Клинико-фармакологические подходы к решению проблемы полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук ДАНИЛИНА, Кристина Сергеевна

• ДАНИЛИНА, Кристина Сергеевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук ДАНИЛИНА, Кристина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 5

Актуальность темы 5

Степень разработанности темы 7

Цель работы 8

Задачи исследования 9

Научная новизна результатов исследования 9

Теоретическая и практическая значимость работы 10

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности 11

Методология и методы исследования 11

Основные положения, выносимые на защиту 12

Личный вклад соискателя 13

Степень достоверности и апробация результатов 13

Структура и объем диссертации 14

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 15

1.1. Особенности применения лекарственных средств у пациентов пожилого и старческого возраста 1 5

1.2. Полипрагмазия в стационаре: эпидемиология и клинические последствия 17

1.3. Современные методы борьбы с полипрагмазией 20

1.4. Межлекарственные взаимодействия как причина неблагоприятных побочных реакций у больных с полипрагмазией 26

1.5. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств у пациентов пожилого и старческого возраста 31

1.6. Методы оценки активности изоферментов СУР450 42 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 50

2.1. Дизайн исследования 50

2.1.1. Общая схема исследования 50

2.1.2. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначения потенциально опасных комбинаций лекарственных средств у пациентов старше 65 лет 51

2.1.3. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначения потенциально не рекомендуемых лекарственных средств пациентам старше 65 лет по критериям Бирса 53

2.1.4. Дизайн фармакоэпидемиологического исследования частоты назначения потенциально не рекомендуемых лекарственных средств пациентам старше 65 лет по критериям STOPP/START 54

2.1.5. Дизайн исследования по оценке активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста по сравнению со здоровыми добровольцами молодого возраста 54

2.2. Методы 56

2.2.1. Методика оценки активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 56

2.2.2. Данные о лекарственном препарате, применяемом в ходе исследования по оценке активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 57

2.2.3. Статистическая обработка результатов 57 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ 59

3.1. Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты назначения потенциально опасных комбинаций лекарственных средств у пациентов старше 65 лет 59

3.2. Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты применения лекарственных средств, не рекомендуемых для использования у пациентов старше 65 лет по критериям Бирса 64

3.3. Фармакоэпидемиологическое исследование по оценке частоты применения лекарственных средств, не рекомендуемых для использования у пациентов старше

65 лет по критериям STOPP/START 67

3.4. Сопоставление активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста и у здоровых добровольцев молодого

возраста 70

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 79

ВЫВОДЫ 97

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 99

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ 100

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 101

ПРИЛОЖЕНИЯ 116 Приложение А. Критерии Бирса Американской геронтологической ассоциации 116

Приложение Б. Критерии STOPP/START 132

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

На сегодняшний день в развитых странах существенной экономической и медицинской проблемой является старение населения. Согласно прогнозам ООН, к 2050 году 22% населения земли будет пенсионерами, а в развитых странах на каждого работающего гражданина будет приходиться по пенсионеру [Report of the Second World Assembly on Ageing, 2002]. Демографическая ситуация в России, как и в других странах, свидетельствует о нарастании удельного веса пожилых и старых людей в общей численности населения [Осадчих А.И. и др., 2002; Дементьева Н.Ф. и др., 2002]. В составе населения РФ доля пожилых людей, начиная с 1997 года и по настоящее время, сохраняется на уровне 20,7-20,8% [Ускова Н.Е. и др., 2002]. Доля лиц старших возрастов к 2016 году увеличится до 24,8% [Шестопалова В.Н. и др., 1998]. Соответственно этому, расходы государства на здравоохранение становятся чрезвычайно высокими. Еще большие финансовые расходы влечет за собой полипрагмазия - одновременное и необоснованное назначение большого количества лекарственных средств (ЛС), которая широко распространена среди пожилых людей. По данным ретроспективного анализа [Goltz et al., 2012], почти каждый четвертый пациент получал хотя бы одно потенциально не рекомендуемое пожилым людям, а значит вредное для его здоровья ЛС. Лица старшего возраста являются особой категорией больных, имеющих в среднем 3-4 хронических заболевания, а в ряде случаев - 10-12 и более, что вызывает необходимость применения нескольких препаратов одновременно [Кантемирова Р.К., 2010]. Таким образом, полиморбидность, требующая комбинированной лекарственной терапии, нередко является причиной полипрагмазии. В связи с полипрагмазией во много раз возрастает риск развития

неблагоприятных побочных реакций (НПР) у этой группы лиц [Дворецкий Л.И.,

2012]. В условиях стационара НПР встречаются у 10-15% пациентов, что приводит к увеличению сроков госпитализации, финансовых расходов на лечение и риска смерти [Thong et al., 2011]. Известно, что частота НПР зависит от количества применяемых ЛС. Так, при использовании 5 препаратов и менее, частота НПР не превышает 5%, а при применении 6 и более ЛС она резко увеличивается - до 25% [Margo et al., 2012].

