Клинико-генетические аспекты функционального состояния печени при гепатоцеллюлярном раке тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Юрьева Екатерина Анатольевна

• Юрьева Екатерина Анатольевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Юрьева Екатерина Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Характеристика клинических и молекулярно-генетических особенностей функционального состояния печени при гепатоцеллюлярном раке (обзор литературы)

1.1 Этиология и патогенез гепатоцеллюлярной карциномы

1.1.1 Эпидемиология и факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы

1.1.2 Молекулярно-генетическая база гепатоцеллюлярного рака

1.2 Функциональное состояние печени и методы его оценки

1.2.1 Структура и функции клеток печени

1.2.2 Биохимические методы оценки функций печени

1.2.3 Клинические оценочные шкалы функции печени

1.2.4 Влияние доброкачественных поражений печени на её функциональное состояние

1.2.5 Генетический компонент и его влияние на функциональное состояние

печени при гепатоцеллюлярной карциноме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая часть исследования: общая оценка клинических данных

2.2 Клинико-лабораторные и аппаратно-инструментальные методы исследования

2.3 Общие классификационные подходы

2.4 Индексная оценка функционального состояния печени

2.5 Молекулярно-генетические исследования

2.5.1 Биоинформационный анализ данных

2.5.2 Определение показателя относительной копийности в тканях печени (ББРЕ-блоках)

2.5.3 Определение коэффициента относительной копийности генов во внДНК плазмы крови

2.5.4 Определение уровня транскриптов микро-РНК плазмы крови

2.5.5 Методы статистической обработки полученных данных

ГЛАВА 3. ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ КАРЦИНОМОЙ

3.1 Базовые показатели функционального состояния печени при гепатоцеллюлярной карциноме

3.2 Интегральные индексы функционального состояния печени у больных с гепатоцеллюлярной карциномой

3.3 Биохимические показатели функций печени у больных с циррозом и

неалкогольной жировой болезнью печени

ГЛАВА 4. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1 Особенности копийности генов в тканях печени

4.2 Особенности копийности генов в плазме крови

4.3 Особенности уровня транскриптов микро-РНК, регулирующих функциональную активность печени

4.4 Изменение копийности генов у пациентов с гепатоцеллюлярной

карциномой и неалкогольной жировой болезнью печени

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗРАБОТКИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетические аспекты функционального состояния печени при гепатоцеллюлярном раке»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) - одно из наиболее сложных злокачественных новообразований человека [147;162].

Среди всех злокачественных опухолей в мире, по данным ВОЗ, гепатоцеллюлярный рак занимает по частоте 5-е место у мужчин и 8-е место у женщин. В странах Европы и Северной Америки по данным Villanueva A., 2019 этот показатель составляет 2 на 100000 населения в год [211].

Заболеваемость в России составляет 6,63 случаев на 100000 населения в год

[13].

Несмотря на появление многих современных методов диагностики и лечения, смертность от гепатоцеллюлярной карциномы составляет около 3,5 % всех смертей в мире-около 1000000 человек в год [9;93].

В значительной мере она обусловлена не только поздней диагностикой и распространённостью процесса, но и в большинстве случаев развивающейся, как правило, гепатоцеллюлярной недостаточностью, приводящей к смерти.

В России и за рубежом опубликовано значительное количество фундаментальных исследований, посвящённых различным аспектам функционального состояния печени при её заболеваниях [23;27;229].

Однако научные исследования последних 10-20 лет выявили ряд данных, позволяющих по-новому взглянуть на флюктуации функций печени. Необходимость их изучения очевидна.

Печень в процессе жизнедеятельности человека постоянно подвергается различным изменениям под влиянием многих патологических процессов, оказывая, в свою очередь, то или иное влияние на весь организм человека. В практике врачебной деятельности важнейшее значение приобретают многофакторные методы оценки функции печени на основании клинических, биохимических, морфологических и аппаратно-инструментальных данных [66; 182;241].

Большое, иногда определяющее, значение эта информация приобретает в онкологии, поскольку ряд злокачественных новообразований печени-гепатоцеллюлярный рак, холангиокарциномы, опухоли желчевыводящих протоков, а также коморбидные заболевания, изменяют как морфологическую структуру, так и её функции.

Печень нередко подвергается побочным токсическим влияниям целого ряда химиотерапевтических, системных и таргетных препаратов, широко применяемых в онкологии [7;25;191].

Развитие гепатотоксичности имеет место у 10-50% онкологических больных

[17].

В этих условиях особое значение приобретают методы клинической оценки функции печени, основанные на базовых биохимических показателях (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтрансфераза, билирубин, альбумин) [26].

Всё большую ценность приобретают не их изолированные изменения, а интегральные показатели- индексы. В литературе известны более 20 индексов: индекс соотношения аспартатаминотрансферазы и тромбоцитов (АРЫ) [235]; система подсчета Е1Б-4 - комбинация возраста пациента, количества тромбоцитов, АСТ и АЛТ [97]; индекс АЬБ1, рассчитываемый на основании уровня альбумина и общего билирубина плазмы крови [189]; показатель Я-отношение активности АЛТ (кратность к верхнему пределу нормы (ВПН)) к ЩФ ( кратность к ВПН), в том числе его повторная оценка в процессе наблюдения за больным и многие другие [10].

Большинство из них использовалось как для оценки неопухолевых процессов в печени-фиброзы, циррозы, вирусные гепатиты, стеатогепатиты, так и лекарственных поражений, однако углублённая оценка их применения у больных гепатоцеллюлярной карциномой на различных стадиях развития злокачественного процесса не проводилась.

Функциональное состояние печени регулируется её «генетическим фондом», который является неотъемлемой частью генома человека.

Опубликованные данные протеомного секвенирования печени показали, что её ткань содержит не менее 50% от общего генома [6].

Генная регуляция функций печени недостаточно изучена, имеются лишь отдельные работы, посвящённые этой проблеме [208].

Степень разработанности темы

В отечественных и зарубежных исследованиях предложено и используется достаточно большое количество неинвазивных методов оценки функционального состояния печени [64;184], однако углублённое изучение этой проблемы, с учётом генетических альтераций, практически отсутствует.

В 2021 году были опубликованы клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) по неинвазивным тестам для оценки тяжести и прогноза заболеваний печени, где в новом принятом формате PICO (Patient Intervantion Comparison Outcome), где Р - пациент, популяция или проблема, I - вмешательство, прогностический фактор или воздействие, С-вопросы сравнения или вмешательства (если применимо), О - результат, рекомендовано широко использовать рутинные показатели (такие как АЛТ, АСТ, уровень тромбоцитов), а также простые инвазивные тесты (FIB-4), снижая при этом потребность в биопсии печени.

В исследовании Zhang F. et al., 2024 было доказано, что шкала FIB-4 является малоэффективной у пациентов с прогрессирующими хроническими заболеваниями печени.

За последние десятилетия было разработано более десяти панелей для оценки стеатоза, фиброза и цирроза печени: Fib-8 (Fibrosis- 8- шкала фиброза 8); оценка фиброза метаболически-ассоциированной жировой болезни печени (MAFLD- Metabolic-Associated Fatty Liver Disease); оценка фиброза, связанного со стеатозом (SAFE - steatosis-associated fibrosis estimator) и другие, однако они обладают относительно низкой точностью при диагностике прогрессирования заболеваний [183;233].

Важное место занимает также изучение молекулярных механизмов канцерогенеза, поиск новых биомаркеров для ранней диагностики и оценки

прогноза заболевания, разработка инновационных подходов к таргетной и иммунотерапии [20;30; 191;215].

Имеющиеся многочисленные исследования касаются преимущественно молекулярно-генетической сущности канцерогенеза для опухолей печени [3; 6;218].

Известно, что в большинстве случаев развитие ГЦК связано с мутациями генов, среди которых доминирующими драйверными мутациями являются ТЕЯТ, ТР53 и СТЫЫБ [111;223].

Однако одним из малоизученных направлений остаются генетические и эпигенетические изменения, влияющие на базовые функции печени.

Цель исследования

Изучение молекулярно-генетических альтераций, лежащих в основе функциональных изменений печени у больных гепатоцеллюлярной карциномой на различных стадиях заболевания.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Изучение состояния ферментативной, белково-синтетической функций печени и уровня общего билирубина на различных стадиях развития гепатоцеллюлярной карциномы с использованием базовых биохимических показателей и интегральных индексных шкал оценки функционального состояния;

2. Сопоставление полученных данных о функциональном состоянии печени у больных гепатоцеллюлярной карциномой с их изменениями у пациентов с циррозами и неалкогольной жировой болезнью;

3. Выявление молекулярно-генетических девиаций, лежащих в основе функциональных колебаний при гепатоцеллюлярной карциноме - изменения копийности генов и уровня экспрессии микроРНК в тканях печени и плазме крови.

Научная новизна работы

В диссертационной работе впервые:

- изучена валидность стандартных биохимических показателей функциональной активности печени, дана сравнительная оценка интегральных шкал ферментативной и белково-синтетической функций при гепатоцеллюлярной карциноме и некоторых предопухолевых процессах (циррозах и неалкогольной жировой болезни печени);

- получены данные об изменении копийности генов ООТ1 (кодирует фермент АСТ), СУС1 (кодирует цитохром С1) и ЛЬРЬ (кодирует фермент щелочную фосфатазу) во внДНК плазмы крови, ответственных за функциональное состояние печени при гепатоцеллюлярной карциноме (патент Яи №2822224);

- выявлено, что у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой увеличение активности ферментов АСТ и ГГТ ассоциировано с повышением копийности генов ООТ1 (г=0.757) , ШТ1 и ООТЬС1 (г=0.691), соответственно;

- получены данные об уровне 49 микроРНК в плазме крови, которые позволили выделить паттерны микроРНК, уникальные для каждой исследуемой группы. У больных гепатоцеллюлярной карциномой выявлено снижение уровня экспрессии 5 микроРНК: hsa-miR-2467-3p, Ьва-ш1К-939-3р и hsa-miR-10401-5p (ген- мишень ЛЬРЬ), Ьва-ш1Ы6786-5р (ген-мишень ООТ1) и hsa-miR-6805-3p (ген-мишень ОРТ), ответственных за уровень щелочной фосфатазы, АСТ и АЛТ, соответственно.

Теоретическая и практическая значимость работы

В дополнении к стандартным биохимическим показателям, целесообразно применение интегральных индексных шкал АЬБ1, АРЫ и Б1Б-4, для динамической оценки функционального состояния печени в процессе диагностики и комплексной терапии при гепатоцеллюлярной карциноме.

Полученные новые данные о молекулярно-генетических альтерациях генов, ответственных за изученные функции печени, могут служить дополнительным

критерием изменений функционального состояния при гепатоцеллюлярной карциноме.

Методология и методы исследования

В работе использованы клинико-лабораторные, аппаратно-инструментальные, молекулярно-генетические методы, а также методы математической обработки и моделирования.

Диссертационная работа выполнена в торакоабдоминальном отделе и в лаборатории молекулярной онкологии Национального медицинского исследовательского центра онкологии (ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России) г. Ростова-на-Дону.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Общеклинические биохимические методы оценки энзиматической и белково-синтетической функций печени, а также обмена билирубина, не всегда достоверно отражают её состояние и зависят от характера патологического процесса в органе;

2. Для комплексной оценки этих изменений, из известных в литературе интегральных шкал, необходимо использовать следующие - APRI, РГО-4 и ALBI.

3. В основе девиаций показателей функционального состояния печени при ГЦК лежат молекулярно-генетические альтерации - изменение копийности генов в тканях печени и внДНК плазмы крови, а также колебания экспрессии микроРНК в плазме крови.

Степень достоверности результатов работы

Степень достоверности результатов диссертационной работы определяется достаточным количеством больных, включенных в исследование, проведена современная и адекватная статистическая обработка.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 31 октября 2024 года на заседании Учёного Совета ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России.

