Клинико-иммунологические сопоставления у больных фиброзирующими альвеолитами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат медицинских наук Зайцева, Анна Сергеевна

• Зайцева, Анна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зайцева, Анна Сергеевна

Перечень сокращений и условных обозначений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Клинико-морфологическая классификация фиброзирующих альвеолит.

1.2 Основные этиопатогенетические аспекты фиброзирующих альвеолитов.

1.3 Современные методы лечения фиброзирующих альвеолитов.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Анализ течения фиброзирующих альвеолитов (от первичного обращения к терапевту до поступления в специализированный стационар).

Глава 4. Характеристика лабораторных данных.

Глава 5. Клинико-иммунологические сопоставления у больных фиброзирующими альвеолитами.

5.1. Характеристика пациентов с различным уровнем IL-1.

5.2. Характеристика пациентов с различным уровнем IL-2.

5.3. Характеристика пациентов с различным уровнем ФНО.

5.4. Характеристика больных с различными сроками диагностики фиброзирующих альвеолитов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические сопоставления у больных фиброзирующими альвеолитами»

В группу «фиброзирующие альвеолиты» объединены заболевания, характеризующиеся развитием распространенного пневмофиброза с тенденцией к прогрессированию. Фиброзирующий альвеолит может быть не только самостоятельной нозологической формой, но и одним- из синдромов при других болезнях, например при диффузных заболеваниях соединительной ткани. За последние десятилетия появилось несколько национальных и международных согласительных документов, посвященных проблемам интерстициальных заболеваний легких, и в частности ФА. Согласно одному из последних международных консенсусов ERS/ATS (2002), выделяют семь различных вариантов ФА, среди которых самой распространенной является обычная интерстициальная пневмония (идиопатический фиброзирующий альвеолит).

Проведенные исследования с использованием новых возможностей t позволили достичь значительного прогресса в понимании патологии, лежащей в основе этих заболеваний. Однако остается множество открытых и спорных вопросов касательно терминологии, классификации, является ли каждый из вариантов идиопатических интерстициальных пневмоний отдельным заболеванием или это процесс развития одной болезни. Учитывая, что ни этиология, ни патогенез данного заболевания не изучены до конца, проблема лечения больных ФА не нашла удовлетворительного решения. Кроме того, ведутся активные дискуссии касательно критериев эффективности терапии больных с ФА.

Ни одна из предложенных на сегодняшний день теорий патогенеза болезни до конца не отражает сути происходящих изменений в легочной ткани. При ФА обнаруживаются черты аутоиммунного процесса и признаки нарушения иммунологического гомеостаза. До настоящего времени нет единого мнения о степени и характере участия иммунологических механизмов в патогенезе данного заболевания.

Цель исследования

Изучить особенности иммунологической реактивности у больных с • фиброзирующим- альвеолитом и взаимосвязь клинических особенностей течения заболевания- у данной группы пациентов с основными иммунологическими параметрами.

Задачи исследования

Г. Определить, характер- связи показателей основных клинико-функциональных параметров с иммунным'статусом при ФА;

2. Установить закономерности' изменения основных показателей иммунной реактивности у больных ФА при разных ответах на терапию

3. Проанализировать течение ФА: от участкового терапевта- и до специализированного пульмонологического отделения;

4. Установить связь толерантности физической- нагрузки и основных функциональных показателей у больных с ФА;

5. Определить возможности прогнозирования эффективности терапии наосновании*данных иммунологического исследования.

Научная- новизна:

Установлены особенности течения и диагностики ФА с момента первого- обращения* пациента к врачу (участковый терапевт), до поступления в специализированный стационар. Основные ошибочные диагнозы на догоспитальном» этапе - внебольничная пневмония* (22,2%)> и бронхит (18,5%). Лишь у 13 (24,1%) обследованных нами пациентов на амбулаторном этапе участковые терапевты заподозрили диагноз ФА.

Получены новые данные о клинико-функциональном статусе пациентов с различными вариантами ФА, используемые для оценки эффективности проводимой терапии. В ■ большинстве случаев (53,7%) у больных фиброзирующими альвеолитами улучшение одного из клинико-функциональных показателей сопровождается ухудшением или отсутствием динамики со стороны других параметров, используемых для оценки эффективности проводимой терапии.

Впервые установлены закономерности иммунной реактивности больных ФА с основными клинико-функциональными параметрами оценки эффективности^ проводимой/ терапии. Выявлена умеренная достовернаяt прямая- корреляционная зависимость уровня1 IL-1 с ЖЕЛ (г=0,36, р<0,05) и ОФВ1 (г=0,36, р<0;05) и умеренная обратная» корреляционная связь данного интерлейкина и уровня РаООг (г=-0,5, р<0,005), а также наблюдалась умеренная, обратная! корреляционная зависимость уровня ФНО с РаС02 (г=-0,37, р<0,05).

