Клинико-функциональная характеристика различных форм врожденной аниридии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Суханова Нателла Вахтанговна

• Суханова Нателла Вахтанговна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Суханова Нателла Вахтанговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Определение и эпидемиология

1.2. Эмбриональное развитие радужки и РАХ6

1.3. Классификация врожденной аниридии

1.4. Этиология врожденной аниридии

1.4.1. Мутации в гене РАХ6

1.4.2. Делеция участка РАХ6 - ЖТ1 ^АОЯ-синдром)

1.4.3. Мутации в других генах, приводящие к врожденной аниридии и аниридия-подобным фенотипам

1.5. Офтальмологические проявления врожденной аниридии

1.5.1. Изменения зрительной функции при аниридии

1.5.2. Изменения радужки

1.5.3. Изменения сетчатки и зрительного нерва

1.5.4. Изменения век

1.5.5. Изменения роговицы

1.5.6. Глаукома

1.5.7. Изменения хрусталика

1.5.8. Аниридийный фиброзный синдром

1.6. Системные проявления врожденной аниридии

1.7. Дифференциальная диагностика

1.7.1. Клиническая и инструментальная диагностика

1.7.2. Молекулярная диагностика WAGR-синдрома

1.8. Взаимосвязь генотипа и фенотипа при врожденной аниридии

1.9. Лечение

1.9.1. Коррекция рефракционной ошибки

1.9.2. Коррекция гипоплазии радужки

1.9.3. Лечение синдрома сухого глаза

1.9.4. Коррекция птоза

1.9.5. Лечение аниридийной кератопатии

1.9.6. Лечение глаукомы при врожденной аниридии

1.9.7. Лечение катаракты

1.9.8. Лечение аниридийного фиброзного синдрома

1.9.9. Перспективные методы лечения

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика групп пациентов

2.2. Методы офтальмологического обследования

2.3. Молекулярно-генетические исследования

2.4. Статистические методы обработки полученных результатов

ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВРОЖДЕННОЙ АНИРИДИИ. СОПУТСТВУЮЩИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПЕРЕДНЕГО И ЗАДНЕГО СЕГМЕНТА ГЛАЗА56

3.1. Изменения в переднем сегменте глаза глаза

3.1.1. Изменения радужки при полной/частичной аниридии

3.1.2. Характеристика УПК при полной и частичной аниридии

3.1.3. Изменения хрусталика в группе полной/частичной аниридии

3.2 Изменения сетчатки и зрительного нерва в группе полной/частичной аниридии

3.2.1. Оценка состояния макулярной зоны при врожденной аниридии

3.2.2. Оценка состояния ДЗН при врожденной аниридии

3.3. Изменения зрительных функций в группе полной/частичной аниридии (с учетом аномалий рефракции)

3.3.1 Аномалии рефракции в разные возрастные периоды

3.3.2. Глазодвигательные нарушения при ВА

3.4. Сопутствующие изменения при ВА: микрофтальм, микрокорнеа, нистагм

3.5. Анализ данных дополнительных методов исследования (ЭРГ, ЗВП, УЗИ)

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ ВТОРИЧНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ПРИ ВРОЖДЕННОЙ АНИРИДИИ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ

4.1. Аниридийная глаукома при ПА и ЧА

4.2. Аниридийная кератопатия при ПА и ЧА

4.3. Анализ побочных явлений от лечения глаукомы на течение АК в разных группах

ГЛАВА 5. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОЙ АНИРИДИИ

5.1. Генетические особенности различных форм врожденной аниридии

5.1 Клинико-гено-фенотипические корреляции при ВА и WAGR синдроме

5.3 Разработка клинико-диагностического алгоритма исследований

для прогнозирования течения РАХ6-ассоциированной врожденной аниридии

ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CTE - расширение рамки за естественный стоп кодон

WAGR - Wilms tumor, aniridia, genitourinary anomalies, and mental retardation

РАХ6-ВА - РАХ6-ассоциированная врожденная аниридия

АК - аниридийная кератопатия

АФС - аниридийный фиброзный синдром

ВА - врожденная аниридия

ВГД - внутриглазное давления

ВПР - врожденные пороки развития

ВГЖ - внутриглазная жидкость

ГОН - глаукомная оптическая нейропатия

ДЗН - диск зрительного нерва

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗВП - зрительные вызванные потенциалы

ЗН - зрительный нерв

ИК -индекс кератопатии

МЗ - макулярная зона

МКОЗ - максимальная корригируемая острота зрения НЛСК - недостаточность лимбальных стволовых клеток НТО - нетранслируемая область ОКТ - оптическая когерентная томография

ОТ-ПЦР - метод полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией

ПА - полная аниридия

ПВГ - первичная врожденная глаукома

УБМ - ультразвуковая биомикроскопия

УПК - угол передней камеры

ЦНС - центральная нервная система

ЧА - частичная аниридия

ЭРГ - электроретинография

ЭФИ - электрофизиологические исследования ПЗР - переднезадний размер

ClinVar - база данных о вариантах нуклеотидной последовательности человека и ассоциированных фенотипах Em (emmetropia) - эмметропия

FISH - Fluorescent In Situ Hybridization - метод флуоресцентной in situ гибридизации HGMD - Human Gene Mutation Database - база данных обо всех опубликованных вариантах нуклетидной последовательности, ответственных за наследственные заболевания человека, курируется Институтом Медицинской Генетике в г. Кардиффе (Великобритания) Hm (hypermyopia) - гиперметропия

LOVD - Leiden Open Variation Database - Открытая Лейденская база данных о мутациях человека

MLPA - Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification - анализ на основе мультиплексной реакции лигазa-зависимой амплификации проб M (myopia) - миопия

OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man - база данных менделирующих заболеваний человека

РАХ6 (PAired-boX 6) - ген-мастер регуляции эмбрионального развития глаза, член

семейства генов парного бокса

РАХ6 - человеческий транскрипционный фактор

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-функциональная характеристика различных форм врожденной аниридии»

Актуальность темы:

Врожденная аниридия - редкое врожденное генетическое заболевание.

Врожденная аниридия (ВА) — наследственный врожденный порок развития органа зрения с аутосомно-доминантным типом наследования, встречающийся в популяциях, по данным базы Orphanet, со средней распространенностью 1:57143 человек (вариация по популяциям от 1:45000 до 1:100000) (по данным базы Orphanet).

Существует более 20 врожденных наследственных (хромосомных и моногенных) синдромов с клиническими проявлениями врожденной аниридии.

Можно выделить две основные нозологические формы врожденной аниридии, которые аккумулируют более 85% всех случаев заболевания:

1. РАХ6-ассоциированная врожденная аниридия (РАХ6-синдром) (MIM#106210)

2. Синдром WAGR ^ - опухоль Вильмса, А - аниридия, G -урогенитальные аномалии, Я - умственная отсталость) (М1М#194072). Частота синдрома WAGR в среднем 1:1 000 000.

ВА может быть несиндромальной, которая, однако, часто затрагивает все структуры глаза (75 % случаев) и синдромальной (20 %, включая WAGR синдром). Синдромальные формы аниридии включают: а) ВА, отягощенную поражением ЦНС, эндокринной, мочеполовой и других систем и органов (<10 %); б) синдром WAGR (<10 %), и в) нетипичные редкие формы ВА, возникающие на фоне других сложных моногенных или хромосомных патологий.

Значительная сложность в подтверждающей и дифференциальной ДНК-диагностике ВА обусловлена широкой гетерогенностью молекулярных причин повреждения функции гена РАХ6, как различные внутригенные мутации гена РАХ6, так и крупные хромосомные перестройки с вовлечением хромосомного региона 11р13.

Пациенты с ВА нуждаются в системном подходе как в ранней своевременной диагностике, так и в вопросах коррекции возникших осложнений.

Снижение зрения при врожденной аниридии связано не только с дефектом радужной оболочки, но комплексом изменений различной степени выраженности структур глаза (роговица, зрительный нерв, сетчатка и т.д.). При этом прогноз по зрению во многом зависит от развития и прогрессирования множественных осложнений (глаукома, аниридийная кератопатия, аниридийный фиброзный синдром и т.д.), возникающих в разном возрасте.

Прогнозирование течения заболевания сложная проблема, так как имеются широкие вариации состояния структур и функций глаза с момента рождения, так и разнообразия их динамики, обусловленная как генетическими факторами, так и адекватностью лечебно-профилактических мероприятий.

Вместе с тем детального анализа вышеуказанных факторов на значительном клиническом материале, обеспеченного адекватным генетическим обследованием и клинико-функциональным обследованием в динамике, с раннего возраста, ранее не проводилось.

Представляется актуальным комплексный подход к диагностике ВА в выборке российских пациентов, включающий: разработку клинико-генетического прогнозирования профилактики осложнений данного заболевания с последующим усовершенствованием оказания комплексной медицинской помощи с использованием междисциплинарного подхода.

