Лабораторные критерии оценки течения воспалительного процесса у больных профессиональными заболеваниями легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат биологических наук Малышев, Михаил Евгеньевич

• Малышев, Михаил Евгеньевич
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Малышев, Михаил Евгеньевич

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Функциональная активность фагоцитирующих клеток.

1.1.1. Оксидантные системы фагоцитирующих клеток.

1.1.2. Характеристика основных проворпалительных цитокинов, выделяемых фагоцитирующими клетками.

1.2. Иммунологические аспекты и особенности хронического воспалительного процесса у больных профессиональными заболеваниями легких.

1.2.1.Токсический фиброзирующий альвеолит.

1.2.2. Пневмокониоз.

1.2.3.Хронический пылевой бронхит.

2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 .Общая характеристика больных.

2.2.Методы исследования.

2.3.Функциональная активность фагоцитирующих клеток у больных пневмокониозом.

2.3.1. Результаты лечения больных пневмокониозом.

2.4.Функциональная активность фагоцитирующих клеток у больных хроническим пылевым бронхитом.

2.4.1. Результаты лечения больных хроническим пылевым бронхитом.,. .V.:

2.5.Функциональная активность фагоцитирующих клеток у больных токсическим фиброзирущим альвеолитом.

2.5.1. Результаты лечения больных токсическим фиброзирущим альвеолитом.

2.6. Экспериментальный токсический фиброзирующий альвеолит.

2.7. Экспериментальное повреждение легких полиметаллической пылью.

3. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Лабораторные критерии оценки течения воспалительного процесса у больных профессиональными заболеваниями легких»

л

Группы риска развития профессионально-обусловленных заболеваний легких (ПЗЛ) составляют лица, постоянно контактирующие с различными агрессивными факторами (минеральная пыль, соли тяжелых металлов, пластмассы) в условиях производства. К их числу относятся шахтеры, сварщики, шлифовальщики. Наиболее распространенными профессионально-обусловленными заболеваниями органов дыхания пневмокониозы, профессиональная астма и хронический бронхит[9,18,151,156].

Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что профессиональные легочные заболевания развиваются примерно у 18% лиц, контактирующих с профессиональными вредностями, причем патологический процесс в легочной ткани может проявляться и прогрессировать и после прекращения контакта с агрессивными факторами [124,125,134]. В этой связи разработка и внедрение в практику здравоохранения программ мониторинга состояния здоровья лиц, постоянно контактирующих в условиях производства с промышленной пылью и аэрозолями; поиск значимых биомаркеров для оценки интенсивности хронической воспалительной реакции, развивающейся в бронхолегочной системе больных, а также лабораторных критериев для оценки эффективности проводимой терапии является актуальной задачей лабораторной и клинической диагностики.

Степень повреждения бронхолегочной ткани при контакте с промышленной пылью или аэрозолями определяется, с одной стороны, длительностью экспозиции, размером и качественным составом вдыхаемых частиц, а с другой стороны - общим состоянием защитных систем организма [6,8,128,156].

В последнее десятилетие многочисленные исследования были посвящены поиску наиболее информативных маркеров хронического воспаления при заболеваниях легких. По современным представлениям наиболее значимыми показателями для оценки интенсивности воспаления и деструкции бронхолегочной ткани считаются продукция медиаторов воспаления (лейкотриенов) [2,116], активных форм кислорода [15,17,21,80], ферментов (эластазы, коллагеназы)[10,134], цитокинов (TNF,IL1,IL4,IL8)[11,20,36,60]. Такие исследования проводились при различных бронхолегочных заболеваниях - идиопатическом фиброзирующем альвеолите, саркоидозе,бронхиальной астме, пневмонии. Вместе с тем при профессионально-обусловленной патологии легких данные вопросы изучены недостаточно полно.

Цель исследования.

Изучить основные механизмы, закономерности и особенности формирования профессиональных заболеваний легких с разработкой лабораторных критериев диагностики, оценки течения воспалительного процесса и эффективности проводимой терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить функциональную активность нейтрофилов и альвеолярных макрофагов у больных ПЗЛ в динамике заболевания.

2. Исследовать состояние оксидантно-антиоксидантной и протеазо-антипротеазной систем у больных ПЗЛ в динамике заболевания.

3. Изучить уровень провоспалительных цитокинов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) и периферической крови больных ПЗЛ в динамике заболевания.

4. Исследовать активность фагоцитирующих клеток ЖБАЛ у экспериментальных животных при формировании у них воспалительных заболеваний легких, вызванных ингаляцией блеомицина или промышленной пыли.

5. На основании полученных данных разработать лабораторные критерии оценки течения профессиональных заболеваний легких и эффективности проводимой терапии.

Научная новизна.

Получены новые данные, свидетельствующие о повышенном синтезе провоспалительных цитокинов в очаге воспаления у больных профессионально-обусловленными заболеваниями легких.

