Клинико-генетические маркеры в определении степени тяжести гестоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Зайнуллин, Ильдар Абузарович

• Зайнуллин, Ильдар Абузарович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зайнуллин, Ильдар Абузарович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология гестоза

1.2. Современные аспекты этиопатогенеза гестоза

1.3. Полиморфизм генов, участвующих в регуляции функций эндотелия

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2 Л. Объект исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клиническое исследование

2.2.2. Молекулярно-генетическое исследование

2.3. Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клиническое исследование беременных с гестозом

3.1.1. Анализ факторов риска гестоза

3.1.2. Особенности клинического течения гестоза

3.1.3. Течение родов и послеродового периода в исследуемых группах

3 Л .3. Анализ перинатальной заболеваемости

3.2. Анализ генов предрасположенности к развитию гестоза

3.2.1. Анализ ассоциаций С677Тполиморфизма в гене MTHFR с гестозом

3.2.2. Анализ ассоциаций G1691А полиморфизма в гене FV с гестозом

3.2.3. Анализ ассоциаций G20210A полиморфизма в гене FII с гестозом

3.2.4. Анализ ассоциаций I/D полиморфизма в гене PAI-1 с гестозом

3.2.5. Анализ ассоциаций I/D полиморфизма в гене PLAT с гестозом

3.2.6. Анализ ассоциаций VNTR полиморфизма в гене eNOS с гестозом

3.2.7. Анализ ассоциаций сочетаний генотипов С677Т полиморфизма в гене MTHFR,

G1691А полиморфизма в гене FV и

VNTR полиморфизма в гене eNOS с гестозом

3.3 Алгоритм тактики ведения женщин в группах риска по развитию гестоза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические маркеры в определении степени тяжести гестоза»

Актуальность проблемы

Гестоз беременных является наиболее сложной и важной проблемой современного акушерства, так как по-прежнему продолжает занимать ведущее место в структуре материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (Венцковский Б.М. и др., 2005; Серов В.Н., 2005; Сидорова И.С., Зайратьянц О.В., Никитина Н.А., 2008; Duley L., 2004).

В настоящее время частота гестозов колеблется от 1,4 до 23,2% среди всех беременных, из них тяжелые формы развиваются у 8 - 10% пациенток. В структуре смертности беременных, рожениц и родильниц гестоз занимает одно из первых мест (5-13%) (Сидорова И.С., Зайратьянц О.В., Никитина Н.А., 2008). Актуальность гестоза обусловлена также высокой частотой инвалидизации женщин, перенесших это осложнение беременности. У большинства из них формируется гипертоническая болезнь, хроническая патология почек, эндокринные нарушения (Кулаков В.И., Мурашко JI.E., 1998; Можейко Л.Ф. и др., 2008).

Гестоз является основной причиной перинатальной патологии и смертности. У новорожденных, родившихся от матерей с гестозом, регистрируются нарушения психоэмоционального и физического развития, значительно возрастает частота детской заболеваемости (Сидорова И.С., Никитина Н.А., Бардачова А.В, 2006; Шалина Р.И. и др., 2007).

Несвоевременная диагностика, запоздалое родоразрешение и недооценка степени тяжести гестоза из-за преобладания атипичных и стертых форм течения гестоза, несовпадения клинической картины и глубины патофизиологических изменений в организме матери и плода приводят к тому, что частота развития тяжелых форм гестоза не имеет тенденции к снижению (Стрижаков А.Н., 2000; Сидорова И.С., 2003; Токова 3.3., 2004; Фролова О.Г.,

2004; Dekker G., Kraayenbrink A, 1991; Solomon C., Seely E., 2004; Sibai В., Dekker G., Kupferminc M., 2005).

Учитывая особенности клинического течения гестоза особое значение имеют вопросы прогнозирования, ранней и достоверной диагностики, оценки степени тяжести гестоза у беременных.

В настоящее время считается, что повреждение эндотелия является пусковым механизмом в развитии гестоза (Токова 3.3., 2004; Антошина H.JL, Михалевич С.И., 2005; Авруцкая В.В. и др., 2007; Chappell S., Morgan L., 2006; Poston L., 2006). Вместе с тем, успехи молекулярной биологии и генетики, технологические разработки и открытия, сделанные в ходе выполнения программы «Геном человека» позволяют принципиально с новых позиций оценивать причины осложнений беременности (Баранов B.C. и др., 2000). Очевидно, что гестоз является мультифакториальным заболеванием и имеет целый ряд генов предрасположенности (Roberts J., Cooper D., 2001; Wilson M. et al., 2002; Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K., 2007; Muetze S. et al., 2008). Исходя из современных представлений о патогенезе гестоза, высока вероятность наличия ассоциации гестоза с совокупностью полиморфных маркеров генов, вовлеченных в сложный процесс регулирования многообразных функций эндотелия (Мозговая Е.В., 2003).

Таким образом, выявление взаимосвязи между дисфункцией эндотелия и генами предрасположенности гестоза позволит выявить генетические факторы риска тяжелого течения гестоза.

Цель работы

Оптимизация оценки степени тяжести гестоза путем выявления клинико-генетических маркеров для разработки эффективных методов прегравидарной подготовки и ведения беременных из групп риска.

Задачи исследования

1. Провести анализ факторов риска, течения беременности, родов и состояния новорожденных у беременных с гестозом.

2. У беременных с гестозом и в контрольной группе провести изучение частот генотипов и аллелей С677Т полиморфизма в гене метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), G1691А полиморфизма в гене V фактора свертывания крови (FV Leiden), G20210A полиморфизма в гене II фактора свертывания (протромбина) крови (FII), I/D полиморфизма в гене ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа (РА1-Г), 1/D полиморфизма в гене тканевого активатора плазминогена (PLAT), VNTR полиморфизма в гене эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS).

3. Провести анализ ассоциаций шести полиморфных вариантов изученных генов с риском развития и тяжестью клинического течения гестоза.