Материалы научной работы были доложены на XXV Ежегодном Международном Конгрессе «Гепатология Сегодня» 20-22 марта 2020 г. в г. Москва, 29 Российской Гастроэнтерологической неделе 26-28 сентября 2023г. в г. Москва, 30 Юбилейном Российском Гастроэнтерологическом конгрессе 29 сентября -01 октября 2024 года в г. Москва

Личный вклад автора Диссертант принимал непосредственное участие на всех этапах выполнения клинических и молекулярно-генетических исследований. Клинический материал, включая истории болезни, данные клинико-лабораторных исследований, анализировался лично автором. Полученные результаты подверглись статистической обработке и научному анализу, что позволило автору сформулировать положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации по материалам исследования.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют пункту 2 направлений исследований паспорта научной специальности 3.1.6 Онкология, лучевая терапия.

Объём и структура диссертации Диссертация изложена на 163 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, приложения и указателя литературы, включающего 243 источника, из них 30 российских и 213 зарубежных. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 48 рисунками.

Публикация результатов работы

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 1 -в журнале, рекомендованном ВАК при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата наук, получен 1 патент на изобретение.

ГЛАВА 1. Характеристика клинических и молекулярно-генетических особенностей функционального состояния печени при гепатоцеллюлярном

раке (обзор литературы) 1.1 Этиология и патогенез гепатоцеллюлярной карциномы 1.1.1 Эпидемиология и факторы риска развития гепатоцеллюлярной

карциномы

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) занимает шестое место в мире среди всех онкологических заболеваний [32;89;101].

Заболеваемость ГЦК в мире неуклонно растёт. В 2020 году рак печени был впервые диагностирован у 905 700 человек, 830 000 человек умерли от него [116;203].

Более половины случаев заболеваемости и смертности приходятся на Восточную Азию (54,3% и 54,1%, соответственно), 10% - в Европе, 7,8% - в Африке, 5,1% - в Северной Америке, 4,6% - в Латинской Америке и 0,5% - в Океании [95;167].

В США показатели заболеваемости на 100 000 человек составляют 13,6 у мужчин и 4,7 у женщин; 36,4% случаев приходится на лиц в возрасте 55-64 года и 27,6%- в возрасте 65-74 лет [45].

По данным Каприна А.Д. с соавт. (2022), в Российской Федерации за период с 2011 по 2021гг. выявлен прирост заболеваемости ГЦК на 49,52% у обоих полов. Годичная летальность больных составляет 65,6%, что обусловлено поздней диагностикой процесса - III стадия установлена в 22,2%, IV стадия выявлена в 58,8 % [13].

Развитие ГЦК является результатом комплексных многолетних взаимодействий ряда экзогенных, эндогенных и генетических факторов [127; 197;198].

Циррозы печени (ЦП), инфицирование вирусом гепатита «B» (НБУ) и вирусом гепатита «С» (НСУ), чрезмерное употребление алкоголя, воздействие

афлатоксинов и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) являются важными факторами риска развития ГЦК [132;166;175].

Более 70% случаев ГЦК связаны с инфицированием хроническими вирусными гепатитами «В» (Н^) и «С» (НСV) [48;50]. В эндемичных регионах по вирусному гепатиту «В» (ВГВ), таких как Азиатско-Тихоокеанский регион и страны Африки, инфицирование вирусным гепатитом «В», как причина ГЦК, составляет 75-90% случаев [47;62;108].

Вместе с тем, существуют и невирусные факторы риска ГЦК, такие как сахарный диабет [93], злоупотребление алкоголем [185], ожирение [107], неалкогольная жировая болезнь печени [6] и афлатоксины [109;232].

Общая картина гепатоканцерогенеза представлена на рисунке 1.1.

Рисунок 1.1. Гепатоканцерогенез - пути возникновения и развития

(Шапошников А.В., 2022) Основным этиологическим фактором развития ГЦК является хроническое воспаление печеночной паренхимы [225]. Однако, как видно на рисунке 1,

последовательность НАЖБП- фиброз печени- цирроз- ГЦК не всегда линейна. У некоторых пациентов с НАЖБП может развиваться ГЦК при отсутствии значительного воспаления [152;162].

1.1.2 Молекулярно-генетическая база гепатоцеллюлярного рака

Основными факторами риска ГЦК являются хронический гепатит «В» (ВГВ, НБУ) и вирусная инфекция гепатита «С» (ВГС, НСУ), употребление алкоголя, неалкогольная жировая болезнь печени, воздействие афлатоксина, генетический гемохроматоз и нарушения обмена [2;35;69;150].

Каждый фактор риска развития опухоли связан с различными сигнальными путями канцерогенеза, поэтому пациенты с ГЦК часто демонстрируют различные профили геномных изменений [4;53;125].

Установлено, что повышенная продукция активных форм кислорода (АФК) вызывает накопление окислительного стресса и нестабильность ДНК, которые сопровождаются пролиферацией гепатоцитов, укорочением теломер и хромосомными изменениями. Согласно исследованиям, эти процессы были связаны с развитием опухоли при фиброзе [28; 68].

В ряде исследований был проведен скрининг биомаркеров НБУ-индуцированной ГЦК и выявлено 7 генов с повышенной экспрессией у этих пациентов, включая гены RPS5, KRT8, CFLAR, ATP5F1, IGFBP2, MAP3K5 и MMP9 [85].

Позже было показано, что гены CCND1, BCL2, [143], ШШ1 [140] и

SOCE [139] также активируются при НБУ-индуцированной ГЦК.

Результаты полноэкзомного секвенирования показали, что мутации в генах TP53, ^N^1, Ш, AXIN1, SELPLG и FGF19, по-видимому, являются драйверными для НБУ-индуцированной ГЦК [94;237].

В одном из ранних исследований сравнивали паттерн экспрессии генов НСУ и НБУ-индуцированной ГЦК и пришли к выводу, что разные гены активируются при двух разных сценариях [85;207;210].

В отличие от инфицирования HBV, гены VIM, ACTB, GAPD и CD58 были сверхэкспрессированы в случаях HCV-индуцированной ГЦК. Более поздние исследования выявили 40 активируемых генов в случаях ГЦК, вызванных HCV, по сравнению с контролем, включая RYBP, ATP1B3, TMC, ZNF567, GPR108, CD19 [106;226].

При НАЖБП может изменяться экспрессия генов KCTD17, PHLPP2 и CPT2, что способствует стеатозу печени, НАСГ и гепатоканцерогенезу [79;81].

Аналогичным образом миссенс-мутация гена PNPLA3 способствует ГЦК, ассоциированной с НАЖБП/НАСГ [2;112].

Более того, идентифицирован 41 генетический маркер для ГЦК, ассоциированной с НАЖБП, включая гены SAV1, SON, SLC25A17, FBXO11, MYOlO и PTEN, мутации в которых способствуют фиброгенезу [172].

Общий геномный ландшафт ГЦК был выявлен в результате ряда полногеномных исследований с использованием технологии NGS (Next Generation Sequencing- методы секвенирования нового поколения).

Три наиболее часто мутирующих гена - это TERT (40-60%), TP53 (31%) и CTNNB1 (27%). В одном из систематических обзоров были выделены гены с часто встречающимися мутациями при ГЦК, включая гены-супрессоры опухолей AXIN1 (8%) и RB1 (4%), гены ремоделирования хроматина ARID1A (7%), ARID2 (5%) и BAP1 (5%), гены антиоксидантной защиты NFE2L2 (3%) и ген альбумина (13%) [110;204;205].

1.2 Функциональное состояние печени и методы его оценки 1.2.1 Структура и функции клеток печени

Печень является центральным метаболическим органом, который отвечает за множество функций, среди которых можно выделить: углеводный и липидный обмен, секрецию желчи, белковый обмен, сосудистые и гематологические функции, пигментный обмен, детоксикационную и клиренсную функцию, а также хранение витаминов и минералов [61;206].

Общая классификация функций печени представлена в таблице 1.1 [23;133].

Таблица 1.1 - Функции печени

Внешнесекреторная (экскреторная) функция:

_Образование и выделение желчи_

_Метаболизм билирубина_

Обмен ферментов:

- секреторные ферменты: холинэстераза, псевдохолинэстераза, церулоплазмин, про-

и частично антикоагулянты) - индикаторные ферменты: цитоплазматические (ЛДГ, АЛТ), митохондриальные

(ГГТ), в обеих структурах (АСТ) -экскреторные ферменты: лейцинаминопептидаза, в- глюкуронидаза, 5_нуклеотидаза, ЩФ_

Метаболизм нутриентов:

- жиры- окисление жирных кислот, синтез холестерина/липопротеинов и продукция

кетокислот

- белки- продукция аминокислот, белковый обмен

_- углеводы- превращение галактозы/фруктозы в глюкозу, глюконеогенез_

Метаболическая детоксикация: - эндогенных токсинов - гормонов

_-лекарственных препаратов_

Хранение витаминов и минералов:

-железо -медь

-витамины А,Б,Е,К,Б 12

_-гликоген_

Эндокринные функции: -активация витамина Б -превращение тироксина (Т3) в Т4 -секреция ангиотензиногена

_-метаболизм гормонов_

Сосудистые и гематологические функции:

_- важный резервуар крови_

Иммунологические/ Защитные функции Ретикулоэндотелиальный компонент: -фильтр портальной крови от бактерий - фагоцитоз через клетки Купфера _-удаление продуктов гемолиза_

Структура печени функционально сложна и неоднородна. Она представляет собой орган, состоящий из ряда узкоспециализированных типов клеток, которые распределены в синусоидальной структуре [242].

Их относительная доля в общем содержании клеток печени (рисунок 1.2), а также их функции, представлены в таблице 1.2 [5].

Таблица 1.2 - Типы клеток печени, долевой состав и их наиболее важные

функции

Тип клеток Относительная доля, % Функции

Гепатоциты 65 Метаболизм абсорбированных компонентов пищи Биотрансформация ксенобиотиков и конечных продуктов обмена веществ Регуляция концентрации глюкозы, аминокислот, аммиака и бикарбонатов в плазме (гомеостаз) Синтез большинства белков плазмы крови Синтез желчных кислот и секреция желчи Накопление железа и меди Обмен ферментов

Эндотелиальные клетки (синусоидальные клетки) 24 Синтез сигнальных веществ (простагландин Е2, цитокинов) Презентация эктоэнзимов (липазы) Эндоцитоз (частиц <1 мкм) Пиноцитоз

Купферовские клетки (специализированные макрофаги) 7 Фагоцитоз (частиц >0,1 мкм): микроорганизмов, остатков клеток, опухолевых клеток, старых эритроцитов Эндоцитоз (иммунных комплексов, эндотоксинов) Восприятие и презентация антигенов Выработка сигнальных веществ (эйкозаноидов, цитокинов, интерферона) Выработка цитотоксичных веществ (реактивных кислородных радикалов)

Клетки, накапливающие жир (клетки Ито) 3,5 Синтез белков экстрацеллюлярного матрикса Синтез и секреция факторов роста Накопление витамина А Сократимость синусоидов и регуляция синусоидального кровотока

Pit- клетки (естественные киллеры) 0,3 Активация клеток- киллеров: защита против вирусов и метастазирующих клеток опухолей

Рассмотрим каждый вид клеток более детально.

Гепатоциты являются самыми многочисленными и составляют 65% от общего количества клеток и 80% от объёма печени [134].

^Г^^ 1 II ^^ "Гепатоциты

ш 111 % ■ Эндотелиальные клетки

я II 1 (синусоидальные клетки)

1 ^^^ I Купферовские клетки

1 ж (специализированные макрофаги)

я ■ Клетки, накапливающие жир (

^^ Ж клетки Ито)

^^^^^^^^^^^^^^^^ Pit- клетки (естественные

киллеры)

Рисунок 1.2. Долевой состав клеток печени

Одной из основных функций гепатоцитов является производство желчи, которое в среднем составляет около 15 мл/кг/день [133].

Физиологически секреция желчи - это функциональная реакция печени на приём пищи. Образование и модификация желчи требуют структурной и функциональной целостности как гепатоцитов, так и холангиоцитов [220].