Цель исследования: изучить клинико-функциональное состояние глаз с врожденной аниридией и синдромом WAGR, сроки развития и характер осложнений при различных генетических вариантах заболевания для усовершенствования оказания комплексной медицинской помощи.

Задачи исследования:

1. Изучить спектр клинических проявлений ВА и синдрома WAGR и провести сравнительный анализ клинических признаков при ПА и ЧА.

2. Оценить функциональный статус глаз у детей с различными формами ВА и вклад разнообразных факторов в его нарушение (оптические среды, рефракция, состояние сетчатки и зрительного нерва).

3. Определить сроки появления и характер течения основных осложнений ВА (кератопатия, глаукома).

4. Изучить аллельную гетерогенность гена РАХ6 и хромосомного региона 11р13 при ВА и синдроме WAGR.

5. На основании клинико-генетических корреляций и особенностей клинического течения ВА и синдрома WAGR определить характер осложнений и прогнозирование тяжести течения заболеваний.

6. С использованием междисциплинарного подхода создать комплексный клинико-генетический алгоритм усовершенствования медицинской помощи пациентам с ВА и синдромом WAGR.

Новизна, преимущества перед существующими аналогами

1. Впервые на большом клиническом материале (РАХ6 подтвержденная аниридия у 83 пациентов) определен спектр и частота различных клинических признаков у пациентов с ВА.

2. Впервые проведен сравнительный анализ спектра клинических признаков у больных с полной (46 человек) и частичной (37 человек) аниридией и WAGR синдромом.

3. Выделены ведущие факторы нарушения зрительных функций при ВА и дана комплексная оценка зрительного анализатора у детей с различными формами ВА.

4. Впервые на большом клиническом материале в РФ определены частота, сроки развития и характер течения аниридийной глаукомы у детей при различных клинических вариантах ВА.

5. Впервые на большом клиническом материале в РФ определены сроки появления аниридийной кератопатии у детей с ВА, особенности ее течения и прогноз.

6. При анализе клинико-генетических корреляций выявлены статистически значимые особенности, что подтверждает положительную взаимосвязь между клиническими признаками ВА и типом мутационных изменений: в группе мутации сайтов сплайсинга выявлено фенотипическое присутствие частичной ВА; в группе нонсенс-мутации преобладали гипоплазия зрительного нерва, сходящееся косоглазие, аниридийная кератопатия в сочетании с НЛСК; в группе делеций 3'-цис-регуляторного региона чаще выявлена врожденная глаукома с отсроченной манифестацией.

7. При изучении гено-фенотипических корреляций у пациентов с делециями хромосомной области критичной для развития синдрома WAGR (регион 11р13: локусы генов РАХ6 и WT1) выявлено ухудшение прогноза для развития опухоли Вильмса при увеличении длины делеции области хромосомы 11р13 (вовлеченности дополнительно генов ЕШ3М и LMO2).

8. На основании комплексного клинико-генетического изучения различных форм ВА и синдрома WAGR разработан алгоритм диагностики, прогнозирования и лечения пациентов, позволяющий снизить частоту и выраженность осложнений, улучшить функциональный исход.

Теоретическая значимость и практическая ценность работы

Клинико-функциональное состояние глаз детей с врожденной аниридией позволило определить частоту, сроки развития и характер течения аниридийной глаукомы и аниридийной кератопатии, что даст возможность улучшить результативность лечения и обеспечить повышение медицинской и социальной реабилитации пациентов.

Молекулярно-генетическая диагностика и проведенные гено-фенотипические корреляции у пациентов с ВА и синдромом WAGR позволили определить, что тип мутации, их расположение и длина делеции области хромосомы 11р13 в значительной степени вляют на развитие осложнений и ухудшение прогноза.

Разработана комплексная система диагностики и ведения пациентов с ВА и синдромом WAGR, которая даст возможность назначать патогенетически обоснованное лечение.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На большом клиническом материале (83 пациента с подтвержденной РАХ6 аниридией) определена сравнительная частота различных глазных проявлений при полной и частичной ВА.

2. Дана комплексная оценка состояния зрительных функций у детей с различными формами ВА и определен вклад основных факторов в их нарушение (оптические среды, рефракция, состояние сетчатки и зрительного нерва и др.).

3. Определены сроки появления и характер течения наиболее значимых осложнений ВА (аниридийная кератопатия и глаукома).

4. Подтверждена молекулярно-генетическая природа у пациентов с ВА и WAGR синдромом: выявлено 53 различных внутригенных патогенных варианта нуклеотидной последовательности гена РАХ6 и 22 разные хромосомные делеции области хромосомы 11р13.

5. Определены сходства и различия аниридийных фенотипов с потенциально отличающимися механизмами по типам мутаций и проявлениям ВА и WAGR синдрома на основании клинико-генетических корреляций.

6. Разработан комплексный клинико-генетический алгоритм ведения пациентов с различными формами ВА, позволяющий снизить частоту и выраженность осложнений, улучшить функциональный прогноз.

Формы и этапы внедрения

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела патологии глаз у детей, детского консультативно-поликлинического отделения ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России. Материалы диссертации включены в программы лекций на курсах повышения квалификации специалистов и

сертификационных циклов последипломного образования для врачей-офтальмологов, проводимых на базе ФГБУ «НМИЦ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России (директор - академик РАН, д.м.н., профессор В.В. Нероев), лаборатории генетической эпидемиологии и консультативного отдела ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова» (директор -Академик РАН, д.м.н. С.И. Куцев).

Апробация работы

Степень достоверности полученных результатов исследования определяется достаточным объемом выборок. Основные положения и результаты исследования диссертации доложены и обсуждены на XVI ежегодном всероссийском конгрессе специалистов перинатальной медицины (онлайн 2021г.), XXIII Конгресс педиатров России с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва 2021 г.), IX Съезд Российского общества медицинских генетиков ( Москва 2021 г.), школа детского офтальмолога НМИЦ ГБ им. Гельмгольца (Москва 2022 г.), научно-практическая конференция с международным участием «Актуальные вопросы детской офтальмологии» ( Москва, 2022 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 11 - в печатных изданиях, рекомендованных ВАК МОН РФ, а также 7 публикаций в зарубежных изданиях, индексируемых в Web of Science и Scopus; издано 2 практических руководства, получено 1 свидетельство о регистрации базы данных № 2021620522 от 30.03.2021, 1 свидетельство о регистрации программы для ЭВМ № 2021614307 от 30.03.2021.

Структура и объем исследования

Диссертация написана в традиционном стиле, стиле, изложена на 152 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических

рекомендаций. Работа содержит 26 таблиц и 53 рисунка. Список литературы включает 154 источника (1 отечественный и 153 зарубежных).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальностей Офтальмология - 3.1.5.и Генетика - 1.5.7. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования этих специальностей.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Определение и эпидемиология

Термин «аниридия» обозначает клинический симптом - полное или частичное отсутствие радужной оболочки глаза. Аниридия может быть врожденной и приобретенной после травм и офтальмологических операций [134].

Врожденная аниридия - редкое наследственное панокулярное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, наиболее ярким симптомом которого является врожденное отсутствие радужки или ее гипоплазия [138]. К другим часто встречающимся проявлениям относятся кератопатия, катаракта, глаукома, гипоплазия центральной ямки (fovea), нистагм [84]. Заболевание характеризуется полной пенетрантностью и различной экспрессивностью [38].

Встречаемость врожденной аниридии, по разным оценкам, составляет от 1:96000 до 1:40000 новорожденных детей [84] [143]. Заболевание встречается в равной степени среди мужчин и женщин и у разных этнических групп [84]. Около 2/3 случаев являются наследственными с аутосомно-доминантным типом наследования; 1/3 случаев - спорадические, возникающие вследствие мутации de novo, которая передается потомству также по аутосомно-доминантному типу [81].

1.2. Эмбриональное развитие радужки и PAX6

Для понимания механизмов и клинических проявлений врожденной аниридии необходимо рассмотреть вопрос эмбрионального развития радужки, а также роль отдельных генов, принимающих участие в данном процессе.

Эмбриональное развитие радужной оболочки глаза человека начинается на 3 месяце гестации [53]. Из клеток в области периферической части глазного бокала начинает формироваться пигментный эпителий радужки [94]. Вдоль переднего края эпителия происходит миграция клеток периокулярной мезенхимы (они являются производными нервного гребня [94]), которые

впоследствии формируют строму радужки [50]. Мышцы радужки (сфинктер и дилататор) также происходят из нейроэктодермы глазного бокала [21]. Таким образом, эпителий и мышцы радужки имеют нейроэктодермальное происхождение, в то время как ее строма формируется из мезенхимы [53].

Эксперименты, проведенные на мышиных эмбрионах, показали, что в области периферической части глазного бокала экспрессируются следующие транскрипционные факторы: PAX6, OTX\, MSX1, MEIS1, MEIS2, COUP-TFll -а также другие белки: TGF-P, BMP4, BMP7, компоненты сигнальных путей Notch (Jagged) и Wnt (Wnt2b, Frizzled 4, 6, 7, sFRPl). В клетках периокулярной мезенхимы экспрессируются следующие транскрипционные факторы: PITX2, FOXC1, FOXC2, LMXlb, COUP-TFll - а также молекулы адгезии (кадгерин 11 CDH11) [35].