4. Разработать алгоритм прегравидарной подготовки и тактики ведения женщин на ранних сроках беременности из групп высокого риска по развитию гестоза с использованием молекулярно-генетических методов исследования.

Научная новизна работы

Впервые на региональном уровне создана база данных из коллекций ДНК беременных с гестозом и здоровых беременных. Впервые определены частоты аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов MTHFR, FV Leiden, FII, FAI-I, PLAT, NOS3 у беременных с гестозом и у практически здоровых беременных. Проведен анализ ассоциаций данных полиморфных локусов с вариантами клинического течения заболевания. Впервые выявлены генетические маркеры повышенного риска развития гестоза. Разработан алгоритм прегравидарной подготовки и тактики ведения женщин на ранних сроках беременности с использованием генетических маркеров риска.

Практическая значимость работы

Результаты работы вносят вклад в общее представление о генетических основах предрасположенности к гестозу. Впервые выявлены генетические маркеры предрасположенности к тяжелому течению заболевания. Полученные в работе данные можно рекомендовать в качестве прогностического теста для оценки риска развития гестоза и тяжести течения заболевания у женщин с отягощенным анамнезом.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практическую работу акушерских стационаров Республиканской клинической больницы им. Г.Г. Куватова и Республиканского перинатального центра г.Уфы, перинатального центра г.Стерлитамака.

Материалы и результаты диссертации используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии ИПО Башкирского государственного медицинского университета.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие экстрагенитальной патологии и осложнений беременности, акушерско-гинекологических и социально-бытовых факторов риска оказывают неблагоприятное влияние на течение беременности, родов и состояние новорожденных у беременных с гестозом.

2. Современное клиническое течение гестоза характеризуется тенденцией к преобладанию атипичных форм. По мере нарастания тяжести гестоза прослеживается увеличение частоты классического течения заболевания.

3. Полиморфные варианты генов MTHFR, FV Leiden, PAI-I, eNOS вносят вклад в риск развития гестоза.

4. Ассоциация изученных полиморфных вариантов генов с различными вариантами клинического течения гестоза свидетельствует о возможности их использования в качестве маркеров для диагностики и прогнозирования тяжелого течения заболевания.

Апробация диссертации

Материалы диссертационной работы были представлены на научно-практической конференции «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2005), научной конференции «Современные проблемы генетики» (Минск, 2005), V съезде Российского общества медицинских генетиков (Уфа, 2005), 9-ой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей (С - Петербург, 2006), 7-ой Балканской конференции по генетике человека (Скопье, 2006), международных конференциях Европейского общества генетики человека (Прага, 2005; Амстердам, 2006; Вена, 2009), 12-ой Поволжской научно-практической конференции «Пути сохранения репродуктивного здоровья женщин» (Волгоград, 2008).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Объём и структура диссертации

Работа изложена на 118 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения, заключения, выводов и библиографического списка, который включает 198 источников. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 20 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Зайнуллин, Ильдар Абузарович

выводы

1. Клинически значимыми факторами риска возникновения гестоза являются: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, высокий удельный вес экстрагенитальной патологии, наличие социально-бытовых факторов риска (психические перенапряжения, курение и употребление алкоголя) и осложнений беременности. Указанные факторы,риска оказывают неблагоприятное влияние на течение беременности, родов, послеродового периода и состояние новорожденных.

2. Полиморфные варианты генов метилентетра-гидрофолатредуктазы {MTHFR), V фактора свертывания крови {FV Leiden), ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа {PAI-I) и эндотелиальной синтазы оксида азота {eNOS) являются ведущими в наследственной предрасположенности к гестозу. Группы беременных в зависимости от степени тяжести гестоза отличаются по наличию маркеров риска.

3. Установлено, что основным маркером повышенного риска гестоза является аллель PAI-1 *4G.

4. В клинической картине среднетяжелой и тяжелой формы гестоза характерно преобладание классической триады симптомов (протеинурии, отеков и гипертонии) в комбинации с генотипом MTHFR*T/*T и аллелем MTHFR*T, генотипом FVG/А и аллелем FV А, генотипом eNOS*4a/*4b и с сочетанием генотипов *T/*T-*G/*A-*4a/*4b.

5. Разработанные прогностические критерии оценки степени тяжести гестоза с учетом факторов риска, особенностей клинического течения и генетических маркеров риска позволяют обеспечивать правильное диспансерное наблюдение за беременными из групп риска, своевременное выявление ранних стадий заболевания, проводить их адекватную коррекцию и, следовательно, избежать развития тяжелых форм гестоза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении прегравидарной подготовки женщин и при комплексном обследовании женщин в ранние сроки беременности целесообразно выделение групп повышенного риска гестоза на основании клинико-анамнестических данных, общепринятых лабораторных и инструментальных методов исследования и молекулярно-генстических методов исследования (ПЦР и ПДРФ - анализ).

2. Для прогнозирования предрасположенности к развитию гестоза рекомендуется генотигшрование I/D полиморфизма в гене PAI-I.

3. Для прогнозирования предрасположенности к развитию среднетяжелой и тяжелой формы гестоза рекомендуется генотипирование С677Т полиморфизма в гене MTFIFR, G1691А полиморфизма в гене FVLeiden, VNTR полиморфизма в гене eNOS.

4. Разработанные алгоритмы рекомендуется использовать для прегравидарной подготовки и определения тактики ведения беременных из групп высокого риска по развитию гестоза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зайнуллин, Ильдар Абузарович, 2009 год

1. Адамян, JI.B. Состояние и перспективы репродуктивного здоровья населения России Текст. / JI.B. Адамян, Г.Т. Сухих // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. -М., 2007.-С. 5-19.

2. Айламазян, Э.К. Неотложная помощь при экстремальных состояниях в акушерской практике Текст. / Э.К. Айламазян. Н. Новгород, 1995. -281 с.