Выявлены наиболее информативные параметры изменения функциональной активности фагоцитирующих клеток у больных ПЗЛ, позволяющие оценивать течение заболевания и результаты проводимой терапии: оксидантная активность нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, содержание провоспалительных цитокинов в ЖБАЛ.

Получены новые данные, свидетельствующие о высокой оксидантной активности альвеолярных макрофагов в ЖБАЛ экспериментальных животных на начальных этапах формирования легочного фиброза, вызванного внутритрахеальным введением полиметаллической пыли.

Практическая значимость работы.

Предложены к применению в практической деятельности лабораторные критерии, отражающие течение воспалительного процесса в легочной ткани больных профессионально - обусловленными заболеваниями легких и позволяющие оценивать тяжесть течения заболевания и эффективность проводимой терапии.

По материалам проведенного исследования опубликованы методические рекомендации " Особенности изменения оксидантной активности полиморфноядерных лейкоцитов, а также системы протеазы-ингибиторы при разных типах хронического воспалительного процесса" (1998) и пособие для врачей " Диагностическое значение изменения уровня биологически активных веществ в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных НЗЛ" (1998).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ПЗЛ как в периферической крови, так и в ЖБАЛ, наблюдается выраженный дисбаланс в системах оксиданты-антиоксиданты и протеазы-ингибиторы протеаз.

2. У больных пневмокониозом (ПК) и токсическим фиброзирующим альвеолитом (ТФА) активирован оксидантный метаболизм фагоцитов в периферической крови и угнетен оксидантный метаболизм фагоцитов в ЖБАЛ, тогда как при хроническом пылевом бронхите (ХПБ) подобного не происходит.

3. У больных ПЗЛ в периферической крови и ЖБАЛ повышены уровни провоспалительных цитокинов.

4. Применение антиоксидантных препаратов нормализует состояние оксидантно-антиоксидантной и протеазо-антипротеазной систем, а также способствует снижению продукции провоспалительных цитокинов в очаге воспаления.

5. На начальных этапах развития легочного фиброза, вызванного введением полиметаллической пыли и блеомицина, резко активирована оксидантная активность альвеолярных макрофагов в ЖБАЛ.

Апробация работы.

Результаты исследования были доложены на международных конгрессах Европейского Респираторного Общества (ERS) в Женеве (Швейцария, 1998г.), в Мадриде (Испания, 1999г.), на всероссийской научно-практической конференции "Проблемы терапевтической и хирургической пульмонологии" ГНЦП Минздрава РФ в Санкт-Петербурге (1997г.), конференции молодых ученых ГНЦ пульмонологии МЗ РФ (1997,1998 г.г.), итоговой научно-практической конференции ГНЦ пульмонологии (1999г.) 8

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, 5 глав результатов собственных исследований, обсуждения, списка литературы, включающего 22 отечественных и 135 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 12 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Малышев, Михаил Евгеньевич

ВЫВОДЫ

1. Развитие патологических изменений у больных различными профессиональными заболеваниями легких (пневмокониозом, токсическим фиброзирующим альвеолитом, хроническим пылевым бронхитом) обусловлено универсальными механизмами, в основе которых лежит изменение функциональной активности альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, приводящее к несостоятельности антиоксидантной и антипротеазной защиты.

2. У больных пневмокониозом и токсическим фиброзирующим альвеолитом усилена оксидантная активность нейтрофилов и угнетена оксидантная активность альвеолярных макрофагов.

3. Нарушение функциональной активности фагоцитирующих клеток у больных ГОЛ способствует развитию дисбаланса в системах оксиданты-антиоксиданты и протеазы-антипротеазы как в периферической крови, так и в ЖБАЛ Наибольшие изменения в оксидантно-антиоксидантной системе наблюдаются у больных ПК и ТФА, а в протеазо-антипротеазной - у больных ХПБ.

4. Регуляция воспалительного процесса у больных ПЗЛ осуществляется провоспалительными цитокинами и проявляется в виде значительного повышения в ЖБАЛ больных ПК и ТФА уровней IL-lj3, TNFa и IL-8, в то время как у больных ХПБ повышены уровни IL-1J3 и IL-8.

5. Эффект от проводимой терапии определяется нормализацией оксидантной активности фагоцитов и снижением уровня провоспалительных цитокинов как в периферической крови, так и в ЖБАЛ больных ПЗЛ.

6. Наиболее информативными лабораторными критериями диагностики и оценки эффективности проводимой терапии у больных ПЗЛ являются уровень оксидантной активности нейтрофилов и альвеолярных макрофагов и содержание провоспалнтельных цитокинов в лаважной жидкости.

7. Данные клинического исследования подтверждаются результатами эксперимента, в ходе которого у экспериментальных животных развивается воспалительный процесс, характеризующийся повышением оксидантной и фагоцитарной активности альвеолярных макрофагов и приводящий к формированию легочного фиброза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наиболее информативными лабораторными критериями оценки течения заболевания и эффективности проводимой терапии у больных пневмокониозом являются уровень оксидантной активности нейтрофилов и альвеолярных макрофагов и содержание провоспалительных цитокинов * I.L-1J3, TNFa и IL* 8 в ЖБАЛ.