Взаимодействия вышеперечисленных белков и роль каждого из них в отдельности в морфогенезе радужки на настоящий момент мало изучены [35]. Одной из наиболее важных молекул в процессе формирования всего глаза считается транскрипционный фактор PAX6. В связи с этим, среди всех известных на данный момент белков, экспрессирующихся во время эмбрионального развития радужки, он является наиболее изученным [33].

PAX6 (paired box 6) - эволюционно консервативный фактор транскрипции, необходимый для формирования зрительной системы, центральной нервной системы (ЦНС), обонятельных луковиц, гипофиза, эпифиза и эндокринной части поджелудочной железы [142]. Кодирующий его ген расположен на коротком плече 11 хромосомы (11p13) [53] и имеет длину 22 кб, однако его регуляторные области простираются в геноме на ~450 кб [71]. В гене PAX6 имеется 14 экзонов (нумерация от 0 до 13), первые 3 из которых являются некодирующими [47].

У человека существуют 2 основные изоформы белка PAX6: PAX6(-5a) («каноническая») и PAX6(+5a) [13].

Каноническая форма белка PAX6 имеет массу ~46 кДа и состоит из 422 аминокислотных остатков. Белок имеет два ДНК-связывающих домена:

парный домен (paired domain, PD) и гомеодомен (homeodomain, HD) -связанных друг с другом линкерной областью [32]. На С-конце белка рядом с гомеодоменом расположен пролин/серин/треонин-богатый

трансактивационный домен (PSTD), который модулирует связывание гомеодомена с ДНК и необходим для инициации транскрипции таргетных генов [124]. Парный домен состоит из двух субдоменов: N- и С-терминального NTS (PAI) и CTS (RED) соответственно) [130]. Экзоны № 4-7 кодируют парный домен, 7-8 - линкерный участок, 8-10 - гомеодомен, 10-13 - PSTD [32].

Изоформа PAX6(5a) имеет массу ~48 кДа и состоит из 436 аминокислотных остатков. Она образуется в результате альтернативного сплайсинга экзона 5а, расположенного между экзонами 5 и 6. Кодируемые им 14 аминокислот входят в состав NTS парного домена, из-за чего ДНК-связывающая активность NTS снижается, а CTS увеличивается [41].

Таким образом, у канонической изоформы выше ДНК-связывающая активность NTS, у PAX6(5a) - CTS [32]. Это объясняет тот факт, что каноническая изоформа и PAX6(5a) связывают различные последовательности ДНК и поэтому по-разному влияют на экспрессию генов [41]. Обе изоформы имеют различную экспрессию в тканях глаза: так, изоформа PAX6(5a) в большей степени экспрессируется в области центральной ямки. Предполагается, что она запускает каскад дифференцировки данной зоны, [13] поскольку мутации гена PAX6, затрагивающие CTS парного домена, ассоциированы с изолированной гипоплазией центральной ямки [12].

Регуляция экспрессии гена PAX6 осуществляется промоторами, цис- и транс-регуляторными элементами [32].

Ген PAX6 имеет 3 промотора: P0, P1 и Pa (внутренний промотор). Промотор P0 стимулирует экспрессию PAX6 в эпителии роговицы и конъюнктивы, хрусталиковой плакоде и сетчатке. Промотор P1 активирует транскрипцию PAX6 преимущественно в хрусталиковой плакоде, глазном пузырьке и ЦНС, в меньшей степени - в роговице и конъюнктиве. Промотор

Pa вызывает экспрессию гена PAX6 в амакриновых клетках сетчатки, цилиарном теле и радужке [148] [149]. Вопрос о взаимосвязи промоторов с экспрессией той или иной изоформ PAX6 в настоящее время не изучен до конца [68].

Консервативные цис-регуляторные элементы гена PAX6 расположены как на соседних, так и на более удаленных участках 11 хромосомы [118]. Эктодермальный энхансер (Ectodermal enhancer, EE) расположен на ~3,5 кб выше промотора Р0 и регулирует экспрессию гена PAX6 при развитии тканей, исходящих из эктодермы (роговицы, конъюнктивы и хрусталика). Сам белок PAX6 способен связываться с EE, таким образом реализуется положительная обратная связь, благодаря которой PAX6 самостоятельно увеличивает свою экспрессию [8].

Примерно в 150 кб ниже PAX6 внутри интронов 7 и 9 гена ELP4 расположена регуляторная область, именуемая Downstream regulatory region DRR. В этой области расположены несколько тканеспецифичных цисрегуляторных элементов, необходимых для экспрессии PAX6 в сетчатке и радужке [70]. Внутри DRR также имеется важный регуляторный элемент, именуемый SIMO, который регулирует экспрессию гена PAX6 как в раннем эмбриональном периоде - в ранней эктодерме, хрусталике, формирующейся сетчатке, - так и на более поздних этапах развития - в сетчатке, радужке и эпителии хрусталика. Парный домен PAX6 способен связываться с SIMO -таким образом реализуется еще одна положительная обратная связь, благодаря которой PAX6 самостоятельно увеличивает свою экспрессию [17]. Другим важным энхансером PAX6, расположенным внутри DRR, является Е180В [18].

Также в состав регуляторной области гена PAX6 входят участки генов DNAJC24, IMMP1L, ELP4, DCDC1 - их делеции приводят к врожденной аниридии [7].

На ранних этапах эмбрионального развития экспрессию гена PAX6 регулируют факторы транскрипции (транс-регуляторные элементы): SIX3 и LHX2 [50]. Микро-РНК могут подавлять экспрессию гена PAX6 [83]. Кроме

того, экспрессия гена РАХ6 может регулироваться путем метилирования ДНК [40] и посттранскрипционно: за счет связывания транскрипта (мРНК) РАХ6 с другими белками [11]. Экспрессия как мРНК, так и белка РАХ6, снижается под влиянием убиквитин-лигазы ТЫМ44 [152]. Стоит отметить, что роль мутаций трансрегуляторных элементов и других белков, регулирующих экспрессию и функции РАХ6, в этиологии и патогенезе врожденной аниридии до настоящего времени изучена не полностью.

РАХ6 считается ведущим геном, необходимым для нормального эмбрионального развития глаза. Во многом это связано с тем, что ген РАХ6 регулирует экспрессию множества других генов, что приводит к запуску каскадов дифференцировки тканей [122]. Однако непосредственные молекулярные мишени РАХ6 и многочисленные взаимодействия РАХ6 и его мишеней с другими молекулами в процессе эмбриогенеза глаза до настоящего времени изучены не полностью. В связи с этим неизвестен точный молекулярный каскад, приводящий к формированию различных глазных структур - в частности, радужной оболочки. Недавние исследования показали, что РАХ6 непосредственно увеличивает экспрессию TGF-P, ВМР4 и ЕОХС1 в процессе эмбриогенеза радужки [142]. Основным сигнальным путем, посредством которого реализуются эффекты TGF-P и ВМР4, является SMAD [100], [136]. Этот сигнальный путь регулирует экспрессию нескольких сотен генов [89] и участвует в эпителиально-мезенхимальном переходе, миграции, дифференцировке клеток и синтезе межклеточного матрикса [136]. РОХС! -фактор транскрипции, необходимый, предположительно, для нормальной миграции клеток периокулярной мезенхимы и синтеза внеклеточного матрикса, а также для поддержания прозрачности роговицы [35].

В процессе эмбрионального развития глаза человека ген РАХ6 экспрессируется в периферической части глазного бокала, эпителии радужки и цилиарного тела, а также в мышцах радужки [35]. Кроме того, он экспрессируется в эпителии роговицы, хрусталика, цилиарного тела, а также в клетках сетчатки [102]. В эпителии роговицы РАХ6 поддерживает нормальную

функцию стволовых клеток лимба, обеспечивает увеличение экспрессии матриксной металлопротеиназы 9 (желатиназы В) и миграцию эпителиальных клеток в ответ на повреждение [109], а также поддерживает экспрессию sFLT-1 - растворимого белка, который связывает VEGF и таким образом оказывает антиангиогенный эффект [118]. В хрусталике PAX6 необходим для правильного формирования хрусталиковых волокон - что может обусловливать появление катаракты при мутации данного гена [118]. Как было отмечено выше, изоформа PAX6(+5a) экспрессируется в области центральной ямки, предполагается, что она запускает каскад дифференцировки данной зоны [13].

Таким образом, особенности эмбриогенеза радужки и всего глаза в целом, а также структуры, регуляции, функций и локализации экспрессии вовлеченных в этот процесс генов (в частности, PAX6) обусловливают многообразие причин и клинических проявлений врожденной аниридии.