Гепатоциты также являются основным источником продукции многих белков: группа альбуминов, к которым относятся витамин-D-связывающий протеин, альфа-фетопротеин и альфа-альбумин (афамин); С-реактивный белок (СРБ); сывороточные амилоидные белки [21].

У здоровых людей уровни СРБ в сыворотке крови низкие (обычно менее 5,0 мг/л). При повреждении ткани, гепатоциты активно синтезируют и выделяют большое количество СРБ в кровь, достигая уровней, в 100 раз превышающих базальные уровни [243].

Синусоидальные эндотелиальные клетки являются основным барьером между кровью и гепатоцитами. Они функционируют как фильтр жидкостей,

растворённых веществ и частиц между кровью и пространством Диссе и составляют до 20% клеток печени [200;238].

Клетки Купфера (резидентные макрофаги) в печени, составляют наибольшую популяцию резидентных макрофагов тканей в организме. Они играют главную противовоспалительную роль, предотвращая движение иммунореактивных веществ, происходящих из кишечника, через печёночную синусоиду [96;153].

Эффективность функциональной деятельности печени напрямую зависит от её анатомо-физиологической и генетической структуры [190].

Функциональная активность кодируется с помощью различных генов клеток печени, данные представлены на рисунке 1.3.

Рисунок 1.3. Гены клеток печени, кодирующие функциональную активность [113]

Как видно, в регуляции функциональной активности различных отделов клеточного кластера печени, участвует не менее 116 генов.

Известно, что повреждение гепатоцитов сопровождается выходом в кровь их внутриклеточных энзимов, таких как аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ), локализующихся преимущественно в цитоплазме клеток (95%). Однако активность указанных ферментов, помимо разрушения мембран гепатоцитов, отражает важные аспекты физиологии и патофизиологии функции печени, и является адаптивным ответом на метаболические потребности печени [208].

1.2.2 Биохимические методы оценки функций печени

Одна из важнейших функций печени-синтез ферментов, их динамическое постоянство-необходимое условие её нормального функционирования. Различные патологические процессы в печени вызывают изменение активности ферментов и нарушения ферментативного равновесия в ней [23;58].

На основе изменения уровня ферментов, повреждения печени можно разделить на гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. По данным Lala V. и соавт. (2020) при гепатоцеллюлярной картине повреждения наблюдаются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ, АСТ), непропорциональные уровню изменений щелочной фосфатазы [154].

При холестатическом повреждении выявляется повышение уровня щелочной фосфатазы + ГГТ + общего билирубина, непропорционально АСТ и АЛТ, вызванные обструкцией желчных протоков, первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом и другими заболеваниями. Суммарные данные представлены в таблице 1.3 [156].

Таблица 1.3 - Оценка заболеваний печени на основе уровней ферментов

Гепатоцеллюлярное повреждение Холестаз Функциональная активность печени

АСТ ЩФ Альбумин

АЛТ Билирубин МНО

ЛДГ (лактатдегидрогеназа) ГГТ (гамма- Билирубин

глутамилтрансфераза)

Аминотрансферазы - ферменты, которые катализируют перенос альфа-аминогруппы из аминокислоты в альфа- кетокислоту [154].

Обычные уровни этих ферментов могут свидетельствовать об одинаковом их высвобождении из плазмы клеток вследствие запрограммированной гибели клеток печени.

АЛТ (аланинаминотрансфераза) - фермент, существующий в организме человека в двух изоформах и, соответственно, кодируется различными генами: АЛТ 1 (ген ОРТ1) - в высоких концентрациях обнаруживается в цитоплазме гепатоцитов и эндоплазматическом ретикулуме; АЛТ 2 (ген ОРТ2) -экспрессируется преимущественно в мышечной и жировой ткани, почках, в меньшей степени-молочной железе и печени, локализуется при этом в митохондриальном матриксе [154;208]. Схематическое изображение клеточной экспрессии фермента представлено на рисунке 1.4 [208].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юрьева Екатерина Анатольевна, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Вялов, С. C. Скрининговые методы выявления фиброза печени / С. C. Вялов. - DOI: 10.20514/2226-6704-2012-0-3-48-57 // Архивъ внутренней медицины. - 2012. - № 3. - С. 48-57.

2. Генетические и эпигенетические особенности и маркеры гепатоцеллюлярных карцином / А. В. Шапошников, О. И. Кит, Д. С. Кутилин, Е. А. Юрьева. - DOI 10.17513/spno.31086 // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - № 5. - С. 119. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31086 (дата обращения: 30.09.2021).

3. Гепатоцеллюлярная карцинома: этиологические факторы и механизмы развития. Обзор литературы / К. В. Меньшиков, А. В. Султанбаев, Ш. И. Мусин [и др.]. - DOI 10.24060/2076-3093-2022-12-2-139-150 // Креативная хирургия и онкология. - 2022. - Т. 12, № 2. - С. 139-150.

4. Гепатоцеллюлярный рак. Современные аспекты канцерогенеза / А. В. Шапошников, О.И. Кит, Е.М. Непомнящая, Е.А. Юрьева. - DOI: 10.31088/CEM2022.11.4.5-15 // Клиническая и экспериментальная морфология. -2022. - Т. 11, № 4. - С. 5-15.

5. Герок, В. Заболевания печени и желчевыделительной системы / В. Герок, Х. Е. Блюм. - Москва : МЕДпресс-информ, 2009. - 200 с.

6. Гинтер, Е. К. Медицинская генетика : национальное руководство / под ред. Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева, С. И. Куцева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 896 с. (Серия "Национальные руководства") - ISBN 978-5-9704-6307-9.

7. Горбунова, В. А. Противоопухолевая лекарственная терапия. Национальное руководство / В. А. Горбунова, М. Б. Стенина. - Москва : Гэотар-Медиа, 2022. - 708 с. - ISBN 978-5-9704-6897-5.

8. Дифференциальная экспрессия микроРНК и их генов-мишеней при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях разной степени тяжести / Т. А. Димитриади, Д. В. Бурцев, Е. А. Дженкова, Д. С. Кутилин // Успехи молекулярной онкологии. - 2020. - Т. 7, № 2. - С.30-44.

9. Здравоохранение в России. 2023: Статистический сборник / Г. А. Александрова, Р. Р. Ахметзянова, Н. А. Голубев [и др.]. - М.: Росстат, 2023. - 181 с.

10. Ивашкин, В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей / под ред. В. Т. Ивашкина. - Москва : ООО «Издательский дом «М-Вести», 2002. - 432 с.

11. Изменение копийности генетических локусов при раке желудка / О. И. Кит, Д. И. Водолажский, Д. С. Кутилин, Е. Н. Гудуева // Молекулярная биология.

- 2015. - Т. 49, № 4. - С. 658-666.

12. Камышников, В. С. Клинические лабораторные тесты от А до Я и их диагностические профили: Справочное пособие / В. С. Камышников. - Москва : МЕДпресс-информ, 2007. - 3-е изд. - 320 с.

13. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2022 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. - Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022.

- 239 с. - ISBN 978-5-85502-283-4.

14. Кулебина, Е. А. Прогресс неинвазивной диагностики фиброза печени: обзор современных лабораторных методик / Е. А. Кулебина, А. Н. Сурков. - DOI 10.21518/2079-701X-2020-11 -224-232 // Медицинский совет. - 2020. - № 11. - С. 224-232.

15. Кутилин, Д. С. Регуляция экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов у больных колоректальным раком / Д. С. Кутилин. - DOI 10.31857/S0026898420040096 // Молекулярная биология. - 2020. - Т. 54, № 4. - С. 580-595.

16. Кутилин, Д. С. Уровень копийности генетических локусов и малоинвазивная оценка эффективности лучевой терапии у больных раком прямой кишки / Д. С. Кутилин, М. А. Гусарева, Н. Г. Кошелева. - DOI 10.17650/17269784-2022-21-4-41-49// Российский биотерапевтический журнал. - 2022. - Т. 21, № 4. - С. 41-49.

17. Мазеркина, И. А. Оценка лекарственной гепатотоксичности in vitro на клеточных моделях (обзор) / И. А. Мазеркина. - DOI 10.30895/2312-7821-2023-112-351 // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2023. - Т. 11, № 2. - С. 131-144.

18. Малоинвазивная молекулярная диагностика серозной аденокарциномы яичника высокой и низкой степени злокачественности / М. Р. Цандекова, Н. В. Порханова, О. И. Кит, Д. С. Кутилин. - DOI 10.52313/22278710_2021_4_35.// Онкогинекология. - 2021. - № 4(40). - С. 35-49.

19. Нарушения в регуляторной сети конкурентно-взаимодействующих РНК и радиорезистентность опухолей прямой кишки / Д. С. Кутилин, М. А. Гусарева, Н. Г. Кошелева [и др.]. - DOI 10.17513/mjpfi.13306.// Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2021. - № 11. - С. 12-29.

20. Непомнящая, Е. М. Гепатоцеллюлярная карцинома - новые положения классификации ВОЗ 2019 / Е. М. Непомнящая, А. В. Шапошников, Е.

A. Юрьева. - DOI: 10.17116/patol20208206136 // Архив патологии. - 2020. - Т. 82, № 6. - С. 36-40.

21. Особенности строения и функций сывороточного альбумина в норме и у пациентов с циррозом печени / А. А. Туркина, М. В. Маевская, М. С. Жаркова,

B. Т. Ивашкин. - DOI 10.22416/1382-4376-2022-32-4-7-16.// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2022. - Т. 32, № 4. - С. 7-16.

22. Патент № 2822224 C1 Российская Федерация, МПК C12Q 1/68. Малоинвазивный способ дифференциальной ранней диагностики гепатоцеллюлярной карциномы и жирового гепатоза : № 2023128574 : заявл. 03.11.2023 : опубл. 03.07.2024 / Е. А. Юрьева, А. В. Шапошников, Д. С. Кутилин ; заявитель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации. - 12 с.

23. Подымова, С. Д. Болезни печени. Руководство для врачей / С. Д. Подымова - 5-е изд. - Москва : «МИА», 2018. - 984 с. - ISBN 978-5-6040008-1-6.

24. Прогнозирование послеоперационных результатов у больных гепатоцеллюлярной карциномой / С. Э. Восканян, Е. С. Чучуев, В. С. Рудаков [и

др.]. - DOI: 10.33029/2308-1198-2021-9-3-51-58// Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В. Петровского. - 2021. - Т. 9, № 3. - С. 51-58.

25. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Е. В. Артамонова, П. П. Архири, И. С. Базин [и др.]. - 4-е издание, расширенное и дополненное. - Москва : ИЗДАТЕЛЬСКИЙ ДОМ "ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА", 2018. - 688 с. - ISBN 978-5-98811-319-5.

26. Современные методы оценки функционального резерва печени в резекционной хирургии органа / О. А. Краснов, В. В. Павленко, К. А. Краснов [и др.] // Медицина и образование в Сибири. - 2014. - № 6. - С. 37.

27. Соловьева, Ю. А. Неинвазивные методы диагностики фиброза печени / Ю. А. Соловьеваю - DOI: 10.25587/SVFU.2020.21.4.005 // Вестник СевероВосточного федерального университета им. М. К. Аммосова. Серия: Медицинские науки. - 2020. - № 4 (21). - С. 45-54.

28. Фармакотерапия неалкогольной жировой болезни печени: акцент на фиброз / М. Е. Стаценко, С. В. Туркина, Н. Н. Шилина [и др.] // РМЖ. Медицинское обозрение. - 2018. - Т. 2, № 7-2. - С. 59-63.

29. Шапошников, А. В. Интегральный подход к оценке функций печени при циррозах и опухолях печени / А. В. Шапошников // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2005. - Т. 15, № 4. - С. 8892.

30. Юрьева, Е. А. Генетические и транскриптомные регуляторы функционального состояния печени у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и жировым гепатозом / Е. А. Юрьева, А. В. Шапошников, Д. С. Кутилин. - DOI 10.17513/spno.33038// Современные проблемы науки и образования. - 2023. - № 6. - С. 82. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=33038 (дата обращения: 18.11.2023).