2. При обследовании больных профессиональным пылевым бронхитом наиболее информативными параметрами для оценки течения заболевания и эффективности лечения являются уровень активности эластазы и al-ЙП в ЖБАЛ, а также содержание TL-lp в ЖБАЛ;

3. При оценке течения заболевания у больных токсическим фиброзирующим альвеолитом информативными критериями являются уровень хемилюминесценции нейтрофилов и AM и содержание IL-1{3, TNFa и IL-8 в ЖБАЛ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Малышев, Михаил Евгеньевич, 2000 год

1. Аксельсен Н.Дрелль И.,Вееке Н. Руководство по количественному электрофорезу.-М.Мир, 1977.-200 с.

2. Алексеева О.Г. Иммунология профессиональных хронических бронхолегочных заболеваний,-М. Медицина, 1987.-221 с.

3. Бейлина В.Б., Шевелев В.И., Андросов В.В., Вешкина А.И. Роль супрессии фагоцитирующих лейкоцитов респираторного тракта в патогенезе хронического бронхита // Пул ьмоноло гия. -1992. -№ 1. -С. 4952.

4. Величковский Б.Т. Хемилюминесцентный анализ функционального состояния фагоцитов крови при силикозе и хроническом пылевом бронхите // Сов. мед.-1990.-№4.-С.14-16.

5. Величковский Б.Т., Владимиров Ю.А., Коркина Л.Г., Суслова Т.Б. Основные молекулярные механизмы цитотоксического воздействия фиброгенных пылей // Борьба с силикозом.-М.:Наука,1988.-Т.1.-С.7-14.

6. Величковский Б.Т., Владимиров Ю.А., Коркина Л.Г., Суслова Т.Б. Физикохимический механизм взаимодействия фагоцитирующих клеток с фиброгенными пылями // Вест.АМН СССР.-1982.-№10,- С.45-51.

7. Величковский Б.Т., Коркина Л.Г., Суслова Т.Б. Механизм инициирования и роль свободных радикалов в цитотоксическом действии фиброгенных пылей на макрофаги //Борьба с силикозом,-М.:Наука,1986.-Т.12.-С. 174-187.

8. Владимиров Ю.А., Азизова О.А. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Биофизика.- М. :ВИНИТИ, 1991 .-Т.29.

9. Илькович М.М. Заболевания органов дыхания,- СПб. :Нордмед-издат, 1998.-452с.

10. Ю.Канцельсон М. Пневмокониозы: патогенез и биологическая профилактика. -Екатеринбург: УроРАН, 1995.-326с.11 .Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Эндогенные иммуномодуляторы. -СПб.Гиппократ, 1992,- 255 с.

11. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Иммунорегуляторная роль моноцитов в норме и при иммунопатологии // Итоги науки и техники. Иммунология,- М.:ВИНИТИ,1991.-Т.27.1. У--/

12. Коркина Л.Г., Ильинская О.П., Величковский Б.Т. Биолюминесцентное определение АТФ в перитониальных макрофагах, фагоцитирующих пылевые частицы // Гиг. труда.-! 986.-№10.-С.22-26.

13. Кругли ков Г.Г., Величковский Б.Т. Структурно-функциональные изменения макрофагов при фагоцитозе частиц каменного угля // Гиг. труда.-1986.<-№10.-С.720-724.

14. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск.Наука, 1989.-340 с.

15. Серов В.В, Пауков В.В. Воспаление. -М.:Медицина, 1995,- 639с.

16. Соодаева С.К., Коркина Л.Г., Величковский Б.Т., Клегерис А.И. Образование активных форм кислорода перитониальными макрофагами крыс под влиянием цитотоксических пылей // Бюл. экспер. биол.-1991,-№9.-C.252-254.

17. Федосеев Г.Б. Механизмы воспаления бронхов и противовоспалительная терапия,- СПб.:Нордмед-издат, 1998,- 452с.

18. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. -СПб.:Полисан, 1998.-111с.

19. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети // Иммунология.-.995.-№3.-С.44-48.

20. Черемисова З.П., Суслова Т.Б., Коркина Л.Г. Хемилюминесцентное исследование окислительного метаболизма лейкоцитов крови при пылевых заболеваниях органов дыхания // Гиг. и сан.-1992.-№2.-С.25= 27.

21. Чучалин А.Г. Актуальные проблемы пульмонологии.-М.:Универсум паблишинг, 1999,- 799 с.

22. Angel P. The role of Jun, Fos and the AP-1 complex in cell prolifiration and transformation // Biochem. Biophys. Acta.-1991,- Vol.1072.-P.129- ! 57.

23. Antholine W., Kalyaranaman В Spin-trapping studies of oxidation-reduction reactions of iron bleomycin in the presence of thiols and buffer // Free Radic. Biol. Med.-1991,- Vol.l0.-P.119-223.