1.3. Классификация врожденной аниридии

Существует деление врожденной аниридии на 3 типа в зависимости от мутантного гена: аниридия 1 (АШ) - в результате гетерозиготной мутации в гене PAX6; аниридия 2 (А№) - в результате гетерозиготной мутации в цисрегуляторном элементе РАХ6, локализованного в интроне гена ELP4; аниридия 3 (А№) - в результате гетерозиготной мутации гена TRIM44 [67].

Данная классификация не совершенна, поскольку не охватывает всех причин врожденной аниридии: в редких случаях причиной данного заболевания также являются мутации в генах FOXC1 и PITX2 [67] - однако они чаще всего ассоциированы с аномалией Аксенфельда-Ригера и другими экстраокулярными синдромами [64], [107]. Кроме того, описаны мутации, приводящие к врожденной аниридии, в генах DCDC1, CYP1B1 и других [6], [153].

Врожденная аниридия может быть не изолированной, а являться составной частью других синдромов: WAGR-синдрома (опухоль Вильмса,

аниридия, аномалии мочеполового аппарата, умственная отсталость - делеция, затрагивающая гены PAX6 и WT1) [44], синдрома Gillespie (аниридия-подобный фенотип с фестончатым краем радужки и аплазией ее сфинктера [53], мозжечковая атаксия, умственная отсталость - мутация в гене ITPR1) [36], синдрома мультисистемной дисфункции гладких мышц (аниридия-подобный фенотип - врожденный мидриаз с фестончатым краем радужки, открытый аортальный проток, гипотония мочевого пузыря, сниженная перистальтика ЖКТ, легочная гипертензия, аневризмы грудной аорты, патологии церебральных сосудов - мутация в гене ACTA2) [28].

1.4. Этиология врожденной аниридии 1.4.1. Мутации в гене PAX6 Мутации в гене PAX6 приводят к врожденной аниридии [59]. По данным Hall и соавторов, мутации в гене PAX6 или его делеции составляют до 90 % случаев этого заболевания [53]. В большинстве случаев мутации в гене PAX6 при врожденной аниридии и других патологических фенотипах являются моноаллельными и имеют аутосомно-доминантный тип наследования [137]. Около 2/3 всех случаев врожденной аниридии являются наследственными, 1/3 - спорадическими [81]. В настоящий момент описано около 500 мутаций в гене PAX6 [32].

Около 96 % всех описанных мутаций являются интрагенными, Они наиболее часто встречаются в экзонах 5, 6, 8, 9, 10 и 11. Самым частым типом инграгенных мутаций PAX6 являются нонсенс-мутации (около 39 %), реже встречается сдвиг рамки считывания (27 %), мутации сайтов сплайсинга (15 %), миссенс-мутации (12 %), малые инсерции и делеции (small indels - 2 %) и мутации стоп-кодона с расширением С-конца пептида (C-terminal extensions, CTE - 2 %). Остальные 4 % мутаций составляют делеции всего гена и мутации в 5'- и 3'-регуляторных областях [32]. Наиболее частыми являются 4 нонсенсмутации: c.607C>T, p.Arg203* - 8 экзон, c.218C>T, p.Arg240* - 9 экзон, c.781C>T, p.Arg261* - 10 экзон, c.949C>T, p.Arg317* - 11 экзон [96]. Вместе они составляют более 20 % случаев всех мутаций и получили название

«горячих точек» [137]. Высокая частота мутаций c.607C>T, p.Arg203* связана с тем, что они локализуются в области так называемых CpG-островков, в которых цитозин часто находится в метилированном состоянии; дезаминирование метилированного цитозина приводит к образованию тимина - то есть к появлению мутации [45]. CpG-островки являются самым частым местом однонуклеотидных замен в человеческом геноме [98].

Помимо нонсенс-мутаций к формированию стоп кодона также приводят сдвиг рамки считывания и мутации сайтов сплайсинга. В результате того или иного вида мутаций преждевременный стоп-кодон (Premature termination-codon, PTC) в гене PAX6 формируется в 65 - 70 % случаев. Стоп-кодон приводит к преждевременной терминации трансляции с формированием усеченного нефункционального белка [96]. Однако предполагается и другой механизм развития гаплонедостаточности - нонсенс-опосредованный распад мРНК [25]. Мутации, приводящие к появлению стоп-кодона, приводят к типичному фенотипу врожденной аниридии [96].

Миссенс-мутации чаще происходят в парном домене, связывающем ДНК, что приводит к снижению способности PAX6 связываться с отдельными сайтами ДНК и стимулировать экспрессию таргетных генов [129]. Миссенс-мутации обычно ассоциированы с мягкими [52] или атипичными фенотипами: так, они составляют 70 % от всех случаев мутаций гена PAX6, не приводящих к аниридии [137] (при этом развивается микрофтальм, аномалии зрительного нерва, колобомы [37], изолированная гипоплазия центральной ямки [12], дисгенез переднего отрезка глаза [56]). Миссенс-мутации, затрагивающие Стерминальный субдомен (CTS) и изменяющие ДНК-связывающую активность изоформы PAX6(5a): c.227C>G, p.Pro76Arg и c.382C>T, p.Arg128Cys - приводят к гипоплазии центральной ямки без гипоплазии радужной оболочки [12] [132].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Суханова Нателла Вахтанговна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Соболев, Н.П. Оптико-реконструктивное лечение пациента с эссенциально-мезодермальной дистрофией радужки / Н.П. Соболев, С.А. Борзенок, М.А. Соболева [и др.] // Офтальмохирургия. - 2020. - №. 3. - C. 65-69.

2. Abouzeid, H. PAX6 aniridia and interhemispheric brain anomalies / H. Abouzeid, M.A. Youssef, N. ElShakankiri [et al.] // Molecular vision. - 2009. - Vol. 15. - P. 2074-2083.

3. Acharya, M. A complex regulatory network of transcription factors critical for ocular development and disease / M. Acharya, L.J. Huang, V.C. Fleisch [et al.] // Human molecular genetics. - 2011. - Vol. 20, № 8. - P. 1610-1624.

4. Adachi, M. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma / M. Adachi, C.J. Dickens, J. Hetherington [et al.] // Ophthalmology. - 1997. - Vol. 104, № 12. - P. 2121-2125.

5. Almousa, R. Intraocular pressure control with Ahmed glaucoma drainage device in patients with cicatricial ocular surface disease-associated or aniridia-related glaucoma / R. Almousa, D.B. Lake // International ophthalmology. - 2014. - Vol. 34, № 4. - P. 753-760.

6. Alzuhairy, S. A novel CYP1B1 mutation with congenital glaucoma and total aniridia / S. Alzuhairy, K.K. Abu-Amero, S. Al-Shahwan [et al.] // Ophthalmic genetics. - 2015. - Vol. 36, № 1. - P. 89-91.

7. Ansari, M. Genetic Analysis of 'PAX6-Negative' Individuals with Aniridia or Gillespie Syndrome / M. Ansari, J. Rainger, I.M. Hanson [et al.] // PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11, № 4. - e153757.

8. Aota, S.I. Pax6 autoregulation mediated by direct interaction of Pax6 protein with the head surface ectoderm-specific enhancer of the mouse Pax6 gene / S.I. Aota, N. Nakajima, R. Sakamoto [et al.] // Developmental biology. - 2003. - Vol. 257, № 1. -P. 1-13.

9. Arcot Sadagopan, K. Anirdia-like phenotype caused by 6p25 dosage aberrations / K. Arcot Sadagopan, G.T. Liu, J.E. Capasso [et al.] // American journal of medical genetics. Part A. - 2015. - Vol. 167A, № 3. - P. 524-528.

10. Arroyave, C.P. Use of glaucoma drainage devices in the management of glaucoma associated with aniridia / C.P. Arroyave, I.U. Scott, S.J. Gedde [et al.] // American journal of ophthalmology. - 2003. - Vol. 135, № 2. - P. 155-159.

11. Aryal, S. The cataract-linked RNA-binding protein Celf1 post-transcriptionally controls the spatiotemporal expression of the key homeodomain transcription factors Pax6 and Prox1 in lens development / S. Aryal, J. Viet, B.A.T. Weatherbee [et al.] // Human genetics. - 2020. - Vol. 139, № 12. - P. 1541-1554.

12. Azuma, N. PAX6 missense mutation in isolated foveal hypoplasia / N. Azuma, S. Nishina, H. Yanagisawa [et al.] // Nature genetics. - 1996. - Vol. 13, № 2. - P. 141-142.

13. Azuma, N. The Pax6 isoform bearing an alternative spliced exon promotes the development of the neural retinal structure / N. Azuma, K. Tadokoro, A. Asaka [et al.] // Human Molecular Genetics. - 2005. - Vol. 14, № 6. - P. 735-745.

14. Bakhtiari, P. Surgical and visual outcomes of the type I Boston Keratoprosthesis for the management of aniridic fibrosis syndrome in congenital aniridia / P. Bakhtiari, C. Chan, J.D. Welder [et al.] // American journal of ophthalmology. - 2012. - Vol. 153, № 5. - P. 967-971.