Под влиянием комбинированного лечения системными глкжокортикостероидами в сочетании» с циклофосфамидом или азатиоприном и монотерапии системными глюкокортикостероидами относительное количество CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD20+-лимфоцитов,.уровень IL-8 находился в пределах нормальных значений.

При отсутствии динамики клинико-функциональных показателей от проводимой терапии выявлена повышенная способность к спонтанной выработке IL-1 и IL-2 в 1,6 раза. При улучшении-состояния в. результате проводимой терапии уровень спонтанно вырабатываемого ФНО был повышен в 4,4 раза. При ухудшении клинико-функциональных показателей способность к спонтанной выработке IL-2 у пациентов была повышена в среднем в 2,3 раза. Содержание спонтанно вырабатываемого IL-1 и ФНО было нормальным.

Показано, что толерантность физической нагрузки у больных фиброзирующими альвеолитами не зависит от выраженности изменений ФВД. .

По данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) выявлено, что у пациентов с нормальным уровнем IL-1 в 2,3 раза чаще выявляли симптом «матового стекла», в 1,4 раза чаще регистрировали «сотовое легкое». Пациенты с нормальным уровнем IL-1 при поступлении чаще предъявляли жалобы на кашель, слабость, снижение веса.

Практическая^значимость:

Для снижения1 частоты диагностических ошибок фиброзирующих альвеолитов на догоспитальном этапе, а также для- адекватной оценки эффективности терапии пациентам с ФА необходимо* комплексное обследование, включающее спирометрию, бодиплетизмографию, оценку диффузионной способности легких, газовый* состав крови, сатурацию, оценку выраженности одышки с применением* шкалы одышки- MRC. В случае низкой информативности результатов рентгенографии органов грудной клетки выполнять компьютерную томографию высокого разрешения.

Оценка основных субпопуляций) лимфоцитов и интерлейкинов позволяет определить характер иммунологической реактивность в момент поведения исследования, но не является критерием, определяющим эффективность лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Стереотипность и схожесть симптомов ФА со многими, более часто встречающимися болезнями легких, неполный'учет шпг неверная» трактовка данных анамнеза, недостаточный объем обследования на догоспитальном этапе приводили к частым (75,9%) диагностическим ошибкам.

2. Для оценки эффективности проводимой терапии обследование пациентов ФА должно быть комплексным и включать исследование основных клинико-лабораторных показателей с оценкой функции внешнего дыхания (спирометрия, бодиплетизмография, диффузионная способность легких), рентгенологическое обследование, но также и оценку толерантности физической нагрузки.

3. Длительное лечение низкими дозами системных глюкокортикостероидов как в монотерапии, так и в комбинации с циклофосфамидом или азатиоприном не влияет на относительное количество CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD20+-лимфоцитов и уровень IL-8.

4. Исследованные параметры иммунологической реактивности не имеют прогностического * значения, а характеризуют лишь состояние иммунной' реактивности на момент исследования пациента.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты проведенных исследований внедрены в практику терапевтических отделений ЦНИИТ РАМН и пульмонологического отделения 11 ГКБ г. Москвы.

Апробация работы:

Результаты проведенных исследований докладывались на

- 19-м конгрессе Европейского респираторного общества (Вена,

2009);

- конференциях молодых ученых в ЦНИИТ РАМН 2008г., 2009г. (Москва);

- конференции молодых ученых ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБ России 2008г. (Москва).

Публикации:

По материалам проведенных исследований опубликовано 8 печатных работ в отечественных и зарубежных печатных изданиях, из них - 1 в журнале, реферируемом ВАК.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 193 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с изложением материалов и результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Диссертация иллюстрирована 21 рисунком, содержит 54 таблицы. Библиографический указатель включает 129 отечественных и иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Зайцева, Анна Сергеевна

ill Выводы

1. Установлены закономерности связей иммунной реактивности с основными клинико-функциональными параметрами больных фиброзирующим альвеолитом. Выявлена умеренная, достоверная прямая корреляционная зависимость уровня IL-1 с ЖЕЛ (г=0,36, р<0,05) и OOBi (г=0,36, р<0,05) и умеренная обратная корреляционная связь данного интерлейкина и уровня РаСОг (г=-0,5, р<0,005), а также выявлена умеренная обратная корреляционная зависимость уровня ФНО с РаС02 (г=-0,37, р<0,05).

