The pathophysiological basis of therapy. -Masson S.A., 1997. P.317-330.

135. Enders J.H., Ganem D., Varmus H. E. Cell. 1985. V. 42. - P.297-308.

136. European Consensus Group on Hepatitis В Immunity. Are booster immunizations needed for lifelong hepatitis В immunity. // The Lancet. -2000.-V.355.-P. 561-565.

137. Everhart J.E., Hoofnagle J.H., Hepatitis В related end-stage liver disease. // Gastroenterology. 1992 - V. 103, ? 5. - P. 1692-1706.

138. Farrel G. The spectrum of chronic hepatitis B: Managing the Diversity of Patients. // 37th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver. Madrid, April 18-21, 2002. // J. Hepatology. - 2002. - V.36, Supplement № 1.

139. Feray C., Gigou M., Samuel D. et al. Low prevalence of precore Mutations in hepatitis В virus DNA in fulminant hepatitis type В in France. // J. HepatoL. 1993. - 18:119.

140. Ferrari C., Missale G., Boni C., Urbani S. Immunopathogenesis of hepatitis B. // EASL international consensus conference on hepatitis B. 13-14 September, 2002. Geneva Switzerland. - P. 19-20.

141. Galsky J., Bansky G., HolubovaT., KonigJ. Effect of ursodeoxycholic acid in acute viral hepatitis // 7 International congress for infectional diseas. Hong-Kong, 1996, absttracts. - P.229.

142. Genesca J., Esteban R. Localizacion extrahepatica del virus de la hepatitis В.// Med. Clin. 1990. - V.95, № 16. - P. 612-614.

143. Gilja B.K., Kasambalides E.I., Bresler R.S. et al. Secretion of polyalbumin receptors in vitro. // J. Med. Virol. 1985. -V.15. - P.335-341.

144. Gong Z.J. et al. IX Triennil Intern Symp. of Viral Hepatitis and Liver Dis. Rome, 1996.

145. Guidotti L.G., Chisari F.V. Cytocine induced viral purging -role in viral pathogenesis. // Cur. Opin. Microbiol. - 1999. - V.2. - P.388-391.

146. Guidotti L.G., Rochford R., Chung J. et al. Viral clearance without destruction of infected cell during acute HBV infection. // Science. -1999. V.284. - P.825-829.

147. Hameed A., Ahmed A.P. MHC regulation of immune response. // Immunology report, Indiana. 1993. - P.46.

148. Harrison T.J, Zuckerman A.J. Variants of hepatitis В virus. Vox Song. - 1992. - V.63. - P.161-167.

149. Hoofnagle J.H., Carithers R.L., Shapiro C., Asher N. Fulminant hepatic failure: / Summary of a workshop. // Hepatology. 1995. -V.21, № 1. - P.240-251.

150. Ishikawa Т., Kakumu S., Voshijka K. et al. Relative immunogenecity of hepatitis В virus-encoded antigens as targets for cytotoxis T-cell response. // Immunology. 1993. -V80 -P.313-318.

151. Jaeckel E., Tillman H.L., Kruger M. et al. Resistance against nucleoside analogues in patients after liver transplantation for hepatitis В cirrhosis abstract. // Hepatology. 1998. - V.28. - P.235.

152. Jain S., Thomas H.C., Oxford J.S., Sherlock S. Trial of ribavirin for the treatment of HBsAg positive chronic liver disease. // J. Antimicrob. Chemother. 1978. - V.4. - P.367-373.

153. Jung M.C., Hartmann В., Gerlach J.T. et al. Virus-specific lymphokine production differs quantitatively but not qualitatively in acute and chronic hepatitis В infection. // Virology. 1999. - V.261 -P. 165-172.

154. Kakimi K., Guidotti L.G., Koezuka Y. et al. Natural killer T cell activation inhibits hepatitis В virus replication in vivo. // J. Exp. Med. -2000.-V. 192.-P. 921-930.

155. Kane M. Implementing universal vaccination programmes: USA. // Vaccine. 1995. - V.13, Suppl.l. - P.75-76.

156. Kaplan P., Greensmann R.L., Gerin I.L. et al. DNA polymerase associated with human hepatitis В antigen. // J. Virol. -1973. -V.2. -P.995-1005.

157. Koff R.S. Problem hepatitis viruses: The mutants. Amer. J. Med. -1994. - V.96, Suppl. 1 A. - P.52-56.

158. Kosaka Y., Takase K., Kojima M. et al. Fulminant hepatitis B-induction by hepatitis B- virus mutants defective in the precore region and incapable of encoding e-antigen.// Gastroenterology. 1991; 100: 1087.

159. Kruger M., Tillman H.L., Trantwein C. et al. Treatment of hepatitis В virus re-infection after liver transplantation with famciclovir. // Hepatology. 1994. - V.20. - P.130A.

