Клинико-функциональные особенности бронхолегочной системы и маркеры эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой во время беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Лучникова, Татьяна Андреевна

• Лучникова, Татьяна Андреевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Лучникова, Татьяна Андреевна

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Бронхиальная астма: клинические аспекты

1.2. Оксид азота при бронхиальной астмы и его влияние на эндотелиальную дисфункцию у беременных

1.3. Влияние генов синтазы оксида азота на развитие эндотелиальной дисфункции при бронхиальной астме у беременных

1.4. Влияние полиморфных вариантов генов метаболизма фолатов на патогенез эндотелиальной дисфункции у беременных с бронхиальной астмой

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика групп наблюдения

2.2. Функциональные методы исследования

2.3. Иммуно-биохимические и биохимические методы обследования

2.3.1. Определение уровня гомоцистеина

2.3.2. Определение уровня витамина Э

2.3.3. Исследование полиморфизма гена синтазы оксида азота

2.3.4. Исследование полиморфизма генов метаболизма фолата

2.4. Статистические методы

Результаты собственных исследований

Глава 3. Эволюция клинических особенностей бронхиальной астмы у беременных в течении 20 лет

3.1. Клинико-социальные особенности течения бронхиальной астмы у беременных женщин на протяжении 1996-2016 гг

3.2. Влияние бронхиальной астмы на течение беременности, родов и состояние новорожденных

3.2.1. Особенности беременности и родов у больных бронхиальной астмой

3.2.2. Динамика течения бронхиальной астмы в раннем послеродовом периоде

3.2.3. Состояние здоровья новорожденных от матерей, страдающих бронхиальной астмой

Глава 4. Особенности оценки уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе, функционального состояния бронхолегочной системы у беременных с бронхиальной астмой

4.1 Оценка уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе у беременных с бронхиальной астмой

Глава 5. Определение генетических и биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмы во время беременности

5.1. Характеристика исследованных полиморфных вариантов генов метаболизма фолата у больных бронхиальной астмой во время беременности

5.2. Влияние гипергомоцистеинемии на течение бронхиальной астмы во время беременности

5.3. Характеристика исследованных полиморфных вариантов генов эндотелиальной синтазы оксида азота у беременных с бронхиальной астмой

5.4. Влияние витамина Э на особенности течения БА во время беременности

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональные особенности бронхолегочной системы и маркеры эндотелиальной дисфункции у больных бронхиальной астмой во время беременности»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность

Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных заболеваний дыхательных путей, диагностика и лечение которого представляют актуальную проблему пульмонологии [101].

В связи с высокой распространенностью данного заболевания среди женщин детородного возраста, интерес к ведению пациенток с БА во время беременности увеличивается во всем мире [97,101].

БА имеет широкое распространение среди беременных, в Европе составляет около 4% [75], в РФ колеблется от 1,0% до 5,2% [37,95]. При скрининговом обследовании, проведенном в г. Санкт-Петербурге, выявлено наличие симптомов БА у 11,8% беременных [40]. В г. Благовещенске БА среди беременных встречается у 4,8 на 1000 человек [74].

В настоящее время при изучении БА проводится поиск высокочувствительных и специфических маркеров, позволяющих усовершенствовать диагностику развития осложнений на ранних стадиях и улучшить ответ на терапию [59,98,184]. Особый интерес представляет изучение вопросов, связанных с системным воспалением, развивающимся при данном заболевании, так как БА представляет собой воспаление в бронхиальном дереве, при этом дисфункция эндотелия является участником любого воспалительного процесса [67,88]. Многочисленными исследованиями последних лет установлено, что активация и/или дисфункция эндотелия имеет основное значение в развитии широкого спектра патологических процессов в сердечно - сосудистой [67,68,153], нервной, эндокринной системах и в системе органов дыхания [36,88,89].

Имеются исследования, показывающие, что БА характеризуется нарушением функции эндотелия [16,93,99], в то же время у беременных с БА таких работ не проводилось. Хотя в гестационном периоде данное исследование особо актуально, так как беременность, согласно последней редакции ОША, является фактором

риска развития обострений БА [138]. При этом дисфункция эндотелия приводит к развитию осложнений беременности (выкидыши, угроза преждевременных родов, гестоз, преждевременные роды) [34,39].

В связи с изучением все большего количества генов, предрасполагающих к тому или иному заболеванию, представляет интерес изучение генов - кандидатов в развитии БА и эндотелиальной дисфункции, где особое место занимают синтазы оксида азота (NOS), что приводит к сверхсинтезу оксида азота (NO) и вместо бронходилатирующего и сосудорасширяющего эффекта, развивается противоположный [65,84,94,178]. Кроме сверхсинтеза NO, при БА увеличивается синтез гомоцистеина, который расценивается как один из маркеров эндотелиальной дисфункции [16,93,99].

Существуют единичные работы по изучению влияния полиморфизма генов метаболизма фолатов на течение БА [18, 29, 124,208]. Современные рекомендации по наблюдению беременных с БА направлены не только на достижение и поддержание контроля, но и на первичную профилактику данного заболевания, включая определение генотипа у беременных с БА [31].

В настоящее время доказано многими рандомизированными контролируемыми исследованиями, что дефицит витамина D является фактором риска развития многих мультифакториальных заболеваний (органов дыхания, сердечно-сосудистой системы и др.) [20, 38,138].

Влияние витамина D на эндотелиальную дисфункцию подчеркивают многие авторы [122, 189]. Рецепторы к витамину D экспрессируются различными тканями организма, в том числе, гладкомышечными клетками артерий, эндотелием сосудов. Множество соединений воздействуют на поверхность эндотелия из просвета сосуда, получая, таким образом, «гормональный» ответ эндотелиальной клетки. Имеющаяся уже на ранних стадиях БА эндотелиальная дисфункция, усугубляющаяся с тяжестью заболевания, может быть связана с дефицитом витамина D.

Степень разработанности темы

На современном этапе существуют работы по изучению бронхиальной астмы у беременных как среди отечественных ученых, так и зарубежных [40, 74, 75, 177]. Большинство публикаций посвящено изучению клинического течения и функциональных изменений, происходящих в бронхолегочной системе в гестационном периоде. Однако до сих пор нет единого мнения о влиянии беременности на течение БА, данные варьируют в широких пределах: улучшение отмечают 18-69% пациенток, ухудшение - 22-48,6%, отсутствие влияния беременности на течение БА - 27-43% [2,7,44,141,160]. За последние десятилетия, в связи с резко изменяющимися условиями окружающей среды, появился интерес к изучению особенностей клинического течения БА на различных территориях РФ, что, несомненно, представляет большое значение в изучении данной проблемы. В Амурской области изучением функциональных изменений бронхолегочной системы во время беременности, особенностей течения заболеваний органов дыхания у беременных занимались В.П. Колосов, М.Т. Луценко, Ю.С. Ландышев, Ю.М. Перельман, Л.Г. Нахамчен, О.Б. Приходько, Е.А. Пальчик, С.А. Горячева [46,55,63,66,74].

В связи с поиском новых неинвазивных маркеров БА, представляет интерес изучение генов - кандидатов в развитии данного заболевания и эндотелиальной дисфункции, ранее недостаточно изученных у беременных с астмой, а также разработка персонифицированного прогноза и терапии для каждой пациентки с БА в гестационном периоде.

В последнее время особое внимание уделяется изучению витамин О и влиянию его дефицита на различные заболевания, в том числе, и БА. Так же доказано участие дефицита витамина Э в развитии преэкламспии, что указывает на его роль в формировании дисфункции эндотелия.

Все вышеизложенное диктует необходимость дальнейшего изучения взаимного отягощения БА и беременности, неинвазивных методов диагностики, биохимических и генетических факторов, приводящих к утяжелению БА в гестационном периоде.

Цель исследования: определить клинико-функциональные особенности бронхолегочной системы и маркеры эндотелиальной дисфункции (биохимические, молекулярно-генетические) у больных БА в динамике беременности.

Задачи исследования:

1. Изучить эволюцию клинических особенностей бронхиальной астмы у беременных на протяжении двух десятилетий.

2. Установить изменения уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе (КОех) у больных БА в различные сроки гестации в зависимости от уровня контроля заболевания, сопоставить их с показателями вентиляционной функции легких.

3. Определить уровень гомоцистеина и витамина Э у беременных с БА в зависимости от степени тяжести и динамики течения заболевания в гестационном периоде.

4. Сопоставить наличие мутации генов метаболизма фолатов и эндотелиальной синтазы оксида азота (еКОБ) со степенью тяжести и динамикой течения БА у беременных.

5. Выявить зависимость между клиническим течением БА, состоянием бронхолегочной системы и маркерами эндотелиальной дисфункции у беременных.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение течения БА в гестационном периоде, включающее клинические, функциональные, биохимические и молекулярно - генетические исследования. Определена многолетняя динамика течения БА у беременных с учетом региональных особенностей.

Выявлены корреляционные связи между содержанием оксида азота в выдыхаемом воздухе, тяжестью течения БА и уровнем контроля заболевания.

Установлена связь между базисной терапией БА у беременных и уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе. Впервые выявлена зависимость между БА и эндотелиальной дисфункцией у беременных, определены наиболее вероятные мутации генов метаболизма фолатов и эндотелиальной синтазы оксида азота,

влияющие на синтез гомоцистеина и эндотелиальную дисфункцию у беременных с БА.

Впервые выявлены мутации генов метаболизма фолатов, утяжеляющие течение БА во время беременности. Определены наиболее вероятные мутации эндотелиальной синтазы оксида азота, влияющие на степень тяжести и динамику течения заболевания в гестационном периоде.