2. При нормальном уровне IL-1 по данным компьютерной томографии легких в 2,3 раза чаще выявляли симптом «матового стекла», в 1,4 раза чаще регйстрировали «сотовое легкое». Пациенты с нормальным уровнем IL-1 при поступлении чаще предъявляли жалобы на. кашель, слабость, снижение веса.

3. У больных с хорошим ответом на проводимую терапию уровень i спонтанно вырабатываемого IL-1, IL-2 был нормальным. Стимулированная t выработка IL-1 была низкой, а уровень IL-2 повышался в 2024,4 раза. Уровень спонтанно вырабатываемого ФНО был повышен в 3,5 раза, также была повышена способность к стимулированной выработке ФНО.

4. При ухудшении клинико-функциональных показателей содержание спонтанно вырабатываемого IL-1 и ФНО было нормальным. Диапазон колебания коэффициента стимуляции IL-1 находился в пределах 3,4 - 60,5 единиц.-Коэффициент стимуляции ФНО находился в диапазоне от 13,9 до 503,3 ед. Способность к спонтанной выработке IL-2 у пациентов была повышена в среднем в 2,3 раза (0,4 - 325,8 ед.).

5. При оценке основных субпопуляций лимфоцитов относительное количество CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD20+ - лимфоцитов, и уровень IL8 независимо от эффективности проводимой терапии, находились в диапазонах нормальных колебаний. При этом сохранялась высокой способность к стимулированной выработке IL-8. Содержание IL-1, IL-2,

IL-8, ФНО, а также основных субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD 16+, CD20+) у больных фиброзирующими альвеолитами не могут прогнозировать эффективность терапии этих заболеваний.

6. У пациентов при отсутствии динамики клинико-функциональных. показателей- от проводимой терапии при оценке иммунологического статуса выявлена повышенная способность к спонтанной выработке IL-1, способность к стимулированной выработке IL-1 (коэффициент стимуляции) была не высокой. Повышение уровня спонтанно вырабатываемого IL-2 в 1,6 раза. Способность к стимулированной выработке IL-2 отсутствовала.

7. На амбулаторном« этапе у больных фиброзирующими альвеолитами в 75,9% случаев допускались диагностические ошибки. Основные ошибочные'диагнозы на догоспитальном этапе - внебольничная пневмония (22,2%) и бронхит (18,5%). Средняя продолжительность времени от первых симптомов болезни до верификации диагноза составила 18,2±3,1 месяца.

8. В условиях пульмонологического отделения у больных ФА происходила- редукция основных респираторных симптомов: одышки у 68,5% человек, кашля в 74,1% случаях. У 53,7% пациентов фиброзирующими альвеолитами улучшение одного из клинико-функциональных показателей сопровождалось ухудшением или отсутствием динамики со стороны других функциональных параметров, * используемых для оценки эффективности проводимой терапии. Среди пациентов с улучшением клинических симптомов преобладали больные с НИП -37,0% пациентов. Толерантность физической нагрузки у больных фиброзирующими альвеолитами не зависела от выраженности изменений функции внешнего дыхания.

Практические рекомендации.

1. Для снижения частоты диагностических ошибок фиброзирующих альвеолитов на догоспитальном этапе пациентам, предъявляющим жалобы на одышку, непродуктивный кашель необходимо полноценно исследовать функцию внешнего дыхания (спирометрия, бодиплетизмография, диффузионную способность легких), газовый состав крови, сатурацию, провести оценку выраженности одышки с применением шкалы одышки MRC. В случае низкой информативности результатов рентгенографии органов грудной клетки провести компьютерную томографию высокого разрешения.

2. Оценка эффективности терапии не может адекватно проводится по одному из клинических, лабораторных или функциональных параметров и должна быть комплексной.

3. Исследование основных субпопуляций лимфоцитов и интерлейкинов у. больных ФА может характеризовать только характер иммунной реактивности в момент исследования, но не имеет прогностического значения в оценке эффективности проводимой терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зайцева, Анна Сергеевна, 2010 год

1. Авдеев С. Н. Идиопатические интерстициальные пневмонии. В книге: «Пульмонология. Национальное руководство». / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2009; стр. 635-673.

2. Васильев С.Н. Коррекция нарушения агрегации тромбоцитов и гемокоагуляции у больных с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом: автореф. дис. .канд. мед. наук: шифр спец. 14.00.43 / М.: 2005.

3. Интерстициальные болезни легких / Под ред. Мухина Н. А. М.: Изд. «Литтерра», 2007.