31. A Community-Based Positive Deviance/Hearth Infant and Young Child Nutrition Intervention in Ecuador Improved Diet and Reduced Underweight / M. L.

Roche, G. S. Marquis, T. W. Gyorkos [et al.]. - DOI: 10.1016/j.jneb.2016.10.007 // J Nutr Educ Behav. - 2017. - Vol. 49, no. 3. - P. 196-203.

32. A global view of hepatocellular carcinoma: trends, risk, prevention and management / J. D. Yang, P. Hainaut, G. J. Gores [et al.]. - DOI: 10.1038/s41575-019-0186-y // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2019. - Vol. 16, no. 10. - P. 589-604.

33. A Human IgSF Cell-Surface Interactome Reveals a Complex Network of Protein-Protein Interactions / W. M. Wojtowicz, J. Vielmetter, R. A. Fernandes [et al.]. - DOI: 10.1016/j.cell.2020.07.025 // Cell. - 2020. - Vol. 182, no. 4. - P. 1027-1043.

34. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature / M. E. Rinella, J. V. Lazarus, V. Ratziu [et al.]. - DOI: 10.1016/j.jhep.2023.06.003 // J Hepatol. - 2023. - Vol. 79, no. 6. - P. 1542-1556.

35. A systematic review and meta-analysis of pregnancy and COVID-19: Signs and symptoms, laboratory tests, and perinatal outcomes / S. Hassanipour, S. B. Faradonbeh, K. Momeni [et al.]. - DOI: 10.18502/ijrm.v18i12.8022 // Int.J.Reprod Biomed. - 2020. - Vol. 18, no. 12. - P. 1005-1018.

36. Ability of the post-operative ALBI grade to predict the outcomes of hepatocellular carcinoma after curative surgery / W. R. Cho, C. H. Hung, C. H. Chen [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-020-64354-0 // Sci Rep. - 2020. - Vol. 10, no. 1. - P. 7290.

37. Accuracy of FIB-4 to Detect Elevated Liver Stiffness Measurements in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: A Cross-Sectional Study in Referral Centers / M. Vigano, N. Pugliese, F. Cerini [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms232012489 // Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, no. 20. - P. 12489.

38. ALBI grade: Evidence for an improved model for liver functional estimation in patients with hepatocellular carcinoma/ C. O. Demirtas, D'Alessio A., L. Rimassa [et al.]. - DOI: 10.1016/j.jhepr.2021.100347 // DJ. JHEP. - 2021. -Vol. 3, no. 5. - P. 100347.

39. ALBI score combined with FIB-4 index to predict post-hepatectomy liver failure in patients with hepatocellular carcinoma / Y. B. Tian, H. Niu, F. Xu [et al.] -DOI: 10.1038/s41598-024-58205-5 // Sci Rep. - 2024. - Vol. 14, no. 1. - P. 8034.

40. ALBI/ST ratio versus FIB-4 and APRI as a predictor of posthepatectomy liver failure in hepatocellular carcinoma patients / Z. Q. Zhang, B. Yang, H. Zou [et al.]. - DOI: 10.1097/MD.0000000000015168 // Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol. 98, no. 15. - P. e15168.

41. Albumin and fibrinogen synthesis rates in advanced chronic liver disease. / Amouzandeh M., Sundström A., Wahlin S. [et al.]. - DOI: 10.1152/ajpgi.00072.2023 // J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2023. - Vol. 325, no. 5. - P. G391-G397.

42. Albumin in patients with liver disease shows an altered conformation / M. Paar, V. H. Fengler, D. J. Rosenberg [et al.]. - DOI: 10.1038/s42003-021-02269-w // Commun Biol. - 2021. - Vol. 4. - P. 731.

43. Alkaline Phosphatase / D. Lowe, T. Sanvictores, M. Zubair, S. John // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. 2023 Oct 29. - URL: https : //www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459201/ (date accessed: 30.10.2023).

44. Alkaline phosphatase combined with y-glutamyl transferase is an independent predictor of prognosis of hepatocellular carcinoma patients receiving programmed death-1 inhibitors / L. Xu, L. Chen, B. Zhang [et al.]. - DOI: 10.3389/fimmu.2023.1115706// Front Immunol. - 2023. - no. 14. - P.1115706.

45. An Ecological Evaluation of Vinyl Chloride Exposure and Liver Cancer Incidence and Mortality in Texas / K. M. Towle, S. M. Benson, N. S. Egnot, G. M. Marsh. - DOI: 10.14218/JCTH.2020.00073 // J Clin Transl Hepatol. - 2021. - Vol. 9, no. 1. - P. 99-105.

46. Application of acoustic radiation force impulse elastography combined with serum markers in Child-Pugh grading / L. Wei, Z. Ye, Z. Bao [et al.]. - DOI: 10.6061/clinics/2020/e1670 // Clinics. - 2020. - no. 75. - P.e1670.

47. Arzumanyan, A. Pathogenic mechanisms in HBV- and HCV-associated hepatocellular carcinoma / A. Arzumanyan, H. M. Reis, M. A. Feitelson -DOI: 10.1038/nrc3449 // Nat. Rev. Cancer. - 2013. - Vol. 13, no. 2. - P.123-135.

48. Asafo-Agyei, K. O. Hepatocellular Carcinoma. / K. O. Asafo-Agyei, H. Samant // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2023

Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559177/ (Updated 2023 Jun 12). (date accessed: 10.11.2023).

49. Assessing Liver Fibrosis Using the FIB4 Index in the Community Setting / A. Blanco-Grau, P. Gabriel-Medina, F. Rodriguez-Algarra [et al.] -DOI: 10.3390/diagnostics11122236 // Diagnostics (Basel). - 2021. - Vol. 11, no. 12. -P. 2236.

50. Assessment of liver disease in patients with chronic hepatitis C and unhealthy alcohol use / D. Fuster, X. García-Calvo, P. Zuluaga [et al.]. -DOI: 10.3748/wjg.v27.i23.3223 // World J. Gastroenterol. - 2021. - Vol. 27, no. 23):3223-3237.

51. Assessment of non-alcoholic fatty liver disease by non-invasive methods: present and future perspectives / D. Vidal-González, M. Uribe, E. E. Montalvo-Javé [et al.]. - DOI: 10.24875/HGMX.20000088 // Rev. med. Hosp. Gen. Méx. - 2020. - Vol. 83, no. 3. - P. 135-143.

52. Association of Albumin-Bilirubin Grade and Sequential Treatment with Standard Systemic Therapies for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Retrospective Cohort Study Using a Japanese Administrative Database / A. Hiraoka, Y. Tanizawa, Y. J. Huang [et al.]. - DOI: :10.1007/s40801-021-00245-8 // Drugs - Real World Outcomes . - 2021. - no. 8. - P. 301-314.

53. Association of interleukin-28B genotype and hepatocellular carcinoma recurrence in patients with chronic hepatitis C / Y. Hodo, M. Honda, A. Tanaka [et al.]. - DOI:10.1158/1078-0432.CCR-12-1641 // Clin.Cancer.Res. - 2013. - Vol. 19, no. 7. -P. 1827-1837.

54. AST to Platelet Ratio Index (APRI) is an easy-to-use predictor score for cardiovascular risk in metabolic subjects / C. De Matteis, M. Cariello, G. Graziano [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-021 -94277-3 // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11, no. 1. - P. 14834.

55. AST/ALT ratio, APRI, and FIB-4 compared to FibroScan for the assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B in Bandar Abbas,

Hormozgan, Iran / S. H. Moosavy, E. Eftekhar,. P. Davoodian [et al.]. - DOI: 10.1186/s12876-023-02780-w // BMC Gastroenterol. - 2023. - Vol. 23, no. 1. - P. 145.

56. ATXN7 gene variants and expression predict post-operative clinical outcomes in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma / C. Han, L. Yu, X. Liu [et al.]. - DOI: 10.1159/000452511 // Cell.Physiol.Biochem. - 2016. - Vol. 39, no. 6. -P. 2427-2438.

57. Barcelona clinic liver cancer-stage C hepatocellular carcinoma: a novel approach to subclassification and treatment / C. H. Jun, J. H. Yoon, E. Cho [et al.]. -DOI: 10.1097/MD.0000000000006745 // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96, no. 17. - P. e6745.

58. Beyond the Liver Function Tests: A Radiologist's Guide to the Liver Blood Tests / B. M. Metra, F. F. Guglielmo, D. L. Halegoua-DeMarzio, J. M. Civan [et al.]. -DOI: 10.1148/rg.210137 // RadioGraphics - 2022. - Vol. 42, no. 1. - P. 125-142.

59. Bilirubin as a metabolic hormone: the physiological relevance of low levels / J. F. Creeden, D. M. Gordon, D. E. Stec [et al.]. - DOI: 10.1152/ajpendo.00405.2020 // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2021. - Vol. 320, no. 2. - P. E191-E207.

60. Biomarkers associated with response to regorafenib in patients with hepatocellular carcinoma / M. Teufel, H. Seidel, K. Kochert [et al.]. -DOI:10.1053/j.gastro.2019.01.261 // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156, no. 6. - P. 1731-1741.

61. Boyer, J. L. Bile formation and secretion / J. L. Boyer -DOI: 10.1002/cphy.c120027 // Compr Physiol. - 2013. - Vol. 3, no. 3. - P. 1035-1078.

62. Boyle, D. A. Hepatocellular carcinoma: implications for Asia-Pacific oncology nurses. / D. A. Boyle - DOI:10.4103/2347-5625.204497 // Asia Pac J Oncol Nurs. - 2017. - Vol. 4, no. 2. - P. 98-103.

63. Bruix, J. American Association for the Study of Liver D. Management of hepatocellular carcinoma: an update. / J. Bruix, M Sherman. - DOI:10.1002/hep.24199 // Hepatology. - 2011. - Vol. 53, no. 3. - P.1020-1022.

64. Buechter, M. Liver Function-How to Screen and to Diagnose: Insights from Personal Experiences, Controlled Clinical Studies and Future Perspectives. / M.

Buechter, G. Gerken - DOI: 10.3390/jpm12101657 // J Pers Med. - 2022. - Vol. 12, no. 10. - P.1657.

65. Buonaguro, L. Human Hepatocellular Carcinoma (HCC) / L. Buonaguro -DOI: 10.3390/cancers12123739 // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, no. 12. - P. 3739.

66. Canivet, C. M. Screening for Liver Fibrosis in the General Population: Where Do We Stand in 2022? / C. M. Canivet, J. Boursier -DOI: 10.3390/diagnostics13010091 - Diagnostics (Basel). - 2022. - Vol. 13, no. 1. - P. 91.

67. Carcinogenesis and Metastasis in Liver: Cell Physiological Basis // A. Rossetto, V. De Re, A. Steffan [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers11111731 // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, no. 11. - P. 1731.

68. Carcinogenesis on the background of liver fibrosis: implications for the management of hepatocellular cancer / J. M. O'Rourke, V. M. Sagar, T. Shah, S. Shetty. - DOI:10.3748/wjg.v24.i39.4436 // World J Gastroenterol. - 2018. - Vol. 24, no. 39. -P. 4436-4447.

69. Castera, L. Noninvasive Assessment of Liver Disease in Patients With Nonalcoholic Fatty Liver Disease / L. Castera, M. Friedrich-Rust, R. Loomba -DOI:10.1053/j.gastro.2018.12.036 // Gastroenterology. - 2019. - Vol. 156, no. 5. - P. 1264-1281.

70. cBioPortal // Memorial Sloan Kettering Cancer Center. - URL: http s : //www.cbioportal .org (date accessed: 08.10.2021).

71. Circulating microRNA-203 predicts prognosis and metastasis in human colorectal cancer / K. Hur, Y. Toiyama, Y. Okugawa [et al.]. - DOI:10.1136/gutjnl-2014-308737 // Gut. - 2017. - Vol. 66, no. 4. - P.654-665.