15. Bamiou, D.E. Auditory interhemispheric transfer deficits, hearing difficulties, and brain magnetic resonance imaging abnormalities in children with congenital aniridia due to PAX6 mutations / D.E. Bamiou, S.L. Free, S. M. Sisodiya [et al.] // Archives of pediatrics & adolescent medicine. - 2007. - Vol. 161, №2 5. - P. 463-469.

16. Berry, F.B. Functional interactions between FOXC1 and PITX2 underlie the sensitivity to FOXC1 gene dose in Axenfeld-Rieger syndrome and anterior segment dysgenesis / F.B. Berry, M.A. Lines, J.M. Oas [et al.] // Human Molecular Genetics.

- 2006. - Vol. 15, № 6. - P. 905-919.

17. Bhatia, S. Disruption of autoregulatory feedback by a mutation in a remote, ultraconserved PAX6 enhancer causes aniridia / S. Bhatia, H. Bengani, M. Fish [et al.] // American journal of human genetics. - 2013. - Vol. 93, № 6. - P. 1126-1134.

18. Bhatia, S. A survey of ancient conserved non-coding elements in the PAX6 locus reveals a landscape of interdigitated cis-regulatory archipelagos / S. Bhatia, J. Monahan, V. Ravi [et al.] // Developmental biology. - 2014. - Vol. 387, № 2. - P. 214-228.

19. Blake, E.M. The surgical treatment of glaucoma complicating congenital aniridia / E.M. Blake // Transactions of the American Ophthalmological Society. - 1952. -Vol. 50. - P. 47-53.

20. Blanco-Kelly, F. Improving molecular diagnosis of aniridia and WAGR syndrome using customized targeted array-based CGH / F. Blanco-Kelly, M. Palomares, E. Vallespin [et al.] // PloS one. - 2017. - Vol. 12, № 2. - e0172363.

21. Bloom, J. Anatomy, Head and Neck, Eye Iris Sphincter Muscle [Электронный ресурс] / J. Bloom, M. Motlagh, C.N. Czyz // StatPearls. - 2021. - Режим доступа: https : //www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532252/.

22. Bobilev, A.M. Assessment of PAX6 alleles in 66 families with aniridia / A.M. Bobilev, M.E. Mcdougal, W.L. Taylor [et al.] // Clinical genetics. - 2016. - Vol. 89, № 6. - P. 669-677.

23. Brémond-Gignac, D. Combination of WAGR and Potocki-Shaffer contiguous deletion syndromes in a patient with an 11p11.2-p14 deletion / D. Brémond-Gignac, J.A. Crolla, A. Guichet [et al.] // European journal of human genetics : EJHG. - 2005.

- Vol. 13, № 4. - P. 409-413.

24. Calvâo-Pires, P. Congenital Aniridia: Clinic, Genetics, Therapeutics, and Prognosis / P. Calvâo-Pires, R. Santos-Silva, R., F. Falcâo-Reis [et al.] // International scholarly research notices. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-10.

25. Celik, A. NMD: At the crossroads between translation termination and ribosome recycling / A. Celik, S. Kervestin, A. Jacobson // Biochimie. - 2015. - Vol. 114. - P. 2-9.

26. Chang, R.Q. Type II Peter's anomaly with histopathological proof: a case report / R.Q. Chang, Y. Du, X.J. Zhu [et al.] // BMC ophthalmology. - 2017. - Vol. 17, № 1. - P. 110.

27. Chauhan, B.K. Case series: Pyramidal cataracts, intact irides and nystagmus from three novel PAX6 mutations / B.K. Chauhan, A. Medsinge, M.P. Baumgartner [et al.] // American journal of ophthalmology case reports. - 2018. - Vol. 10. - P. 172179.

28. Chen, S.N. Multisystem smooth muscle dysfunction syndrome in a Chinese girl: A case report and review of the literature / S.N. Chen, Y.Q. Wang, C.L. Hao [et al.] // World Journal of Clinical Cases. - 2019. - Vol. 7, № 24. - P. 4355-4365.

29. Chen, T.C. Goniosurgery for prevention of aniridic glaucoma / T.C. Chen, D.S. Walton // Archives of ophthalmology. - 1999. - Vol. 117, № 9. - P. 1144-1148.

30. Crawford, A. Iris reconstruction: A perspective on the modern surgical armamentarium. / A. Crawford, S. Freundlich, J. Zhang [et al.] // Oman Journal of Ophthalmology. - 2021. - Vol. 14, № 2. - P. 69-73.

31. Crolla, J.A. Frequent chromosome aberrations revealed by molecular cytogenetic studies in patients with aniridia / J.A. Crolla, V. Van Heyningen // American journal of human genetics. - 2002. - Vol. 71, № 5. - P. 1138-1149.

32. Cunha, D.L. The Spectrum of PAX6 Mutations and Genotype-Phenotype Correlations in the Eye / D.L. Cunha, G. Arno, M. Corton [et al.] // Genes. - 2019. -Vol. 10, № 12 - P. 1050.

33. Cvekl, A. PAX6: 25th anniversary and more to learn / A. Cvekl, P. Callaerts // Experimental eye research. - 2017. - Vol. 156. - P. 10-21.

34. D'Oria, F. Crystalline lens alterations in congenital aniridia / F. D'Oria, R. Barraquer, J.L. Alio // Archivos de la Sociedad Espanola de Oftalmologia. - 2021. -Vol. 96. - P. 38-51.

35. Davis-Silberman, N. Iris development in vertebrates; genetic and molecular considerations / N. Davis-Silberman, R. Ashery-Padan // Brain research. - 2008. -Vol. 1192. - P. 17-28.

36. De Silva, D. Gillespie syndrome in a South Asian child: a case report with confirmation of a heterozygous mutation of the ITPR1 gene and review of the clinical and molecular features / D. De Silva, K.A. Williamson, K.C. Dayasiri [et al.] // BMC pediatrics. - 2018. - Vol. 18, № 1. - P. 308.

37. Deml, B. Novel mutations in PAX6, OTX2 and NDP in anophthalmia, microphthalmia and coloboma / B. Deml, L.M. Reis, E. Lemyre [et al.] // European journal of human genetics : EJHG. - 2016. - Vol. 24, № 4. - P. 535-541.

38. Dubey, S.K. Mutational analysis and genotype-phenotype correlations in southern Indian patients with sporadic and familial aniridia / S.K. Dubey, N.

Mahalaxmi, P. Vijayalakshmi [et al.] // Molecular Vision. - 2015. - Vol. 21. - P. 8897.

39. Edén, U. Epidemiology of aniridia in Sweden and Norway / U. Edén, D. Iggman, R. Riise [et al.] // Acta ophthalmologica. - 2008. - Vol. 86, № 7. - P. 727-729.

40. Enguix-Riego, M.V. Identification of different mechanisms leading to PAX6 down-regulation as potential events contributing to the onset of Hirschsprung disease / M.V. Enguix-Riego, A. Torroglosa, R.M. Fernández [et al.] // Scientific Reports 2016 6:1. - 2016. - Vol. 6, № 1. - P. 1-10.

41. Epstein, J.A. Two independent and interactive DNA-binding subdomains of the Pax6 paired domain are regulated by alternative splicing / J.A. Epstein, T. Glaser, J. Cai [et al.] // Genes & development. - 1994. - Vol. 8, № 17. - P. 2022-2034.

42. Ferreira, M.A.T. WAGRO syndrome: a rare genetic condition associated with aniridia and additional ophthalmologic abnormalities / M.A.T. Ferreira, I.G. de Almeida Júnior, D.K. Kuratani [et al.] // Arquivos brasileiros de oftalmologia. - 2019.

- Vol. 82, № 4. - P. 336-338.

43. Filatova, A.Y. Functional reassessment of PAX6 single nucleotide variants by in vitro splicing assay / A.Y. Filatova, T.A. Vasilyeva, A.V. Marakhonov [et al.] // European journal of human genetics : EJHG. - 2019. - Vol. 27, № 3. - P. 488-493.

44. Fischbach, B.V. WAGR syndrome: a clinical review of 54 cases / B.V. Fischbach, K.L. Trout, J. Lewis [et al.] // Pediatrics. - 2005. - Vol. 116, № 4. - P. 984-988.

45. Fryxell, K.J. CpG mutation rates in the human genome are highly dependent on local GC content / K.J. Fryxell, W.J. Moon // Molecular biology and evolution. - 2005.

- Vol. 22, № 3. - P. 650-658.

46. Glaser, T. PAX6 gene dosage effect in a family with congenital cataracts, aniridia, anophthalmia and central nervous system defects / T. Glaser, L. Jepeal, J.G. Edwards [et al.] // Nature genetics. - 1994. - Vol. 7, № 4. - P. 463-471.

47. Glaser, T. Genomic structure, evolutionary conservation and aniridia mutations in the human PAX6 gene / T. Glaser, D.S. Walton, R.L. Maas // Nature genetics. -1992. - Vol. 2, № 3. - P. 232-239.