В клинической практике необходимо использование инструментов для оптимизации фармакотерапии, таких как ассоциация критериев ненадлежащего назначения лекарственной терапии пожилым людям. В эту ассоциацию входят 3 группы критериев для оптимизации фармакотерапии у пожилых лиц и сокращения риска НПР: критерии Бирса Американской геронтологической ассоциации, критерии STOPP/START и критерии МакЛеод. Из них самыми известными и широко применяемыми в западных странах являются Критерии Бирса, предназначенные для использования во всех амбулаторных и стационарных учреждениях здравоохранения у лиц старше 65 лет. Критерии Бирса несколько раз пересматривались [Василенко В.В. и др., 2010; Сычев Д.А.,

2013], а последнее обновление критериев Бирса произведено в 2015 году.

НПР, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций, представляют собой не только клиническую, но и серьезную экономическую проблему, поскольку расходы на их лечение составляют 50% затрат на терапию всех лекарственных осложнений. В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежат их взаимодействия, приводящие к повышению риска развития НПР [Кукес В.Г. и др., 2013]. Чаще причиной развития реакций взаимодействия ЛС является полипрагмазия [Деримедведь Л.В. и др., 2001; Отделенов В.А., 2013]. Межлекарственные взаимодействия (МВ) могут быть причиной НПР, которые могут привести к неблагоприятным исходам лечения, в том числе к летальным исходам [Hung et al., 2005; Francis et al., 2008]. Нет российских данных по частоте

назначения потенциально не рекомендуемых пациентам пожилого и старческого возраста ЛС и частоте назначения потенциально опасных комбинаций ЛС у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля.

Фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне изоферментов цитохрома Р450 является наиболее клинически значимым. Метаболизм лекарств у пожилых может быть изменен за счет изменения активности цитохромов. Многие реакции биотрансформации ЛС, осуществляемые изоферментами цитохрома Р450, могут протекать у пожилых людей иначе, чем у лиц молодого возраста. Это может приводить к увеличению или уменьшению концентрации ЛС или его метаболитов в плазме крови, что может приводить к изменению профиля эффективности и безопасности ЛС [Jetter et al., 2004]. Нет данных об изменении активности изоферментов цитохрома Р450 российских пациентов терапевтического профиля пожилого и старческого возраста.

Степень разработанности темы

Решение проблемы полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре имеет большое значение в настоящее время. Полипрагмазия чаще является причиной развития реакций взаимодействия ЛС [Деримедведь Л.В. и др., 2001; Отделенов В.А., 2013]. В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежат их взаимодействия, которые могут приводить к повышению риска развития НИР [Кукес В.Г. и др., 2013]. У пациентов пожилого и старческого возраста НИР, связанные с МВ, наблюдаются чаще, чем у пациентов молодого возраста [Tulner et al., 2008; Obreli-Neto et al., 2012; Marusic et al., 2013].

К наиболее часто применяющимся критериям ненадлежащего назначения лекарственной терапии лицам пожилого и старческого возраста, использующимся для оптимизации фармакотерапии и сокращения риска НИР, относятся: критерии

Бирса Американской геронтологической ассоциации, критерии STOPP/START и критерии МакЛеод [American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel, 2012; O'Mahony et al., 2015; Pattanaworasate et al., 2010].

Возможность регулярного и своевременного обновления критериев Бирса чрезвычайно важна для их дальнейшего использования при выборе ЛС [Василенко В.В. и др., 2010]. Несмотря на широкую распространенность в других странах, в России критерии Бирса до сих пор использовались редко [Ена и др., 2010]. STOPP/START критерии значимо ассоциированы с развитием НПР, их использование необходимо не только для профилактики неблагоприятных клинических исходов у пациентов пожилого и старческого возраста, но и для оптимизации лекарственной терапии в целом [Hamilton et al., 2011]. В связи с этим к неизученным аспектам проблемы полипрагмазии относится отсутствие отечественных данных по частоте назначения потенциально опасных комбинаций ЛС и частоте назначения потенциально не рекомендуемых ЛС пациентам пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре.