4. Интерстициальные заболевания легких: Руководство для врачей. / Под ред. Ильковича М. М., Кокосова А. Н. СПб., 2005.

5. Кетлинский С. А., Симбирцев А. С. Цитокины. СПб.: Фолиант,2008.

6. Никулин Б. А. Оценка и коррекция иммунного статуса. М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008.

7. Путов Н.В., Илькович М.М. Фиброзирующие альвеолиты. Л., Медицина.- 1986.

8. Степанян И.Э., Озерова Л.В., Шмелев Е.И. Результаты комплексного лечения больных альвеолитами с использованием плазмафереза.// Пульмонология.-1993г.-№3.-с. 15-19.(36)

9. Тюрин И. Е. Интерстициальные заболевания легких/ Компьютерная томография органов грудной полости. СПб.: Элби, 2003.-С.326-331.

10. Хоменко А.Г., Шмелев Е.И., Степанян И.Э., Дмитриева Л.И., Калинин Н.Н. Применение плазмацитофереза в комплексном лечении больных фиброзирующими альвеолитами.// Тер. Архив.-1991г.-№3.с.12.(39)

11. Шмелев» Е. И: Дифференциальная диагностика интерстициальных болезней легких // Gonsillium medicum. 2003. - Том 5, №4.-стр.176- 181.

12. Шмелев Е. И. Идиопатический фиброзирующий альвеолит. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004.- №1. - стр.- 3-8.

13. American Thoracic Society/European' Respiratory Society international multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias//Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2002. Vol'. 165. - P. 277-304".

14. Antoniou К. M., Tzouvelekis A., Alexandrakis M. G. et al; Different Angiogenic Activity in Pulmonary Sarcoidosis and Idiopathic Pulmonary Fibrosis //Chest 2006. - Vol. 130. - P. 982-988.

15. Antoniou К. M., Hansell D. M., Rubens M. B. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Outcome in Relation to Smoking Status // Am J Respir Crit Care Med-. -2008.-.Vol. 177.-P. 190-194. .

16. Armstrong L., Jordan N., Millar A. Interleukin 1 0 (IL- 1 ) regulation of tumour necrosis factor cx (TNF-cx) from human alveolar macrophages and peripheral blood monocytes // Thorax 1996. - Vol. 51. - P.143-149.

17. Armstrong L., Millar A. B. Relative production of tumour necrosis factor a and interleukin 10 in adult respiratory distress syndrome // Thorax. -1997. Vol. 52. - P. 442-446.

18. Atamas S. P., White B. Cytokine regulation of pulmonary fibrosis in scleroderma // Cytokine Growth Factor Rev. 2003. - Vol.14. - P. 343-354.

19. Azuma A., Nukiwa Т., Tsuboi E. et al. Double-blind, Placebo-controlled Trial of Pirfenidone in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. 2005. - Vol. 171. - P. 10404 047.

20. Baumgartner К. В., Samet J. M., Stidley C. A. et al. Gigarette smoking risk factor for idiopathic pulmonary fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. - Vol.155. - P: 242-248.

21. BehrJl, MaierK., Degenkolb B., et al. Antioxidative and clinical! effects of high-dose N-acetylcysteine in fibrosing alveolitis. Adjunctive therapy to maintenance immunosuppression // Am J Respir Crit Care Med. — 1997. — N. 156.— P. 1897-1901.

22. Clozel M. Effects of bosentan on cellular processesf involved! in pulmonary arterial hypertension: do they explain the long-term benefit? // Ann. Med. 2003. - Vol.35.- P.605-613.

23. Collard H. R., Loyd J. E., Lancaster L. H. Current Diagnosis and Management of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Survey of Academic Physicians // Respir Med. 2007 - Vol. 101(9). - P. 2011-2016.

24. Collard. H. R. Diseases: Other Entities of the Idiopathic Pulmonary Pneumonias: Diffuse Parenchymal Lung Diseases. / Editors Costabel U., du Bois, Egan JJ. KARGER.- 2007. - Vol. 36. - P. 175-184.

25. Cusa C., Mazzone A. The effects of cytokines on the atherosclerotic process // Drugs today (Bare). 2002. - Vol.38. - P.699-712.

26. Dawson J. К., Fewins H. E., Desmond J1., Lynch M; P., Graham D. R. Predictors of progression of HRCT diagnosed fibrosing alveolitis inpatients with rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2002. -Vol. 61'. - P. 517-521.

27. Demedts M., Behr J., Buhl R., et al. and the IFIGENIA Study Group. High-dose acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis. // N. Engl" JI Med: -2005. Vol. 353. - P. 2229-2242.