72. Circulating tumor DNA profiling reveals clonal evolution and real-time disease progression in advanced hepatocellular carcinoma / Cai Z. X., Chen G., Zeng Y. Y. [et al.]. - DOI: 10.1002/ijc.30798 // Int J Cancer. - 2017. - Vol. 141, no. 5. - P. 977985.

73. Circulating tumour DNA methylation markers for diagnosis and prognosis of hepatocellular carcinoma / R. H. Xu, W. Wei, M. Krawczyk [et al.]. -DOI: 10.1038/nmat4997 // Nat Mater. - 2017. - Vol. 16, no. 11. - P.1155-1161.

74. Cirrhosis in hepatitis C virus-infected patients can be excluded using an index of standard biochemical serum markers / S. Islam, L. Antonsson, J. Westin [et al.]. - DOI: 10.1080/00365520510015674 // Scand.J.Gastroenterol. - 2005. - no. 40. -P.867-872.

75. Clarke, W. Basic pharmacokinetics / W. Clarke, M. A. Marzinke -DOI: 10.1016/b978-0-12-815499-1.00050-8 // Contemporary Practice in Clinical Chemistry - 2020. - Ch. 50. - P. 891-900.

76. Comparing the efficiency of Fib-4, Egy-score, APRI, and GUCI in liver fibrosis staging in Egyptians with chronic hepatitis C / A. Cordie, A. Salama, El- M. Sharkawy [et al.]. - D0I:10.1002/jmv.25064 // J Med Virol. - 2018. - Vol. 90, no. 6. -P. 1106-1111.

77. Copy number variation in the CES1 gene and the risk of non-alcoholic fatty liver in a Chinese Han population. Scientific Reports / B. B. Chen, J. H. Yan, J. Zheng [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-021 -93549-2 // Sci Rep. - 2021. - Vol. 11, no. 1. - P. 13984.

78. Cox-North, P.P. The relationship of hepatitis antibodies and elevated liver enzymes with impaired fasting glucose and undiagnosed diabetes / P.P. Cox-North. -DOI: 10.3122/jabfm.2009.03.080247 // J Am Board Fam Med. - 2009. - Vol. 22, no. 3. - P. 339.

79. CPT2 downregulation adapts HCC to lipid-rich environment and promotes carcinogenesis via acylcarnitine accumulation in obesity / N. Fujiwara, H. Nakagawa, K. Enooku [et al.]. - Gut. - 2018. - Vol. 67, no. 8. - P. 1493-1504.

80. Degasperi, E., Distinctive features of hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease / E. Degasperi, M. Colombo - DOI:10.1016/S2468-1253(16)30018-8. - Lancet. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 1, no. 2. - P. 156164.

81. Degradation of PHLPP2 by KCTD17, via a glucagon-dependent pathway, promotes hepatic steatosis / K. Kim, D. Ryu, P. Dongiovanni [et al.] // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 153, no. 6. - P. 1568-1580.

82. Detection of early-stage hepatocellular carcinoma in asymptomatic HBsAg-seropositive individuals by liquid biopsy / C. Qu, Y. Wang, P. Wang [et al.]. DOI: 10.1073/pnas.1819799116 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2019. - Vol. 116, no. 13. - P. 6308-6312.

83. Detection of transcriptome-wide microRNA-target interactions in single cells with agoTRIBE / V. Sekar, E. Mármol-Sánchez, P. Kalogeropoulos [et al.]. - DOI: 10.1038/s41587-023-01951-0 // Nat Biotechnol. - 2024. - no. 42. - P. 1296-1302.

84. DisGeNET // MedBioinformatics Solutions SL. - URL: https://www.disgenet.org (date accessed: 30.03.2020).

85. Distinct expression patterns in hepatitis B virus- and hepatitis C virus-infected hepatocellular carcinoma / C. F. Lee, Z. Q. Ling, T. Zhao [et al.]. - DOI: 10.3748/wjg. 14.6072 // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 14, no. 39. - P. 60726077.

86. DNA copy number variation: Main characteristics, evolutionary significance, and pathological aspects / O. Pös, J. Radvanszky, G. Buglyó [et al.]. DOI: 10.1016/j.bj.2021.02.003 // Biomed J. - 2021. - Vol. 44, no. 5. - P. 548-559.

87. Drug-induced liver injury: a comprehensive review / T. Hosack, D. Damry, S. Biswas. - DOI: 10.1177/17562848231163410 // Therapeutic Advances in Gastroenterology. - 2023. - no. 16. - P. 17562848231163410.

88. Dynamic Aspartate-to-Alanine Aminotransferase Ratio Provides Valid Predictions of Incident Severe Liver Disease. / F. Áberg, C. J. Danford, M. Thiele [et al.] - DOI: 10.1002/hep4.1700 // Hepatol. Commun. - 2021. - Vol. 5, no. 6. - P. 10211035.

89. EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis 2021 update / A. Berzigotti, E. Tsochatris, J. Boursier [et al.]. - DOI:10.1016/j.jhep.2021.05.025 // Journal of Hepatology. - 2021. -Vol. 75, Iss. 3. - P. 659-689.

90. Effects of hepatitis B virus X protein (HBx) on cell-growth inhibition in a CCL13-HBx stable cell line / C. Y. Kuo, J. C. Wang, C. C. Wu [et al.]. -DOI: 10.1159/000118793 // Intervirology. - 2008. - Vol. 51, no. 1. - P. 26-32.

91. Efficacy and safety of cabozantinib for patients with advanced hepatocellular carcinoma based on albumin-bilirubin grade / R. K. Kelley, R. Miksad, I. Cicin [et al.]. - DOI: 10.1038/s41416-021-01532-5 // Br. J. Cancer. - 2022. - Vol. 126, no. 4. - P. 569-575.

92. Elevated liver enzymes predict morbidity and mortality despite antiviral cure in patients with chronic hepatitis C: Data from the German Hepatitis C-Registry / FVTacke, H^Klinker, H. W. Boeker Klaus [et al.]. - DOI: 10.1002/hep4.2015 // Hepatol Commun. - 2022. - Vol. 6, no. 9. - P. 2488-2495.

93. Epidemiological and etiological variations in hepatocellular carcinoma / Sagnelli E., Macera M., Russo A. [et al.]. - DOI: 10.1007/s15010-019-01345-y // Infection. - 2020. - Vol. 48, no. 1. - P. 7-17.

94. Epidemiology and genetic epidemiology of the liver function test proteins / N. Rahmioglu, T. Andrew, L. Cherkas [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0004435 // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, no. 2. - P. e4435.

95. Epidemiology of hepatocellular carcinoma in the Asia-Pacific region / R. X. Zhu, W. K. Seto, C. L. Lai [et al.] - DOI:10.5009/gnl15257 // Gut Liver. - 2016. -Vol. 10, no. 3. - P. 332-339.

96. Epigenetic Regulation of Kupffer Cell Function in Health and Disease / H. Bennett, T. D. Troutman, M. Sakai, C. K. Glass - DOI:10.3389/fimmu.2020.609618 // Frontiers in Immunology. - 2021. - no. 11. - P. 609618.

97. Evaluation of fibrosis with noninvasive biochemical tests in chronic viral hepatitis B / A. Kaya, S. Barutcu, M. T. Gulsen. - DOI: 10.14744/hf.2022.2022.0025 // Hepatol. Forum. - 2023. - Vol. 4, no. 1. - P. 25-29.

98. Exosomes in liver pathology / K. Sato, F. Meng, S. Glaser, G. Alpini. -DOI:10.1016/j.jhep.2016.03.004 // J Hepatol. - 2016. - Vol. 65, no. 1. - P. 213-221. 99. FDA approval summary: pembrolizumab for the treatment of microsatellite instability-high solid tumors / L. Marcus, S. J. Lemery, P. Keegan, R .Pazdur. -

DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-4070 // Clin Cancer Res. - 2019. - Vol. 25, no. 13. -P. 3753-3758.

100. FIB-4, APRI, and AST/ALT ratio compared to FibroScan for the assessment of hepatic fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease in Bandar Abbas, Iran. / B. Amernia, S. H. Moosavy, F. Banookh [et al.]. -D0I:10.1186/s12876-021-02038-3// BMC.Gastroenterol. - 2021. - no. 21. - P. 453.

101. Foglia, B. Hepatocellular Carcinoma: Latest Research in Pathogenesis, Detection and Treatment / B. Foglia, C. Turato, S. Cannito. - DOI: 10.3390/ij ms241512224 // Int J Mol Sci. - 2023. - Vol. ;24, no. 15. - P. 12224.

102. Francis, P., Drug-Induced Hepatotoxicity / P. Francis, V. J. Navarro [Updated 2022 Nov 11]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023, Jan-. - URL: https: // www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557535 (date accessed: 23.11.2021).

103. Friedman, L. S. Jaundice & Evaluation of Abnormal Liver Biochemical Tests / L. S. Friedman // Current Medical Diagnosis & Treatment / M. A. Papadakis, S. J. McPhee, M. W. Rabow [et al.]. - US, McGraw Hill Professional, 2013. - Ch. 18-01. - ISBN 0071806342, 9780071806343.

104. From Liver Cirrhosis to Cancer: The Role of Micro-RNAs in Hepatocarcinogenesis / R. Mohr, B. Özdirik, J. Lambrecht [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms22031492// International Journal of Molecular Sciences. - 2021. Vol. 22, no. 3. - P. 1492.

105. Ganne-Carrie, N. Hepatocellular carcinoma in the setting of alcohol-related liver disease / N. Ganne-Carrie, P. Nahon - D0I:10.1016/j.jhep.2018.10.008 // J. Hepatol. - 2019. - Vol. 70, no. 2. - P. 284-293.

106. Gene profiling, biomarkers and pathways characterizing HCV-related hepatocellular carcinoma / De Giorgi V., Monaco A., Worchech A. [et al.].- J. Transl.Med. - 2009. - V. 7. P. 85.

107. Genetic analysis in European ancestry individuals identifies 517 loci associated with liver enzymes / Pazoki R., Vujkovic M., Elliott J. [et al.]. - DOI: 10.1038/s41467-021-22338-2 // Nat Commun. - 2021. - no.12. - P. 2579.

108. Genetic Biomarkers For Hepatocellular Carcinoma In The Era Of Precision Medicine / J. Duan, Y. Wu, J. Liu [et al.]. - DOI: 10.2147/JHC.S224849 // J. Hepatocell.Carcinoma. - 2019. - Vol. 18, no. 6. - P. 151-166.

109. Genetic Features of Aflatoxin-Associated Hepatocellular Carcinoma / W. Zhang, H. He, M. Zang [et al.]. - D0I:10.1053/j.gastro.2017.03.024 // Gastroenterology. - 2017. - Vol. 153, no. 1. - P. 249-262.

110. Genetic landscape and biomarkers of hepatocellular carcinoma / J. Zucman-Rossi, A. Villanueva, J. C. Nault [et al.] // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 149, no. 5. - P. 1226-1239.

111. Genetic screening of liver cancer: State of the art / M. Peruhova, S. Banova-Chakarova, D. G. Miteva, T. Velikova. - DOI: 10.4254/wjh.v16.i5.716 // World J Hepatol. - 2024. - Vol. 16, no. 5. - P. 716-730.

112. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease / Romeo S., Kozlitina J., Xing C. [et al.]. - D0I:10.1038/ng.257 // Nat Genet. - 2008. - Vol. 40, no. 12. - P. 1461-1465.

113. Genome-wide association study of serum liver enzymes implicates diverse metabolic and liver pathology / V. L. Chen, X. Du, Y. Chen [et al.]. -D0I:10.1038/s41467-020-20870-1 // Nat Commun. - 2021. - Vol. 12, no. 1. - P. 816.

114. Genome-wide copy number variation analysis of hepatitis B infection in a Japanese population / M. Kikuchi, K. Kobayashi, N. Nishida [et al.]. - DOI: 10.1038/s41439-021-00154-w // Hum. Genome. Var. - 2021. - no. 8. - P. 22.