Кроме того, в условиях полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие ЛС на уровне изоферментов цитохрома Р450, активность которых может изменяться у пациентов пожилого и старческого возраста, что может приводить к изменению профиля эффективности и безопасности ЛС [Jetter et al., 2004]. По данным литературы, нет российских исследований об изменении активности изоферментов цитохрома Р450 у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-фармакологические подходы к решению проблемы полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре»

Цель работы

Разработать клинико-фармакологические подходы к решению проблемы полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста с соматической

патологией в условиях многопрофильного стационара на основе результатов эпидемиологических исследований, активного мониторинга применения потенциально опасных комбинаций ЛС, исследования особенностей биотрансформации ЛС.

Задачи исследования

1. Изучить частоту назначения потенциально опасных комбинаций ЛС у пациентов старше 65 лет в терапевтических отделениях многопрофильного стационара.

2. Оценить частоту применения ЛС, не рекомендуемых для использования у пациентов старше 65 лет в терапевтических отделениях многопрофильного стационара (включенных в обновленные в 2012 году критерии Бирса Американской гериатрической ассоциации).

3. Оценить частоту применения ЛС, не рекомендуемых для использования у пациентов старше 65 лет в терапевтических отделениях многопрофильного стационара, включенных в STOPР/START критерии.

4. Сопоставить активность изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 после лозартановой пробы (по отношению концентрации активного метаболита лозартана E-3174 к лозартану в моче) у пациентов пожилого и старческого возраста и у здоровых добровольцев молодого возраста.

Научная новизна результатов исследования

Впервые в российских условиях проведена оценка частоты назначения потенциально опасных комбинаций ЛС у пациентов старше 65 лет в терапевтических отделениях многопрофильного стационара. Впервые в российских условиях проведена оценка частоты применения ЛС, не

рекомендуемых для использования у пациентов пожилого и старческого возраста, включенных в обновленные в 2012 году критерии Бирса Американской гериатрической ассоциации, STOPР/START критерии. Впервые проведена сравнительная оценка активности изофермента цитохрома P450 CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля и здоровых людей молодого возраста. Впервые исследована взаимосвязь между активностью изофермента цитохрома P450 CYP2C9 и количеством применяемых ЛС у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлены частота и структура назначения потенциально опасных комбинаций ЛС пациентам старше 65 лет. Выявлена частота применения потенциально не рекомендуемых ЛС по критериям Бирса и критериям STOPP/START у пациентов старше 65 лет.

Выявлены различия между активностью изофермента цитохрома P450 CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста и молодых здоровых лиц с помощью лозартановой пробы, что в дальнейшем может использоваться для коррекции режимов дозирования ЛС-субстратов данного изофермента.

Результаты исследования используются в клинической практике ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн №2 ДЗМ» в плане решения проблемы полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре, а также внедрены в учебный процесс в рамках циклов подготовки ординаторов, циклов профессиональной переподготовки специалистов и циклов повышения квалификации врачей по направлению «Клиническая фармакология» ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология, проведенное диссертационное исследование соответствует основным задачам данной специальности: изучение эффективности и безопасности лекарственных средств у здорового и больного человека, совершенствование фармакотерапии при различных заболеваниях, а также исследования взаимодействия и проявления нежелательного побочного действия лекарственных средств в клинике. Диссертационное исследование соответствует областям исследования, утвержденным в паспорте специальности, конкретно -пунктам 2, 4, 8, 14 и 16.

Методология и методы исследования

Методологической базой исследования являлось использование фармакоэпидемиологических исследований на предмет выявления назначения потенциально опасных комбинаций ЛС и потенциально не рекомендуемых пациентам пожилого и старческого возраста ЛС терапевтического профиля в стационаре, лозартановой пробы (по отношению концентрации активного метаболита лозартана E-3174 к лозартану в моче) с целью сопоставления активности изофермента цитохрома Р450 CYP2C9 у пациентов пожилого и старческого возраста и у здоровых добровольцев молодого возраста. Предметом исследования являлась проблема полипрагмазии у пациентов пожилого и старческого возраста терапевтического профиля в стационаре, а также оценка активности CYP2C9 при решении вопроса о применении комбинаций ЛС -субстратов данного изофермента у пациентов пожилого и старческого возраста.