28. Douglas W. W., Ryu JI H:, Schroeder D. R'. Idiopathic pulmonary fibrosis: impact of oxygen and*colchicine, prednisone, or no therapy on survival. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 20001- Vol: 161. - P. 11.72-1178.

29. Eaton Т., Young P., Milne D., Wells A. U. Six-Minute Walk, Maximal Exercise Tests: Reproducibility in Fibrotic Interstitial-Pneumonia // Am J Respir Crit Care Med. 2005: - Vol. 171. - P. 1150-1157.

30. Egan J. J., Woodcock A. A., Stewart J: P. Viruses and'idiopathic pulmonary fibrosis // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10; - P: 1433-1437.

31. Ferreira A., Collard H. R. Idiopathic interstitial pneumonias // Eur. Resp. Mon. 2009. - Vol. 46 idiopathic pulmonary fibrosis. - P. 87 - 111.

32. Flaherty "K. R., Andrei A.C., Murray S., Fraley C. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Prognostic Value of Changes in Physiology and Six-Minute-Walk Test // Am J Respir Crit Care Med. 2006 - Vol. 174. - P. 803809.

33. Flaherty K. R., Mumford J. A. et al. Prognostic Implications of Physiologic and Radiographic Changes in- Idiopathic Interstitial Pneumonia // Am J Respir Crit Care Med. 2003. - Vol. 168. - P. 543-548.

34. Flanders К. C., Burmester J. K. Medical Applications of Transforming Growth Factor-beta. // Clin: Med. Res. 2003.- Vol.1. - P. 13-20/

35. Gao J. M., Lu B. The pivotelrole of CXCR3 in the pathogenesis-of bleomycin-induced pulmonary fibrosis. // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. — 2005. -Vol".28.-P: 28-32.

36. Geiser T. Idiopathic pulmonary fibrosis A Disorder of alveolar Wound Repair? // Swiss. Med. Wikly. - 2003. - Vol. 133. - P. 405-411.

37. Gribbin. h, Hubbard R. Bl, Smith C. J. P., West J., Tata L. J. Incidence and mortality of idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in1 the UK // Thorax 2006: - Vol. 61.- P. 980-985.

38. Grutters J.C., Wells A.U., Wuyts W. et al. Evaluation and treatment of interstitial lung involvement in connective tissue diseases: a clinical update // Eur Respir Mon. 2006: - Vol. 34. - P. 27-49:

39. Hagood J. S., Prabhakaran P., Kumbla P. et al. Loss of fibroblast thy-1 expression correlates with lung fibrogenesis. // Am. J. Pathol. 2005. - Vol. 167. - P.365-379. ■

40. Hallstrand T. S., Boitano L. J., Johnson W. C., Spada C. A., Hayes J. G., Raghu G. The timed walk test as a measure of severity and survival in idiopathic pulmonary fibrosis // Eur Respir J. 2005.- Vol. 25. - P. 96-103.

41. Harari O.A., Hasleton P.S. Idiopathic interstitial pneumonia and connective tissue disorder-related interstitial lung disease // Eur Respir Mon. -2007. Vol. 39. - P. 170-188.

42. Hodgson U., Laitinen Т., Tukiainen P. Nationwide prevalence of sporadic and familial idiopathic pulmonary fibrosis: evidence of founder effectamong multiplex families in Finland // Thorax. 2002, Apr. - Vol.57. - №4. -P.338-342.

43. Homolka J4., Ziegenhagen.M. W., Gaede K. L, EntzianP. Systemic immune cell- activation- in a subgroup of patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Respiration 2003 - Vol. 70. - P. 262-269;

44. Horowitz J. C., Thannickal V. J. Idiopathic pulmonary fibrosis: new concepts in pathogenesis and'implications for drug therapy-// Treat Respir Med. 2006. - Vol. 5(5). - P. 325-342.

45. Huang S.K., Myers J.L., Flaherty K.R. Diagnosing idiopathic interstitial pneumonias: utility of surgical lung biopsy // Eur Respir Mon. 2009. -Vol. 46.-P. 24-35.

46. Hubbard R., Venn A., Lewis S. et al. Lung cancer- and cryptogenic fibrosing alveolitis. A population-based cohort study // Am. J: Respir. Crit. Gare Med. 2000: - Vol.161. - P: 5-8.

47. Hunninghake G. W., Schwarz M. I. Does Current Knowledge Explain the Pathogenesis of Idiopathic- Pulmonary Fibrosis? A Perspective // Proc Am Thorac Soc. 2007. - Vol 4. - P. 449-452.