115. Genome-wide prediction and functional characterization of the genetic basis of autism spectrum disorder / A. Krishnan, R. Zhang, V. Yao [et al.] - DOI: 10.1038/nn.4353 // Nature Neuroscience. - 2016. - Vol. 19, no. 11). - P.1454-1462.

116. Ghouri, Y.A. Review of hepatocellular carcinoma: epidemiology, etiology, and carcinogenesis / Y. A. Ghouri, I. Mian, J. H. Rowe - DOI:10.4103/jcar.JCar_9_16 // J. Carcinog. - 2017. - no. 16. - P. 1.

117. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. / F. Bray, J. Ferlay, I.

Soerjomataram [et al.]. - DOI:10.3322/caac.21492 // CA Cancer J Clin. - 2018. - Vol. 68, no. 6. - P. 394-424.

118. Global Epidemiology, Prevention, and Management of Hepatocellular Carcinoma / L. Y. Mak, V. Cruz-Ramón, P. Chinchilla-López [et al.]. - DOI: 10.1200/EDBK_200939.// Am Soc Clin Oncol Educ Book. - 2018. - no. 38. - P. 262279.

119. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 / H. Wang, M. Naghavi, C. Allen [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 388, no. 10053. P. 1459-1544.

120. Goossens, N. Hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma / N. Goossens, Y. Hoshida - DOI:10.3350/cmh.2015.21.2.105 // Clin.Mol.Hepatol. - 2015.

- Vol. 21, no. 2. - P. 105-114.

121. Guidelines on the management of abnormal liver blood tests / P. N. Newsome, R. Cramb, S. M. Davison [et al.]. - DOI: 10.1136/gutjnl-2017-314924// Gut.

- 2018. - Vol. 67, no. 1. - P. 6-19.

122. Hall, P. What is the real function of the liver 'function' tests? / P. Hall, J. Cash // Ulster.Med.J. - 2012. - Vol. 81, no. 1. - P. 30-36.

123. Hammer, G.D. Pathophysiology of disease : an introduction to clinical medicine (6th ed.) / G. D. Hammer, S. J. McPhee. - New York: McGraw-Hill Medical, 2010. - Ch. 14: Liver Disease. Cirrhosis.

124. Han, K. Transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma treatment: Barcelona clinic liver cancer staging system / K. Han, J. H. Kim. - DOI: 10.3748/wjg.v21.i36.10327 // World J.Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, no. 36. - P. 10327-10335.

125. Hassan, S. Dysregulated epidermal growth factor and tumor growth factor-beta receptor signaling through GFAP-ACTA2 protein interaction in liver fibrosis / S. Hassan, H. Shah, S. Shawana // Pakistan Journal of Medical Sciences. - 2020. - Vol. 36, no. 4. - P. 782-787.

126. Hepatic Metabolism in Liver Health and Disease / X. Liu, H. Wang, X. Liang, M.S. Roberts // Liver Pathophysiology / Editor: Pablo Muriel. -DOI: 10.1016/B978-0-12-804274-8.00030-8. - Academic Press, 2017. - Chapter 30. -P. 391-400. - ISBN 9780128042748.

127. Hepatitis C Virus and Hepatocellular Carcinoma: When the Host Loses Its Grip / K. Goto, A. A. Roca Suarez, F. Wrensch [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms21093057 // Int.J.Mol.Sci. - 2020. - Vol. 21, no. 9. - P. 3057.

128. Hepatitis C virus NS5A physically associates with p53 and regulates p21/waf1 gene expression in a p53-dependent manner / M. Majumder, A. K. Ghosh, R. Steele [et al.]. - D0I:10.1128/JVI.75.3.1401-1407.2001 // J Virol. - 2001. - Vol. 75, no. 3. - P. 1401-1407.

129. Hepatitis C-related hepatocellular carcinoma in the era of new generation antivirals / T. F. Baumert, F. Juhling, A. Ono, Y. Hoshida - DOI: 10.1186/s12916-017-0815-7 // BMC Med. - 2017. - Vol. 156, no. 1. - P. 52.

130. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors/ G. Fattovich, T. Stroffolini, I. Zagni [et al.]. - D0I:10.1053/j.gastro.2004.09.014 // Gastroenterology. - 2004. - Vol. 127, 5 Suppl 1. - P. S35-S50.

131. Hepatocellular carcinoma: a review / J. Balogh, D. Victor, E. H. Asham [et al.]. - DOI: 10.2147/JHC.S61146 // J Hepatocell Carcinoma. - 2016. - no. 3. - P. 4153.

132. Hepatocellular carcinoma: recent advances and emerging medical therapies / K. L. Ko, L. Y. Mak, K. S. Cheung, M. F. Yuen - DOI: 10.12688/f1000research.24543.1 // F1000Res. - 2020. - no. 9. - F1000 Faculty Rev-620.

133. Hepatocytes and Their Role in Metabolism / S. Dutta, S. Prasad Mishra, A. Kumar Sahu [et al.]. - DOI: 10.5772/intechopen.99083 // Drug Metabolism. IntechOpen. - 2021. - URL: http://dx.doi.org/10.5772/intechopen.99083 (date accessed: 15.10.2021).

134. Hepatocytes: A key role in liver inflammation / J. Gong, W. Tu, J. Liu [et al.]. - DOI: 10.3389/fimmu.2022.1083780 // Front.Immunol. - 2023. - no. 13. - P. 1083780.

135. Hepatotoxicity of systemic therapies for unresectable hepatocellular carcinoma / C. Celsa, P. Giuffrida, C. M. Giacchetto [et al.]. - D0I:10.1002/lci2.38 // Liver Cancer Int. - 2021. - no. 2. - P. 82-95.

136. Identification of a therapeutic strategy targeting amplified FGF19 in liver cancer by Oncogenomic screening / E. T. Sawey, M. Chanrion, C. Cai [et al.]. -D0I:10.1016/j.ccr.2011.01.040 // Cancer Cell. - 2011. - Vol. 19. no. 3. - P. 347-358.

137. Identification of copy number variation-driven genes for liver cancer via bioinformatics analysis / X. Lu, K. Ye, K. Zou, J. Chen. - DOI: 10.3892/or.2014.3425 // Oncol Rep. - 2014. - Vol. 32, no. 5. - P. 1845-1852.

138. Identification of special key genes for alcohol-related hepatocellular carcinoma through bioinformatic analysis / X. Zhang, C. Kang, N. Li [et al.]. -DOI: 10.7717/peerj.6375 // Peer J. - 2019. - no. 7. - P. e6375.

139. Identification of the common regulators for hepatocellular carcinoma induced by hepatitis B virus X antigen in a mouse model / J. W. Lu, Y. Hsia, W. Y. Yang [et al.] / Carcinogenesis. - 2012. - Vol. 33, no.1. - P. 209-219.

140. IkappaBalpha gene promoter polymorphisms are associated with hepatocarcinogenesis in patients infected with hepatitis B virus genotype C / Y. He, H. Zhang, J. Yin [et al.] // Carcinogenesis. - 2009. - Vol. 30, no. 11. - P. 1916-1922.

141. Immunohistochemical detection of 1N6-ethenodeoxyadenosine in nuclei of human liver affected by diseases predisposing to hepato-carcinogenesis / A. Frank, H. K. Seitz, H. Bartsch [et al.]. - DOI:10.1093/carcin/bgh089 // Carcinogenesis. - 2004. -Vol. 25, no. 6. - P. 1027-1031.

142. Improved performance of urinary biomarkers of acute kidney injury in the critically ill by stratification for injury duration and baseline renal function / Z. H. Endre, J. W. Pickering, R. J. Walker [et al.] // Kidney Int. - 2011. - Vol. 79, no. 10. - P. 1119-1130.

143. Induction of Bcl-2 expression by hepatitis B virus pre-S2 mutant large surface protein resistance to 5-fluorouracil treatment in Huh-7 cells / J. H. Hung, Y. N. Teng, L. H. Wang [et al.]. - DOI: 0.1371/journal.pone.0028977 // PLoS One. - 2011. -Vol. 6, no. 12. - P. e28977.

144. Integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles using the cBioPortal / J. Gao, B. A. Aksoy, U. Dogrusoz [et al.] // Sci Signal. - 2013. - no.

269. - P. pl.1.

145. Interest of hepatic steatosis index (HSI) in screening for metabolic steatopathy in patients with type 2 diabetes / H. Fennoun, S. E. Mansouri, M. Tahiri [et al.] - DOI: 10.11604/pamj.2020.37.270.9087 // Pan. Afr. Med. J. - 2020. - no. 37. - P.

270.

146. Involvement of microRNAs and their potential diagnostic, therapeutic, and prognostic role in hepatocellular carcinoma / Y. Zhou, F. Liu, C. Ma, Q. Cheng. - DOI: 10.1002/jcla.24673 // J Clin Lab Anal. - 2022. - Vol. 36, no. 10. - P. e24673

147. Ito, T. Perspectives on the Underlying Etiology of HCC and Its Effects on Treatment Outcomes / T. Ito, M. H. Nguyen. - DOI:10.2147/JHC.S347959 // J. Hepatocell. Carcinoma. - 2023. - no. 10. - P. 413-428.

148. Jamwal, R. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) and Hepatic Cytochrome P450 (CYP) Enzymes / R. Jamwal, B. J. Barlock. - DOI: 10.3390/ph13090222 // Pharmaceuticals (Basel). - 2020. - Vol. 13, no. 9. - P. 222.

149. Jiang, T. Do alkaline phosphatases have great potential in the diagnosis, prognosis, and treatment of tumors? / T. Jiang, Q. Zeng, J. He. - DOI: 10.21037/tcr-23-1190 // Transl Cancer Res. - 2023. - Vol. 12, no. 10. - P. 2932-2945.

150. Kew, M. C. Aflatoxins as a cause of hepatocellular carcinoma / Kew M. C. // J.Gastrointestin. Liver Dis. - 2013. - Vol. 22, no. 3. P. 305-310.

151. Kim, H. Y. A replication study of genome-wide CNV association for hepatic biomarkers identifies nine genes associated with liver function / H. Y. Kim, M. J. Byun, H. Kim. - DOI: 10.5483/bmbrep.2011.44.9.578 // BMB Rep. - 2011. - Vol.44, no. 9. - P. 578-583.

152. Kouroumalis, E. Pathogenesis of Hepatocellular Carcinoma: The Interplay of Apoptosis and Autophagy / E. Kouroumalis, I. Tsomidis, A. Voumvouraki. - DOI: 10.3390/biomedicines11041166 // Biomedicines. - 2023. - Vol. 11, no. 4. - P. 1166.

153. Kupffer cells in the liver / L. J. Dixon, M. Barnes, H. Tang [et al.]. -DOI: 10.1002/cphy.c120026 // Compr. Physiol. - 2013. - Vol. 3, no. 2. - P. 785-797.

154. Lala, V. Liver Function Tests / V. Lala, M. Zubair, D. A. Minter. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. [Updated 2023 Jul 30]. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482489/ (date accessed: 08.08.2023).

155. Lee, D.H. Noninvasive Evaluation of Nonalcoholic Fatty Liver Disease/ Lee D.H. - DOI:10.3803/EnM.2020.35.2.243 // Endocrinol. Metab. Endocrinology and Metabolism. - 2020. - Vol. 35, no. 2. - P. 243-259.

156. Lee, T. H. Evaluation of elevated liver enzymes/ T. H. Lee, W. R. Kim, J. J. Poterucha. - DOI: 10.1016/j.cld.2012.03.006 // Clin. Liver. Dis. - 2012. - Vol. 16, no. 2. - P. 183-198.

157. Liver fibrosis: a compilation on the biomarkers status and their significance during disease progression / K. S. Nallagangula, S. K. Nagaraj, L. Venkataswamy, M. Chandrappa. - DOI: 10.4155/fsoa-2017-0083// Future Sci OA. - 2017. - Vol. 4, no. 1. -FSO250.

158. Liver function tests and metabolic-associated fatty liver disease: Changes in upper normal limits, does it really matter? / R. Forlano, B. H. Mullish, A. Dhar [et al.]. - DOI: 10.4254/wjh.v13.i12.2104 // World J. Hepatol. - 2021. - Vol. 13, no. 12. -P. 2104-2112.