Впервые определена связь недостатка витамина Э с тяжестью течения БА и эндотелиальной дисфункцией у беременных. Выявлены факторы риска утяжеления БА и возникновения эндотелиальной дисфункции у беременных, разработан алгоритм индивидуального прогноза динамики течения БА в гестационном периоде.

Практическая значимость

Результаты когортного исследования выявили клинические особенности течения БА у беременных на протяжении двух десятилетий в Амурской области. Определены клинические, функциональные, биохимические и генетические факторы, способствующие развитию эндотелиальной дисфункции и обострений БА в периоде гестации.

В качестве дополнительных критериев ухудшения динамики течения БА в периоде гестации предложено определение оксида азота в выдыхаемом воздухе, уровня витамина Э и полиморфизма генов метаболизма фолатов, в частности, генов МТИБЯ С677Т и МТЯЯ А66О и генов-кандидатов развития БА - еКОБ.

Разработан персонифицированный прогноз по определению динамики течения БА у беременных, исходя из клинического течения заболевания, уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе, исследования биохимических и генетических маркеров эндотелиальной дисфункции.

Методология и методы исследования

Основой методологического диссертационного исследования явились научные достижения отечественных и зарубежных исследователей, клинические рекомендации в области изучения бронхиальной астмы у беременных.

Объект исследования: определение уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе, концентрации гомоцистеина, витамина Э в крови, исследование генетических полиморфизмов генов метаболизма фолатов и эндотелиальной синтазы оксида азота у беременных женщин, больных бронхиальной астмой. В процессе работы выполнены клинические, лабораторные, функциональные методы исследования у больных бронхиальной астмой, находившихся на диспансерном учете по поводу беременности в женских консультация №1 и №2 г. Благовещенска и родоразрешении в родильном доме ГАУЗ ГКБ г. Благовещенска и Областном перинатальном центре ГАУЗ АО «Амурская областная клиническая больница».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявленные на протяжении 20 лет клинические особенности БА у беременных (увеличение степени тяжести, смешанной формы заболевания, внелегочных проявлений аллергии) привели к утяжелению ее течения на современном этапе, росту числа осложнений беременности, связанных с эндотелиальной дисфункцией: угрожающих преждевременных родов, гестоза, хронической плацентарной недостаточности (ХПН), внутриутробной гипоксии (ВУГ).

2. Содержание оксида азота в выдыхаемом воздухе (КОех) у беременных с аллергической БА коррелирует с уровнем контроля заболевания, получением базисной терапии, показателями вентиляционной функции легких, с наличием патологической гомозиготы 894ТТ, что рассматривается как предиктор утяжеления течения БА в гестационном периоде. У беременных с тяжелым и среднетяжелым течением БА отмечается высокий уровень гомоцистеина и низкое содержание витамина Э, что сопровождается более частыми осложнениями беременности, связанными с дисфункцией эндотелия.

3. При наличии патологической гомозиготы МТЯЯ 66ОО прогнозируется тяжелое течение БА во время беременности. Носительство полиморфизма генов метаболизма фолатов MTRR A66G, eNOS G894T и Т-786С является фактором риска развития эндотелиальной дисфункции и связанных с ней осложнений беременности у больных БА (выкидыши в анамнезе, угроза прерывания, гестоз, ХПН, ВУГ, ЗРП). Выявленные корреляционные связи между клиническими особенностями течения БА, уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе, генетическими полиморфизмами генов МТИБЯ С677Т, еКОБ О894Т; биохимическими показателями (гомоцистеина, витамина Э) могут использоваться для прогнозирования ухудшения течения БА во время беременности.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений как в основной группе, так и в группе сравнения, позволяющих проводить статистическую обработку и формулировать выводы.

Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на XXIII, XXIV Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Казань, 2013; Москва, 2014), XV Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2016), V, VI съездах врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2013; 2015), XI, XII, XIII Российско - Китайских биомедицинских форумах «Инновационные методы лечения в традиционной и китайской практике (Харбин, 2014, Благовещенск, 2015; Харбин, 2016), 71-й итоговой научной конференции молодых ученых и студентов (Хабаровск, 2014), IX Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2014), XXIII Европейском Респираторном конгрессе (Барселона, 2013), XXVI Европейском Респираторном конгрессе (Мюнхен, 2014), XX Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Нью-Йорк, 2014), XXI Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Сингапур, 2015),

XXII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2016).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 6 - в изданиях, рекомендуемых ВАК, получена приоритетная справка на изобретение № 2016150229 от 20.12.2016г.

Структура работы

Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, состоящего из 211 источников (106 отечественных и 105 зарубежных).

Диссертация иллюстрирована 34 таблицами и 15 рисунками.

Личный вклад автора

Личное участие автора в исследовании заключалось в отборе, осмотре и курации 100 беременных с БА, из них 52 наблюдались на протяжении всего периода гестации, с момента постановки на учет и до наступления родов, 50 пациенток - и в раннем послеродовом периоде, сборе и анализе клинического материала, проведении исследований по определению уровня оксида азота в выдыхаемом воздухе на протяжении всего периода гестации, спирометрии и пикфлоуметрии в каждом триместре, исследовании уровня гомоцистеина, витамина D во время беременности, выявлении и анализе полиморфизма генов метаболизма фолатов и эндотелиальной синтазы оксида азота, анализе состояния здоровья новорожденных от матерей с БА, а также статистической обработке материала.

Внедрение результатов

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность специализированного пульмонологического отделения ГАУЗ АО «Амурская областная клиническая больница», Амурского областного перинатального центра, Родильного дома ГАУЗ ГКБ г. Благовещенска, ГАУЗ АО «Детская городская клиническая больница» г. Благовещенска. Полученные результаты используются в обучении студентов 5-6 курсов и на факультете последипломного образования ФГБОУ ВО Амурская ГМА Минздрава России.

Глава 1. Обзор литературы 1.1 Бронхиальная астма у беременных: клинические аспекты

Бронхиальная астма (БА) занимает ведущее место в структуре аллергической патологии у беременных во всем мире [101]. В настоящее время неуклонно растет число женщин детородного возраста, страдающих БА или отмечающих в анамнезе симптомы данного заболевания. Согласно последним федеральным рекомендациям Российского респираторного общества, увеличивается число больных БА с поздним дебютом, наблюдаемым среди женщин детородного возраста [78,101].

Заболевания легких достаточно распространены среди беременных: 5-9% страдают персистирующей БА, а обострение астмы вместе с пневмониями дает 10% всех случаев госпитализации по поводу экстрагенитальной патологии [22].

Распространенность БА среди беременных женщин в Европе составила около 4% [75], в РФ колеблется от 1% [95] до 5,2% [37]. По данным скринингого обследования в г. Санкт-Петербурге выявлено, что симптомы БА имеются у 11,9% беременных [40]. В Благовещенске БА среди беременных встречается у 4,8 на 1000 человек [74]. За последние десятилетия в связи с резко изменяющимися условиями окружающей среды, появился интерес к изучению особенностей клинического течения БА на различных территориях РФ, что, несомненно, представляет большое значение в изучении данной проблемы. Увеличивается процент женщин с впервые выявленной БА в периоде гестации, что, возможно, связано с ухудшением экологической обстановки в регионе и в целом по стране, а также с улучшением диагностики данного заболевания. Наличие в анамнезе внелегочных проявлений аллергии, а также осложненное течение беременности влияет на развитие пищевой

аллергии и атопического дерматита в грудном возрасте, аллергического ринита в подростковом и увеличением риска развития БА в дальнейшем [35,43].

Влияние беременности на течение БА до сих пор остается спорным вопросом и варьирует в широких пределах: улучшение отмечают у 18-69% женщин, ухудшение- у 22-48,6%, отсутствие влияния беременности на течение БА в 27-43% случаев [2,7,44,141,160].

Такой большой диапазон связан с различной степенью тяжести БА, при этом большинство беременных, отметивших улучшение динамики заболевания, страдали легкой или среднетяжелой БА [28,40,74]. Так же на динамику течения БА влияет приверженность терапии в период гестации [30,80,97]. Согласно последним рекомендациям ОША, беременность относится к факторам риска обострения БА [138].

Несмотря на то, что вопросы диагностики и лечения БА в период гестации подробно изложены в постоянно обновляемых руководствах [78,138], ведение беременных с БА является сложной комплексной задачей для врачей различных специальностей.

Обострения БА в период гестации наблюдаются с частотой от 35% до 73,5% [80,87,97,105,175]. При этом нет единого мнения о сроках беременности, в которые чаще отмечаются обострения. Так, В.В. Архипов и соавт. указывают, что обострения БА наиболее часто отмечаются в III триместре беременности (29-36-я неделя) с последующим улучшением в последние недели перед родами [4]. В большинстве мнения исследователей сходятся на том, что наиболее опасным периодом в отношении обострения заболевания являются II и III триместры беременности с пиком частоты обострений на 22-34 неделях гестации [80,96].

Описывая результаты наблюдения 330 беременных, Н.А. Распопина, И.О. Шугинин указывают на усиление симптомов бронхиальной обструкции в I триместре у 33% пациенток, во II триместре - у 12,5% и в III триместре - у 21,5% [76]. Однако исследования, проведенные в г. Санкт-Петербурге в последние годы, свидетельствуют о более высоких показателях частоты обострения БА в I и II триместрах гестации, особенно при среднетяжелом и тяжелом течении болезни

[43]. Что же касается Дальневосточного региона, то по данным О.Б. Приходько, количество обострений БА во II и III триместрах было в 2 раза больше, чем в I, при этом количество обострений БА на одну больную с легким течением составило 0,89, со среднетяжелым - 1,47, с тяжелым - 1,7 [74].