160. Krugman S., Overby L.R., Mushahwar I.K. et al. Viral hepatitis type B: studies on natural history and prevention reexamined. // N. Engl. J. Med. 1979; 300: 101.

161. Lai C.L., Yuen M.F., Cheng C.C. et al. An open comparative study of lamivudine and famciclovir in treatment of chronic hepatitis В infection. //Hepatology. 1998. - V28. - P. 318.

162. Laskus Т., Persing D.H., Nowicki M.J. et al. Nucleotide sequence analysis of the precore region in patients with fulminant hepatitis В in the United States. // Gastroenterology. 1993; 105: 1173.

163. Lebray P., Vallet-Pichard A., Michel M-L. et al. Immunomodulatory drugs therapeutic vaccine in chronic hepatitis В infection. // EASL international consensus conference on hepatitis B. 13-14 September, 2002. Geneva Switzerland. - P.249-264.

164. Lee W.M. Hepatitis В virus infection. // New Engl. J. Med. 1997. -V.337, № 24. - P. 1733-1745.

165. Levin S. Interferon in acute viral infection. // Eur. Pediatr. -1983. -V.140., № 1.-P.2-4.

166. Liang T.J. The molecular anatomy of HBV infection: new insights an old virus // Falk Symposium № 117. May 4-6. - 2000. - P.60. -Munich.

167. Liang T.J., Hasegawa K., Rimon N. Wands J.R., E. Ben-Porath. A hepatitis В virus mutant associated with an epidemic of fulminant hepatitis. //New Engl. J. Med. -1991. P. 1705-1709.

168. Ling R., Mutimer G., Ahmed M. et al. Selection of mutations in the hepatitis В virus polymerase during therapy of transplant recipients with lamivudine. // Hepatology. 1996. - V.24. - P.711.

169. Lok A.S., Heatchote E.J., Hoofnagle J.H. Management of hepatitis B: summary of a workshop. // Gastroenterology. 2001. - V.120. - P. 18281853.

170. Luscombe C.A., Locarnini S.A. The mechanism of action of antiviral agents in chronic hepatitis B. // Viral Hepatitis Reviews. 1996. - V.2, № l.-P. 1-35.

171. Magnius L.O, Norder H. Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis В virus os reflected by sequence variobility of the S-gene. // Intervirology. 1995. -V.38, № 1-2. - P.24-34.

172. Main J., Brown J.L., Howells C. et al. A assess the effect of famciclovir on virus replication in patients with chronic hepatitis В virus infection. // J. Virol. Hepat. 1996. - № 3. - P. 211.

173. Maini M.K., Boni C., Ogg G.S.et al. Direct ex vivo analysis of hepatitis В virus-specific CD8+ T cells associated with the control of infection. // Gastroenterology. 1999. - V.l 17. - P. 1-13.

174. Mancini G., Nacb D.K., Heremans J.S. // Immunochem. 1970, - V.7 - P.261-264.

175. Mc Nair A.N.B., Naoumov N.V., Vioggi P. et al. Hepatitis В envelope protein mutans. // Lancet. 1995. - V.346, № 8970. - P. 318.

176. Melisoni R., Baraldini M., Stefani I.F. et al. Antibodies against human liver-specific protein (4SP) in acute and chronic viral hepatitis types A, В, поп A, поп B. // Clin. Exp. Immunol. -1981. -V.46, № 2. P. 282290.

177. Meyer zum Buschenfelde K.N., Miescher P.A. Liver specific antigens, purification and characterization of human specific membrane lipoprotein (LSP).// Clin. Exp. Immunol. 1972. - V. 10, - № 1. - P.89-102.

178. Michalak Т., Krawezynski K., Osroski J., Nowoslawski A. Hepatitis В surface antigen and albumin in human hepatocytes. // Gastroenterology -1980. -№ 79. P.l 151-1158.

179. Milich D.R., McLachlan A. The nucleocapsid of hepatitis В virus is both a T-cell-independent and a T-cell- dependent antigen. // Science. -1986. V.234. - P.1398-1401.

180. Mimms L. Hepatitis В virus escape mutants: "Pushing the envelope" of chronic hepatitis В virus infection. // Hepatology. -1995. V.21, № 3. - P. 884-886.

181. Mitsnya H et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - V.82. -P.7096-7100.

182. Mutchnick M.G., Jaurequi J.L., Shafritz D.A. Sustained response to thymosin therapy in patients with chronic hepatitis B. // Hepatology. -1991. V. 16. - P.66A (Abstract).

183. Mutchnick M.G., Lindsay K.L., Schiff E.R. et al. Thymosin alpha-1 treatment of chronic hepatitis B: results of a phase III multicentre, randomized double-blind and placebo-controlled study. // J. Viral Hepatitis. 1999. - V.6. - P.397-403.