При проведении исследования применялись клинический, биохимический, инструментальный, статистический методы. Концентрация лозартана и Е-3174 в моче определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии со спектрофотометрическим детектированием.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее часто из потенциально опасных комбинаций ЛС пациентам старше 65 лет назначались комбинации: эналаприл + спиронолактон (52,7% от всех случаев назначения потенциально опасных комбинаций ЛС); ацетилсалициловая кислота (АСК) + кеторолак (18,2% от всех случаев назначения потенциально опасных комбинаций ЛС); амитриптилин + тиоридазин (5,5% от всех случаев назначения потенциально опасных комбинаций ЛС).

2. Наиболее часто назначаемые потенциально не рекомендуемые пациентам старше 65 лет ЛС по критериям Бирса, применения которых следует избегать у пациентов старше 65: 1) диклофенак (28,20% от всех случаев назначения потенциально не рекомендуемых ЛС, применения которых следует избегать у пациентов старше 65 лет); 2) кеторолак (20,51% от всех случаев назначения потенциально не рекомендуемых ЛС, применения которых следует избегать у пациентов старше 65 лет); 3) спиронолактон в дозе более 25 мг/сут (12,82% от всех случаев назначения потенциально не рекомендуемых ЛС, применения которых следует избегать у пациентов старше 65 лет).

3. Наиболее часто назначаемыми потенциально не рекомендуемыми пациентам старше 65 лет ЛС по критериям STOPP/START являлись: 1) НПВС при артериальной гипертензии средней и тяжелой степени (27,59% от всех случаев назначения потенциально не рекомендуемых ЛС по критериям STOPP/START) и при хронической почечной недостаточности (17,24% от всех случаев назначения потенциально не рекомендуемых ЛС по критериям STOPP/START); 2) системные

кортикостероиды вместо ингаляционных кортикостероидов в качестве поддерживающей терапии при ХОБЛ средней и тяжелой степени (8,05% от всех случаев назначения потенциально не рекомендуемых ЛС по критериям STOPP/START).

4. Активность изофермента цитохрома P450 CYP2C9 ниже у пациентов пожилого и старческого возраста, чем у здоровых лиц молодого возраста.

Личный вклад соискателя

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления диссертационного исследования. Планирование работы, поиск и анализ литературы по теме исследования, набор, разработка базы данных и набор материала, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов, написание статей и диссертации выполнены лично автором. Вклад автора является определяющим и заключается в его непосредственном участии во всех этапах проведения исследования и анализе его результатов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в ходе научной работы результатов обеспечена использованием рекомендованных методов оценки активности изоферментов, выбором и применением адекватных методов медико-биологической статистики.

По теме диссертации опубликовано 6 работ в рецензируемых научных журналах из Перечня ВАК. Основные результаты научной работы доложены на совместной конференции Филиала «Клиническая фармакология» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России и кафедры клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России (2015), Научно-практической конференции в ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн №2 ДЗМ» (2015). Апробация работы состоялась

на совместном заседании Ученого совета Филиала «Клиническая фармакология» ФГБУН НЦБМТ ФМБА России и кафедры клинической фармакологии и терапии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства Здравоохранения России (протокол № 12 от «28» декабря 2015).

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах печатного текста, содержит 19 таблиц, 9 рисунков. Состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 127 источников, из них - 31 отечественных, 96 -иностранных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Особенности применения лекарственных средств у пациентов пожилого и

старческого возраста

Демографическая ситуация в России, как и в других странах, свидетельствует о нарастании удельного веса пожилых и старых людей в общей численности населения [Осадчих А.И. и др., 2002; Дементьева Н.Ф. и др., 2002]. В 1959 году доля лиц 60 лет и старше в общей численности населения составляла 9,4%, к 1970 году она уже увеличилась до 11,9%, а к 1987 году достигла 13,6%. В возрастном составе населения РФ доля пожилых людей превышала 20% и, начиная с 1997 года по настоящее время, сохраняется на уровне 20,7-20,8% [Ускова Н.Е. и др., 2002]. По мнению ряда исследователей, доля лиц старших возрастов к 2016 году должна была увеличиться до 24,8% [Шестопалова В.Н. и др., 1998].