48. Gomes, J.A.P. Recurrent keratopathy after penetrating keratoplasty for aniridia / J.A.P. Gomes, R.C. Eagle, A.K.G.D.P. Gomes [et al.] // Cornea. - 1996. - Vol. 15, № 5. - P. 457-462.

49. Gramer, E. Glaucoma and frequency of ocular and general diseases in 30 patients with aniridia: a clinical study / E. Gramer, C. Reiter, G. Gramer // European journal of ophthalmology. - 2012. - Vol. 22, № 1. - P. 104-110.

50. Graw, J. Eye development / J. Graw // Current topics in developmental biology.

- 2010. - Vol. 90, № C. - P. 343-386.

51. Gregory-Evans, C.Y. Postnatal manipulation of Pax6 dosage reverses congenital tissue malformation defects / C.Y. Gregory-Evans, X. Wang, K.M. Wasan [et al.] // The Journal of Clinical Investigation. - 2014. - Vol. 124, № 1. - P. 111-116.

52. Grenskov, K. Mutational analysis of PAX6: 16 novel mutations including 5 missense mutations with a mild aniridia phenotype / K. Grenskov, T. Rosenberg, A. Sand [et al.] // European journal of human genetics : EJHG. - 1999. - Vol. 7, № 3. -P. 274-286.

53. Hall, H.N.The genetic architecture of aniridia and Gillespie syndrome / H.N. Hall, K.A. Williamson, D.R. FitzPatrick // Human genetics. - 2019. - Vol. 138, № 89. - P. 881-898.

54. Han, J.C. Brain-derived neurotrophic factor and obesity in the WAGR syndrome / J.C. Han, Q.-R. Liu, M. Jones [et al.] // The New England journal of medicine. -2008. - Vol. 359, № 9. - P. 918-927.

55. Hanson, I.M. PAX6 and congenital eye malformations / I.M. Hanson // Pediatric research. - 2003. - Vol. 54, № 6. - P. 791-796.

56. Hanson, I.M. Mutations at the PAX6 locus are found in heterogeneous anterior segment malformations including Peters' anomaly / I.M. Hanson, J.M. Fletcher, T. Jordan [et al.] // Nature genetics. - 1994. - Vol. 6, № 2. - P. 168-173.

57. Hasani, H. Keratopigmentation: a comprehensive review / H. Hasani, A. Es'haghi, S. Rafatnia [et al.] // Eye (London, England). - 2020. - Vol. 34, № 6. - P. 1039-1046.

58. Hastie, N.D. Wilms' tumour 1 (WT1) in development, homeostasis and disease / N.D. Hastie // Development (Cambridge, England). - 2017. - Vol. 144, № 16. - P. 2862-2872.

59. Hingorani, M. Aniridia / M. Hingorani, I. Hanson, V. Van Heyningen // European journal of human genetics: EJHG. - 2012. - Vol. 20, № 10. - P. 10111017.

60. Hingorani, M. Ocular abnormalities in Alagille syndrome / M. Hingorani, K.K. Nischal, A. Davies [et al.] // Ophthalmology. - 1999. - Vol. 106, № 2. - P. 330-337.

61. Hingorani, M. Detailed ophthalmologic evaluation of 43 individuals with PAX6 mutations / M. Hingorani, K.A. Williamson, A.T. Moore [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2009. - Vol. 50, № 6. - P. 2581-2590.

62. Hoguet, A. Serious ocular complications of cosmetic iris implants in 14 eyes / A. Hoguet, D. Ritterband, R. Koplin [et al.] // Journal of cataract and refractive surgery. - 2012. - Vol. 38, № 3. - P. 387-393.

63. Ihnatko, R. Congenital Aniridia and the Ocular Surface / R. Ihnatko, U. Eden, P. Fagerholm [et al.] // The ocular surface. - 2016. - Vol. 14, № 2. - P. 196-206.

64. Ito, Y.A. Severe molecular defects of a novel FOXC1 W152G mutation result in aniridia / Y.A. Ito, T.K. Footz, F.B. Berry [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2009. - Vol. 50, № 8. - P. 3573-3579.

65. Jastaneiah, S. Association of aniridia and dry eyes / S. Jastaneiah, A.A. Al-Rajhi // Ophthalmology. - 2005. - Vol. 112, № 9. - P. 1535-1540.

66. Jesina, D. Alagille Syndrome: An Overview / D. Jesina // Neonatal network: NN. - 2017. - Vol. 36, № 6. - P. 343-347.

67. Jin, X. A novel variant in PAX6 as the cause of aniridia in a Chinese family / X. Jin, W. Liu, L. Qv [et al.] // BMC ophthalmology. - 2021. - Vol. 21, № 1.

68. Kammandel, B. Distinct cis-essential modules direct the time-space pattern of the Pax6 gene activity / B. Kammandel, K. Chowdhury, A. Stoykova [et al.] // Developmental biology. - 1999. - Vol. 205, № 1. - P. 79-97.

69. Khaw, P.T. Aniridia / P.T. Khaw, D. Walton, E. Maul // Journal of glaucoma. -2002. - Vol. 11, № 2. - P. 164-168.

70. Kleinjan, D.A. Long-range downstream enhancers are essential for Pax6 expression / D.A. Kleinjan, A. Seawright, S. Mella [et al.] // Developmental biology.

- 2006. - Vol. 299, № 2. - P. 563-581.

71. Kleinjan, D.A. Aniridia-associated translocations, DNase hypersensitivity, sequence comparison and transgenic analysis redefine the functional domain of PAX6 / D.A. Kleinjan, A. Seawright, A. Schedl [et al.] // Human molecular genetics. - 2001.

- Vol. 10, № 19. - P. 2049-2059.

72. Kloss, B.A.V. Analysis of FOXD3 sequence variation in human ocular disease / B.A.V. Kloss, L.M. Reis, D. Bremond-Gignac [et al.] // Molecular Vision. - 2012. -Vol. 18. - P. 1740-1749.

73. Kopp, J. Chronic Kidney Disease in WAGR Syndrome [Электронный ресурс] / J. Kopp, K. Trout // - Режим доступа: https://wagr.org/files/galleries/Chronic_Kidney_Disease_in_WAGR_Syndrome.pdf

74. Kremer, I. Results of penetrating keratoplasty in aniridia / I. Kremer, R.K. Rajpal, C.J. Rapuano [et al.] // American Journal of Ophthalmology. - 1993. - Vol. 115, № 3. - P. 317-320.

75. Lagali, N. Early phenotypic features of aniridia-associated keratopathy and association with PAX6 coding mutations / N. Lagali, B. Wowra, F.N. Fries [et al.] // The ocular surface. - 2020. - Vol. 18, № 1. - P. 130-140.

76. Lagali, N. PAX6 Mutational Status Determines Aniridia-Associated Keratopathy Phenotype / N. Lagali, B. Wowra, F.N. Fries [et al.] // Ophthalmology. -2020. - Vol. 127, № 2. - P. 273-275.

77. Landsend, E.C.S. Congenital aniridia - A comprehensive review of clinical features and therapeutic approaches / E.C.S. Landsend, N. Lagali, T.P. Utheim // Survey of ophthalmology. - 2021. - Vol. 66, № 6. - P. 1031-1050.

78. Landsend, E.C.S. Meibomian gland dysfunction and keratopathy are associated with dry eye disease in aniridia / E.C.S. Landsend, H.R. Pedersen, 0.A.Utheim [et al.] // The British journal of ophthalmology. - 2019. - Vol. 103, № 1. - P. 119-124.

79. Landsend, E.C.S. The Level of Inflammatory Tear Cytokines is Elevated in Congenital Aniridia and Associated with Meibomian Gland Dysfunction / E.C.S. Landsend, 0.A. Utheim, H.R. Pedersen [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2018. - Vol. 59, № 5. - P. 2197-2204.

80. Lang, S.J. Long-term results of allogenic penetrating limbo-keratoplasty: 20 years of experience / S.J. Lang, D. Böhringer, G. Geerling [et al.] // Eye (London, England). - 2017. - Vol. 31, № 3. - P. 372-378.

81. Lee, H. Aniridia: current pathology and management / H. Lee, R. Khan, M. O'keefe // Acta ophthalmologics - 2008. - Vol. 86, № 7. - P. 708-715.

82. Lee, H.J. A review of the clinical and genetic aspects of aniridia / H.J. Lee, K.A. Colby // Seminars in ophthalmology. - 2013. - Vol. 28, № 5-6. - P. 306-312.

83. Li, X. MiR-433 inhibits retinoblastoma malignancy by suppressing Notch1 and PAX6 expression / X. Li, L. Yang, T. Shuai [et al.] // Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie. - 2016. - Vol. 82. - P. 247-255.

84. Lim, H.T. PAX6 aniridia syndrome: clinics, genetics, and therapeutics / H.T. Lim, D.H. Kim, H. Kim // Current opinion in ophthalmology. - 2017. - Vol. 28, №2 5.