159. Liver-related effects of chronic hepatitis C antiviral treatment / T. L. Laursen, T. D. Sandahl, K. Kazankov [et al.]. - DOI: 10.3748/wjg.v26.i22.2931 // World J. Gastroenterol. - 2020. - Vol. 26, no. 22. - P.2931-2947.

160. Llovet, J. M. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification / J. M. Llovet, C. Bru, J. Bruix. - DOI:10.1055/s-2007-1007122 // Semin Liver Dis. - 1999. - Vol. 19, no. 3. - P.329-338.

161. Long non-coding RNA Myd88 promotes growth and metastasis in hepatocellular carcinoma via regulating Myd88 expression through H3K27 modification / X. Xu, Y. Yin, J. Tang [et al.]. - D01:10.1038/cddis.2017.518 // Cell Death Dis. - 2017. - Vol. 8, no. 10. - P.e3124.

162. Lotfollahzadeh, S. Liver Cancer / S. Lotfollahzadeh, A. Recio-Boiles, H M. Babiker //. B: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; Jan 2024. [Update 3 June 2023]. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448337/ (date accessed: 03.02.2024).

163. Machado, M. V. Pathogenesis of Nonalcoholic Fatty Liver Disease / M. V. Machado, A. M. Diehl // In Sanyal A. J., Boyer T. D., Terrault N. A., Lindor K. D. (eds.). Zakim and Boyer's Hepatology. - 2018. - P. 369-390.

164. MAFLD fibrosis score: Using routine measures to identify advanced fibrosis in metabolic-associated fatty liver disease / J. T. K. Cheung, X. Zhang, G. L. Wong [et al.]. - DOI: 10.1111/apt.17722 // Aliment Pharmacol Ther. - 2023. - Vol. 58, no. 11-12. - P. 1194-1204.

165. Makris, K. Alkaline Phosphatases: Biochemistry, Functions, and Measurement / K. Makris, C. Mousa, E. Cavalier. - DOI: 10.1007/s00223-022-01048-x // Calcif Tissue Int. - 2023. - Vol. 112, no. 2. - P. 233-242.

166. Massoud, O. Nonalcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Steatohepatitis and Hepatocellular Carcinoma / O. Massoud, M. Charlton. - DOI: 10.1016/j.cld.2017.08.014 // Clin Liver Dis. - 2018. - Vol. 22, no. 1. - P.201-211.

167. McGlynn, K. A. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma / K. A. McGlynn, J. L. Petrick, H. B. El-Serag. - DOI: 10.1002/hep.31288 // Hepatology. -2021. - Vol.73, Suppl 1. - P.4-13.

168. Meunier, L. Drug-Induced Liver Injury: Biomarkers, Requirements, Candidates, and Validation / L. Meunier, D. Larrey. - DOI: 10.3389/fphar.2019.01482 // Front Pharmacol. - 2019. - no.10. - P.1482.

169. MicroRNAs as Modulators of Tumor Metabolism, Microenvironment, and Immune Response in Hepatocellular Carcinoma / L. Gramantieri, C. Giovannini, F.

Piscaglia [et al.]. - D01:10.2147/JHC.S268292 // J.Hepatocell.Carcinoma. - 2021. - no. 8. - P. 369-385.

170. MicroRNAs in the Pathogenesis of Hepatocellular Carcinoma: A Review / A. Morishita, K. Oura, T. Tadokoro [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers13030514 // Cancers (Basel). - 2021. - Vol. 13, no. 3. - P.514.

171. miRNAs in Cancer (Review of Literature) / B. Smolarz, A. Durczynski, H. Romanowicz [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms23052805// Int J Mol Sci. - 2022. - Vol. 23, no. 5. - P. 2805.

172. Molecular profiling of nonalcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma using SB transposon mutagenesis / T. Kodama, J. Yi, J. Y. Newberg [et al.]. - DOI: 10.1073/pnas.1808968115 // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2018. - Vol. 115, no. 44. - P. E10417-E10426.

173. Molecular therapies and precision medicine for hepatocellular carcinoma / J. M. Llovet, R. Montal, D. Sia, R. S. Finn. - DOI:10.1038/s41571-018-0073-4 // Nat Rev Clin Oncol. - 2018. - Vol. 15, no. 10. - P. 599-616.

174. Moman, R. N. Physiology, Albumin / R. N. Moman, N. Gupta, M. Varacallo. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. [Updated 2022 Dec 26]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK459198/ (date accessed: 12.07.2023).

175. Mortality of NAFLD According to the Body Composition and Presence of Metabolic Abnormalities / P. Golabi, J. M. Paik, T. Arshad [et al.]. - DOI: 10.1002/hep4.1534 // Hepatology Communications. - 2020. - Vol. 4, no. 8. - P. 11361148.

176. Ndrepepa, G. Alanine aminotransferase - a marker of cardiovascular risk at high and low activity levels / G. Ndrepepa, A. Kastrati. - DOI: 10.21037/jlpm.2019.08.01 // Journal of Laboratory and Precision Medicine. - 2019. -no. 4. - P. 29.

177. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and

expansion trial / A. B. El-Khoueiry, B. Sangro, T. Yau [et al.]. - DOI:10.1016/S0140-6736(17)31046-2 // Lancet. - 2017. - Vol. 389, no. 10088. - P. 2492-2502.

178. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. / J. Brahmer, K. L. Reckamp, P. Baas [et al.]. -DOI: 10.1056/NEJMoa1504627 // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 373, no. 2. - P. 123135.

179. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a review of pathophysiology, clinical management and effects of weight loss / S. Pouwels, N. Sakran, Y. Graham [et al.]. - DOI: 10.1186/s12902-022-00980-1 // BMC Endocr Disord. - 2022. - no. 22. - P. 63.

180. Non-invasive diagnosis and staging of non-alcoholic fatty liver disease / S. Kechagias, M. Ekstedt, C. Simonsson [et al.]. - DOI: 10.1007/s42000-022-00377-8 // Hormones.- 2022. - no. 21. - P. 349-368.

181. Noninvasive Liver Fibrosis Tests in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease: An External Validation Cohort / S. A. Polyzos, A. Slavakis, G. Koumerkeridis [et al.]. - DOI: 10.1055/a-0713-1330 // Horm Metab Res. - 2019. - Vol. 51, no. 2. - P. 134-140.

182. Non-invasive prediction nomogram for predicting significant fibrosis in patients with metabolic-associated fatty liver disease: a cross-sectional study / F. Zhang, Y. Han, Y. Mao [et al.]. - DOI: 10.1080/07853890.2024.2337739 // Ann Med. - 2024. - Vol. 56, no. 1. - P. 2337739.

183. Noninvasive tests for liver fibrosis in 2024: are there different scales for different diseases? / J. C. Lai, L. Y. Liang, G. L. Wong. - DOI: 10.1093/gastro/goae024 // Gastroenterol. Rep (Oxf.). - 2024. - Vol. 12. - P. 24.

184. Non-invasive tests of non- alcoholic fatty liver disease / G. Li, X. Zhang, H. Lin [et al.]. - DOI: 10/1097/CM9.0000000000002027 // Chin. Med. J. (Engl.). -2022. - Vol. 135, no. 5. - P.532-546.

185. Norman, E. M. L. Hepatocellular carcinoma and its impact on quality of life: A review of the qualitative literature / E. M. L. Norman, J. Weil, J. Philip. - DOI: 10.1111/ecc.13672.// Eur J Cancer Care (Engl). - 2022. - Vol. 31, no. 6. - P. e13672.

186. Okdemir, S. A novel non- invasive score for the prediction of advanced fibrosis in patients with chronic hepatitis B / S. Okdemir, E. Cakmak. - DOI: 10.1016/j.aohep.2021.100544 // Annals of Hepatology. - 2022. - Vol. 27, Iss. 1. - P. 100544.

187. Onishi, M. MicroRNA and liver cancer / M. Onishi, T. Ochiya, Y. Tanaka. - DOI: 10.20517/cdr.2019.110 // Cancer Drug Resist. - 2020. - Vol. 3, no. 3. - P. 385400.

188. Parkin, D. M. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002 / D. M. Parkin. - DOI:10.1002/ijc.21731// Int J Cancer. 2006. - Vol. 118, no. 12. - P. 3030-3044.

189. Performance of Albumin-Bilirubin (ALBI) score in comparison to other non-invasive markers in the staging of liver fibrosis in chronic HCV patients / M. B. Hashem, S. A. Alem, A. Elsharkawy [et al.]. - DOI:10.1186/s43066-023-00274-8 // Egypt Liver Journal. - 2023. - no. 13. - P. 40

190. Physiology, Liver / A. Kalra, E. Yetiskul, C. J. Wehrle [et al.] // In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. [Updated May 1]. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK535438/ (date accessed: 10.12.2019).

191. Pinyol, R. Immune exclusion-Wnt/CTNNB1 class predicts resistance to immunotherapies in HCC / R. Pinyol, D. Sia, J. M. Llovet. - DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-3778 // Clin Cancer Res. - 2019. - Vol. 25, no. 7. - P. 2021-2023.

192. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis / A. J. Sanyal, N. Chalasani, K. V. Kowdley [et al.]. - DOI: 10.1056/NEJMoa0907929 // N Engl J Med. - 2010. - Vol. 362, no. 18. - P. 1675-1685.

193. Plasma mSEPT9: a novel circulating cell-free DNA-based epigenetic biomarker to diagnose hepatocellular carcinoma / A. Oussalah, S. Rischer, M. Bensenane [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ebiom.2018.03.029 // EBioMedicine. - 2018. - no. 30. - P. 138-147.

194. Prevalence and risk factors of chronic kidney disease and diabetic kidney disease in Chinese rural residents: a cross-sectional survey/ J. Duan, C. Wang, D. Liu

[et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-019-46857-7 // Sci. Rep. - 2019 - Vol. 9, no. 1. - P. 10408.

195. Proportion of NAFLD patients with normal ALT value in overall NAFLD patients: a systematic review and meta-analysis / X. Ma, S. Liu, J. Zhang [et al.]. - DOI: 10.1186/s12876-020-1165-z // BMC Gastroenterol. - 2020. - no. 20. - P.10. 196. Puche, J. E. Hepatic stellate cells and liver fibrosis / J. E. Puche, Y. Saiman, S. L. Friedman // Comprehensive Physiology. 2013. - Vol. 3, no. 4. - P. 1473-1492.

197. Risk factors and prevention of hepatocellular carcinoma in the era of precision medicine / N. Fujiwara, S. L. Friedman, N. Goossens [et al.]. - DOI: 10.1016/j.jhep.2017.09.016 // J.Hepatol. - 2018. - Vol. 68, no. 3. - P. 526-549.

198. Risk Factors, Pathogenesis, and Strategies for Hepatocellular Carcinoma Prevention: Emphasis on Secondary Prevention and Its Translational Challenges / Li S., Saviano A., Erstad D. J. [et al.]. - DOI: 10.3390/jcm9123817 // J Clin Med. - 2020. -Vol. 9, no. 12. - P. 3817.

199. Role of cyclin D1 as a mediator of c-Met- and beta-catenin-induced hepatocarcinogenesis / M. A. Patil, S. A. Lee, E .Macias [et al.]. - DOI:10.1158/0008-5472.CAN-08-2514 // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69, no. 1. - P. 253-261.

200. Role of liver sinusoidal endothelial cells in liver diseases / J. Gracia-Sancho, E. Caparros, A. Fernández-Iglesias [et al.]. - DOI:10.1038/s41575-020-00411-3 // Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol. - 2021. - no. 18. - P. 411-431.

201. Roy-Chowdhury, N. Bile pigment metabolism and its disorders / N. Roy-Chowdhury, X. Wang, J. Roy-Chowdhury. - DOI: 10.1016/B978-0-12-812532-8.00019-7 // In Emery and Rimoin's Principles and Practice of Medical Genetics and Genomics: Cardiovascular, Respiratory, and Gastrointestinal Disorders. - Elsevier, 2019. - P. 507-553.