Пациенты пожилого и старческого возраста составляют основной контингент больных, нуждающихся в медикаментозном лечении. В связи с этим одной из главных проблем является увеличение потребности в ЛС с возрастом. Лица пожилого и старческого возраста принимают в среднем в год до 17 ЛС. Наряду с этим, установлено, что у лиц старше 60 лет частота осложнений от приема ЛС возрастает в 2 раза, у 70-летних - в 7 раз по сравнению с пациентами молодого возраста [Денисова Т.П., 2008]. По данным эпидемиологических исследований по применению ЛС в гериатрической практике, наиболее часто у пожилых применялись сердечно-сосудистые препараты (гипотензивные; антиаритмические - 55%); лекарства, воздействующие на центральную нервную систему - 11%; ненаркотические анальгетики - 9%. Среди безрецептурных препаратов, потребляемых пожилыми, анальгетики составили 40%; витамины и

биологически активные добавки - 33%; препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт - 22% [Белоусов Ю.Б. и др., 2002].

Основные проблемы медикаментозной терапии пожилых и старых людей [Денисова Т.П., 2008]:

1) возрастание потребности в ЛС;

2) возраст-опосредованные изменения фармакокинетики и фармакодинамики назначаемых ЛС;

3) возрастные особенности МВ;

4) доказательная медицина и пациенты гериатрического возраста;

5) проблема самолечения.

Лица старшего возраста являются особой категорией больных, имеющих в среднем 3-4 хронических заболевания, а в ряде случаев - 10-12 и более, что вызывает необходимость применения нескольких препаратов одновременно [Кантемирова Р.К., 2010]. Становится понятным, что чем больше болезней, тем больше назначений ЛС и тем больше вероятность их побочных действий. Таким образом, полиморбидность, требующая комбинированной лекарственной терапии, является нередко причиной полипрагмазии. Полипрагмазия, наблюдающаяся у пожилых больных, часто не обоснована по своему сочетанию ЛС для этого контингента, дозам и длительности терапии.

У пожилых людей преобладает хронический характер течения заболеваний, что приводит к длительному и непрерывному приему различных лекарств, поэтому при лечении пожилых пациентов следует учитывать необходимость длительного приема ЛС в виду хронического течения многих заболеваний, несоблюдение ими режима лекарственной терапии [Зборовский А.Б., 2008].

Кроме того, при проведении специальных исследований выявлены врачебные ошибки при проведении фармакотерапии лиц пожилого и старческого возраста: дублирование назначений врачами разных специальностей; назначение ЛС без учета возрастных особенностей фармакокинетики и фармакодинамики,

неназначение терапевтического мониторинга эффективности и безопасности применяемых ЛС; неприятие во внимание возможных лекарственных взаимодействий и взаимодействие препаратов с пищевыми компонентами; приверженность врача к определенным алгоритмам лечения без учета особенностей пациента [Денисова Т.П., 2008]. Наибольшие трудности в распознавании болезней и их диагностике создает атипичное течение заболеваний у пожилых, что может приводить к назначению неадекватной терапии.

Также большое значение в терапии и поддержании удовлетворительного уровня качества жизни пациентов гериатрического возраста имеет проблема самолечения [Шабалин В.Н., 2005]. Нередко пожилые люди принимают препараты по совету родственников, соседей, друзей и так далее, полагая, что они имеют те же заболевания. Отсутствие достаточной приверженности больного к лечению зачастую также является значительной проблемой у лиц гериатрического возраста. Более 40% пожилых больных не выполняют в полной мере полученные от врача рекомендации, что выражается в произвольном снижении дозы или отмене ЛС [Белоусов Ю.Б. и др., 2005].

В гериатрической практике существует высокая вероятность и малая учитываемость системных эффектов препаратов в условиях полиморбидности; часто встречаются биологическое или психологическое привыкание пациента к препарату; затруднена оценка эффективности лекарственной терапии из-за изменившейся клинической картины заболеваний (невыраженности или отсутствия симптомов) и психики пожилых людей [Кантемирова Р.К., 2010].

1.2. Полипрагмазия в стационаре: эпидемиология и клинические

последствия

Полипрагмазия (полифармация) - одновременное и необоснованное назначение большого количества ЛС, до сих пор остается малоизученной

проблемой, несмотря на ее крайне широкое распространение. Чаще всего от полипрагмазии страдают пожилые люди, так как они нуждаются в назначении лекарственной терапии по поводу сопутствующих хронических заболеваний, в связи с чем во много раз возрастает риск развития НПР. В условиях стационара НПР встречаются у 10-15% пациентов, что приводит к увеличению сроков госпитализации, финансовых расходов на лечение и риска смерти [Thong et al., 2011]. В крупном исследовании было отмечено, что наиболее значимым фактором риска развития НПР является количество принимаемых ЛС: чем больше ЛС принимал пациент, тем чаще развивались у него НПР. В другом исследовании [Hanlon et al., 1997] среди 167 больных пожилого возраста, получавших не менее 5 ЛС (в среднем 8 ЛС на одного больного), у 35% зафиксирована по меньшей мере одна НПР, причем У этих пациентов были госпитализированы в отделения неотложной терапии. Кроме того, назначение нескольких ЛС представляет потенциальную опасность вследствие их взаимодействия и увеличения риска развития НПР каждого из них.