24. Aruoma Q., Halliwell B. The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical and hypochloric acid // Free Radic. Biol. Med.-1989.- Vol.6.-P.593-597.

25. Babior B. The respiratory burst of phagocytes // J. Clin. Invest-1984.1. Vrv1 TX D

26. V . / . -X .v^yy -V \J X .

27. Baeuerle P., Henkle T. Function and activation of NF-kB in immune system // Annual Rev. Immunol.-1994.- Vol.l2.-P.141-179.

28. Baggliono M., Walz A. Neutrophil-activating peptide-1/IL-8, a novel cytokine that activated neutrophils // J. Clin. Invest.-1989,- Vol.84.-P.10451 ЛОlUJZ,.

29. Barnes P. Reactive oxygen species and airway inflammation // Free Radic. Biol. Med.-1990,- Vol.9.-P.23 5-243.

30. Barnes P., Chung K., Page C. Inflammatory mediators and asthma // Pharmacol. Rev. -1988,- Vol.40.-P.49-84.

31. Barnes P.J. A new approach to asthma therapy // N.Engl. J.Med.-. 989.-Vol.321.-P. 1517-1527.

32. Becklake M. Exposure to asbestos and human disease //N.Engl. J. Med.1QR9 о 1/1 on 1/1 oo1 70Z." V WX.-JVyVJ.--L . 1 -tUKJ- I -foz.

33. Bellavite P. The superoxide-forming enzymatic system of phagocytes // Free Radic. Biol. Med.-1988.- Vol.4.-P.225-261.

34. Berkow R., Dodson M. Biochemical mechanisms involved in the priming of neutrophils by tumor necrosis factor// J. Leukoc. Biol.-1988,- Vol.44.-P.345-—' .

35. Berko\v R., Wang D., Larrick J. Enhancement of neutrophil superoxide production by preincubation with recombinant human tumor necrosis factor // J. Immunol.-1987,- VoU39.-P.3783-3791.

36. Вопп P., Palmen N., Engelen J., Buurman W. Spontaneous and stimulated release of tumor necrosis factor-alpha from blood monocytes- of miners with coal workers pneumoconiosis // Am. Rev. Respir. Dis.-1988 -Vol.138.-P.1589-1594.

37. Borm P., Schins R. Molecular basis for differences in susceptibility to coal workers pneumoconiosis // Toxicol. Lett.-1992.- Vol.64/65.-P.767-772.

38. Borm P.J., Meijers J., Swan G. Molecular epidemiology of coal workers pneumoconiosis // Exp. Lung Res.-1990.» Vol.l6.-P.57-71.

39. Bratt J., Lerner B. Lipoxine A4 induced neutrophil-dependent cytotoxicity to human endotelial cells // Scand. J. Immunol.-1994,- Vol.39.-P.351-361.

40. Bratt J., Palmbland J. Cytokine-induced neutrophil-mediated injury of human endotelial cells // J. Immunol.-1997,- Voi.l59.-P.912-918.

41. Breen A., Murphy J. Reactions of oxyl radicals with DNA // Free Radic. Biol. Med.-1995.- Voi.l8.-P.1033-1077.

42. Brigham K. Role of free radicals in lung injury // Chest.-1986.- Vol.89.-P.859-863.

43. Broaddus V.C. Neutralization of IL-8 inhibits neutrophils influx in a rabbit model of endotoxin induced pleurisy // J. Immunol.-1994- Vol.152.-P.2960-2963.

44. Brown Z., Gerritzen W. Chemokine gene expression and secretion by cytokine-activated human endotelial cells // Am.J. Pathol.-1994,- Vol.45.1. DOn 1 1 О1. Г .zr 1 У .

45. Buhl R., Meyer A., Vogelmeier C. Oxidant-protease interaction in the lung I I Chest. 1996. -Vol. 110. - P.267-272.

46. Cantin A., Dubois F., Begin R. Lung exposure to mineral dusts enchanced the capacity op lung inflammatory cells to release superoxide anions // J. Leukoc. Biol -1988,- Vol.43.-P.299-303.

47. Carter D.B., Deibel M.R., Dunn C.J. Purification, cloning, expression and biological characterization of an interleukin-1 receptor antagonist protein // Nature.-1990.- Vol.344.-P.633-638.

48. Cees J., Doelman A Oxygen radicals in lung pathology // Free Radic. Biol. Med.-1990.- Vol.9.-P.381-400.

49. Chabot F., Mitchell G. Reactive oxigen species in acute lung injury // Eur. Respir. J.-1998.- Vol.11.-P.745-757.

50. Charabatti S., Bump E., Kassis A. Measurement of hydroxyl radicals catalized in the immediate vicinity of DNA by metel-bleomycin complexes // Free Radic. Biol. Med.-1996.- Vo!.20.=P.777-783.

51. Chen F., Sun S., Kuhn D. Essential role of NF-kB activation in silica-induced inflammatory mediator production in macrophages // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1995.- Vol.214.-P.985-992.