202. Safety assessment of sorafenib in Chinese patients with unresectable hepatocellular carcinoma: subgroup analysis of the GIDEON study / S. L. Ye, J. Yang, P. Bie [et al.]. - DOI:10.1186/s12885-018-4242-8 // BMC Cancer. - 2018. - Vol. 18, no. 1. - P. 247.

203. Samant, H. Addressing the worldwide hepatocellular carcinoma: epidemiology, prevention and management / H. Samant, H. S. Amiri, G. B. Zibari. -DOI: 10.21037/jgo.2020.02.08.// J Gastrointest Oncol. - 2021. - Vol. 12, Suppl. 2. - P. S361-S373.

204. Schulze, K. Genetic profiling of hepatocellular carcinoma using next-generation sequencing / K. Schulze, J. C. Nault, A. Villanueva. -D0I:10.1016/j.jhep.2016.05.035// J Hepatol. - 2016. - Vol. 65, no. 5. - P. 1031-1042.

205. Seitz, H. K. Molecular mechanisms of alcohol-mediated carcinogenesis / H. K. Seitz, F. Stickel. - DOI: 10.1038/nrc2191 // Nat Rev Cancer. - 2007. - Vol. 7, no. 8. - P.599-612.

206. Sherlock's diseases of the liver and biliary system (13th ed.) / ed. J. S. Dooley, A. S. Lok, G. Garcia-Tsao [et al.] / US : Wiley-Blackwell, 2018. - 832 p. -ISBN: 978-1-119-23764-8.

207. SLC15A2 genomic variation is associated with the extraordinary response of sorafenib treatment: whole-genome analysis in patients with hepatocellular carcinoma / Y. S. Lee, B. H. Kim, B. C. Kim [et al.] - D0I:10.18632/oncotarget.3758 // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, no. 18. - P. 16449-16460.

208. Sookoian, S. Liver enzymes, metabolomics and genome-wide association studies: from systems biology to the personalized medicine / S. Sookoian, C. J. Pirola. -DOI: 10.3748/wjg.v21.i3.711// World J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, no. 3. - P. 711-725.

209. Structural and functional integrity of human serum albumin: Analytical approaches and clinical relevance in patients with liver cirrhosis / Naldi M., Baldassarre M., Domenicali M. [et al.]. - DOI: 10.1016/j.jpba.2017.04.023 // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2017. - Vol. 144. - P. 138-153.

210. Summers, J. Replication of the genome of a hepatitis B-like virus by reverse transcription of an RNA intermediate / J. Summers, W. S. Mason. -DOI:10.1016/0092-8674(82)90157-x // Cell. - 1982. - Vol. 29, no. 2. - P. 403-415.

211. Suresh, D. Etiology of Hepatocellular Carcinoma: Special Focus on Fatty Liver Disease / D. Suresh, A. N. Srinivas, D. P. Kumar. - DOI: 10.3389/fonc.2020.601710 // Front Oncol. - 2020. - no. 10. - P. 601710.

212. Surgical outcomes of hepatocellular carcinoma with bile duct tumor thrombus: a Korea-Japan multicenter study / D. S. Kim, B. W. Kim, E. Hatano [et al.]. -DOI: 10.1097/SLA.0000000000003014 // Ann Surg. - 2020. - Vol. 271, no. 5. -P.913-921.

213. Surveillance for Hepatocellular Carcinoma in Patients with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Universal or Selective? M. C. Plaz Torres, G. Bodini, M. Furnari [et al.]. - DOI: 10.3390/cancers12061422 // Cancers (Basel). - 2020. - Vol. 12, no. 6. - P. 1422.

214. Systematic review and meta-analysis: circulating miRNAs for diagnosis of hepatocellular carcinoma / J. T. Huang, S. M. Liu, H. Ma [et al.]. -DOI:10.1002/jcp.25135 // J. Cell. Physiol. - 2016. - Vol. 231, no. 2. - P. 328-335.

215. Targeted therapy for hepatocellular carcinoma / A. Huang, X. R. Yang, W. Y. Chung [et al.]. - DOI: 10.1038/s41392-020-00264-x // Sig.Transduct.Target.Ther. -2020. - no. 5. - P.146.

216. Temporal patterns of aflatoxin-albumin adducts in hepatitis B surface antigen-positive and antigen-negative residents of Daxin, Qidong County, People's Republic of China / J. S. Wang, G. S. Qian, A. Zarba [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1996. - Vol. 5, no. 4. - P. 253-261.

217. Tenen, D. G. Metabolic alterations and vulnerabilities in hepatocellular carcinoma / D. G. Tenen, L. Chai, J. L. Tan. - DOI: 10.1093/gastro/goaa066 // Gastroenterol Rep (Oxf). - 2020. - Vol. 9, no. 1. - P. 1-13.

218. The biology of Hepatocellular carcinoma: implications for genomic and immune therapies / G. Khemlina, S. Ikeda, R. Kurzrock. - DOI: 10.1186/s12943-017-0712-x // Mol. Cancer. - 2017. - no.16. - P.149.

219. The Cancer Genome Atlas / Genomic Data Commons. Data Portal // U.S. Department of Health and Human Services. - URL: https://portal.gdc.cancer.gov (date accessed: 30.12.2020).

220. The cell biology of the hepatocyte: A membrane trafficking machine / R. J. Schulze, M. B. Schott, C. A. Casey [et al.]. - DOI: 10.1083/jcb.201903090J // Cell Biol. - 2019. - Vol. 218, no. 7. - P. 2096-2112.

221. The diagnostic value of assays for circulating tumor cells in hepatocellular carcinoma: a meta-analysis / C. Sun, W. Liao, Z. Deng [et al.]. -DOI: 10.1097/MD.0000000000007513 // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96, no. 29. - P. e7513.

222. The liver-specific microRNA miR 122 controls systemic iron homeostasis in mice / M. Castoldi, M. Vujic Spasic, S. Altamura [et al.] - DOI:10.1172/JCI44883 // J. Clin. Investig. - 2011. - no. 121. - P.1386-1396.

223. The p53 mutation spectrum in hepatocellular carcinoma from Guangxi, China: role of chronic hepatitis B virus infection and aflatoxin B1 exposure / L. N. Qi, T. Bai, Z. S. Chen [et al.]. - DOI:10.1111/liv.12460 // Liver Int. - 2015. - Vol. 35, no. 3. - P. 999-1009.

224. The Role of miRNAs in the Pathophysiology of Liver Diseases and Toxicity / F. Schueller, S. Roy, M. Vucur [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms19010261 // Int J Mol Sci. - 2018. - Vol. 19, no. 1. - P.261.

225. Tincopa, M. A. Diagnostic and interventional circulating biomarkers in nonalcoholic steatohepatitis / M. A. Tincopa. - DOI: 10.1002/edm2.177 // Endocrinol Diabetes Metab. - 2020. - Vol. 3, no. 4. - P. e00177.

226. TLR4 signaling via NANOG cooperates with STAT3 to activate twist1 and promote formation of tumor-initiating stem-like cells in livers of mice / D. B. Uthaya Kumar, C. L. Chen, J. C. Liu [et al.]. - DOI:10.1053/j.gastro.2015.11.002 // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150, no. 3. - P. 707-719.

227. Towards an HBV cure: state-of-the-art and unresolved questions-report of the ANRS workshop on HBV cure / M. B. Zeisel, J. Lucifora, W. S. Mason [et al.]. -DOI: 10.1136/gutjnl-2014-308943 // Gut. - 2015. - Vol. 64, no. 8. - P. 1314-1326.

228. Toyoda, H. The ALBI score: From liver function in patients with HCC to a general measure of liver function / H. Toyoda, P. J. Johnson. - DOI: 10.1016/j.jhepr.2022.100557// JHEP Rep. - 2022. - Vol. 4, no. 10. - P. 100557.

229. Tsoris, A. Use Of The Child Pugh Score In Liver Disease / A. Tsoris, C. A. Marlar //. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan. [Updated 2023 Mar 13]. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542308/ (date accessed: 22.08.2023).

230. Tumor aggression among hepatitis-C related hepatocellular carcinoma patients: an observational study regarding the impact of anti-HCV therapy / J. Khalid, M. Umar, T. Ur-Rehman [et al.]. - DOI: 10.1186/s13027-020-00300-z // Infect Agents Cancer. - 2020. - no. 15. - P.35.

231. Tumor mutational burden as an independent predictor of response to immunotherapy in diverse cancers / A. M. Goodman, S. Kato, L. Bazhenova [et al.]. -DOI: 10.1158/1535-7163 // Mol.Cancer Ther. - 2017. - Vol. 16, no. 11. - P. 2598-2608.

232. Update in global trends and aetiology of hepatocellular carcinoma / P. Rawla, T. Sunkara, P. Muralidharan, J. P. Raj. - DOI: 10.5114/wo.2018.78941 // Contemp Oncol (Pozn). - 2018. - Vol. 22, no. 3. - P. 141-150.

233. Validation model of fibrosis-8 index score to predict significant fibrosis among patients with nonalcoholic fatty liver disease / T. Prasoppokakorn, W. K. Chan, V. W. Wong [et al.]. - DOI: 10.3748/wjg.v28.i15.1563 // World J Gastroenterol. -2022. - Vol. 28, no.15. - P.1563-1573.

234. Vilar-Gomez, E. Non-invasive assessment of non-alcoholic fatty liver disease: Clinical prediction rules and blood-based biomarkers / E. Vilar-Gomez, N. Chalasani. - DOI: 10.1016/j.jhep.2017.11.013// J Hepatol. - 2018. - Vol. 68, no. 2. - P. 305-315.

235. Wai, J. W. Confounding factors of non-invasive tests for nonalcoholic fatty liver disease / J. W. Wai, C. Fu, V. W. Wong. - DOI: 10.1007/s00535-020-01686-8// J Gastroenterol. - 2020. - Vol. 55, no. 8. - P. 731-741.

236. Whitfield, J. B. Gamma glutamyl transferase / J. B. Whitfield. - DOI: 10.1080/20014091084227 // Crit Rev Clin Lab Sci. - 2001. - Vol. 38, no. 4. - P. 263355.

237. Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in hepatocellular carcinoma / Z. Kan, H. Zheng, X. Liu [et al.] // Genome Res. - 2013. - Vol.. 23, no. 9. -P. 1422-1433.

238. Wilkinson, A. L. The Role of Sinusoidal Endothelial Cells in the Axis of Inflammation and Cancer Within the Liver / A. L. Wilkinson, M. Qurashi, S. Shetty. -DOI: 10.3389/fphys.2020.00990 // Front Physiol. - 2020. - no. 11. - P. 990.

239. Wong, R. J. Nonalcoholic steatohepatitis is the most rapidly growing indication for liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma in the U.S / R. J. Wong, R. Cheung, A. Ahmed. - D0I:10.1002/hep.26986 // Hepatology. - 2014. -Vol. 59, no. 6. - P. 2188-2195.

240. Yang, J. D. Hepatocellular carcinoma: a global view / J. D. Yang, L. R. Roberts. - D0I:10.1038/nrgastro.2010.100// Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2010. -Vol. 7, no. 8. - P. 448-458.

241. Zhang, C. Y. Treatment of liver fibrosis: Past, current, and future / C. Y. Zhang, S. Liu, M. Yang - DOI: 10.4254/wjh.v15.i6.755// World J Hepatol. - 2023. -Vol. 15, no. 6. - P. 755-774.

242. Zhang, S. Liver Structure. In: Li, L. (eds) Artificial Liver / Zhang S., Chen, W., Zhu, C. - D0I:10.1007/978-981-15-5984-6_2. - Singapore : Springer, 2021.

243. Zhou, Z. Hepatocytes: a key cell type for innate immunity / Z. Zhou, M. J. Xu, B. Gao - DOI : 10.1038/cmi.2015.97 // Cell. Mol.Immunol. - 2016. - no. 13. P. 301-315.