Важными факторами риска НПР являются полипрагмазия, пожилой возраст, женской пол, генетические особенности пациентов (фармакогенетический фактор), сопутствующие заболевания (особенно с нарушениями функции печени и/или почек) и использование ЛС с узким клиническим диапазоном (непрямые антикоагулянты, сердечные гликозиды, теофиллин, антиконвульсанты, психотропные средства, пероральные гипогликемические препараты) [Davies et al., 2009; Margo et al., 2012].

В настоящее время наблюдается рост полипрагмазии в клинической практике. По данным Hovstadius B. и соавт. [Hovstadius et al., 2010] в Швеции с 2005 по 2008 год полипрагмазия, определяемая авторами как назначение более 5 ЛС, возросла на 8,2%, а чрезмерная полипрагмазия (совместное применение более

10 ЛС) возросла на 15,7%. Наибольший рост чрезмерной полипрагмазии был зафиксирован у пациентов старше 70 лет.

Комбинированная фармакотерапия является реальностью в практике любого врача в настоящее время. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, у пациента может быть несколько заболеваний: по одним показаниям назначают одни ЛС, по другим - другие, причем часто - разные специалисты. Во-вторых, врачи намеренно идут на комбинации ЛС, чтобы повысить эффективность лечения (потенцирование терапевтического эффекта, например, антигипертензивного) или снизить риск НПР в составе так называемой терапии прикрытия. Следующей важной причиной полипрагмазии на сегодняшний день является то, что пациенты занимаются самолечением, назначая себе как ЛС, так и биологически активные добавки (БАД), содержащие компоненты (растительное сырье), которые также могут клинически значимо взаимодействовать с ЛС. Все эти причины приводят к полипрагмазии - применению большого и необоснованного количества ЛС. Известно, что частота НПР зависит от количества применяемых ЛС. Так, при использовании 5 препаратов и менее, частота НПР не превышает 5%, а при применении 6 и более ЛС она резко увеличивается - до 25% [Margo et al., 2012]. В крупном проспективном исследовании [Davies et al., 2009] показано, что наиболее значимым фактором риска развития НПР становится количество одновременно принимаемых ЛС. Сравнивали пациентов, принимавших в среднем 9 и 6 препаратов; в 1-м случае НПР встречались значительно чаще.

Причиной одновременного назначения нескольких лекарств могут быть не только наличие сопутствующих заболеваний, но и клинические рекомендации, руководства профессиональных медицинских обществ, а также стандарты лечения, содержащие в некоторых случаях (например, для лечения хронической сердечной недостаточности) рекомендации по применению комплексной терапии

более 5-ти препаратов [Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр), 2013]. Таким образом, пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с сопутствующими заболеваниями, требующими назначения нескольких ЛС, представляют собой группу риска развития НИР, в том числе, обусловленных МВ. В Российской Федерации одновременное назначение 5 и более ЛС одному больному в стационаре необходимо согласовывать с заведующим отделением и клиническим фармакологом в виде оформления заключения врачебной комиссии [Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 12 февраля 2007 г. N110].

1.3. Современные методы борьбы с полипрагмазией

При назначении ЛС у пожилых людей следует соблюдать следующие основные принципы: не все болезни пожилых требуют медикаментозного лечения; по возможности избегать применения лекарств, но обязательно назначать их, если стоит вопрос о качестве жизни; перед началом лечения должен быть поставлен точный диагноз [Белоусов Ю.Б. и др., 2008; Денисова Т.П. и др., 2008]. Прежде чем назначать лечение, нужно решить вопрос, какое из имеющихся многих заболеваний в настоящее время является основным и представляет определенную угрозу для жизни пожилого человека, в соответствии с этим производится выбор ЛС [Зборовский А.Б. и др., 2008; Кантемирова Р.К. и др., 2010]. Важно выписывать пациентам лекарства только по специфическим и рациональным показаниям [Бертрам Г., 2008].

Врачу необходимо поддерживать высокий уровень бдительности в отношении реакций на препараты и их взаимодействия; знать, какие препараты принимает больной; когда возможно, снизить число принимаемых препаратов.