Для благоприятного течения БА во время беременности и минимизации осложнений, связанных с обострением заболевания, необходимо в первую очередь, достижение и поддержание контроля над симптомами заболевания, так как именно отсутствие последнего приводит к ухудшению динамики и большему количеству обострений. Необходимо также устранить триггерные факторы развития обострений [28,40,74,138,177] и обязательно оказывать образовательную и психологическую поддержку беременной.

Под влиянием различных факторов беременности, дыхательная система существенно изменяется: происходит перестройка механики дыхания, изменяются вентиляционно-перфузионные отношения [30]. Под действием гиперпрогестеронемии уже в первом триместре развивается гипервентиляция и происходит изменение газового состава крови - повышение парциального давления CO2 [2].

В следствии увеличения беременной матки на поздних сроках появляется одышка. При прогрессировании беременности повышается сопротивление сосудов легких, что также способствует изменению ряда параметров внешнего дыхания [91,96]. Однако показатели бронхиальной проходимости, такие как ОФВ1 и пиковая скорость выдоха, при беременности не изменяются и могут быть использованы в качестве критериев бронхиальной обструкции у пациенток. Многие исследователи предлагают использовать данные спирометрии у беременных для прогнозирования течения БА и состояния новорожденных [55,66,73,89].

Согласно последней редакции GINA [138], при наличии тяжелой БА необходимо поверять правильность и регулярность использования назначенной контролирующей терапии [9,59].

Приверженность к терапии больных БА в целом, а беременных в особенности, оставляет желать лучшего. Прежде всего речь идет о применении ингаляционных

глюкокортикостероидов (ИГКС). По последним данным, значительная часть беременных, страдающих БА, самостоятельно отказываются от приема или снижают дозу ИГКС [28,46,74,80].

В приоритете у беременной женщины на первый план выходит здоровье будущего ребенка, и многие, в силу собственного незнания, опасаются за развитие осложнений от назначенной терапии ИГКС. Хотя по результатам многих исследований не доказана связь с применением ИГКС и частотой возникновения врожденных пороков развития [128,153]. При этом трудно контролируемое течение БА в периоде гестации может увеличить риск врожденных пороков развития [92,121]. Так же не отмечено значительного влияния ИГКС на антропометрические показатели новорожденных и частоту младенческой смертности [181].

В исследованиях по влиянию ИГКС на течение беременности и родов выявлена положительная связь между приверженностью к терапии и снижением риска угрозы прерывания, развитием гестоза, положительном влиянии на маточно-плацентарный кровоток, уменьшении частоты гипоксии плода [28,42,83], снижением числа преждевременных родов [41,176].

Пристальный интерес исследователей на протяжении последнего времени вызывает изучение механизмов эндотелиальной дисфункции в развитии бронхиальной астмы, как один из механизмов формирования данного заболевания [16,90,93]. Участие эндотелия осуществляется путем образования и высвобождения гомоцистеина (ГЦ) и эндотелий-зависимого расслабляющего фактора - оксида азота (N0) [27,64].

К числу наиболее важных агентов альтерации эндотелия сосудов относится ГЦ, во многих исследованиях он приравнивается к самому значимому маркеру повреждения эндотелия [16,36,93]. Повреждение и последующее нарушение функции эндотелиальных клеток значительно увеличивают риск тромбообразования и гипергомоцистеинемии (ГГЦ), которая является независимым фактором риска развития атеросклероза, тромбоэмболической болезни, нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, доказано, что ГЦ оказывает влияние и на иммунокомпетентные клетки, увеличивая начальную

скорость и амплитуду «дыхательного взрыва», индуцируемого формил-метионин-лейцин-фенилаланин пептид в нейтрофилах. Происходит активация таких аденозиновых рецепторов как, А1- и А2-классов, при этом рецептор А3 не участвует в данном процессе. Установлено что фосфолипаза С оказывает влияние на увеличение 1МЬР-индуцированного «дыхательного взрыва» нейтрофилов под действием ГЦ [10].

Дисфункция эндотелия нарушает соотношение между N0 и метаболитами N0, приводящего к увеличению окислительного стресса и развитию нежелательных реакций [91]. Вероятно, поэтому количество NO значительно возрастает в воздухе, выдыхаемом пациентом, что служит маркером БА [52,100].

Рывкин И.А. с соавторами, доказали, что концентрация конечных продуктов окисления оксида азота в конденсате выдыхаемого воздуха и количество десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов, изменяется со степенью тяжести БА [81].

Шахнис Е.Р. выявила, что эндотелиальная дисфункция формируется более чем у половины больных БА и связала это со снижением уровня L-аргинина и концентрации нитрат-анионов, степенью вазодилатации и повышением числа десквамированных эндотелиоцитов, что коррелировало с увеличением давления в артериях малого круга кровообращения и размером правого желудочка [103]. Ландышев Ю.С. изучая эндобронхиальную микрогемоциркуляцию у больных с БА, выявил нарушение эндотелиальной дисфункции в слизистой оболочке бронхов больных БА [45].

Воронина Л.П. выявила повышение концентрации гомоцистеина у больных БА тяжелого течения и длительностью 10 и более лет [16]. Гипергомоцистеинемия приводит к более длительному обострению заболевания [16,99]. Определена зависимость между выраженностью дисфункции эндотелия и ГГЦ [16,93]. У больных БА с ГГЦ чаще выявлялась дисфункция эндотелия [16].

Трофимов В.И. с соавторами выявили зависимость уровня ГЦ от клинической формы БА [93]. Так, при неаллергической БА уровень ГЦ был достоверно выше, чем в группе с аллергической БА [93]. Так же была выявлена связь ГГЦ и

показателей вентиляционной функции легких, что доказывает участие дисфункции эндотелия в развитии бронхообструктивного синдрома у пациентов, страдающих БА различного генеза [93].

Таким образом, представляет интерес изучение клинического течения БА у беременных с комплексной оценкой состояния бронхолегочной системы и изучением маркеров эндотелиальной дисфункции для разработки индивидуального плана ведения беременной с БА.

Необходимо отметить новые возможности диагностики эндотелиальной дисфункции, в частности, связь эндотелиальной дисфункции и витамина Э [122]. За последние десятилетия существенно изменились представления о роли витамина Э в организме человека. Открытие «геномных» и «негеномных» эффектов витамина Э повлекло массу исследований влияния дефицита витамина Э на организм человека. Гормонально-активная форма (кальцитриол) взаимодействует через специальные рецепторы, имеющиеся практически во всех тканях организма, в том числе на клетках иммунной системы: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, легочных альвеолоцитах, на гладкомышечных клетках бронхов, влияя тем самым на возможность модулировать врожденный и адаптивный иммунитет [38,147]. Витамин Э регулирует активность белков-интегринов, участвующих в моторике эндотелиальных клеток, ангиогенезе и в процессах, связанных с формированием регулируемых межклеточных взаимодействий. Витамин Э связан с транскрипцией более 200 генов. Все это доказывает, что в витамин Э имеет более мощное воздействия на физиологию человека, чем считалось ранее [19].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лучникова, Татьяна Андреевна, 2017 год

Список литературы

1. Аиметова, А.Р. Роль полиморфизма генов фолатного обмена в генезе неразвивающейся беременности I триместра /А.Р. Аиметова, Н.М Мамедалиева, Г.С. Святова, Г.М. Березина // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С.6—7.

2. Андреева, О.С. Особенности течения и лечения бронхиальной астмы в период беременности: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.43 /Андреева Ольга Станиславовна. - СПб. - 2006.- 21 с.

3. Андреева, О.С. Оценка течения бронхиальной астмы на протяжении первого года после родов / О.С.Андреева, О.В.Лаврова, В.И.Трофимов // Казанский медицинский журнал. -2008.- №5.-С.605-610.

4. Архипов, В.В. Заболевания легких при беременности / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера,- 2002 -136 с.

5. Асанов, А. Ю. Генетические основы бронхиальной астмы / А. Ю. Асанов, Л. С.Намазова, В. Г. Пинелис, Н.В. Журкова, Н. И. Вознесенская // Педиатрическая фармакология. - 2008.- №4- С.31-37.

6. Баранов, В. С. Цитогенетика эмбрионального развития: научно-практические аспекты / В. С. Баранов, Т.В. Кузнецова // СПб. - Издательство Н-Л.- 2007. - 640 с.

7. Белан, Э.Б. Бронхиальная астма у беременных / Э.Б.Белан, А.С.Кляусова, Т.Л.Садчикова // Фарматека. -2014-№2-с.23-26

8. Блажко, В.И. Роль оксида азота в адаптации к гипоксии у больных хроническими обструктивными заболеваниями легких / В.И. Блажко, В.В. Ефимов, Т.Н. Бондарь // Украинский Терапевтический Журнал. -2005. - №2. -С.52-55.

9. Боговин, Л.В. Нефармакологические способы достижения контроля бронхиальной астмой:монография / Л.В.Боговин, В.П. Колосов, Ю.М. Перельман// Владивосток.- Дальнаука. -2016 г.-247 с.

10. Болдырев, А.А. Влияние гомоцистеина на дыхательный взрыв нейтрофилов, вызванный индуктором хемотаксиса FMLP / А.А. Болдырев, Е.А. Владыченская // Нейрохимия. -2009.- № 1.- С. 72-78.

11. Бродская, Т.А. Дисфункция эндотелия и болезни органов дыхания / Т.А. Бродская, В.А. Невзорова, Б.И. Гельцер и др. // Терапевтический Архив. -2007.-№3.-С. 76-84.

12. Быканова, А.Б. Морфофункциональная характеристика легочных и бронхиальных артерий при бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, идиопатическом фиброзирующем альвеолите : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.15 / Быканова Анастасия Владимировна. Москва. - 2007. -23с.