48. Hutyrova В., Pantelidis P., Drabek J. I., Rkova M. et al. Interleukin-1 Gene Cluster Polymorphisms in Sarcoidosis and Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. 2002. - Vol. 165. - P. 148-151.

49. Iwai К. Т., Mori N., Yamada M. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: epidemiology approaches to occupational exposure // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994.- Vol.150. - P. 670-675.

50. Jakubzick C., Choi E. S., Carpenter K. J., Kunkel S. L. et al. Human Pulmonary Fibroblasts Exhibit Altered Interleukin-4 and Interleukin-13 Receptor Subunit Expression in Idiopathic Interstitial Pneumonia // Am J Pathol. 2004. -Vol. 164.-P. 1989-2000.

51. Jegal Y., Kim D. S., Shim T. S., Lim C.-M. et al. Physiology Is a Stronger Predictor of Survival than Pathology in Fibrotic Interstitial Pneumonia // Am J Respir Crit Care Med. 2005. - Vol. 171. - P. 639-644.

52. Kamp D. W. Idiopathic pulmonary fibrosis: the inflamation hypothesis revisited'. // Ghest 2003'. - УоГ.12Ф. - P. 1187-1190.

53. Kasai H:, Allen J: Т., Mason-R'. M: et al". TGF-beta 1 induces human alveolar epithelial to mesenchymal cell transition (EMT). // Respir. Res. 2005 -Vol.6.-P. 56.

54. KatzensteinL.A., Myers J.L. Idiopathic pulmonary fibrosis. Clinical relevance of pathologic classification. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1998.-v.l57.-p.l*301-13i5.

55. Keane M. P., Strieter R. M. The importance of balanced' pro-inflamantory andanti- inflamantory mechanism in diffuse lung disease. // Respir. Res. 2002. - Vol.3. - Р.5-13/

56. Keane M.P., Standiford T.J., Strieter R.M. Chemokines are important cytokines in the pathogenesis of interstitial lung disease // Eur Respir J. 1997. -Vol: 10.-P. 1199-1202.

57. Keating, D.T.K., McCullagh, В., Egan, J.J1. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Diffuse Parenchymal Lung Diseases. / Editors Costabel U., du= Bois, Egan J J. KARGER.- 2007. - Vol. 36. - P. 148-159:

58. Korfer M., Ruppert C., Mahavadi P., Henneke I. et al. Epithelial Endoplasmic Reticulum Stress and Apoptosis in Sporadic Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Am J-Respir Crit Care Med: 2008. - Vol. 178. - P. 838-846.

59. Kottmann R. M., Hogan С. M., Phipps R. P., Sime P. J. Determinants of initiation* and1 progression of idiopathi pulmonary fibrosis // Respir. 2009. -Vol. 14. - P. 917-933.

60. Lederer D. J., Arcasoy S. M., Wilt J. S., D'Ovidio F., Sonett J. R., Kawut S. M. Six-Minute-Walk Distance Predicts Waiting List Survival in1.iopathic; PulmonaryFibrosis;//; Am J^Respir Grit Care Med: 2006; - Vol! 174., - P. 659-664. . . . ■ ■ .

61. Liebow A.A., Garrington C.B. Definition and classification of interstitial- pneumonias in? Human pathology.// Prog Respir.Res.-1967.-v.8;-p.l-31.(94)

62. Losa Garcia J. E., Rodriguez F. M., Martin» de Cabo M. R. et' al. Evaluation of inflamantory cytokine secretion';by human alveolar macrophages // Mediators of Inflammation 1999. - Vol. 8. - P. 43-51.

63. Lynch D. A., Godwin J. D., Safrin S. et al. High-Resolution Computed Tomography in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diagnosis and Prognosis // Am J Respir Crit Care Med. 2005. - Vol. 172. - P. 488-493.

64. MacDonald S. L., Rubens M. В., Hansell D. M. et al. Nonspecific interstitial pneumonia and usual interstitial pneumonia: comparative appearencesat and diagnostic accuracy of thin-section CT. // Radiology. 2001. - Vol.221. -P.600-605.

65. Maher Т. M., Wells A. U., Laurent G. J. Idiopathic pulmonary fibrosis: multiple causes and multiple mechanisms? // Eur Respir J.' 2007. -Vol. 30.-P. 835-839.

66. Marshall R. P., Puddicombe A., Cookson W.O. et al. Incidense of hepatitis С virus infection in Italian patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Thorax. 1996. - Vol.51. - P. 315-317.