Также важно тщательно оценивать риск, связанный с назначением ЛС и возможными лекарственными взаимодействиями, и их влияние на функциональные возможности организма и качество жизни пациентов [Белоусов Ю.Б. и др., 2010]. Кроме того, при нескольких заболеваниях у пациента следует помнить о возможности использования разных фармакологических свойств одного ЛС (наибольшее значение это имеет при длительной терапии хронических заболеваний, поскольку иногда позволяет уменьшить число применяемых препаратов) [Ярыгин В.Н. и др., 2010].

Назначение потенциально не рекомендуемых ЛС пациентам старше 65 лет до сих пор остается важной проблемой, которая может быть причиной значительного повышения риска НПР, а значит, может снизить качество жизни пациентов пожилого и старческого возраста и привести к повышению их заболеваемости и смертности. М. Бирс со своей исследовательской группой в 1991 году опубликовал список потенциально не рекомендуемых лекарственных препаратов. Данный список получил название «Критерии Бирса» и в дальнейшем он был расширен и пересмотрен в 1997 и 2003 гг. [Василенко В.В. и др., 2010]. В 2012 году при поддержке Американского гериатрического общества критерии были пересмотрены экспертами в области гериатрии и фармакотерапии [American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel, 2012]. Данные критерии созданы для того, чтобы предотвратить НИР у пациентов пожилого и старческого возраста и оптимизировать их лекарственную терапию. Возможность регулярного и своевременного обновления этих критериев чрезвычайно важна для их дальнейшего использования при выборе ЛС [Василенко В.В. и др., 2010]. Критерии Бирса 2012 года предназначены для использования во всех амбулаторных и стационарных учреждениях здравоохранения у лиц старше 65 лет. Основной целевой аудиторией являются практикующие врачи. Смысл создания критериев заключается в том, чтобы помочь врачам в выборе

назначаемых лекарств, обучить клиницистов и пациентов рациональному использованию лекарственных препаратов.

При обновлении критериев Бирса 2012 использовалась следующая стратегия:

1) Включение в обновленные критерии Бирса новых ЛС, не вошедших в предыдущее издание (2003 год).

2) Оценка о каждом сообщении ненадлежащего использования ЛС, основываясь на уровне доказательств и степени риска.

3) Созыв междисциплинарной группы экспертов в области гериатрии и фармакотерапии для согласованного отбора не рекомендуемых пожилым людям препаратов.

В обновленные критерии Бирса вошли лекарственные препараты, которые разделены на три категории [American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel, 2012]: 1) потенциально не рекомендуемые лекарственные препараты, применения которых следует избегать у пожилых людей; 2) потенциально не рекомендуемые лекарственные препараты, применения которых следует избегать у пожилых людей с определенными заболеваниями и синдромами; 3) лекарственные препараты, которые следует применять у пожилых с осторожностью.

В ряде стран проводились исследования, в которых оценивали частоту назначения потенциально не рекомендуемых ЛС пациентам пожилого и старческого возраста и неблагоприятные последствия применения данных препаратов у таких пациентов. В одном исследовании у 82 пожилых американцев определяли частоту использования потенциально не рекомендуемых ЛС, определенных с помощью критериев Бирса. Оказалось, что почти четверть

пациентов (24,3%) получали по крайней мере один такой препарат [Ни е1 а1., 2012].

В ретроспективном исследовании, в которое были включены жители домов престарелых в Индиане (п=7594), оценивали зависимость между использованием потенциально не рекомендуемых ЛС и заболеваемостью и смертностью с помощью логистической регрессионной модели. Лечение потенциально не рекомендуемыми препаратами ассоциировалось с увеличением риска госпитализации (отношение шансов 1,27; 95% доверительный интервал 1,31-1,62) в течение 12 месяцев после начала лечения [ЭеёЫуа е1 а1., 2010].

В исследовании изучали зависимость риска неблагоприятных

клинических исходов от применения потенциально не рекомендуемых лекарственных препаратов, основываясь на критерии Бирса. В исследование были включены 1716 пожилых людей в возрасте 65 лет и старше, проживающих в домах престарелых. Было отмечено, что каждый пятый пациент получал, по крайней мере, два потенциально не рекомендуемых лекарственных препарата. В этой группе было отмечено увеличение вероятности госпитализации, по сравнению с таковой у пациентов, не получавших подобные лекарственные препараты. Таким образом, была обнаружена закономерность: чем больше пациент получал потенциально не рекомендуемых пожилым людям лекарственных препаратов, тем выше был риск госпитализации [Я觧1его е1 а1., 2010].