3. Анализ генных комплексов подверженности к коронарному атеросклерозу Текст. / М.Г. Спиридонова, В.А. Степанов, В.Г1. Пузырев, Р.С. Карпов // Генетика. 2002. - Т. 38, № 3. - С. 383-392.

4. Антитела к кардиолипину при беременности высокого риска Текст. / Н.Ю. Карпов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина [и др.] // Клиническая медицина. 1999. - № 4. - С. 19-22.

5. Антошина, H.JI. Современные представления об этиологии и патогенезе гестоза Текст. / Н. JI. Антошина, С. И. Михалевич // Медицинские новости. 2005. -№3. - С. 23-28.

6. Артериальная гипертония беременных: механизмы формирования, профилактика, подходы к лечению Текст. / A.JL Верткин, JI.E. Мурашко, О.Н. Ткачева, И.В. Тумбаев // Российский кардиологический журнал. -2003. № 6. - С. 59-65.

7. Ахмедова, Е.М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом Текст. : автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2003. — 20 с.

8. Боровиков, В.П. Statistica. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows Текст. / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. М.: Филинъ, 1997.-592 с.

9. Валленберг, Х.С. Профилактика преэклампсии: возможно ли это? Текст. / Х.С. Валленберг // Акушерство и гинекология. — 1998. № 5. - С. 52-54.

10. Ю.Влияние алкоголизма и табакокурения на течение беременности и перинатальный исход родов Текст. / Оразмурадов А.А., Радзинский В.Е., Огурцов П.П.и др. // Наркология. 2007. 11. -С. 60-62:

11. Геном человека и гены «предрасположенности». Введение в предиктивную медицину Текст. / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. СПб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

12. Гестозы: руководство для врачей Текст. / Б.М. Венцковский, В.Н. Запорожан, А .Я. Сенчук, Б.Г. Скачко. М.: МИА, 2005. - 312 с.

13. Гестоз и его последствия Текст. / Л.Ф. Можейко, С.А. Лихачев, Н.Н. Рубахова [и др.] // Медицинская панорама. 2008. -№8. - С. 27-30.

14. Демин, Г.С. Генетические аспекты предрасположенности к гестозу Текст. / Г.С. Демин // Журнал акушерства и женских болезней 2007. — jY° 4. - С. 74-86.

15. Диагностическое значение оксидантного и антиоксидантного статуса убеременных с гестозом Текст. / Л.В. Аккер, Б.Я. Варшавский, С.А.j

16. Дуда, И.В. Клиническое акушерство Текст. / И.В. Дуда, В.И. Дуда. -Минск: Выш. шк., 1997. 604 с.

17. Животовский, Л.А. Популяционная биометрия Текст. / Л. А. Животовский. М.: Наука, 1991. - 272 с.

18. А.Т., Медведев М.В., Григорян Г.А. // Акушерство и гинекология. — 1989 № 3. - С. 24-27.

19. Значение нарушений микроциркуляции в патогенезе гестоза Текст. / Сидорова И.С., Юдина Е.В., Боровкова Е. И. [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. — № 4. - С. 97-100.

20. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе Текст. / В.В. Авруцкая В.И. Орлов, А.Ю.Пономарева [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. -2007. — № 1. С.4-6.

21. Кошелева, Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза Текст. / Н.Г. Кошелева // Проблемы репродукции. 1997. — № 3. - С. 45—50.

22. Кулаков, В.И. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза Текст. / В.И. Кулаков, JI.E. Мурашко // Акушерство и гинекология. 1998. - № 5. - С. 3-6.

23. Кустаров, В.Н. Гестоз Текст. / В.Н. Кустаров, В.А. Линде. СПб.: Гиппократ, 2000. - 160 с.

24. Лакин, Г.Ф. Биометрия Текст. / Г.Ф. Лакин. М.: Высш. шк., 1990. - 152 с.

25. Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром и генетические тромбофилии: роль в патогенезе основных акушерских осложнений

26. Текст. / А.Д. Макацария // Российские медицинские вести. — 2004. Т. 9, № 2. - С. 63 67.

27. Макацария, А.Д. Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской, гинекологической и онкологической практике Текст. / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С.В. Акииынина // Consilium medicum. — 2005. -Т. 7, № 7. -С. 556-565.

28. Макацария, А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике Текст. / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М.: Russo, 2001. — 285 с.

29. Маниатис, Т. Молекулярное клонирование: Перевод с англ. Текст. / Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. М: Мир, 1984. - 479 с.

30. Михеенко, Г.А. Влияние социально-экономических факторов на формирование гестоза Текст. / Г.А. Михеенко, Е.В. Шаталова // Акушерство и гинекология: Научно-практический журнал. 2005. 3. -С. 20-23.

31. Мозговая, Е.В. Исследование генетической предрасположенности к гестозу: полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия Текст. / Е.В. Мозговая // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. - Т. LII, № 2. - С. 25-34.

32. Молекулярная генетика ишемического инсульта. Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике Текст. / О.В. Сироткина, А.Е. Тараскина, A.M. Шейдина [и др.]; под ред. А.Б. Масленникова. Новосибирск: Альфа Виста, 2005. - Вып. 8.-212 с.

33. Невынашивание беременности Текст. / В.М. Сидельникова, В.А. Бурлев, Ю.Д. Бубнова [и др.] // Акушерство и гинекология. — 1994. — № 4. — С. 14— 20.

34. Новые данные о генезе гестоза и оценке степени его тяжести Текст. / И.С. Сидорова, А .Г. Габибов, Н.А. Никитина [и др.] // Акушерство и гинекология. 2006. - № 6. - С. 10-14.

35. Особенности адаптации родильниц, перенесших поздний гестоз, и их новорожденных в раннем неонатальном периоде Текст. / Н.Н. Рубахова, Е.А. Соржевская, У.Г. Борейко, [и др.] // Медицинские новости. 2008. -№> 16. - С. 79-83.