184. Nishima S., Hino K., Katoni Y., Okita К. Варианты поверхностного антигена вируса гепатита В, выделенные у носителей при одновременном обнаружении S-антигена вируса и антител против него. // Yancogachi. Med. J. 2000. - V.49, № 5. - P. 497-501.

185. Ogaba N., Zanetti A. R., Yu M. et al. Infectivity and patogenicity in chimhanzees of a surface gene mutant of hepatitis В virus that emerged in a vaccinated infant. // J. Infect. Dis. 1997. - V.175, № 3. - P.511-524.

186. Omata M., Ehata Т., Yokosuka O. et al. Mutations in the precore region of hepatitis В virus DNA in patients with fulminant and severe hepatitis. //N. Engl. J. Med. 1991; 324: 1699.

187. Parfrey P.S., Forber R.D.C., Hatchinson T.A. et al. The clinical and pathological course of hepatitis В liver disease in renal transplant recipients // Transplanty. 1984 - V.37 - P. 461-466.

188. Parker D.C. T cell-dependent В cell activation. //Annu. Rev. Immunol. 1993.-V.ll - P. 331-360.

189. Penna A., Del Prete G., Cavalli A. et al. Predominant T-helper 1 cytokine profile of hepatitis В virus nucleocapsid-specific T cells in acute self limined hepatitis B. // Hepatology. - 1997. - V.25. - P.1022-1027.

190. Peter M., Jules L. Therapy with nucleoside analogues for hepatitis В virus infection. // Clinics in liver disease. 1999. - V.3, № 2. - P. 350361.

191. Peters M. Immunological aspects of antiviral therapy. // Springer Semin. Immunopathol. 1990. - V.12 - P.47-56.

192. Petrelli E., Balducci M., Pieretti C. et al. Lamivudine treatment failure in preventing fatal out come of de novo severe acute hepatitis В in patients with haemololohical diseases. // J. Hepatol. 2001. - V.35, № 6. - P. 823-826.

193. Pillot J., Lazizi Y. Mecanicmes immunitaires incrimines dans le developpement des lesions de I'hepatite virole В // Bull. Inst. Pasteur -1987- V.85-P. 151-184.

194. Poitrine A., Chonsterman S., Chonsterman M. Interferon et foie. // Gastroenteral clin. Biol. 1986. - V. 10, № 8 - 9. - P. 589 - 603.

195. Pollard R.B., Gregory P.B., Merigan T.C. et al. Effect of vidarabine on chronic hepatitis В virus infection. // J. A. M. A. 1978. - V.239. -P. 1648-1650.

196. Popper H, Shih JW-K, Gerin J.L et al. Woodchuck hepatitis and hepatocellular carcinoma: correlation of histologic with virologic observations. //Hepatology. 1981; 1:91.

197. Rosenberg P.M., Dienstag J.L. Therapy with nucleoside analogues for hepatitis В virus infection. // Clinic in liver disease. 1999. - V.3, № 2. -P. 349-361.

198. Rossol S., Marinos G., Carucci P. et al. Interleukin-12 induction of Thl cytokines is important for viral clearance in chronic hepatitis B. // J. Clin. Invest. 1997. - V.99. - P.3025-3033.

199. Rusom K., Diederichen H. Demonstration of organ nonspecific antigens in liver specific protein // Gastroenterology 1983 -V.85 - P. 1271-1276.

200. Shennon W. Introductory remarke on Adenine Arabinoside. // Ann. Acad. Science. Third Conference on antiviral substans. 1977. - V.284. - P.3-5.

201. Sherman K.E., Jones C.C., Goldstein A.L., Naylor P.H. Low thymosin alpha-1 concentration in patients chronically infected with the hepatitis В virus. //J. Viral. Immunol. 1991. - V.4. - P. 195-199.

202. Show Т., Amor P., Royd M., Locarnini S. In vitro activity of penciclovir, a novel purine nucleoside, against duck hepatitis В virus. // Antimicrob. Agents Chemother. 1994. - V38. - P.719-723.

203. Smith C.J., Scullard G.H. Gregory P.B. et al. Preliminary study of acyclovir in chronic hepatitis B. // Am. J. Med. 1982. - V.73 (Suppl. I.A.). - P.267-270.

204. Streeter D.G., Witkowski J.T., Khare G.P. et al. Mechanism of action of 1-beta-D. -ribofuranosyl-1. 2,4-triasole-3-carboxamide (virazole), a new brood-spectrum antiviral agent. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1973.-V.70.-P.1174-1178.

205. Summers S., Mason W.S. Replication of the genome of a hepatitis B-like virus by reverse transcripton of an RNA intermediate. // Cell. 1982. -V. 29. P.403-415.