13. Вайнер, А.С. Метаболизм фолатов и врожденные аномалии развития / А.С. Вайнер, Д.А. Жечев, А.А. Кечин, Е.А. Кудрявцева и др. // Мать и Дитя. - 2011. -№2.- С.3-10.

14. Вознесенский, Н.А. Окись азота и легкие / Н.А. Вознесенский, А.Г. Чучалин, Н.С. Антонов // Пульмонология. - 1998. - № 8 (2). - с.7-10.

15. Вознесенский, Н.А. Выдыхаемый оксид азота: биомаркер бронхиальной астмы: автореф. дисс. канд.мед.наук. / Вознесенский Николай Андреевич. - М.-2000. 26 с.

16. Воронина, Л.П. Клинико-диагностическое и прогностическое значение исследования дисфункции эндотелия и ремоделирования миокарда при бронхиальной астме: автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. 14.01.04 / Воронина Людмила Петровна. - Астрахань. -. 2012. 48 с.

17. Галина, Т.В. Метафолин в составе кок - инвестиция в репродуктивное благополучие. Мировые новости: современная контрацепция как новые возможности предгравидарной подготовки / под ред. В.Е.Радзинского. М.: редакция журнала statusPraesens. 2013. 24с.

18. Гельцер, Б.И. Состояние сосудистого эндотелия у больных внебольничной пневмонией / Б.И. Гельцер, Т.А. Бродская // Клиническая Медицина. 2005. - №7. - с. 17-23.

19. Горемыкина, М. С. Влияние витамина D на генез бронхиальной астмы в сочетании с метаболическим синдромом / М.С. Горемыкина, М.А. Космынина,

B.И. Купаев // Известия Самарского научного центра РАН. 2014.- №5-2.-

C.776-778.

20. Гузов, И. И. Гомоцистеин в акушерской патологии [Электронный ресурс] // Интернет (Rambler). -2003.-февр.-9.-с. 1-8.

21. Гузов, И.И. Новая генетика в профилактике осложнений беременности [Электронный ресурс]// Интернет (Rambler). http://www.cironline.ru/articles/

22. Гурьев, Д.Л. Ведение и родоразрешение беременных с заболеваниями легких / Д.Л. Гурьев. М. Б. Охапкин, М.В. Хитров // Дайджест профессиональной медицинской информации. 2008. -№7. - с.2-12.

23. Даушева, А. X. Дисфункция эндотелия и сердечно-сосудистое ремоделирование у больных бронхиальной астмой: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.06. / Даушева Айсылу Хаировна. - Самара. - 2008.- 22с.

24. Добролюбов, А. С. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / А. С. Добролюбов, М. А. Липин, А.В. Поляков, И.Н.Фетисова // ВНМТ. 2006.- №4.- С.71-73.

25. Джобова, Э.М. Эндотелиальная дисфункция: гомоцистеин и оксид азота у беременных групп высокого риска. Современные подходы к терапии. Роль фолиевой кислоты / Э.М. Джобова, Л.А. Аминтаева, Д.Н. Алиева и др. // Проблемы репродукции. - 2010. - №6. - С. 98-103.

26. Досенко, В.Е. Частота аллельного полиморфизма гена эндотелиальной N0-синтазы у больных с острым коронарным синдромом в украинской популяции /

B.Е. Досенко, Я.М. Лутай, В.Ю. Загорий и др. // Цитология и генетика -2005. Т. 39. - №2. - с.49-54.

27. Дуда, А. И. Связь изменений перфузии миокарда у больных коронарной болезнью сердца с выраженностью системной воспалительной реакции и гипергомоцистеинемией: автореф. дис. ... канд мед наук: 14.00.06. / Дуда Алексей Иванович. - Барнаул. - 2005.- 20с.

28. Дымарская, Ю.Р. Особенности течения беременности и состояния плацентарного комплекса у беременных с бронхиальной астмой: автореф. дис. ... канд мед. наук: 14.01.01, 14.01.25. / Дымарская Юлия Романовна. - СПб. - 2015.24 с.

29. Захарова, И.Н. Недостаточность витамина D у детей раннего возраста в России: Результаты многоцентрового когортного исследования РОДНИЧОК (2013-2014 гг.) /И.Н. Захарова, С.В. Мальцев, Т.Э. Боровик и др. // ВСП. 2014.-№6.- С.30-34.

30. Игнатова, Г.Л. Бронхиальная астма у беременных / Г.Л. Игнатова, В.Н. Антонов // РМЖ. 2015.- №4.- С. 224

31. Иващенко, Т. Э. Болезни и гены предрасположенности. Бронхиальная астма / Т.Э. Иващенко, Н.А. Келембет, Ю.В. Останкова, В.С. Баранов// Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. Ред. В. С. Баранов. -Изд. НЛ, СПб. - 2009. - С. 134-153.

32. Калашникова, Е.А. Ассоциация наследственных факторов тромбофилии с невынашиванием беременности у женщин в русской популяции / Е.А. Калашникова, С.Н. Кокаровцева // Медицинская генетика. 2005. - Том 4. - №8. -

C.З86-390.

33. Кароли, Н.А. Эндотелиальная дисфункция у больных системной склеродермией / Н.А. Кароли, Е.Е. Орлова, А.П. Ребров // Клиническая Медицина. 2006. - №7. - с. 28-31.

34. Климов, В.А. Эндотелиальная дисфункция при осложненном течении беременности / В.А.Климов // Збiрник наукових праць Асощацп акушерiв-гшеколопв Украши. - 2014. - Вип.1-2. -с.165-167

35. Колесникова, С.М. Предиктивный подход к развитию аллергических заболеваний у детей раннего возраста / С.М Колесникова, М.Ф. Рзянкина // ТМЖ. - 2015. - №1 (59) - С.71-73.

36. Кулик, Е.Г. Влияние ингибиторов фосфодиэстеразы-4 на функциональное состояние сосудистого эндотелия у больных хронической обструктивной болезнью легких / Е.Г.Кулик, С.В. Нарышкина, В.И. Павленко // ТМЖ. 2015. -№4 (62).- С.53-55.

37. Купаев, В.И. Особенности контроля бронхиальной астмы у женщин в период беременности / В.И. Купаев, В.В. Косарев, Т.Ю. Филиппова// Самара. Литфонд. - 2004. -103 с.

38. Купаев, В.И. Бронхиальная астма и витамин D: современный взгляд на проблему / В.И. Купаев, М.С. Горемыкина // Астма и аллергия. 2015.- №4.- С.5-8.

39. Курочка, М.П. Патогенез, прогнозирование и доклиническая диагностика преэклампсии: автореф. дисс. ... докт.мед.наук. 14.01.01. /Курочка Мария Петровна. - Ростов-на-Дону. - 2014. С.48

40. Лаврова, О.В. Клинико-диагностические и организационные подходы к ведению беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой, как основа первичной профилактики аллергических заболеваний их детей: автореф. дис. ... докт. мед. наук. 14.00.43. / Лаврова Ольга Вольдемаровна.- СПб.- 2009. С.38

41. Лаврова, О.В. Особенности течения беременности у больных бронхиальной астмой / О.В. Лаврова, Е. А. Шаповалова, М. А. Петрова, Ю.Р. Дымарская, А. В. Саблина// Журнал Акушерства И Женских Болезней. -2013.-№ 2. - С. 179.

42. Лаврова, О.В. Влияние характера течения и лечения бронхиальной астмы на развитие осложнений беременности и родов /О.В. Лаврова, Ю.Р. Дымарская, М. А. Петрова // Врач. -2015.-№7.-С.52-55.

43. Лаврова, О.В. Бронхиальная астма у детей: факторы предрасположенности / О.В. Лаврова, Ю.Р. Дымарская// Практическая пульмонология. - 2015. -№2.-С.2-9.

44. Лаврова, О.В. Бронхиальная астма и беременность / О.В. Лаврова, Ю.Р. Дымарская // Практическая пульмонология. - 2015. -№4.-С.2-9.

45. Ландышев, Ю.С. Эндобронхиальная лазерная доплеровская флоуметрия в оценке состояния микрогемоциркуляции и эндотелиальной активности микрососудов у больных бронхиальнй астмой / Ю.С.Ландышев, Е.С.Кравец, С.И.Ткачева и др. // Материалы II интернациональной научной телеконференции «новые технологии в медицине». - Санкт-Петербург, март 2005. -с.53-54.

46. Ландышев, Ю. С. Клинико-функциональные особенности течения бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита у беременных / Ю. С. Ландышев, С. А. Горячева // Дальневосточный медицинский журнал. -2007.- №3.- С.35-37.

47. Ларина, Т.Н. Анализ заболеваемости беременных женщин Приамурья с учетом полиморфизма гена МТ№^ / Т.Н. Ларина, С.В. Супрун, В.К. Козлов и др. // Дальневосточный медицинский журнал. -2014.- №3.- С.43-46.

48. Лев, Н.С. Патогенетическая роль оксида азота при бронхиальной астме / Н.С.Лев // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2000.- №4. - с.48-51.

49. Ляпунов, А.В. Биологические маркеры аллергического воспаления при бронхиальной астме у детей / А.В. Ляпунов, И.И. Балаболкин, И.Е. Смирнов // Рос. Аллергол. Журн.- 2004. -№1. - с. 10-16.

50. Ляпунов, А.В. Обоснование противорецидивной терапии бронхиальной астмы у детей и подростков: автореф. дисс.. д-ра мед. наук:14.00.09./ Ляпунов Антон Владимирович.- М.- 2003 -38 с.

51. Мальцева, Л. И., Васильева Э. Н. Новые подходы к оценке роли витамина D в репродуктивном здоровье женщины / Л.И.Мальцева, Э.Н.Васильева // ПМ. -2013.- №7 (76).- С.42-47.