- P. 436-447.

85. Lim, H.T. Comparison between aniridia with and without PAX6 mutations: clinical and molecular analysis in 14 Korean patients with aniridia / H.T. Lim, E.J. Seo, G.H. Kim [et al.] // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119, № 6. - P. 1258-1264.

86. Liu, X. Nonsense suppression induced readthrough of a novel PAX6 mutation in patient-derived cells of congenital aniridia / X. Liu, Y. Zhang, B. Zhang [et al.] // Molecular Genetics & Genomic Medicine. - 2020. - Vol. 8, № 5. - e1198.

87. López-García, J.S. Severe limbal deficiency treated by combined limbal allograft and amniotic membrane transplantation / J.S. López-García, L. Rivas, I. García-Lozano // Archivos de la Sociedad Espanola de Oftalmología. - 2005. - Vol. 80, № 7.

- P. 405-412.

88. López-García, J.S. Autologous serum eyedrops in the treatment of aniridic keratopathy / J.S. López-García, L. Rivas, I. García-Lozano [et al.] // Ophthalmology.

- 2008. - Vol. 115, № 2. - P. 262-267.

89. Massagué, J. Smad transcription factors / J. Massagué, J. Seoane, D. Wotton // Genes & development. - 2005. - Vol. 19, № 23. - P. 2783-2810.

90. Mayer, K.L. Keratopathy in congenital aniridia / K.L. Mayer, M.L. Nordlund, G.S. Schwartz [et al.] // The ocular surface. - 2003. - Vol. 1, № 2. - P. 74-79.

91. Mc Glacken-Byrne, A.B. High-resolution iris and retinal imaging in multisystemic smooth muscle dysfunction syndrome due to a novel Asn117Lys substitution in ACTA2: a case report / A.B. Mc Glacken-Byrne, D. Prentice, D. Roshandel [et al.] // BMC ophthalmology. - 2020. - Vol. 20, № 1.

92. McCulley, T.J. Aniridia and optic nerve hypoplasia / T.J. McCulley, K. Mayer, S.S. Dahr [et al.] // Eye (London, England). - 2005. - Vol. 19, № 7. - P. 762-764.

93. McEntagart, M. A Restricted Repertoire of De Novo Mutations in ITPR1 Cause Gillespie Syndrome with Evidence for Dominant-Negative Effect / M. McEntagart, K.A. Williamson, J.K. Rainger [et al.] // American journal of human genetics. - 2016.

- Vol. 98, № 5. - P. 981-992.

94. Miesfeld, J.B. Eye organogenesis: A hierarchical view of ocular development / J.B. Miesfeld, N.L. Brown // Current topics in developmental biology. - 2019. - Vol. 132. - P. 351-393.

95. Mitchell, T.N. Polymicrogyria and absence of pineal gland due to PAX6 mutation / T.N. Mitchell, S.L. Free, K.A. Williamson [et al.] // Annals of neurology. - 2003. - Vol. 53, № 5. - P. 658-663.

96. Moosajee, M. PAX6-Related Aniridia [Электронный ресурс] / M. Moosajee, M. Hingorani, A.T. Moore // GeneReviews®. - 2018. - Режим доступа: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK 1360/.

97. Moshirfar, M. Aniridic Fibrosis Syndrome [Электронный ресурс] / M. Moshirfar, J. Hastings, Y. Ronquillo // StatPearls - NCBI Bookshelf. - 2021. - Режим доступа: https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554536/.

98. Nachman, M.W. Estimate of the mutation rate per nucleotide in humans / M.W. Nachman, S.L. Crowell // Genetics. - 2000. - Vol. 156, № 1. - P. 297-304.

99. Nelson, L.B. Aniridia. A review / L.B. Nelson, G.L. Spaeth, T.S. Nowinski [et al.] // Survey of ophthalmology. - 1984. - Vol. 28, № 6. - P. 621-642.

100. Nickel, J. Specification of BMP Signaling / J. Nickel, T.D. Mueller // Cells. -2019. - Vol. 8, № 12. - P. 1579.

101. Nishi, M. A case of novel de novo paired box gene 6 (PAX6) mutation with early-onset diabetes mellitus and aniridia / M. Nishi, M. Sasahara, T. Shono [et al.] // Diabetic medicine : a journal of the British Diabetic Association. - 2005. - Vol. 22, № 5. - P. 641-644.

102. Nishina, S. PAX6 expression in the developing human eye / S. Nishina, S. Kohsaka, Y. Yamaguchi [et al.] // The British Journal of Ophthalmology. - 1999. -Vol. 83, № 6. - P. 723-727.

103. Park, S.H. Clinical Features of Korean Patients with Congenital Aniridia / S.H. Park, Y.G. Park, M.Y. Lee [et al.] // Korean Journal of Ophthalmology. - 2010. - Vol. 24, № 5. - P. 291-296.

104. Pedersen, H.R. Color Vision in Aniridia / H.R. Pedersen, L.A. Hagen, E.C.S. Landsend [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2018. - Vol. 59, № 5. - P. 2142-2152.

105. Peralta, R.J. The clinical characterization and surgical correction of blepharoptosis associated with congenital aniridia / R.J. Peralta, R.C. Kersten, E.J. Holland [et al.] // Ophthalmic plastic and reconstructive surgery. - 2015. - Vol. 31, № 1. - P. 38-42.

106. Perez, Y. Isolated foveal hypoplasia with secondary nystagmus and low vision is associated with a homozygous SLC38A8 mutation / Y. Perez, L. Gradstein, H. Flusser [et al.] // European Journal of Human Genetics. - 2014. - Vol. 22, № 5. - P. 703-706.

107. Perveen, R. Phenotypic variability and asymmetry of Rieger syndrome associated with PITX2 mutations / R. Perveen, I.C. Lloyd, J. Clayton-Smith [et al.] // Investigative Ophthalmology and Visual Science. - 2000. - Vol. 41, № 9. - P. 24562460.

108. Plaisancie, J. Implication of non-coding PAX6 mutations in aniridia / J. Plaisancie, M. Tarilonte, P. Ramos [et al.] // Human genetics. - 2018. - Vol. 137, № 10. - P. 831-846.

109. Ramaesh, K. Evolving concepts on the pathogenic mechanisms of aniridia related keratopathy / K. Ramaesh, T. Ramaesh, G.N. Dutton [et al.] // The international journal of biochemistry & cell biology. - 2005. - Vol. 37, № 3. - P. 547-557.

110. Reinhard, T. Black diaphragm aniridia intraocular lens for congenital aniridia: long-term follow-up / T. Reinhard, S. Engelhardt, R. Sundmacher // Journal of cataract and refractive surgery. - 2000. - Vol. 26, № 3. - P. 375-381.

111. Rixen, J.J. Treatment of aniridia with Boston type I keratoprosthesis / J.J. Rixen, A.W. Cohen, A.S. Kitzmann [et al.] // Cornea. - 2013. - Vol. 32, № 7. - P. 947-950.

112. Robinson, D.O. Genetic analysis of chromosome 11p13 and the PAX6 gene in a series of 125 cases referred with aniridia / D.O. Robinson, R.J. Howarth, K.A. Williamson [et al.] // American journal of medical genetics. Part A. - 2008. - Vol. 146A, № 5. - P. 558-569.

113. Roulez, F.M.J. Congenital fixed dilated pupils due to ACTA2- multisystemic smooth muscle dysfunction syndrome / F.M.J. Roulez, F. Faes, P. Delbeke [et al.] // Journal of neuro-ophthalmology: the official journal of the North American Neuro-Ophthalmology Society. - 2014. - Vol. 34, № 2. - P. 137-143.

114. Sadagopan, A.K. Anirdia-like phenotype caused by 6p25 dosage aberrations / A.K. Sadagopan, G.T. Liu, J.E. Capasso [et al.] // American journal of medical genetics. - 2015. - Vol. 167A, № 3. - P. 524-528.

115. Samant, M. Congenital aniridia: etiology, manifestations and management / M. Samant, B.K. Chauhan, K.L. Lathrop [et al.] // Expert review of ophthalmology. -2016. - Vol. 11, № 2. - P. 135-144.

116. Schneider, S. Thinning of the anterior capsule associated with congenital aniridia / S. Schneider, R.H. Osher, S.E. Burk [et al.] // Journal of cataract and refractive surgery. - 2003. - Vol. 29, № 3. - P. 523-525.

117. Seifi, M. Axenfeld-Rieger syndrome / M. Seifi, M.A. Walter // Clinical genetics. - 2018. - Vol. 93, № 6. - P. 1123-1130.

118. Shaham, O. Pax6: a multi-level regulator of ocular development / O. Shaham, Y. Menuchin, C. Farhy [et al.] // Progress in retinal and eye research. - 2012. - Vol. 31, № 5. - P. 351-376.

119. Sharan, S. Elliptical anterior iris stromal defects associated with PAX6 gene sequence changes / S. Sharan, F. Mirzayans, T. Footz [et al.] // Journal of AAPOS : the official publication of the American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus. - 2008. - Vol. 12, № 4. - P. 340-343.