52. Cicco N.A., Lindemann A. Inducible production of interleukin-6 by polymorphonuclear neutrophils: role of granulocyte colony-stimulating factor and tumor necrosis factor-alpha //Blood.-! 990.- Vol.75.-P.2049-2052.

53. Cochrane C., Spragg R. The presense of neutrophilelastase and evidence of oxidation activity in bronchoalveolar lavage fluid of patients with adult respiratory syndrome.

54. Cohen M.S., Shirley P.S., De Chatelet L. R. Further evaluation of luminol-enhanced luminescence in diagnosis of disorders of leukocyte oxidative metabolism: role of myeloperoxidase // Clin. Chem. 1983. - Vol.29. - №3. -P. 513-515.

55. Cossatel!a M.A. The production of cytokines by polymorphonuclear neutrophils // Immunology Today.-1995.-Vol.16.-P.21-26.

56. Craighead J., Kleinermann J., Abracham J. Diseases associated with exposure to silica and nonfibrous silicate minerals // Arch. Pathol. Lab. Med.-1988.- Vol.112.-P.673-720.

57. Dalal N., Jafari В., Petersen M., Green F. Presence of stable coal radicals in autopsied coal miners lungs and its possible correlation to coal workers pneumoconiosis // Arch. Environ. Heath.-1991.-Vol.46.-P.366-372.

58. Dalal K, Newman J., Pack D. Hydroxil radical generation by coal mine dust: possible implication to coal workers pneumoconiosis // Free Radic. Biol. Med.-1995.- Vol.l8.-P.ll-20.

59. Daniel L., Mao Y., Saffiotti U. Oxidative DNA damage by cristalline silica // Free Radic. Biol. Med.-1993.- Vol.l4.-P.463-472.

60. Detmers P.A., Lo S., Olsen E. Neutrophil-activating peptide-1/IL-8 stimulates the binding activity of the leukocyte adhesion receptor CD llb/CD18 on human neutrophil // J. Exp. Med.-1990.- Vol.171.-P.1155-1162.

61. Dinarello C.A. Interleukin-1 and interleukin-1 antagonism //Blood.-1991.-Vol.77.-P. 1627-1652.

62. Donnelly S.C., Strieter R.M., Kunkel S.L. Interleukin-8 and development of adult respiratory distress syndrome in at-risk patient group //Lancet.-1993.-Vol.341.-P.643-647

63. Driscoll K., Maurer J. Pulmonary response to silica or titanium dioxide: inflammatory cells, cytokine and histopathology // Am.J. Respir. Cell Mol. Biol.-1990,- Vol.2.-P.381-390.

64. Dunnhill M.S. Pulmonary fibrosis // Histopathology. -1990.-№.16.-P.321-329.

65. Elias J., Bruce F. Cytokine networks in the regulationof inflammation and fibrosis in the lung// Chest.-1990.- Vol.97.-P. 1439-1446.

66. Essner R., RliOudv s K., McBridge W.H. IL-4 downregulates IL-1 and TNF gene expression in human monocytes // J. Immunol.- 1989,- Vol. 142,1..JOJ / -JOW 1 .

67. Estrada C., Gomez C. Nitric oxide mediated tumor necrosis factor cytotoxicity in endotelial cells // // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1992.-Vol.86.-P.475-480.

68. Evans P., Yano E. Phagocyte-derived reactive oxygen metabolites: stimulation by pathogenic mineral dusts // Biochem. Soc. Trans.-1985,1 1 pi ОЛ* 1 ОЛА . vui.iJ. f.iZvJ-xz,uu.

69. Fantone J., Ward P. Role of oxygen-derived radicals and metabolites in leukocyteidependent inflammatory7 reactions // Am. J. Pathol.-1982,i П7 p 1 ^v ui.XV//. i. .J7»; —riu.

70. Finkel T. Oxygen radicals and signalling // Curr. Opin. Cell Biol.-1998.-Vol.l0.-P.248-253.

71. Fisher B.M. Tumor necrosis factor alpha stimulates mucin secretion and gene expression in airway epitelium // Chest-1995.- Vol.l07.-P.113S-135S.

72. Freeman B.A., Crapo J. Biology of disease: free radicals and tissue injury // Lab. Invest.-1982.- Vol.47.-P.412-426.

73. Fulmer J.D. The interstitial lung diseases // Chest.-1982.- Vol.82.-P. 172-178.

74. Gautrin D. Recognition and progression of coal workers pneumokoniosis in the collieres of nothern France // Exp. Lung Res.-1994.- Vol.20.-P.393-440.

75. Gimbrone M. Endotelian interleukin-8 -a novel inhibitor of leukocyte endotelian interactions // Science.-1989.-Vol.246.-P.1601-1608.

76. Glavind J. Antioxidant in animal tissue // Acta chem. Scand. 1979. - Vol. 47. -№ 13,- P.16-35.

77. Green F. Coal v/orkers pneumoconiosis and pneumoconiosis due to other carebonaceous dusts // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1993.- Vol.211.-P.785-792.