52. Мизерницкий, Ю.Л. Современные методы оценки функционального состояния бронхолегочной системы у детей / Ю.Л. Мизерницкий, С.Э Цыпленкова, И.М. Мельникова. -М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М». - 2012.-176 с.

53. Мухин, М.А. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы / М.А. Мухин, С.В. Моисеев, В.В. Фомин //Клин. мед. -2001. — № 6. - C. 7—14.

54. Назаренко, М.С. Анализ полиморфных вариантов генов метаболизма фолата, оксида азота и цитокинов в раннем периоде онтогенеза человека. автореф.дис. ...канд.мед.наук: 03.00.15. /Назаренко Мария Сергеевна. - М.-2006.-с.25.

55. Нахамчен, Л.Г. Прогнозирование характера течения бронхиальной астмы во время беременности / Л.Г. Нахамчен //Материалы III научной конференции «Системный анализ в медицине». Информатика и системы управления - 2009. -№4 (22). С.88-89

56. Невзорова, В.А. Нитроксидергические механизмы регуляции бронхов при бронхиальной астме и хроническом бронхите / В.А.Невзорова // Актуальные проблемы пульмонологии. -2000. - с.711-721.

57. Некрутенко, Л.А. Дисфункция эндотелия и возможности ее коррекции индапамидом-ретард у больных артериальной гипертензией пожилого возраста / Л.А Некрутенко, А.Б. Агафонов, Д.А. Лыкова // Consilium Medicum. -2004.-т. 10.-№1.-с. 21-24.

58. Ненашева, Н.М. Это трудное слово "комплайнс", или как можно повысить приверженность лечению при бронхиальной астме / Н.М.Ненашева // Астма и аллергия. -2013.- №2.- С.15-19.

59. Ненашева, Н.М. Роль оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхиальной астме / Н.М. Ненашева // Российский аллергологический журнал. -2010.- №1.- С.26-31.

60. Никитина, Л. Ю. Взаимосвязь между функцией внешнего дыхания и уровнем оксида азота в выдыхаемом воздухе при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой, у спортсменов / Л.Ю. Никитина, С.К. Соодаева, Ф.И. Петровский и др.// Соврем. Технол. Мед. - 2013.- №3.- с.45-50.

61. Огородова, Л.М. Роль полиморфизма гена индуцибельной N0-^^!^! в формировании бронхиальной астмы / Л.М. Огородова, И.В. Петрова, К.Ю. Рукин // Бюллетень СО РАМН. - 2011.- №4.- С.60-63.

62. О Хан До. Опыт клинического использования портативного электрохимического анализатора монооксида азота (N0) в выдыхаемом воздухе / О Хан До., Г.Л. Осипова, Е.В. Бабарсков, А.Г. Чучалин // ВНМТ.- 2010.- №3.-С.213-215.

63. Пальчик, Е.А. Беременность и роды при хронических неспецифических заболеваниях легких: автореф.дис. ... докт. мед.наук.14.00.01. / Пальчик Елена Анатольевна.-М.- 1997., 48с.

64. Парамонов, А.Д. Клиническое значение гипергомоцистеинемии и белков острой фазы воспаления при различных формах ишемической болезни сердца: автореф.дис. ... канд.мед.наук.14.00.06 / Парамонов Алексей Дмитриевич. - М. -2005., 21с.

65. Пасиешвили, Т. М. Особенности аллельного полиморфизма гена эндотелиальной N0-синтетазы в формировании генетически детерминированной эндотелиальной дисфункции у больных ожирением и бронхиальной астмой / Т.М.Пасиешвили // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. -2012.- №22 (141).- С.154-157.

66. Пат. 2328215 Российская Федерация. Способ прогнозирования состояние новорожденных у женщин больных бронхиальной астмой /Ю.М.Перельман, Л.Г.Нахамчен // 09.04.2007.

67. Петрищев, Н.Н. Роль эндотелия в тромбогенности и тромборезистентности сосудов / Н.Н. Петрищев // ученые записки. 1999. - т. 6. - № 1. -с. 66-71.

68. Петрищев, H.H. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // СПб. 2003. -242с.

69. Петров, В. И. Фармакоэкономическая эффективность мониторинга уровня выдыхаемого оксида азота для персонифицированного назначения базисной терапии атопической бронхиальной астмы у детей / В.И. Петров, И.Н. Шишиморов, О.В. Магницкая, Ю.В. Пономарева // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2014.- №1.- С.196-199.

70. Петрова, И.В. Роль полиморфизма генов NO-синтаз при бронхиальной астме у детей: автореф. дисс. ... канд. мед. наук.14.00.16. / Петрова Ирина Валерьевна.- Томск. - 2004. -26 с.

71. Петровский, Ф.И. Цитокины и оксид азота при бронхиальной астме / Ф.И.Петровский // Бюллетень сибирской медицины-. 2002.- №1. - с.70-73.

72. Попова, Е.Н. Роль эндотелиальной дисфункции и коагулогических нарушений в развитии легочного фиброза у больных интерстициальными болезнями легких / E.H. Попова, Д.В. Архипова и др. // клиническая медицина. -2004,-№6.-с. 38-42.

73. Пат. 2423910 Российская Федерация. Способ прогнозирования динамики течения бронхиальной астмы в гестационном периоде / Приходько О.Б., Ландышев Ю.С., Бабцева А.Ф., Романцова Е.Б. // 18.10.2009

74. Приходько, О.Б. Клинико-функциональные особенности бронхолегочной системы и нейровегетативной регуляции у больных бронхиальной астмой во время беременности и их влияние на потомство: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.25. / Приходько Ольга Борисовна. - Благовещенск. -2010.- 44 с.

75. Распопина, Н. А. Бронхиальная астма при беременности: автореф. дис. д-ра мед. наук: 14.00.43. / Распопина Наталья Автандиловна. - Москва. - 2004. - 44 с.

76. Распопина, Н.А. Хронические обструктивные заболевания легких у беременных / Н.А. Распопина, И.О. Шугинин- М. Новая Волна. Издатель Умеренков. - 2012.-с. 240.

77. Романцова, Е.Б. Медико-социальный статус беременных с бронхиальной астмой / Е.Б. Романцова, А.Ф, Бабцева, О.Б. Приходько // International journal on immunorehabilitation. -2009.- Т. 11.- №1- С. 38а.

78. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы [Электронный ресурс]. М., 2016.

http://spulmo.ru/download/%D0%A0%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B 5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20%D0%BF%D0%BE %20%D0%91 %D0%90%20%D0%B4%D0%B5%D0%BA%D0%B0%D0%B1 %D 1 %8 0%D 1 %8C2016.pdf

79. Рипп, Т.М. Связь изменений вазодилататорной функции эндотелия, структуры сосудов и сердца с нарушением суточного профиля артериального давления / Т.М. Рипп, В.Ф. Мордовии, С.Е. Пекарский // Кардиология. - -2003. -№1. - с. 36-39.

80. Рыбалка, А.Н. Этиопатогенетические аспекты течения бронхиальной астмы во время гестации / А.Н. Рыбалка, З.С. Румянцева, Е.Н. Лященко, М.А. Дижа, А.В. Гурский / Журнал фундаментальной медицины и биологии. - 2015.-№3.-с.35-37.

81. Рывкин, А.И. Роль оксида азота и эндотелиальной дисфункции в генезе респираторных нарушений при бронхиальной астме у детей / А.И. Рыбкин, E.H. Андрианова, Т.Г. Решетова, Н.С. Побединская // Педиатрия. - 2003. --№6.-с. 1-5.

82. Рябкова, В. А. Медико-экологическая оценка влияния загрязнения Р. Амур на биоту и состояние здоровья населения Приамурья / В.А. Рябкова, В.С. Таловская, В.А. Добрых и др. // Дальневосточный медицинский журнал. - 2006.-№1.- С.5-10.

83. Саблина, А.В. Гипертензионные растройства и преэклампсия у беременных с бронхиальной астмой / А.В.Саблина, Г.Ф.Кутушева, О.В.Лаврова// Интерактивная наука. -2016. -№ 10. - с.57-61.

84. Сардарян, И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» ^ТТ1, GSTМ1, АСЕ, eN0S): автореф. дисс. ... канд.мед.наук: 14.00.09. / Сардарян Иван Суренович. - СПб.- 2009. — 22 с.

85. Сенькевич, О. А. Распространенность предикторов преждевременных родов в Хабаровске / О.А. Синькевич, З.В. Сиротина, И.В.Цыганова // ВСП. - 2006.- №2-С.526а.

86. Сенькевич, О. А. Перинатальные исходы недоношенных детей с малыми сроками гестации в Хабаровске / О.А. Синькевич, З.В. Сиротина, И.В.Цыганова // ВСП. -2006. -№2.- С.526а.

87. Серов, В.Н. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. 4 издание, переработанное и дополненное / В.Н. Серов, Г.Т. Сухих- М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2014. -1024 С.

88. Собко, Е.А. Эндотелиальная дисфункция у больных бронхиальной астмой / Е.А. Собко, А.Ю. Крапошина// Рос. Аллергол. Журн.- 2013.- № 2.- С. 29--36.

89. Соодаева, С.К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания / С.К.Соодаева/ Пульмонология. - 2012.- № 1.-С. 5-10.

90. Спиридонова, М. Г. Молекулярно-генетический анализ полиморфных маркеров генов метилентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной синтазы окиси азота и ангиотензинпревращающего фермента у женщин с осложненным протеканием беременности / М.Г. Спиридонова. Е.А.Трифонова, С.В. Фадюшина и др. // Сиб. мед. журн. - 2006. - № 4. - С. 21-25.