67. Martinez F. J., Flaherty K. Nonspecific Interstitial Pneumonias:

68. Diffuse Parenchymal Lung Diseases. / Editors Costabel U., du Bois, Egan J.J. -KARGER.- 2007. Vol. 36. - P. 160-174.

69. Meliconi R., Lalli E., Borzi R. M., Sturani C., Galavotti V., Gunella G., Miniero R., Facchini A., Gasbarrini G. Idiopathic pulmonary fibrosis: can cell mediated immunity markers predict clinical outcome? // Thorax 1990. -Vol. 45. - P. 536-540.

70. Millar A, B. IL-10: another therapeutic target in idiopathic pulmonary fibrosis? // Thorax 2006. - Vol. 61. - P.835-836.

71. Miyazaki H., Kuwano K., Yoshida K., Maeyama Т., Yoshimi M. et al. The perforin mediated apoptotic pathway in lung injury and fibrosis // J Clin Pathol. 2004. - Vol. 57. - P. 1292-1298.

72. Nagai S., Aung H., Takeuchi M., Kusume K., Izumi T. IL-1 and IL-1 inhibitory activity in the culture supernatants of alveolar macrophages from patients with interstitial lung diseases // Chest 1991. - Vol. 99. - P. 674-680.

73. Noble;. К. W. Pathogenesis of Idiopathic Pulmonary, Fibrosis::

74. Diffuse-ParenchymalfEung Diseases. / Щ —

75. Rosas I. O., Ren P., Avila N. A., Chow С. K. et al. Early Interstitial Lung Disease in Familial Pulmonary Fibrosis II Am J; Respir Crit Care Med: -2007. Vol. 176. - P. 698-705.

76. Rudd R. M., Prescott R. J;, Chalmers J. C. et: al. British Thoracic Society Study on. cryptogenic fibrosing alveolitis: response to treatment and survival // Thorax "2007 - Vol;62. - P. 62-66.

77. Rudd R.M., Haslam P.L., Turner-Warwick M: Cryptogenic fibrosing alveolitis relationships of pulmonary physiology and bronchoalveolar lavage to treatment and prognosis.//Am. Rev. Respir. Dis.- 1981.-v.124.-p. 1-8.(118)

78. Scadding, J.G., Hinson K.F.W. Diffuse fibrosing alveolitis (diffuse interstitial^ fibrosis of the lungs): correlation of histology at biopsy with prognosis. Thorax.- 1967,-v. 22. p.291-304. (119)

79. Selman. M. From anti- inflammantory drugs through antifibroticagents to lung transplsntation: a long roadi of research, clinicar attempts, and'ifailures in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. // Chest 2002. -Vol.122: -P.759^761.

80. Selman- M., Carrillo G., Salas J., Padilla R'.P: Colchicine, D-penicillamine, and prednisone in the treatment- of idiopathic pulmonary fibrosis: a controlled clinical trial.// Chest.- 1998.-v.114.-p. 507-512.(122)

81. Selman'M., Gonzalez G., Bravo Mi, Sullivan-Lopez Jl, Ramos C., Montano M., Barquin* N., Vadillo- F. Effect of lung T lymphocytes on fibroblasts in idiopathic pulmonary fibrosis and extrinsic allergic alveolitis // Thorax. 1990. - Vol. 45. - P. 451-455.

82. Selman M., Prado A. The epithelial / fibroblastic pathway in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis. // Am. J. Respir. Cell. Mofc Biol: -2003. VoL29.-P.93-97/

83. Selman M., Talmadge E., King E. et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: Prevailing end Evolving Hypotheses about its Pathogenesis and4 Implications for Therapy // Ann. Intern. Med. 2001. -Vol.134. - P.136-151.

84. Shah N. R., Noble P., Jackson R. M. et al. A critical assessment of treatment options for idiopathic pulmonary fibrosis // Sarcoidosis Vase Diffuse Lung Dis.- 2005. Vol. 22. - P. 167-174.

85. Simler N R., Brenchley P. E., Horrocks A. W. et al. Angiogenic cytokines in patients with idiopathic interstitial pneumonia // Thorax 2004. -Vol. 59.-P. 581-585.

86. Simler N. R., Brenchley P. E., Horrocks A. W., Greaves S. M., Hasleton P. S., Egan J. J. Angiogenic cytokines in patients with interstitial pneumonia // Thorax 2004. - Vol. 59. - P. 581-585.

87. Singh S., du Bois R. Autoantibodies in cryptogenic fibrosing alveolitis // Respir Res. 2001. - Vol. 2. - P. 61-63.

88. Stack B.H.R., Choo-Kang Y.E.J., Heard B.E. The prognosis of cryptogenic fibrosing alveolitis.//Thorax.- 1972.-v.27.-p. 535-542. (125)

89. Steele Ml P., Speer M. C., Loyd J. E. et al: Clinical and Pathologic Features of Familia Interstitial Pneumonia // Am J* Respir Crit Care Med: 2005 -Vol: 172. - P.' 1146rT 152.