78. Grilii M., Chui G., Lenardo M. NF-kB and Rel: participants in a multifonn trascriptional regulatory system // Int. Rev/ Cytol.-1993.- Vol. 143.-P. 1-62.

79. Gross S.S., Levi R., Kilbourn R. Cytokine activated endotelial cells express an isotype of nitric oxide syntase // Biochem. Biophys. Res. Commun.-l 991 Vol.l78.-P.823-835.

80. Gulumian M. Crocodolite-induced lipid peroxidation // Environ. Res. -1987.-Vol.44.-P.254-259.

81. Halliwell В., Gutteridge J. Free radicals, antioxidants and human diseases: where are we now // J. Lab. Clin. Med.-1992.- Vol.119.-P.598-620.

82. Hansen K., Mossman B. Generation of surepoxide from alveolar macrophages exposed to asbestiform and nonfibrous particles // Cancer Res.-1987,- Vol.47.-P.1681-1686.

83. Hay J., Shahzeidi S. Mechanisms of bleomycin-induced lung damage // Arch. Toxicol.-1991.- Vol.65.-P.81-94.

84. Henson P.M., Jonston J. Tissue injury in inflammation: oxidants, proteinases and cationic proteins // J. Clin. Invest.-1987.- Vol.79.-P.669-675.

85. Huang X., Layrent P., Zalma R. Inactivation of a 1-antitrypsin by aqueous coal solutions: possible relation to the emphysema of coal workers // Chem. Res. Toxicol.-1993.- Vol.6.-P.452-458.

86. Jamieson D. Oxygen toxycity and reactive oxygen metabolites in mammals // Free Radic. Biol. Med.-1989.- Vol.7.-P.87-108.

87. Janero D. J. Malondialdehyde and thiobarbituric acid reactivity as diagnostic indices of lipid peroxidation and peroxidative tissue injury // Free Radic. Biol. Med. 1990. - №9. - P. 515-540.

88. Johnson D.A., Barrett A.J., Mason R.W. Cathepsin L inactivates al-proteinase inhibitor by cleavage in the reactive site region // J. Biol. Chem.-1986.-Vol.261.-P. 14748-14751.

89. Jordana M., Richard C., Irving L. Spontaneous in vitro relese of alveolar-macrophage cytokines after the intratracheal instillation of bleomycin in rats //Am. Rev. Respir. Dis.-1988.- Vol.l37.-P.10354040.

90. Jorna Т., Schins R., Lenaerts L. Airflow obstruction and monocyte TNF release in coal workers // Exper. Lung Research.-!994.- Vol.20.-P.421-431.

91. Kamp D., Graceffa P. The role of free radicals in asbestos-induced diseases // Free Radic. Biol. Med.-1992.- Vol.l2.-P.293-315.

92. Kamp D.V., Dunne M., Weitzman S. The interaction of asbestos and neutrophil injures cultured human pulmonary epitelial cells // J. Lab. Clin/ Med.-1989.- Vol.114.-P.604-612.

93. Kazzaz J., Xu J., Palaia T. Cellular oxigen toxycity // J. Biol. Chem.-1996.-Vol.251.-P. 15182-15186.

94. Kehrer J. Free radicals as mediators of tissue injury and disease //Crit. Rev. Toxicol.-1993.- Vol.23 .-P.21-48.

95. Kelly J. Cytokines of the lung // Am. Rev. Respir. Dis. -1990.-Vol.141,-p n&s. тор1. Г . I / UO.

96. Kennedy T.P., Dodson R., Rao N., Ky H. Dust causing pneumoconiosis generate OH and produce hemolyse by acting as Fenton catalysts // Arch. Biochem. Biophys.-1989.- Vol.269.-P.359-364.

97. Kharazmi A., Nielsen H. Recombinant interleukin -1 alpha and beta prime human monocyte superoxide production but nave no effect onchemotaxis and oxidative burst response of neutrophils I I Immunobiology.-1988,-Vol. 177.-P.32-39.

98. Kinnula V., Crapo J., Raivio K. Generation and disposal of reactive oxygen metabolites in the lung // Lab. Invest-1995.- Vol.73.-P.3-19.

99. Kovacs E. Fibrogenic cytokines: the role of immune mediators in the development of scar tissue //Immunol. Today.-199L- Vol.12.-P.17-23.

100. Kunkel S.L., Stadinford Т., Kasahara K., Stricter R.M. Interleukin-8: the major neutrophil chemotactic factor in the lung // Exp. Lung Res.-1991.-Vol.17.-P. 17-23.

101. Lassalle P. Abnormal secretion of interleukin-1 and tumor necrosis factor by alveolar macrophages in coal workers pneumoconiosis // Exp. Lung Res.-1990,- Vol. 16.-P.73-80.

102. Leonard E.J., Yohimura T. Neutrophil attractant/activation protein-1 (NAP-1, interleukin-8) // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.-1990 -Vol.2.-P.479-486.