120. Shinawi, M. 11p14.1 microdeletions associated with ADHD, autism, developmental delay, and obesity / M. Shinawi, T. Sahoo, B. Maranda [et al.] // American journal of medical genetics. Part A. - 2011. - Vol. 155A, № 6. - P. 12721280.

121. Silva, L. The iridocorneal endothelial syndrome / L. Silva, A. Najafi, Y. Suwan [et al.] // Survey of ophthalmology. - 2018. - Vol. 63, № 5. - P. 665-676.

122. Simpson, I.T. Pax6; a pleiotropic player in development / I.T. Simpson, D.J. Price // BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology. - 2002. - Vol. 24, № 11. - P. 1041-1051.

123. Singh, B. Clinical manifestations of congenital aniridia / B. Singh, A. Mohamed, S. Chaurasia [et al.] // Journal of pediatric ophthalmology and strabismus. - 2014. - Vol. 51, № 1. - P. 59-62.

124. Singh, S. Missense mutation at the C-terminus of PAX6 negatively modulates homeodomain function / S. Singh, L.Y. Chao, R. Mishra [et al.] // Human molecular genetics. - 2001. - Vol. 10, № 9. - P. 911-918.

125. Sisodiya, S.M. PAX6 haploinsufficiency causes cerebral malformation and olfactory dysfunction in humans / S.M. Sisodiya, S.L. Free, K.A. Williamson [et al.] // Nature genetics. - 2001. - Vol. 28, № 3. - P. 214-216.

126. Skeens, H.M. Congenital aniridia variant: minimally abnormal irides with severe limbal stem cell deficiency / H.M. Skeens, B.P. Brooks, E.J. Holland // Ophthalmology. - 2011. - Vol. 118, № 7. - P. 1260-1264.

127. Solomon, B.D. Compound heterozygosity for mutations in PAX6 in a patient with complex brain anomaly, neonatal diabetes mellitus, and microophthalmia / B.D. Solomon, D.E. Pineda-Alvarez, J.Z. Balog [et al.] // American journal of medical genetics. Part A. - 2009. - Vol. 149A, № 11. - P. 2543-2546.

128. Syrimis, A. Aniridia due to a novel microdeletion affecting PAX6 regulatory enhancers: case report and review of the literature / A. Syrimis, N. Nicolaou, A. Alexandrou [et al.] // Journal of Genetics. - 2018. - Vol. 97, № 2. - P. 555-562.

129. Tang, H.K. Functional analysis of paired box missense mutations in the PAX6 gene / H.K. Tang, L.Y. Chao, G.F. Saunders // Human molecular genetics. - 1997. -Vol. 6, № 3. - P. 381-386.

130. Tang, H.K. Dissection of the transactivation function of the transcription factor encoded by the eye developmental gene PAX6 / H.K. Tang, S. Singh, S., G.F. Saunders // The Journal of biological chemistry. - 1998. - Vol. 273, № 13. - P. 72107221.

131. Tarilonte, M. Parental Mosaicism in PAX6 Causes Intra-Familial Variability: Implications for Genetic Counseling of Congenital Aniridia and Microphthalmia / M. Tarilonte, M. Morin, P. Ramos [et al.] // Frontiers in genetics. - 2018. - Vol. 9. - P. 479.

132. Thomas, S. Autosomal-dominant nystagmus, foveal hypoplasia and presenile cataract associated with a novel PAX6 mutation / S. Thomas, M.G. Thomas, C. Andrews [et al.] // European journal of human genetics : EJHG. - 2014. - Vol. 22, № 3. - P. 344-349.

133. Tremblay, F. Effects of PAX6 mutations on retinal function: an electroretinographic study / F. Tremblay, S.K. Gupta, I. De Becker [et al.] // American journal of ophthalmology. - 1998. - Vol. 126, № 2. - P. 211-218.

134. Tripathy, K. Aniridia [Электронный ресурс] / K. Tripathy, B. Salini // StatPearls. - 2021. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538133/.

135. Tsai, J.H. A progressive anterior fibrosis syndrome in patients with postsurgical congenital aniridia / J.H. Tsai, J.M. Freeman, C.C. Chan [et al.] // American journal of ophthalmology. - 2005. - Vol. 140, № 6. - P. 1075-1079.

136. Tzavlaki, K. TGF-P Signaling / K. Tzavlaki, A. Moustakas // Biomolecules. -2020. - Vol. 10, № 3. - P. 487-525.

137. Tzoulaki, I. PAX6 mutations: genotype-phenotype correlations / I. Tzoulaki,

1.M.S. White, I.M. Hanson // BMC genetics. - 2005. - Vol. 6, № 27.

138. Vasilyeva, T.A. Molecular analysis of patients with aniridia in Russian Federation broadens the spectrum of PAX6 mutations / T.A. Vasilyeva, A.A. Voskresenskaya, B. Kasmann-Kellner [et al.] // Clinical genetics. - 2017. - Vol. 92, № 6. - P. 639-644.

139. Vasilyeva, T.A. Molecular analysis of patients with aniridia in Russian Federation broadens the spectrum of PAX6 mutations / T.A. Vasilyeva, A.A. Voskresenskaya, B. Kasmann-Kellner [et al.] // Clinical genetics. - 2017. - Vol. 92, № 6. - P. 639-644.

140. Walkden, A. Iridocorneal endothelial syndrome: clinical perspectives / A. Walkden, L. Au // Clinical ophthalmology (Auckland, N.Z.). - 2018. - Vol. 12. - P. 657-664.

141. Walton, D.S. Aniridic glaucoma: The results of gonio-surgery to prevent and treat this problem / D.S. Walton // Transactions of the American Ophthalmological Society. - 1986. - Vol. 84. - P. 59-68.

142. Wang, X. A mouse model of aniridia reveals the in vivo downstream targets of Pax6 driving iris and ciliary body development in the eye / X. Wang, X. Shan, C.Y. Gregory-Evans // Biochimica et biophysica acta. Molecular basis of disease. - 2017.

- Vol. 1863, № 1. - P. 60-67.

143. Wawrocka, A. PAX6 3' deletion in a family with aniridia / A. Wawrocka, B. Budny, S. Debicki [et al.] // Ophthalmic genetics. - 2012. - Vol. 33, № 1. - P. 44-48.

144. Wawrocka, A. The genetics of aniridia - simple things become complicated / A. Wawrocka, M.R. Krawczynski // Journal of applied genetics. - 2018. - Vol. 59, №

2. - P. 151-159.

145. Wiggins, R.E. The results of glaucoma surgery in aniridia / R.E. Wiggins, K.F. Tomey // Archives of ophthalmology. - 1992. - Vol. 110, № 4. - P. 503-505.

146. Willcock, C. Congenital iris ectropion as an indicator of variant aniridia / C. Willcock, J. Grigg, M. Wilson [et al.] // The British journal of ophthalmology. - 2006.

- Vol. 90, № 5. - P. 658-659.

147. Wu, L. Abnormalities of ERG in congenital aniridia. / L. Wu, Q. Ma, Y. Chen [et al.] // Yan ke xue bao = Eye science / «Yan ke xue bao» bian ji bu. - 1991. - Vol. 7, № 3. - P. 151-152.

148. Xu, P.X. Regulation of Pax6 expression is conserved between mice and flies / P.X. Xu, X. Zhang, S. Heaney [et al.] // Development. - 1999. - Vol. 126, № 2. - P. 383-395.

149. Xu, Z.P. Transcriptional regulation of the human PAX6 gene promoter / Z.P. Xu, G.F. Saunders // The Journal of biological chemistry. - 1997. - Vol. 272, № 6. -P. 3430-3436.

150. Yamamoto, Y. Family with aniridia, microcornea, and spontaneously reabsorbed cataract / Y. Yamamoto, S. Hayasaka, T. Setogawa // Archives of ophthalmology (Chicago, Ill.: 1960). - 1988. - Vol. 106, № 4. - P. 502-504.

151. Yuan, S.M. a-Smooth Muscle Actin and ACTA2 Gene Expressions in Vasculopathies / S.M. Yuan // Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery. - 2015. -Vol. 30, № 6. - P. 644-649.

152. Zhang, X. Variants in TRIM44 Cause Aniridia by Impairing PAX6 Expression / X. Zhang, G. Qin, G. Chen [et al.] // Human mutation. - 2015. - Vol. 36, № 12. - P. 1164-1167.

153. Zhang, X. Large novel deletions detected in Chinese families with aniridia: Correlation between genotype and phenotype / X. Zhang, Q. Zhang, Y. Tong [et al.] // Molecular Vision. - 2011. - Vol. 17. - P. 548-557.

154. Zhao, Y. Cytochrome P450 1B1 and Primary Congenital Glaucoma / Y. Zhao, C.M. Sorenson, N. Sheibani // Journal of ophthalmic & vision research. - 2015. - Vol. 10, № 1. - P. 60-67.