36. Плацентарная недостаточность у беременных с гестозом: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская практика Текст. /

37. A.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, Е.В Тимохина и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2008. 11. -С. 50-59.

38. Привалова, М.А. Ожирение как медико-социальная проблема течения беременности и родов Текст. / М.А. Привалова // Вестник новых медицинских технологий. 2008. —Т. 15, № 1. -С. 45.

39. Прокопенко, В.М. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза /

40. B.М. Прокопенко Текст. // Журнал акушерства и женских болезней. -2007. -Том 56, № 4. -С. 31-36.

41. Роль гипергомоцистеинемии в генезе неразвивающийся беременности начавшегося выкидыша Текст. / Ю.Э. Доброхотова, Г.Т. Сухих, JI.3. Файзуллин [и др.] // Русский медицинский журнал. 2005. — Т. 13, № 17. -С. 1110-1112.

42. Руководство по безопасному материнству Текст. / В.И. Кулаков, В.Н. Серов, Ю.И. Барашнев [и др.]. М., 1998. - 536 с.

43. Савельева, Г.М. Некоторые актуальные вопросы акушерства. Современные подходы Текст. / Г.М. Савельева // Мать и дитя: материалы 7-го Рос форума. — М., 2005. — С. 728.

44. Савельева, Г.М. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза Текст. / Г.М. Савельева, В.И. Кулаков, В.Н. Серова. -М., 1999.-3 с.

45. Савельева, Г.М. Современные проблемы этиологии, патогенеза, терапии и профилактики гестозов Тскст. / Г.М. Савельева, Р.И. Шалина // Акушерство и гинекология. 1998. - № 5. - С. 6-9.

46. Савельева, И.С. Особенности подростковой бсрсменности (обзор литературы)/ И.С. Савельева, Е.В. Шадчнсва Тскст. // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2006. -N5. - С. 68-79.

47. Садчиков, Д.В. Гестоз Тскст. / Д.В. Садчиков, JI.B. Василенко, Д.В. Елютин. Саратов, 1999. — 228 с

48. Салов И.А. Дисфункция эндотелия как один из патогенетических факторов расстройств микроциркуляции при гестозе Текст. / И.А. Салов, Т.Н. Глухова, Н.П. Чеснокова // Российский вестник акушера-гинеколога. 2006. -Том 6, № 6. - С. 4-9.

49. Серов, В.Н. Гестоз — современная лечебная тактика Текст. / В.Н. Серов // Русский медицинский журнал. — 2005. Т. 13, № 1. - С. 2-6.

50. Серов, В.Н. Эклампсия Текст. : руководство для врачей / В.Н. Серов, С.А. Маркин, А.Ю. Лубнин. — М.: Медицинское информационное агентство, 2002. 464 с.

51. Сидорова, И.С. Гестоз Текст. : монография / И.С. Сидорова. М.: Медицина, 2003. - 416 с.

52. Сидорова, И.С. Оценка степени тяжести гестоза Текст. / И.С. Сидорова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. - № 5. - С. 1116.

53. Сидорова, И.С. Эндотелиальная дисфункция в развитии гестоза Текст. / И.С. Сидорова, И.Л. Галинова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006. -№1. - С. 75-81.

54. Сидорова, И.С. Гестоз и материнская смертность Текст. /И.С. Сидорова, О.В. Зайратьянд,. Н.А. Никитина // Акушерство я гинекология: научно-практический журнал. 2008'. -№2. -С. 13-15. ■ •'.

55. Сидорова, И.С. Оценка степени тяжести гестоза: научное издание Текст. / И.С. Сидорова, Н.А. Никитина, А.В. Бардачова.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.- 2006.—N 5:- С. 11-16. .

56. Стрижаков, Л.Н. Системные нарушения гемодинамики при. гестозах: патогенез, диагностика и акушерская тактика Текст. / A.IT. Стрижаков // Акушерство.и гинекология. 1998.-Л^ 5. -С. 14-18.

57. Стрижаков, A.M. . Фетоплацентарная недостаточность: патогенез; диагностика, лечение Текст. / A.M. Стрижаков, Т.Ф. Тимохипа, О.Р. Баев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. - Т. 2, ЛЬ 2.

58. V, -с.53-63. ■ ■ ■" . , \ ,

59. Стрижова, Н.В. Возможность прогнозирования; перинатальных; . осложнений у беременных с исходной артериальной- гипотензией Текст.; / Н.В. Стрижова, JI.C. Калюжина, А.С. Гавриленко // Акушерство и-гинекология. 2006. - Лг2 6.-С. 15-18.

60. Стрижова, Н.В; Современные аспекты так называемых поздних:гестозов Текст. / Н.В. Стрижова, А.Н. Дюгеев, О.О. Заварзина // Вестник Российской ассоциации акушеров гинекологов. - 1998. - № 1. - С. 84-86.

61. Токова, 3.3. Гестоз, нерешенные вопросы (обзор литературы) Текст. / 3.3. Токова // Проблемы репродукции. — 2004. №2. — С. 32-34.

62. Токова, 3.3. Материнская смертность при гестозах Текст. / 3.3. Токова, О.Г. Фролова // Акушерство и гинекология. 1998. — № 5. — С. 6-9.

63. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике Текст. / А.Д: Макацария, Е.А. Киселева-Романова, Ж.Б. Кролл, Я.Ш. Бухаева // . Новые , технологии в акушерстве и гинекологии: материалы научного форума. — М., 1999.

64. Узденова, З.Х. Особенности течения беременности и родов у юных беременных Текст. / З.Х. Узденова // Проблемы беременности. — 2001. -№ 3. С. 33-38.

65. Чечулина, О.В. Основные проблемы беременности и родов для матери и плода у юных женщин Текст. / О.В. Чечулина, Е.В. Уварова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2007. - № 2. - С. 72-79.

66. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase Text. / P. Frosst, H. Blom, R. Milos [et al.] //Nat. Genet. 1995. - Vol. 10.-P. 111-113.

67. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural tube defects? Text. / N. Van der Put, F. Gabreels, E. Stevens [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. - P. 1044-1051.

68. An endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism is associated with preeclampsia Text. / C.B. Tempfer, K. Dorman, R.L. Deter [et al.] // Hypertens. Pregn.-2001.-Vol. 20, N l.-P. 107-18.

69. An even easier method for one-step detection of both FV Leiden and FII G20210A transition Text. / G. Muriel, В . Christine, J. Philippe [et al.] // Blood. 1998. - Vol. 92, N 9. - P. 3478-9.

70. Angiotensinogen and endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms among Hispanic patients with preeclampsia Text. / M.T. Bashford, L.A. Hefler, T.W. Vertrees [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 184, N 7.-P. 1345-50.

71. Anticardiolipin and anti-beta-2-glycoprotein I antibodies Text. / I. Marai, A. Tincani, G. Balestrieri, Y. Shoenfeld // Autoimmunity. 2005. - Vol. 38, N1. P. 33-38.

72. Antiphospholipid antibodies and pregnancy Text. / M. Kdous, R. Hachicha, R. Lombroso, G. Gallardo // Tunis Med. 2005. - Vol. 83, N 1. - P. 1-5.

73. Association between plasminogen activator inhibitor 1 gene polymorphisms and preeclampsia Text. / D. Fabbro, A.V. D'Elia, R. Spizzo [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. 2003. - Vol. 56, N 1. - P. 17-22.

74. Barden, A. Pre-eclampsia: contribution of maternal constitutional factors and the consequences for cardiovascular health Text. / A. Barden // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2006. - Vol. 33, N 9. - P. 826-30.

75. Batzer, M. A human-specific subfamily of Alu sequences Text. / M. Batzer, P. Deininger I I Genomics. 1991. - Vol. 9, N 3. - P. 481-7.

76. Bishop, T. Analysis of multifactorial disease Text. / T. Bishop, P. Sham. -BIOS Ltd., 2000. 345 p.

77. Blasiak, J. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene 4G/5G promoter polymorphism is not associated with breast cancer Text. / J. Blasiak, B. Smolarz//Acta Biochim. Pol.-2000.-Vol. 47, N l.-P. 191-9.

78. Carriers of thrombophilic factor among women with preeclampsia (preliminary report) Text. / P. Ivanov, R. Komsa-Penkova, I. Ivanov [et al.] // Akush. Ginekol. (Sofiia). 2007. - Vol. 46, N 8. - P. 3-8.

79. Cervera, R. Clinicopathologic correlations of the antiphospholipid syndrome Text. / R. Cervera, R.A. Asherson, J.T. Lie // Sem. Arthr. Rheum. — 1995. — Vol. 24, N 4. — P. 262—272

80. Chappell, S. Searching for genetic clues to the causes of pre-eclampsia Text. / S. Chappell, L. Morgan // Clin. Sci (Lond.). 2006. - Vol. 110, N 4. - P. 44358.

81. Dahlback, B. Factor V gene mutation causing inherited resistance to activated protein С as a basis for venous thromboembolism Text. / B. Dahlback // J. Intern. Med. 1995. - Vol. 237. - P. 221-7.

82. Dahlback, В. Inherited thrombofilia: resistance to activated protein С as a pathogenic factor of venous thromboembolism Text. / B. Dahlback // Blood. — 1995.-Vol. 85.-P. 607-14.

83. Dekker, G.A. Oxygen free radicals in pre-eclampsia Text. / G.A. Dekker, • • • A.A. Kraayenbrink// Am. J. Obstet. Gynecol. 1991. - Vol. 164. - P. 273.

84. Dekker, G.A. The immunology of preeclampsia Text. / G.A. Dekker, B.M. Sibai // Semin. Perinatol. 1999. - Vol. 23. - P. 24-33.

85. Duley, L. Pre-eclampsia and hypertension Text. / L. Duley // Clin. Evid. -2005.-Vol. 14.-P. 1776-90.

86. Elevated IL-6 in midtrimester amniotic fluid is involved with the onset of preeclampsia Text. / M. Nakabayashi, M. Sakura, Y. Takeda, K. Sato // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 39, N 5. - P. 329-334.

87. Endothelial nitric oxide synthase gene influences the risk of pre-eclampsia, the recurrence of negative pregnancy events, and the maternal-fetal flow Text. / C. Fatini, E. Sticchi, F. Gensini [et al.] // J. Hypertens. 2006. - Vol. 24, N 9. -P. 1823-9.

88. Eskes, T.K.A.B. Neural tube defects, vitamins and homocysteine / Т.К.Л.В. Eskcs//Eur. J. Pcdiatr. 1998. - Vol. 157. - P. 139-141.

89. Evolution and organization of the fibrinogen locus on chromosome 4: gene duplication accompanied by transcription and inversion Text. / J. Kant, A. Furnace, D. Saxe [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985. - Vol. 82. -P. 2344-2348.

90. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis Text. / T. Dudding, J. Fleron, A. Thakkinstian [et al.] // J. Thromb. Haemost. 2008. -Vol. 6, N 11. - P. 1869-75.

91. Factor V Leiden, FII G20210A, MTHFR C677T mutations as risk factors for venous thrombosis during pregnancy and puerperuim Text. / V. Djordjevic, L. Rakicevic, D. Mikovic [et al.] // Vojnosanit. Pregl. 2005. -Vol. 62.-P. 201-205.

92. Fibrinogen and factor VII promoter polymorphisms in women with preeclampsia Text. / J. Laasanen, M. Hiltunen, K. Punnonen [et al.] // J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 100, N 2. - P. 317-320.

93. Fischer, W. A suggestion for evaluation of the antepartal cardiotocogram Text. / W. Fischer, I. Stude, H. Brandt // Zeitschrift Geburt. Perinatol 1976. -Vol. 180.-P. 117-123.