103. MacNee W. Inflammation and oxidative stress in lung diseases // Pneumol. News. 1998. - P.3-5.

104. Maus U., Rosseau S., Knies U. Expression of proinflammatory cytokines by flow-sorted alveolar macrophages in severe pneumonia //Eur. R-Cspir. J.™ 1998.-Vol.11.-P.534-541.

105. McCord J. Human Disease, free radicals and the oxidant/antioxidant balance // Clin Biochem. -1993.-Vol.26.-P.351-357.

106. McCord J., Omar B. Sources of free radicals // Toxicol Ind. Health.-1993,- Voi.9.-P.23-37.

107. Mello A., Hoffmann M., Meneghini R. Cell killing and DNA damage be hydrogen peroxide are mediated by intracellular iron // Biochem J.-1984.-Vol.218.-P.273-275.

108. Meyer K.C, Lewandodoski Y. R., Y. R. Zimmermann Y. R. // Human neuthrophil elastaseand elastase /alpha- 1-antiprotease/ complex in cystic fibrosis // Am .Rev.Resp .Dis1991. Vol. 144. -P.580-585.

109. Murrel A.C., Francis J., Bromley L. Modulation of fibriblast prolifiration by oxigene free radicals // Biochem. J.-1990.- Vol.265.-P.659-665.

110. Nadel Y.A., Stokley R.A. Proteolytic enzymes and airway diseases // Eur. Resp. J.- 1998.-Vol. 12.-P. 1250-1251.

111. Nathan C. Secretory product of macrophages // J. Clin. Invest.-1987.-Vol.79.-P.319-326.

112. Newton R. Human monocyte production of interleukin-1: parameters of the induction of interleukin-1 secretion by lipopolysacharide // J. Leukoc. Biol. -1986,- Vol.l28.-P.123-128.

113. Nussler A.K., Billiar T.R. Inflammation, immunoregulation and inducible nitric oxide syntase // J. Leukoc. Biol.-1993.- Vol.54.-P.171-178.

114. O'Conner C.M., Gaffhey K., Keane G, Southley A., Byrne N., Mahoney S., Fitzerald M. a 1-Proteinase inhibitor, elastase activity and lung disease severity in cystis fibrosis // Am. Rev. Resp. Dis. 1993.-Vol.148.-P.1665-1670.

115. Obayashi Y., Yamadori I., Fujita J. The role of neutrophils in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis // Chest. -1997.- Vol. 112. -P. 1338-1343.

116. Oldham K., Guice K., Ward P. The role of oxygen radicals in immune complex injury // Free Radic. Biol. Med.-1988.- Vol.4.-P.387-397.

117. Petering D., Byrns R., Antoline W. The role of redox metals in the mechanism of action of bleomycin // Chem. Biol. Interact.-1990,- Vol.73.-P.133-182.

118. Piquet P., Collart M., Grau G. Requirement of tumor necrosis factor for the development of silica induced pulmonary fibrosis // Nature.-1990,-Vol.344.-P.245-247.

119. PoberJ., Cotran R. Cytokines and endotelial cell biology I I Physiol. Rev.-1990,-Vol.70.-P.427-431.

120. Poli G., Parola M. Oxidative damage and fibrogenesis I I Free Radic. Biol. Med.-1997.- Vol.22.-P.287-305.

121. Porcher J., Lafuma C. Biological markers as indicators of exposure and pneumoconiotic risk // Int. Arch. Occup. Environ. Health.-1993,- Vol.65.-P.S209-S213.

122. Porcher J., Oberson D., Viseux N. Evaluation of tumor necrosis factor as an exposure or risk marker in three french coal mining regions // Experim. Lung Res.-1994,- Vol.20.-P.433-443.

123. Rampart M., Van Damm J. IL-8 induced plasma leakage and neutrophil accumulation in rabbit skin // Am. J. Pathol.-1989.-Vol.l35.-P.21-27.

124. Repine J., Parsons P. Oxidant-antioxidant balance in endotoxine-induced oxidative injury and tolerance to oxidative injury // Endotoxine and the lung.-1994.-P.207-217.

125. Sagai M., Saito H, Icshinose Т., Kodama M. Biological effects of diesel exhaust particles // Free Radic. Biol. Med.4993.- Vol.l4.-P.37-47.

126. Sarah M., Bors W. Oxygen radicals acting as chemical messngers // Free Rad. Res. Comun -1989.- Vol.7.-P.213-220.

127. Schreck R., Baeurle P. NF-kB as inducible transcriptonal activator of the granulocyte-macrophage colony stimulating factor gene // Mol. Cell Biol.-1990,- Vol.l0.-P.1281-1286.

128. Shi X., Dalai N., Valliathan V. ERS evidence for the hydroxyl radical formation in aqueous suspension of quartz particles and its possible significance to lipid peroxidation in silicosis // J. Toxicol. Environ. Health.-1988,- Vol.25.-P.237-245.