91. Студнева, Н.А. Клинико-иммунологические особенности течения бронхиальной астмы у беременных: дис. ... кан.мед.наук: 14.03.09. / Студнева Наталья Александровна. -Ч., 2010. - 126с.

92. Тарасенко, В.И. Роль комплаенса в контроле бронхиальной астмы у беременных женщин / В.И. Тарасенко, А.Ш. Махмутходжаев// Сибирский Медицинский журнал (Томск). -2010.-Т.25.-№ 4-2.-с.139-141.

93. Трофимов, В.И. Маркеры дисфункции эндотелия у больных бронхиальной астмой / Н.М. Де Сильва, В.И.Немцов, В.И.Трофимов// Российский аллергологичексий журнал. 2015. № 2.- с.15-18.

94. Урясьев, О. М. Генетические факторы в развитии бронхиальной астмы: значение синтаз оксида азота / О.М. Урясьев, А.В. Шаханов, А.И. Рогачиков // ЗВ. -2015.-№1(25).-С.20-23.

95. Утешев, Д.Б. Бронхиальная астма и беременность: тактика ведения / Д.Б. Утешев, И.А.Крылов, О.В. Буюклинская //Проблемы женского здоровья. -2007.2:4:34-37.

96. Фассахов, Р.С. Заболевания легких при беременности / под ред. А.Г. Чучалина и Р.С. Фассахова. -Москва, Атмосфера, 2010. -136 с.

97. Фассахов, Р.С. Бронхиальная астма при беременности / Р.С. Фассахов// Фарматека. - 2014.- №15.-с.45-50

98. Федосеев, Г.Б. Оксид азота в выдыхаемом воздухе у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от особенностей течения заболевания / Г.Б. Федосеев, В.И. Трофимов, В.Г. Тимчик и др. //Российский аллергологический журнал. -2013.- №2.-с.12-19

99. Фалчари, Р.А. Клинико-диагностическое значение исследования плазменного гомоцистеина при бронхиальной астме: дисс. ... канд. мед. наук: 14.01.04 / Фалчари Руслан Альбертович. - Астрахань. - 2011.- 111 с.

100. Цыпленкова, С.Э. Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе как биологический маркер аллергических воспалений дыхательных путей у детей / С.Э Цыпленкова, Ю.Л. Мизерницкий //Пульмонология. - 2007.- №4.- С. 69-78.

101. Чучалин, А.Г. Роль респираторных инфекций в обострениях бронхиальной астмы / А.Г. Чучалин //Пульмонология. -2007. -№5.-С. 14- 18.

102. Шалашова, Е. А. Диагностика ранних изменений функционального состояния кардиореспираторной системы у больных с бронхиальной астмой: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05. / Шалашова Елена Анатольевна. Ульяновск. - 2006. - 20 с.

103. Шахнис, Е.Р. Прогностическое значение эндотелиальной дисфункции в формировании легочной гипертензии у больных бронхиальной астмой: автореф. дисс. ... канд. мед. наук: 14.00.05. / Шахнис Екатерина Рувиновна. Иваново. -2008.- 21 с.

104. Шахнис, Е.Р. Роль эндотелиальной дисфункции в формировании легочной гипертензии у больных с бронхиальной астмой молодого и среднего возраста / Е.Р. Шахнис // Аллергология и Иммунология. -2007. - Т.8, №1. - С. 41.

105. Шиляева, Е. Г. Состояние фетоплацентарного комплекса у беременных женщин с бронхиальной астмой / Е.Г. Шиляева // Современные наукоемкие технологии. - 2010.- №10.- С.91-95.

106. Юлдашева, И.А. Состояние эндотелия сосудов легких у больных бронхиальной астмой / И.А.Юлдашева // Клиническая медицина-2004. -№5.-С.36-39.

107. A66G polymorphism of methionine synthase reductase (MTRR) gene is associated with spontaneous abortions // Abstracts european human genetics conference. - Nice, France, 2007. - N 1. - P. 214.

108. Alving, K. Performance of a new hand-held device for exhaled nitric oxide measurement in adults and children / К. Alving, С. Jansson, L. Nordwvall // Respir. Res. - 2006. -vol.7.-p.67.

109. American Thoracic Society / European Respiratory Society. ATS / ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005// Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - v.171.- p.912-930.

110. Amin, K. Inflammation and structural changes in the airways of patients with atopic and nonatopic asthma. Bhr group / K. Amin, D. Ludviksdottir, C. Janson // Am. J. Respir. Crit. Care med. - 2000. - vol.162. - p.2295-3301.

111. Artlich, A. Childhood asthma: exhaled nitric oxide in relation to clinical symptoms / A. Artlich, T. Busch, K. Lewandowski // Eur.Respir.J. - 1999. - vol.13 (6). -p. 1396-1401.

112. Avital, A. Exhaled nitric oxide and asthma in young children/ A. Avital, N. Berkman, S. Godfrey // Pediatr.Pulm. -2001. - vol.32. - p.308-313.

113. Ashutosh, K. Nitric oxide and asthma: a rewiev / K. Ashutosh // Curr.opin.pulm.med. -2000. -vol.6.-p. 21-25.

114. Bae, J., Shin, S.J., Cha, S.H. et al. Prevalent genotypes of methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR C677T and A1298C) in spontaneously aborted embryos // Fertility and Sterility. 2007. - V. 87. - N 2. - P. 351-355

115. Barbosa, P. R. Association between decreased vitamin levels and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms as determinats for elevated total homocysteine concentrations in pregnant women / P. R. Barbosa, S. P. Stabler, A. L. Machado et al.// Eur. J. Clin. Nutr. - 2008. - V. 62. - N 8. - P. 1010-1121.

116. Barnes, P.J. A comprehensive review: exhaled nitric oxide in pulmonary diseases/ P.J. Barnes, R.A. Dweik, A.F. Gelb// Chest. -2010. - V. 138.-P. 682-692.

117. Berhane, K. The effect of ambient air pollution on exhaled nitric oxide in the children's health study/ K. Berhane, Y. Zhang, W.S. Linn et al.// Eur. Respir. Journal. -2011. - v. 37.- No. 5.- p. 1029-1036.

118. Berkman, N. Exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma: comparison with bronchial / N. Berkman, A. Avital, R. Breuer et al. //Provocation Tests. Thorax -2005. -V.60. - P.383-388.

119. Bessis, A. Tumor necrosis factor-alpha and neuronal development / A. Bessis, D. Bernard, A. Triller //Neuroscientist.- 2005. - V.1. - P.277-281.

120. Bhowmik, A. Effects of exacerbations and seasonality on exhaled nitric oxide in COPD / A. Bhowmik, T.A. Seemungal, G.C.Donaldson et al.// Eur. Respir. J. -2005. -V. 26. - P. 1009-1015.

121. Blais, L. High doses of inhaled corticosteroids during the first trimester of pregnancy and congenital malformations / L. Blais, M.F. Beauchesne, C. Lemiere, N. Elftouh// J Allergy Clin Immunol. — 2009. — Vol. 124. - № 6. — P. 1229-1234.

122. Bodnar, L.M. Maternal vitamin D deficiency increases the risk of preeclampsia / L.M. Bodnar, J.M. Catov, H.N. Simhan // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism/- 2007.-V.92.-№9-P. 3517-3522.

123. Brightling, C.E. Biomarkers predicting response to corticosteroid therapy in asthma / C.E. Brightling, R.H. Green, I.D. Pavord // Treat. Respir.med. -2005.

- vol.4 (5). - P.309-316.

124. Brown, SB. Maternal folate exposure in pregnancy and childhood asthma and allergy: a systematic review/ S.B. Brown, K.W. Reeves, E.R. Bertone-Johnson// Nutr Rev.- 2014.- v.72(1).-p.55-64.

125. Buchvald, F. Measurements of exhaled nitric oxide in healthy subjects age 4 to 17 years / F. Buchvald, E. Baraldi, S. Carraro // J. Allergy clin. Immunol. - 2005. -V. 115(6).-p. 1130-1136.

126. Cella, G. Plasma markers of endothelial dysfunction in pulmonary hypertension / G. Cella // chest. 2001. - vol.120. - p. 1226-1230.

127. Chen, J. Influence of a methionine synthase (D919G) polymorphism on plasma homocysteine and folate levels and relation to risk of myocardial infarction/ J. Chen, M.J. Stampfer, J. Ma et al. // Atherosclerosis. - 2001. - V.l54. -P.667-672.

128. Cibella, F. Factors that influence exhaled nitric oxide in Italian schoolchildren / F. Cibella, G. Cuttitta, S. La Grutta et al. //Annals of Allergy, Asthma and Immunology. -2008- v. 101(4). - p. 407-412.

129. Dweik, R.A. Us of exhaled nitric oxide measurement to identify a reactive at-risk phenotype among patients with asthma/ R.A. Dweik, R.L. Sokness, S. Wenzel// Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2010. - v.181. - p. 1033-1041.

130. Dweik, R.A. An official ATS clinical guideline: interretation of exhaled nitric oxide levels (Feno) for clinical applications/ R.A. Dweik, P.B. Boggs, S.C. Erzurum et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - v.184 (5). - p. 602-615.

131. Engel, S. M. Polymorphisms in folate metabolizing genes and risk for spontaneous preterm and small-forgestational age birth / S. M. Engel, A. F. Olshan, A. M. Siega-RIZ, S. J. Chanock // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - V. 95. -P.1231-1251.

132. Fabbri, L.M. Differences in airway inflammation in patients with fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease/ L.M. Fabbri, M. Romagnoli, L. Corbetta et al.// Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - V.167. -p.418-424.

133. Franklin, P.J. Measuring exhaled no in infants during tidal breathing; methodological issues / P.J. Franklin, S.W. Turner, R.C. Mutch // Pediatr.Pulmol. -2004. - vol.37 (1). - P.24-30.