94. Fodinger, M. Molecular biology of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase Text. / M. Fodinger, W. Horl, G. Sunder-Plassmann // J. Nephrol. -2000.-Vol. 13.-P. 20-33.

95. Folio, M. Structure and expression of the human gene encoding plasminogen activator inhibitor, PAI-1 Text. / M. Folio, D. Ginsburg // Gene. 1989. - Vol. 84, N 2. - P. 447-53.

96. Gandrille, S. Arapid screening method for the factor VArg506=Gln mutation Text. / S. Gandrille, M. Alhenc-Gelas, M. Aiach // Blood Coagul. Fibrinol. 1995,-N6.-P. 245.

97. Genes and the preeclampsia syndrome Text. / S. Miitze, S. Rudnik-Schoneborn, K. Zerres, W. Rath // J. Perinatol. Med. 2008. - Vol. 36, N 1. -P. 38-58.

98. Genetic hypofibrinolysis in complicated pregnancies Text. / C.J. Glueck, M.J. Kupferminc, R.N. Fontaine [et al.] // Obstet. Gynecol. 2001. -Vol. 97, N 1. - P. 44-8.

99. Genetic thrombophilias and uterine artery Doppler velocimetry and preeclampsia Text. / L. Driul, G. Damante, A. D'Elia [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2005. - Vol. 88. - P. 265-270.

100. Gifford, R.W. Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy Text. / R.W. Gifford, P.A. August, G. Cunningham. — Geneva, 2000. 38 p.

101. Hodge, S. What association analysis can and cannot tell us about the genetics of complex disease Text. / S. Hodge // Am. J. Med. Genet. 1994. -Vol. 54.-P. 318-323.

102. Holding up a mirror: changing obstetric practice through criterion-based clinical audit in developing countries Text. / P.T. Wagaarachchi, W.J. Graham, G.C. Penney [et al.] // Int. J. Gynaccol. Obstet. 2001. - Vol. 74, N 2.-P. 119-130.

103. Human mcthylenetelrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification Text. / P. Goyette, J. Sumner, R. Milos [et al.] // Nat. Gen. 1994. - N 7. - P. 195-200.

104. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for preeclampsia? Text. / M. Raijmakers, P. Zusterzeel, E. Steegers [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001. - Vol. 95. - P. 226-228.

105. Hypertensive disorders in pregnancy Text. / G. Wolf, U. Wenzel, R.A. Stahl, B. Huneke // Med. Klin. 2001. - Vol. 96, N 2. - P. 78-86.

106. Impact of inherited thrombophilia on the development of some pregnancy complications Text. / R. Koleva, V. Dimitrova, T. Chemev [et al.] // Akush. Ginekol. (Sofiia). 2005. - Vol. 44, N 5. - P. 18-26.

107. Impact of maternal endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms on blood pressure, protein excretion and fetal outcome in pregnancy Text. / B. Hocher, Y.P. Chen, S. Hugle [et al.] // J. Hum. Hypertens. 2008. - Vol. 22, N 9. - P. 641-7.

108. Increased efficiency of mRNA end formation: a new genetic mechanism contributing to hereditary thrombophilia Text. / N. Gehring [et al.] // Nat. Genet. 2001. - Vol. 28. - P. 389-392.

109. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) gene polymorphism in preeclampsia: a pilot study in North India Text. / S. Bhatnagar, J. Bhattacharjee, M. Vaid [et al.] // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2007. - Vol. 47, N 6. - P. 477-82.

110. Inherited thrombophilias and pre-eclampsia in Brazilian women Text. / L. Dusse, M. Carvalho, W. Bragan?a [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2007. - Vol. l.-P. 20-23.

111. Intracellular assembly of human fibrinogen Text. / S. Yu, B. Sher, B. Kudriyk [et al.] // J. Biol. Chcm. 1984. - Vol. 259, N 10. - P. 574-578.

112. Knowles, R.G. Nitric oxide synthases in mammals' Text. / R.G. Knowles, S. Moncada // Biochem. J. 1994. - Vol. 298, Pt. 2. - P. 249-58.

113. Kujovich Jody, L. Thrombophilia and pregnancy complications Text. / L. Kujovich Jody // Am. J. Obstet. Gynccol. 2004. - Vol. 191. - P. 412-424.

114. Kupferminc, M. Thrombophilia and pregnancy Text. / M. Kupferminc // Curr. Pharm. Des. -2005. Vol. 11, N 6 - P. 735-748.

115. Lane, D. Role of haemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease Text. / D. Lane, P. Grant // Blood. 2000. - Vol. 95, N 5. -P. 1517-1532.

116. Lin, J. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis Text. /J. Lin, P. August//Obstet. Gynecol. 2005.-Vol. 105,N l.-P. 182-192.

117. Lipid peroxidation, antioxidant defense, status of trace metals and leptin levels in preeclampsia Text. / Y. Atamer, Y. Ko?yigit, B. Yokus [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005. - Vol. 119. - P. 60-66.

118. Loscalzo, J. Tissue plasminogen activator Text. / J. Loscalzo, E. Braunwald // N. Engl. J. Med. 1988. - Vol. 319, N 14. - P. 925-31.

119. Lyall, F. Pre-eclampsia: a multifaceted vascular disorder of pregnancy Text. / F. Lyall, Y.A. Greer // J. Hypertens. 1994. - N 12. - P. 1339-45.

120. Maternal and fetal variants of genetic thrombophilias and the risk of preeclampsia Text. / H. Vefring, R. Lie, R. Degard [et al.] // Epidemiology. —2004. Vol. 15, N3.-P. 317-322.

121. Maternal factor V Leiden mutation is associated with ITELLP syndrome in Caucasian women Text. / S. Muetze, B. Leeners, J.R. Ortlepp [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2008. - Vol. 87, N 6. - P. 635-42.