129. Shi X., Mao Y., Daniel L. Generation of reactive oxygene species By quartz particles and its implications for cellular damage // App!. Occup. Environ. Hyg.-1995.- Vol.lO.-P.l 138-1144.

130. Shi X., Mao Y., Saffiotti U. Silica-radical induced DNA damage and lipid peroxidation// Environ. Health Perspect. -1994.-Vol.l02.-P.149-154.

131. Shwartz D., Galvin J., Frees K. Clinical relevance of cellular mediators of inflammation in workers exposed to asbestos // Am. Rev. Respir. Dis.-1993 -Vol. 148.-P.68-74.

132. Sibille Y., Marchadise F.-X. Pulmonary immune cells in health and disease: Polymorphonuclear neutrophils.// Eur. Resp J.-l993.-Vol.6.-P. 15291543.

133. Sibille Y., Reynolds H. Macrophages and polymorphonuclear neutrophils in lung defense and injury // Am. Rev. Respir. Dis.-1990,- Vol.141.-P.471-501.

134. Sies H. Oxidative stress: oxidant and antioxidants. L.:Academic Press, 1991.-523 p.

135. Siracusa A., Vecchiarelli, Brugnami G. Chages of interleukin-1 and tumor necrosis factor by peripheral blood monocytes after specific bronchoprovocation test in occupational asthma // Am. Rev. Respir. Dis.-1992 -Vol.l46.-P.408-412.

136. Slosman D., Gostabella P Bleomycin primes monocytes-macrophages for superoxide production // Eur. Respir. J.-1990.- Vol.3.-P.772-778.

137. Sone S., Okubo.A., Ogura T. Normal human alveolar macrophage have more ability than blood monocytes to produce cell-associated interleukin-1 // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.-1989 -Vol.21.-P.507-515.

138. Sone S., Orino E., Mizuno K., Yano S., Nishioka Y Production of interleukin-1 and it receptor antagonist is regulated differently by IFN-y and IL-4 in human monocytes and alveolar macrophages //Eur. Respir. J.-1994,-Vol.7.-P.657-663.

139. Stohs S., Baghchi D. Oxidative mechanisms in the toxicity of metal ior>s // Free Radic. Biol. Med.-1995 Vol.l8.-P.321-336.

140. Storz G., Tartaglia L., Ames B. Transcriptional regulator of oxidative-stress inducible genes // Sciense.-1990.- Vol.248.-P. 189-194.

141. Strieter, R.M., Chensue S.W., Basha M.A. Human alveolar macrophage gene expression of interleukin-8 by tumor necrosis factor-a, lipopolysacharide and interleukin-ip // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.-1990 -Vol.2.-P.321-326.

142. Stroncek D., Vencelotti P., Huh W. Neutrophil oxidants inactivate al-proteinase inhibitor and promote PMN-mediated detachment of cultured endotelium // Arteriosclerosis.-1986,- Vol.6.-P.332-335.

143. Suter P. High bronchoalveolar levels of tumor necrosis factor , interleukin-1, interferon and elastase in patienst with adult disease syndrome after trauma, shock or sepsis // Am. Rev. Respir. Dis.-1992.- Vol. 148.= P. 1046-1050.

144. Toledano M., Leonard W. Modulation of transcriptinal factor NF-kB binding activity by oxidation-reduction in vitro // Proc Natl. Acad. Sci. USA.-1991.- Vol.88.-P.4328-4332.

145. Trojanowskaj M., Krieg T. Pathogenesis of fibrosis: type 1 collage and the skin // J. Mol. Med.-1998.- Voi.76.-P.266-274.

146. Tsujmoto M., Yokota S. Tumor necrosis factor provokes superoxide anion generation from neutrophils // Biochem. Biophys. Res. Comm.-1986.-Vol.137.-P. 1094-1100.

147. Vallyathan V., Castranova V., Pack D., Leonard S., Shumaher J. Freshly fractured quartz inhalation leds to enchanced lung injury and inflammation: potential role of free radicals // Am. J. Resrip. Crit.Med.-1995.- Vol.152.-P.1003-1009.

148. Vallyathan V., Shi X. The role of oxygen free radicals in occupational and environmental lung diseases // Environ. Health Perspect. -1997,- Vol.105.-P. 165-177.148

149. VallyathanV., Mega J., Shi X., Dalai N. Enhanced generation of free radicals from phagocytes induced by mineral dusts // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.-1992 -Vol.6.-P.404-413.

150. Weiss S. Tissue destruction by neutrophils // N. Engl. J. Med.-1989.-Vol.320.-P.365-374.

151. Weistlin W. Neutrophil-mediated damage to human vascular endotelium //Am. J. Pathol.-1993,- Vol.l42.-P.117-125.

152. Wouters E., Joma Т., Westenend M Respiratory effects of coal dust exposure: clinical effects and diagnosis // Exper. Lung Research.-1994,-Vol.20.-P.385-394.

153. Ziment I. Acetylcysteine: a drug that is much more then a mukokinetic // Biamed. Pharmac.-1988.- Vol.42.-P.513-520.