134. Friso, S. The MTHFR 1298A>C polymorphism and genomic DNA methylation in human lymphocytes / S. Friso, D. Girelli, E. Trabetti et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005. - V.14. - P.938-943.

135. Fuglsang, G. Effect of salmeterol treatment on nitric oxide level in exhaled air and dose-response to terbutaline in children with mild asthma / G. Fuglsang // Pediatr.Pulmon.- 1998. - vol.25. -p.314-21.

136. Geb, N.M. Exhaled nitric oxide in asthma. From diagnosis, to monitoring, to screening: are we there year? / N.M. Geb, R.A. Dweik// Chest.-2008. - V. 133. - P. 837839.

137. Gelb, A.F. Role of spirometry and exhaled nitric oxide to predict exacerbation in treated asthmatics / A.F. Gelb, Flynn Taylor C., C.M. Shinar // Chest. - 2006. - vol. 129. -p.1492-1499.

138. Global Initiative for Asthma (GINA), 2014, 2016.

139. Guillot, X. Vitamin D and inflammation / X. Guillot, L. Semerano, N. Saidenberg-Kermanac. // Joint Bone Spine. - 2010. - V. 77. - P. 552-557.

140. Hamson, D.G. Endothelial function and oxidant stress / D.G. Hamson // Clin. Cardiol. - 1997. -N 20. (sappl. 2). - p. 11-17.

141. Hanania, N.A. Acute asthma in pregnancy / N.A. Hanania, M.A. Belfort// Crit. Care Med. -2005. - v.33 (10, Suppl.)- p.319—324.

142. Hanse,l T.T. A Selective inhibitor of inducible nitric oxide synthase inhibits exhaled breath nitric oxide in healthy volunteers and asthmatics / T.T. Hansel, S.A. Kharitonov, L.E. Donelly // Faseb J.- 2003. - vol.17. - P.1298-1300.

143. Harkins, M.S. Exhaled nitric oxide predicts asthma exacerbation / M.S. Harkins, K.L. Fiato, G.K. Iwamoto // J. Asthma.- 2004. - vol. 41. - p. 471-476.

144. Hogman, M. Exhaled nitric oxide partitioned into alveolar, lower airways and nasal contributions / M. Hogman M, N. Derca, C. Ehrstedt // Respir. Med. - 2000. -vol.94 (10). -p.985-991.

145. Holla, LI. Association study of promoter polymorphisms within the NOS3 gene and allergic diseases/ LI Holla , A. Stejskalova, V. Znojil, A. Vasku// Int Arch Allergy Immunol. -2006.-v.141 (2).-p.103-109.

146. Holla, LI. Haplotype analysis of the endothelial nitric oxide synthase gene in asthma/ LI Holla, M Jurajda, P. Pohunek, V. Znojil// Hum Immunol. -2008 Apr-May.-v.69 (4-5).-p.306-313.

147. Holick, MF. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / MF. Holick, NC. Binkley, HA BischoffFerrari et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2011. -v.96. -P.1911—1930.

148. Ihre, E. Early rise in exhaled nitric oxide and mast cell activation in repeated low-dose allergen challenge / E. Ihre, P. Gyllfors, L.E. Gustaffson // Eur. Respir. J. -2006.-vol. 27.-p.l 152-1159.

149. Ishikawa, H. A polymorphism of the methionine synthase reductase gene increases chromosomal damage in peripheral lymphocytes in smokers / H. Ishikawa, T. Ishikawa, Y. Miyatsu et al. // Mutat. Res. - 2006. - V.599. - P. 135-143.

150. Jatakanon, A. Correlations between exhaled nitric oxide, sputum eosinophils, and methacholine responsiveness in patients with mild asthma / A. Jatakanon A, S. Lim, S.A. Kharitonov // Thorax. - 1998. - vol. 53. - P.91-95.

151. Jinho, Yu. Prenatal folic acid and risk of asthma in children: a systematic review and meta-analysis /Jinho Yu et al. // Am J Clin Nutr.- 2013/-V.98 (5).-P.1272-1281.

152. Kallen, B.Use of anti-asthmatic drugs during pregnancy. Congenital malformations in the infants / B. Kallen, P. Otterblad // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 2007.-V.63.- P. 383.

153. Kamilova, U.K. Evaluation of parameters of endothelial dysfunction and oxidative stress in patients with chronic heart failure / U.K. Kamilova, Ch.A. Abdullaeva// Ejim. -2014.-v.01.-p. 41-44.

154. Katsara, M. Relationship between exhaled nitric oxide levels and compliance with inhaled corticosteroids in asthmatic children / M. Katsara M, D. Donnelly, S. Iqbal // Respir. Med. - 2006. - vol.235. - P.764-766.

155. Khaki-Khatibi, F. Association between T-786C polymorphism of endothelial nitric oxide synthase gene and level of the vessel dilation factor in patients with coronary artery disease / F. Khaki-Khatibi et al. // Molecular Biology Research Communications. - 2012. - V.1. - p. 1-7.

156. Khatri, S.B. Temporal association of nitric oxide levels and airflow in asthma after whole lung allergen challenge/ S.B. Khatri, J. Hammel, M.S. Kavuru et al.// J. Appl. Physiol.- 2003.- v. 95.- p. 436-440.

157. Kharitonov, S.A. Dose-dependent onset and cessation of action of inhaled budesonide on exaled nitric oxide and symptoms in mild asthma / S.A. Kharitonov, L.E. Donelly, P. Montuschi // Thorax.- 2002. - vol.57 (10). - p.889-896

158. Kiefte-de Jong, JC. High circulating folate and vitamin B-12 concentrations in women during pregnancy are associated with increased prevalence of atopic dermatitis in their offspring / Kiefte-de Jong JC et al. // J Nutr.- 2012. - Apr.142 (4). -p. 731-738.

159. Ketai, L. Exlialed nitric oxide and bronchial wall thickening in asthmatics during and after acute exacerbation: evidence of bronchial wall remodeling / L. Ketai, M. Harkins, K.L. Fiato// J. Asthma. - 2005. - vol.42 (8). - P.667-671.

160. Kircher, S. Variables affecting asthma course during pregnancy / S. Kircher, M. Schatz, L. Long// Ann. Allergy Asthma Immunol. -2002. - v.89 (5).-P.463—466.

161. Kissoon, N. Exlialed nitric oxide measurements in childhood asthma: techniques and interpretation / N. Kissoon, L. Duckworth, K. Blake // Pediatr. Pulmonol.- 1999. -v.28 (4). - P.282-296.

162. Knuffman, J.E. Phenotypic predictors of long_term response to inhaled corticosteroid and leukotriene modifier therapies in pediatric asthma / J.E. Knuffman et al.// J. Allergy Clin. Immunol. -2009. - v.123.-P. 411-416.

163. Kroesbergen, A. Flow-dependency of exlialed nitric oxide in children with asthma and cystic fibrosis / A. Kroesbergen, J.C. De Jongste // Eur. Respir. J. - 1999. -v.14 (4). -p.871-875.

164. Kwok, M.Y. The role of exhaled nitric oxide in evaluation of acute asthma in a pediatric emergency department / M.Y. Kwok, C.M. Walsh-Kelly, M.H. Gorelick/ Acad. Emerg. Med. - 2009. - v.16 (1).- P. 21-28.

165. Lane, C. Epithelial inducible nitric oxide synthase activity is the major determinant of nitric oxide concentration in exhaled breath / C. Lane, D.Knight, S. Burgess // Thorax.- 2004. - vol.59. - p. 757-760.

166. Langley, S.J. Relationship among pulmonary function, bronchial reactivity and exhaled nitric oxide in a large group of asthmatic patients / S.J. Langley, S. Goldthorpe, A. Custovic // Ann. Allergy asthma immunol. 2003. - vol.91. - P.398-404.

167. Lanz, M.J. The effect of low-dose inhaled fluticasone propionate on exhaled nitric oxide in asthmatic patients and comparison with oral zafirlukast / M.J. Lanz, C. Eisenlohr, M.M. Llabre // Ann. Allergy asthma immunol. -2001. -vol.87 (4). -p.283-288.

168. Laraqui, A. Relation between plasma homocysteine, gene polymorphisms of homocysteine metabolism-related enzymes, and angiographically proven coronary artery disease / A. Laraqui, A. Allami, A. Carrie et al. // Eur. J. Int. Med. - 2007. - Vol. 18. - P. 474-483.

169. Larsson, SC. Folate intake, MTHFR polymorphisms, and risk of esophageal, gastric, and pancreatic cancer: a meta-analysis / SC Larsson, E Giovannucci , A Wolk // Gastroenterology. 2006. - v.131 (4).-p.1271-1283.

170. Lee, D.K. Comparison of combination inhalers vs inhaled corticosteroids alone in moderate persistent asthma / D.K. Lee, C.M. Jakson, G.P. Currie // Br. J. Clin. Pharmacology. - 2003. - v. 56. - p. 494-500.

171. Lewis, SJ. Meta-analyses of observational and genetic association studies of folate intakes or levels and breast cancer risk / SJ Lewis, RM Harbord, R Harris, GD Smith// J Natl Cancer Inst.- 2006-v.15.98(22)/-p.1607-22.

172. Lim, A. Systematic review of the safety of regular preventive asthma medications during pregnancy / A. Lim, K. Stewart, K. Konig, J. George// Ann Pharmacotherapy.- 2011.-v.45.-p. 931-945.

173. Ludviksdoittir, D. Exhaled nitric oxide and its relationship to airway responsiveness and atopy in asthma. Bhr-study group / D. Ludviksdoittir, C. Janson, M. Hogman // Respir Med. - 1999. - vol.93 (8). -p.552-556.