122. Mathew, C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA Text. / C.C. Mathew // Methods in Molecular Biology / ed. J.M. Walker. -N.Y.; London: Human Press, 1984. Vol. 2. - P. 31-34.

123. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and Factor V Leiden variant in Mexican women with preeclampsia/eclampsia Text. / I. Davalos, M. Moran, E. Martinez-Abundis [et al.] // Blood Cells Mol. Dis. —2005.-Vol. 35, N 1.-P. 66-69:

124. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and pregnancy complications Text. / F. Stonek, E. Hafher, K. Philipp [et al.] // Obstet. Gynecol. 2007. - Vol. 110, N 2. - P. 363-8.

125. Miesbach, W. The antiphospholipid syndrome Text. / W. Miesbach, I. Scharrer // Dtsch. Med. Wochenschr. 2004. - Vol. 129, N 47. - P. 2547-2552.

126. Molecular epidemiology of preeclampsia Text. / M. Wilson, T. Goodwin, V. Pan [et al.] // Obstet. Gynecol. Surv. 2002. - Vol. 58, N 1. - P. 39-66.

127. MTHFR C677T polymorphism is not associated with placental abruption or preeclampsia in Finnish women Text. / E. Jaaskelainen, L. Keski-Nisula, S. Toivonen [et al.] // Hypertens. Pregnancy. 2006. - Vol. 25, N 2. - P. 73-80.

128. Multifactorial thrombophilia in a pregnancy: a case report Text. / I. Gumus, H. Uslu, N. Bavbek, N. Turhan // Clin. Appl. Thromb. Hemost. — 2008.-Vol. 14, N 1. P. 112-5.

129. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein С Text. / R. Bcrtina, B. Koeleman, T. Kostcr [ct al.] // Nature. 1994. - Vol. 369. - P. 64-67.

130. Mutations in mitochondrial transfer ribonucleic acid genes in preeclampsia Text. / T. Folgero, N. Storbakk, T. Torbergscn, P. Oian // Am. J. Obstet. Gynccol.- 1996.-Vol. 174, N5.-P. 1626-1630.

131. Oxidative stress is closely related to clinical severity of preeclampsia Text. / V.M. Chamy, J. Lepe, A. Catalan [et al.] // Biol. Res. 2006. - Vol. 39.-P. 229-236.

132. Oxidative stress markers and antioxidant levels in normal pregnancy and pre-eclampsia Text. / J.B. Sharma, A. Sharma, A. Bahadur [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2006. - Vol. 94. - P. 23-27.

133. Palmatier, M. Global variation in the frequencies of functionally different catechol-O-methyltransferase alleles Text. / M.A. Palmatier, A.M. Kang, K.K. Kidd // Biol. Psyphiatry. 1999. - Vol. 46. - P. 557-567.

134. Polymorphisms in the endothelial nitric oxide synthase gene may be protective against preeclampsia in a Chinese population Text. / L.K. Chen,

135. C.H. Huang, Н.М. Yeh et al. // Reprod. Sci. 2007. - Vol. 14, N 2. - P. 17581.

136. Poston, L. Endothelial dysfunction in pre-eclampsia Text. / L. Poston // Pharmacol, Rep. 2006. - Vol. 58. - P. 69-74.

137. Preeclampsia and its interaction with common variants in thrombophilia genes Text. / De M. Maat, M. Jansen, E. Hille [et al.] // J. Thromb. Haemost. 2004. - Vol. 2, N 9. - P. 1588-1593.

138. Preeclampsia: an endothelial cell disorder Text. / J.M. Roberts, R.N. Taylor, T.J. Musci [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 161, N 5. -P. 1200-1204.

139. Pridjian, G. Preeclampsia. Part 2: Experimental and Genetic Considerations Text. / G. Pridjian, J. Puschett // Obstet. Gynecol. 2002. -Vol. 57, N9.-P. 619-640.

140. Radical-scavenging antioxidants in preeclampsia and eclampsia Text. / M. Shaarawy, A. Aref, M.E. Salem, M. Sheiba // Int. J. Gynaecol. Obstet. -1998.-Vol. 60.-P. 123-128.

141. Relationship between polymorphisms in thrombophilic genes and preeclampsia in a Brazilian population Text. / C. Dalmaz, K. Santos, M. Botton [et al.] // Blood Cells Mol. Dis. 2006. -N 2. - P. 107-110.

142. Roberts, J.M. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia Text. / J.M. Roberts, D.W. Cooper // Lancet. 2001. - Vol. 357, N 9249. - P. 53-6

143. Roberts, J.M. Preeclampsia: What we know and what we do not know Text. / J.M. Roberts // Semin. Perinatal. 2000. - Vol. 24. - P. 24-28.

144. Robertson, L. Thrombophilia and adverse pregnancy outcome Text. / L. Robertson, O. Wu, I.Greer // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2004. - Vol. 16. -P. 453-458.

145. Roff, D.A. The statistical analysis of mitochondrial DNA: y2 and problem of small samples Text. / D.A. Roff, P. Bentzen // Mol. Biol. Evolut. -1989. -N 6.-P. 539-545.

146. Role of genetic variation at the fibrinogen locus in determination of fibrinogen concentrations Text. / S. Humphries, M. Cook, M. Dubowitz [et al.] // Lancet. 1987. - N 1. - P. 1452-1456.

147. Rosenblatt, D.S. Folate and homocysteine metabolism and gene polymorphisms in the etiology of Down syndrome Text. / D.S. Rosenblatt // Am. J. Clin. Nutr. 1999. - Vol. 70, N 4. - P. 429-430.

148. Schlcsselman, J. Case-control studies. Design, conduct, analysis Text. / J. Schlcsselman. — N. Y.; Oxford: Oxford University Press, 1982. 96 p.

149. Seremak-Mrozikiewicz, A. Genetic background of preeclampsia Text. / A. Seremak-Mrozikiewicz, K. Drews // Ginckol. Pol. 2007. - Vol. 78, N 10. -P. 802-6.