90. Strieter R. M: Mechanisms of Pulmonary fibrosis // Chest. 2001. -Vol.120.-P. 77S-85S.

91. Strieter R. M., Keane M. P. Cytokine Biology and the Pathogenesis of Interstitial Lung Disease // New Approaches to Managing Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 1999<in press). Vol: 150. - P.670-675:

92. Strieter R. M., Starko K. Mf., Enelow R. I., Noth I., Valentine V. G. et al. Effects of» Interferon-y lb on Biomarker Expression in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. 2004. - Vol. 170. -P: 133-140.

93. Sumikawa H., Johkoh Т., Colby Т. V. et al. Computed Tomography Findings in Pathological Usual Interstitial Pneumonia Relationship to Survival"// Am J Respir Crit Care Med: 2008. - Vol.177. - P: 433-439.

94. Takeuchi M., Nagai S., Tsutumi Т., Miob T., Izumi T. The Number of Interleukin-1 receptors on lung fibroblasts in- patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Respir. 1999.- Vol. 66. - P. 236-241.

95. Thannickal V. J. and Jeffrey C. Horowitz Evolving- Concepts of Apoptosis in Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Proc Am Thorac Soc. 2006. -Vol. 3.-P. 350-356.

96. Tobiri R. W. et al. Increased prevalence of gastroesophageal'reflux in patients with idiopathic pulmonary fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. -1999. Vol. 158. - P. 1804-1808. Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - Vol. 177.-P. 433-439.

97. Turner-Warwick M., Burrows В., Johnson A. Cryptogenic fibrosing alveolitis: clinical features and their influence on survival.// Thorax.- 1980.-V. 35,-p.- 171-180. (131)

98. Valentine G., Kantrow S., Stoner M: W., Feghali-Bostwick C. A., Tsai C. G. et- al. Cellular and Humoral Autoreactivity in Idiopathic Pulmonary Fibrosis // J. Immunol. 2007. - Vol. 179. - P. 2592-2599.

99. Wells A. U., Hirani'N. et al. Interstitial lung disease guideline: the British Thoracic Society in collaboration with the Thoracic Society of, Australia and New Zealand and the Irish Thoracic Society // Thorax 2008. - Vol. 63. - P. 1-58.

100. White E. S., Lazar,M. H., Thannickal V. J. Pathogenetic mechanisms in usual interstitial pneumonia idiopathic pulmonary fibrosis // J Pathol. 2003. -Vol. 201(3).-P: 343-354.

101. Winterbauer R.H., Hammar S.P., Hallman K.O. iffuse interstitial pneumonitis. Clinicopathologic correlations in 20 patients treated with prednisone/azathioprine.//Am. J. Med.- 1978.-v.65.-p. 661-672. (140)

102. Wynn T. A. Cellular and' molecular mechanisms of fibrosis // J Pathol. 2008 - Vol. 214(2). - P. 199-210.

103. Wynn T. A. Fibrotic disease and the Thl/Th2 paradigm // Nat Rev Immunol. 2004.- Vol. 4(8). - P. 583-594.

104. Yarns J. M., Cullinan P., McDonald J. C. Occupational distribution and geografical" clustering of deaths certified to cryptogenic fibrosis alveolitis in England and Wales. // Chest 2001. - Vol.119. - P. 428-433.

105. Ye Q., Chen В., Tong Z., Nakamura S., Sarria R., Costabel U., Guzman J. Thalidomide reduces IL-18, IL-8 and TNF-a release from alveolar macrophages in interstitial lung disease // Eur Respir J 2006. - Vol. 28. - P. 824-831.

106. Ziegenhagen M. W., Zabel P., Zissel G., Schlaak M. et al. Serum Level of Interleukin -8 Is Elevated in Idiopathic Pulmonary Fibrosis and Indicates Disease Activity // Am J Respir Crit Care Med. 1998. - Vol. 157. - P. 762-768.

107. Ziesche R., Hofbauer E., Wittmann K., et al. A preliminary study of long-term treatment with interferon gamma-lb and low-dose prednisolone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis // N Engl J Med. — 1999. — N. 341. — P. 1264-1269.

108. Zisman D. A., Karlamangla A. S. et al. High-Resolution Chest Computed Tomography Findings Do Not Predict The Presence of Pulmonary Hypertension in Advanced Idiopathic Pulmonary Fibrosis // Chest. 2007 - Vol. 132(3).-P. 773-779.