174. Malmberg, L.P. Determinants of increased exhaled nitric oxide in patients with suspected asthma / L.P. Malmberg, H. Turpeinen, T. Haahtela // Allergy.- 2005. - vol.60 (4). -p.464-468.

175. Marshall, H.E. Exhaled nitric oxide, no synthase activity, and regulation of nuclear factor (nf)-kappab / H.E. Marshall, J.S. Stamler // Am. J. Respir. Cell Mol. -1999.-v.21 (3)-p.296-297.

176. Murphy, V.E. Asthma exacerbations during pregnancy: incidence and association with adverse pregnancy outcomes / V.E Murphy, V. L. Clifton, P.G. Gibson // Thorax. -2006. - V. 61. - P. 169-176.

177. Murphy, V.E. Asthma in pregnancy / V.E Murphy, P.G. Gibson // Clin Chest Med. -2011. - V.32-.p.93-110.

178. Murphy, V.E. The breathing for life trial: a randomised controlled trial of fractional exhaled nitric oxide (FENO)-based management of asthma during pregnancy and its impact on perinatal outcomes and infant and childhood respiratory health/ V. E. Murphy, M. E. Jensen, J. Mattes et al. // Bmc Pregnancy And Childbirth. 2016. P. 16111. Doi: 10.1186/S12884-016-0890-3.

179. Neyestani, T.R. Improvement of vitamin d status via daily intake of fortified yogurt drink either with or without extra calcium ameliorates systemic inflammatory biomarkers, including adipokines, in the subjects with type 2 diabetes / T.R. Neyestani, B. Nikooyeh, H. Alavi-Majd et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. -V. 97(6).-P. 2005-2011.

180. Nishio, K. Effect of inhaled steroid therapy on exhaled nitric oxide and bronchial responsiveness in children with asthma / K. Nishio, H. Odajima, C. Motomura // J. Asthma. -2006. - vol. 43. - p. 739-43.

181. Nittner-Marszalska, M. The Long-Term Variability of Feno in Pregnant Asthmatic Women with Controlled Asthma/ M. Nittner-Marszalska, A.Dor-Wojnarowska, J. Liebhart et al. //Pneumonol Alergol Pol. - 2013-v.81(2).-p. 114-120.

182. Nielsen, H. S. Frequency and impact of obstetric complications prior and subsequent to unexplained secondary recurrent miscarriage / H. S. Nielsen, R. Steffensen, M. Lund et al. // Hum. Reprod. - 2010. - N 25. - P. 1543 - 1552.

183. Nittner-Marszalska, M. Fractioned exhaled nitric oxide (FE (NO)) is not a sufficiently reliable test for monitoring asthma in pregnancy / M. Nittner-Marszalska, J. Liebhart, R. Pawlowicz et al.//Nitric Oxide. - 2013. Sep.-v.1 (33)-p.56-63.

184. Perelman, J.M. Correlation between cold airway hyperresponsiveness and the content of nitric oxide in the exhaled air in patients with bronchial asthma / J.M. Perelman, A.G. Pikhodko, E.U. Afanaseva// Eur.Respir.J.-2013.-V.42. (Suppl.57.)-P2195.

185. Petsky, H.L. A systematic review and metaanalysis: tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils) / H.L. Petsky, C.J. Cates, T.J. Lasserson et al.//THORAX.- 2012.- V. 67 (3).- P. 199-208.

186. Piacentini, G.L. Exhaled nitric oxide in asthmatic children exposed to relevant allergens: effect of flunisolide / G.L. Piacentini, A. Bodini, S. Costella // Eur.Respir. J. -2000. -vol.15 (4). -p.730-734.

187. Pijnenburg, M.W. Exhaled nitric oxide predicts asthma relapse in children with clinical asthma remission / M.W. Pijnenburg, W. Hofhuis, W.C. Hop // Thorax.- 2005. -vol.60 (3). - P.215-218.

188. Pijnenburg, M.W., Floor S.I., Hop W.C. Daily ambulatory exhaled nitric oxide measurements in asthma / M.W. Pijnenburg, S.I. Floor, W.C. Hop // Pediatr. Allergy Iimmunol. - 2006. - vol.17. -p. 189-193.

189. Pludowski, P. Practical guidelines for the supplementation of vitamin D and the treatment of deficits in Central Europe - recommended vitamin D intakes in the general population and groups at risk of vitamin D deficiency / P. Pludowski et.al.// Endokrynologia Polska.- 2013.-v.64.- P.319-327.

190. Powell, H. Management of asthma in pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric oxide: a double-blind, randomised controlled trial / H. Powell, V.E. Murphy, D.R. Taylor et al. // Lancet.- 2011.-378(9795). P.983-390.

191. Renzetti, G. Less air pollution leads to rapid reduction of airway inflammation and improved airway function in asthmatic children / G. Renzetti, G. Silvestre, C. D'Amario// Pediatrics. - 2009. - v. 123,3. - P. 1051-1058.

192. Ricciardolo, F.L. Nitric oxide in health and disease of the respiratory system / F.L. Ricciardolo, P.J. Sterlc, B. Gaston // Phisiol. Rev. -2004. - vol. 84. - p. 731-765.

193. Risconi, F.Asthma symptoms,lung function, and markers oxidative stress and inflammation in children exposed to oil refinery pollution/ F. Risconi, D. Catelan, G. Accetta et al.// J. of Asthma.- 2011.- V. 48,1.- P. 84-90.

194. Rutkowski, R. Methods of expired nitric oxide assessment in pulmonary diseases in children / R. Rutkowski, K. Rutkowski // Pol. Merkuriusz lek. - 2005. - vol.18 (108). -p.720-23.

195. Saito, J. Exlialed nitric oxide as a marker of airway inflammation for an epidemiologic study in schoolchildren / J. Saito, K. Inoue, A. Sugawara // J. Allergy Clin. Immunol. -2004. - Vol. 114.-p. 512-516.

196. Sandrini, A. Effect of montelukast on exhaled nitric oxide and nonvolatile markers of inflammation in mild asthma / A. Sandrini, I.M. Ferreira, C. Gutierrez // Chest. -2003. - Vol.124. - p. 1334-1340.

197. Scollo, M. Exhaled nitric oxide and exercise-induced bronchoconstriction in asthmatic children / M. Scollo, S. Zanconato, R. Ongaro // Am. J. Respir.Crit. Care Med. -2000.-vol.161 (3).-p. 1047-1050.

198. Silkoff, P.E. Exhaled nitric oxide in children with asthma receiving xolair (omalizumab), a monoclonal anti-immunoglobulin e antibody / P.E. Silkoff, F.A. Romero, N. Gupta // Pediatrics.- 2004. - vol. 113. - p. 308-312.

199. Silkoff, P.E. Exhaled nitric oxide and asthma / P.E. Silkoff // N. Engl. J. Med. -2005. -vol.353 (7). - P.732-733.

200. Smith, A.D. Diagnosing asthma: comparisons between exhaled nitric oxide measurements and conventional tests / A.D. Smith, J.O. Cowan, S. Filsell et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - 169. - 473-478.

201. Smith, A.D.Exhaled nitric oxide: a predictor of steroid response/ A.D. Smith, J.O. Cowan, K.P. Brassett et al. // Am. J. Respir. Crit.Care Med. -2005. - 172. - 453-459.

202. Song, J. Genotype-specific influence on nitric oxide synthase gene expression, protein concentrations, and enzyme activityin cultured human endothelial cells /J. Song, Y. Yoon et al. // Clin. Chem. -2003. - vol.49. - n.6. - pt. 1. - p. 847-852.

203. Tamura, T. Folate and human reproduction / T. Tamura, M.F. Picciano // Am. J. Clin. Nutr. -2006. - V.83.-P.993-1016.

204. Tanus-Santos, J.E. Effects of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism on platelet function, nitric oxide release, and interactions with estradiol./J.E.Tanus-Sandos, M.Desai [et al.]// pharmacogenetics.-2002.-vol.12.-n.5-p.407-413.

205. Tuomo, R. Nos3 glu298asp genotype and blood pressure response to endurance training / R. Tuomo, R. Treva et al. // The heritage family study hypertension. -2000. -vol. 36. - p. 885-889.

206. Tallares, P. The effect of embryo and maternal genotypes on prolificacy, intrauterine growth retardation and postnatal development of NOS3-knockout MICE / P. Tallares, A. Gonzalez-Bulnes // REPROD. BIOL. - 2010. - V.10.-P. 241-248.

207. Van Der Vliet, A. Nitric oxide: a pro-inflammatory mediator in lung disease? / A. Van Der Vliet, J.P. Eiserich, C.E. Cross // Respir Res. - 2000. - vol.1 (2). - P.67-72.

208. Wang, T. Is Folate Status a Risk Factor for Asthma or Other Allergic Diseases?/ T Wang , HP Zhang , X Zhang et al.//Allergy Asthma Immunol Res.- 2015.-Nov. 7(6)-p.538-546.

209. Wu, L. Significance of fractional exhaled nitric oxide in the diagnosis of asthma in pregnant women / L. Wu, Z. Li, Y. Dai, F. Li / Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi.-2015.- Feb.38(2). -p.115-118. Chinese.5

210. Yamada, K. Human methionine synthase reductase is a molecular chaperone for human methionine synthase / K. Yamada, R.A. Gravel, T. Toraya et al.// Proc. Nat. Acad. Sci.- 2006. - V.L03. - P.9476-9481.

211. Young, B.C. Pathogenesis of Preeclampsia / B.C.Young, R.J.Levine, S.T.Karumanchi// Ann.Rev.Pathol. -2010. -№3. - P.173-195.