206. Tage-Jensen U., Arnold W., Dietrichson O. et al. Liver cell membrane autoantibody specific for inflamatory liver diseases. // Brit. Med. J. -1977.-№ 1 -P.206-208.

207. Tassopoulas N.C., hadddziyannis S.J., Wright G.E. A randomized double- blind peacedo controlled trial of a- interferon in acute type В hepatitis.// Hepatology. 1989. - V.10, № 4. -P. 576.

208. Thestrup-Pedersen K., Ledefoged K., Anderson P. Lymphocyte transformation test with liver-specific protein and phytohemaggelutininin pacients with liver disease I I Clin. Exp. Immunol. -1976. -V.24, № 1. -P. 1-8.

209. Thomas H., Foster G., Platis D. Mechanisms of action of interferon and nucleoside analogues. // EASL international consensus conference on hepatitis B. 13-14 September, 2002. Geneva Switzerland. - P.127-136.

210. Thung S.N., Gerber M.A. HBsAg-associated albumin receptors and antialbumin antibodies in sera of patients with liver diseases. // Gastroenterology. -1981. V.80, № 2 - P.260-264.

211. Thung S.N., Gerber M.A. Albumin-bindingsites of human hepatocytes. // Liver. -1983. -V.3, № 2. P. 290-294.

212. Tilleman H.L., Wedemeyer H., Rudolf T. et al. Early lamivudine therapy prevents liver failure in patients with fulminant hepatitis B. // J. Hepatology. 2002. - V.36, Sappl. № 1. - p. 275.

213. Togashi H., Ohno S., Matsuo T. et al. Interferon-gamma, tumor necrosis factor- alpha, and interleukin 1-beta suppress the replication of hepatitis В virus through oxidative stress. // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 2000. - V.l07. - P.407-417.

214. Toh H., Hayashida H., Miyata T. Nature. -1985. V.317. - P.489-495.

215. Trevisan A., Realdi G., Alberti A. et al. Core antigen specific IgG bonnd to the liver cell membrane in chronic hepatitis B. // Gastroenterology 1982. -V.82, № 2. -P. 218-222.

216. Tsai SI. Immunopathogenesis of viral hepatitis В and С.// Chang Keng J. Hsueh Tsa Chin. 1999. - V.22, № 2. - P. 159-170.

217. Tsantoulas D., Perperas A., Portman B. et al. Antibodies to a human liver membrane proteine (4SP) in primary billiardy cirrhosis. // Gut. -1980. -V.21, № 3. P. 557-560.

218. Tsiquage K.N., Slamka M.J., Moung M. Oral famciclovir against duck hepatitis В virus replication in hepatic and nonhepatic tissues of ducklings infected in ovo. // J. Med. Virol. 1994. - V.42. - P 306-310.

219. Vetter D., Doffoel M., Bockel R. Aspects immunologiques de la physiopathologie des hepatites virales B. Premiera partie: Les hepatites aiques.//Gastroenterol. Clin. Biol. 1989. - V.13, № 11.-P.916-921.

220. Vitviski-Trepo L., Kay A., Chevallier P. et al. Early and frequent detection of HBxAg and/or Anti-HBX in hepatitis В virus infection. // Hepatology. -№ 12. -1990. -P. 1278-1283.

221. Wang J., Liu P., Wang Z. Выявление в сыворотках больных вирусным гепатитом В у-интерферона и а-фактора некроза опухолей и их клиническое значение. // J. China Med. Univ. 1998. -V.27, № 1. - Р.57-58.

222. Weber В. Diagnostic der Hepatitis В and С: Actuelle Aspekte. //Wien. med. Wochenshr. 1997. -V.147, № 19-20. - P.434-438.

223. Whalley S.A., Murray J.M., Brown D. et al. Kinetics of acute hepatitis В virus infection in humans. // J. Exp. Med. 2001. - V.193. - P.847-853.

224. Xuan-Thanh N., Fukuda R., Fukumoto S. Hepatitis may presede the occurence of precore region mutation in hepatitis В virus genome during infection in youny corners. // J. Med. Virol. 1994. - V.44, № 2. -P.200-205.

225. Yamanaka G., Wilson Т., Innaimo S. et al. Metabolic studies on BMS-200475, a new antiviral compound active against hepatitis В virus. // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. - V.43. - P. 190-193.

226. Zavaglia C., Severini R., Tinelli C. et al. A randomized, controlled study of thymosin alpha-1 therapy in patients with anti-HBe, HBV-DNA-positive chronic hepatitis B. // Dig Dis. Sci. 2000. - V.45. -P.690-696.

227. Zuckerman A.J., Zuckerman J.N. Molecular epidemiology of hepatitis В virus mutants. // J. Med. Virol. 1999. - V.58, № 3. p. 193-195.