150. Serrano, N.C. Immunology and genetic of preeclampsia Text. / N.C. Serrano//Clin. Dev. Immunol. 2006. - Vol. 13, N2-4.-P. 197-201.

151. Sibai, B. Pre-eclampsia Text. / B. Sibai, G. Dekker, M. Kupferminc // Lancet. 2005. - Vol. 365, N 9461. - P. 785-99.

152. Single inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes Text. / G. Larciprete, S. Gioia, P.A. Angelucci [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. -2007. Vol. 33, N 4. - P. 423-30.

153. Single nucleotide polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene are common in US Caucasian and Hispanic American populations Text. / F. Peng, L.A. Labelle, B.J. Rainey, G.J. Tsongalis // Int. J. Mol. Med.-2001.-Vol. 8,N5.-P. 509-11.

154. Solomon, C.G. Preeclampsia searching for the cause Text. / C.G. Solomon, E.W. Seely // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, N 7. - P. 672-83.

155. Stjernquist, M. Endothelins—vasoactive peptides and growth factors Text. / M. Stjernquist // Cell Tissue Res. 1998. - Vol. 292. - P. 1-9.

156. Study of association between hypertensive disorders of pregnancy and the human coagulation factor XI gene Text. / I. Sato, T. Nakayama, Л. Maruyama [et al.] // J. Plypcrtcns. Prcgnancy. 2006. - Vol. 25, N 1. - P. 2131.

157. Susceptibility to prc-cclampsia in Finnish women is associated with R485K polymorphism in the factor V gene, not with Leiden mutation Text. / F. Faiscl, E. Romppanen, M. Hiltuncn [ct al.J // Eur. J. Hum. Genet. — 2004. -Vol. 12, N3.-P. 187-191.

158. Synergistic cffcct of renin-angiotensin system and nitric oxide synthase genes polymorphisms in pre-eclampsia Text. / C. Benedetto, L. Marozio, G. Ciccone [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007. - Vol. 86, N 6. - P. 678-82.

159. The 4G/5G polymorphism in the plasminogen activator inhibitor-1 gene is not associated with HELLP syndrome Text. / S. Muetze, T. Eggermann, B. Leeners [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. 2009. - Vol. 27, N 2. - P. 141-5.

160. The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia Text. / N. Yamada, T. Arinami, K. Yamakawa-Kobayashi [et al.] // J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 45, N 3. - P. 138-41.

161. The effect of the plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism on the thrombotic risk Text. / A.E. Tsantes, G.K. Nikolopoulos, P.G. Bagos [et al.] // Thromb. Res. 2008. - Vol. 122, N 6. - P. 736-42.

162. The Glasgow Outcome APCR and Lipid (GOAL) Pregnancy Study: significance of pregnancy associated activated protein С resistance Text. / P. Clark, N. Sattar, Walker [et al.] // J. Thromb. Haemost. 2001. - Vol. 85. - P. 30-35.

163. The relationship between thrombophilic mutations and preeclampsia: a prospective case-control study Text. / A. Yalinkaya, M. Erdemoglu, N. Akdeniz [et al.] // Ann. Saudi Med. 2006. - Vol. 26, N 2. - P. 105-109.

164. The renin-aldosterone system during normal and hypertensive pregnancy Text. / A. Elsheikh, G. Creatsas, G. Mastorakos [et al.] // Arch. Gynaecol. Obstet.-2001.-Vol. 264, N4.-P. 182-185.

165. Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of a large-scale, case-controlled study Text. / G. Mello, E. Parretti, L. Marozio [et al.] // Hypertension. 2005. - Vol. 46. - P. 1270-1274.

166. Thrombophilic polymorphisms in pre-eclampsia altered frequency of the functional 98C>T polymorphism of glycoprotein Ilia Text. / K. O'Shaughnessy, B. Fu, S. Downing [et al.] // J. Med. Genet. 2001. - Vol. 38. - P. 775-777.

167. Tissue plasminogen activator and risk of myocardial infarction. The Rotterdam Study Text. / J.G. van der Bom [et al.] // Circulation. 1997. -Vol. 95, N12.-P. 2623-7.

168. Tuddenham, E.G. The Molecular genetics of haemostasis and inherited disorders Text. / E.G. Tuddenham, D.N. Cooper. Oxford, 1994. - N 25. -585 p.

169. Underlying disorders associated with severe early-onset preeclampsia Text. / G. Dekker, J. de Yries, P. Doelitzsch [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 173. - P. 1042-1048.

170. Van Bcck, E. Pathogenesis of preeclampsia: A comprehensive model Text. / E. Van Bcck, L. Pectcrs // Obstet. Gynccol. Surv. 1998. - Vol. 53. -P. 233-239.

171. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study Text. / T. Kostcr, F.R. Rosendaal, II. de Rondc [el al.] // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 1503-1506.

172. Vintzilcos, A. The use and misuse of the biophysical profile Text. / A.Vintzilcos, W. Campbell, D. Nochimson // Am. J. Obstet. Gynccol. -1987. — Vol.156, N3,-P.527-533.

173. Vural, P. Urinary PGE2 and PGF2alpha levels and renal functions in preeclampsia Text. / P. Vural, C. Akgiil, M. Canbaz // Gynecol. Obstet. Invest. 1998. - Vol. 45, N 4. - P. 237-41.

174. Ward, К. Genetic factors in common obstetric disorders Text./ K. Ward//Clin. Obstet. Gynecol. 2008. - Vol. 51, N l.-P. 74-83.

175. Wiwanitkit, V. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and pre-eclampsia: an appraisal Text. / V. Wiwanitkit // Arch. Gynecol. Obstet. 2006. - Vol. 273, N 6. - P. 322-324.

176. Worldwide distribution of a common methylenetetrahydro folate reductase mutation Text. / J. Schneider, D. Rees, Y. Liu [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 1998. - Vol. 62. - P. 1258-1260.6/