Сходные данные получены в проспективном когортном исследовании, проведенном в условиях амбулаторной практики в Германии. В исследовании участвовали 744 пациента старше 65 лет, регулярно принимающие лекарственные препараты. Используя обновленные критерии Бирса, анализировали частоту применения потенциально не рекомендуемых лекарственных препаратов. Было

показано, что 134 (18,0%) из 744 пациентов принимали данные препараты [Fiss et al., 2011].

В другом исследовании, проведенном в Германии, были получены похожие данные. Основываясь на критериях Бирса, ретроспективно анализировали назначения у амбулаторных пациентов в 2003-2004 гг. Учитывали только применение потенциально не рекомендуемых ЛС независимо от их дозы и длительности лечения, так как эта информация была недоступна. В исследование были включены 408375 пациентов в 2003 году, 297524 пациента - в 2004 году [Goltz et al., 2012]. Иочти каждый пятый пациент получал хотя бы одно потенциально не рекомендуемое ЛС (21,7% и 18,2% в 2003 и 2004 гг., соответственно). Чаще всего назначали короткодействующий нифедипин (13,4%), индометацин (12,3%), диазепам (11,8%) в 2003 году и диазепам (14,6%), индометацин (13,7%) и доксазозин (10,9%) в 2004 году.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук ДАНИЛИНА, Кристина Сергеевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аткинсон, Артур Дж. Принципы клинической фармакологии / под ред. А.Дж. Аткинсона, Д.Р. Абернети, Ч.И. Дэниэлса, Р. Л. Дедрика, С.П. Марки: пер. с англ., под общ. ред. Г.Т. Сухих. - М.: Практическая медицина, 2013. - 556 с.

2. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. - 3-е изд., испр. и доп. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. - 872 с.

3. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Особенности применения лекарств в гериатрической практике // Фарматека. - 2008. - N 8. - С. 13-19.

4. Бертрам Г.Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2 т. Том 2 /

пер. с англ. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: СПб.: Издательство БИНОМ, Издательство «Диалект», 2008. - 784 с.

5. Василенко В.В. Критерии Бирса. http//:www.mif-ua.com/archieve/article_print/14054.

6. Государственный реестр лекарственных средств. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (дата обращения: 02.04.2014).

7. Гуревич М.А. Особенности лечения хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста // Российский кардиологический журнал. - 2008. - N 4. - С. 93-100.

8. Дворецкий Л.И. Ятрогенные события у пожилых больных // Врач. - 2012. - N 5. - С. 14-17.

9. Денисова Т.П., Малинова Л.И. Клиническая геронтология: Избранные лекции. -М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. - 256 с.

10. Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е. В. и др. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / под ред. И.М. Перцева. - Мегаполис, 2001. - 784 с.

11. Ена Л.Н., Артеменко В.О., Купраш Е.В. Безопасность лекарств в гериатрии: концепция потенциально несоответствующих препаратов // Здоровье Украины. -2010. - N 2. - С. 20-23.

12. Зборовский А.Б. Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств. - М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. - 656 с.

13. Кантемирова Р.К., Чернобай В.Г., Арьев А.Л., Дзахова З.Д. Фармакотерапия в гериатрической практике: руководство для врачей / Р.К. Кантемирова, В.Г. Чернобай, А.Л. Арьев, С.Д. Дзахова. - СПб.: СпецЛит, 2010. - 160 с.

14. Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.

- 976 с.

15. Клиническая фармакология. Общие вопросы клинической фармакологии. Практикум: учебное пособие. Сычев Д.А., Долженкова Л.С., Прозорова В.К. и др. / Под ред. В.Г. Кукеса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 224 с.

16. Кукес В.Г. Биотрансформация лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. - М.: Рефарм, 2004. - 186 с.

17. Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Дроздов В.Н. Полипрагмазия: гериатрический аспект проблемы // Consilium Medicum. - 2007. - N 12. - С. 29-34.

18. Лазебник Л.Б. Старение: профессиональный врачебный подход / Л.Б. Лазебник, А.Л. Верткин, Ю.В. Конев, Е.Д. Ли, А.С. Скотников - М.: Эксмо, 2014.

- 320 с. - (Национальное руководство).

19. Морозова Т.Е., Вартанова В.А., Лукина М.В. Фармакотерапия артериальной гипертензии у пожилых больных // Лечащий врач. - 2014. - N 7. - С. 32-36.

20. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Журнал Сердечная Недостаточность. -2013. - Том 14, N 7 (81).

21. Отделёнов В.А., Новакова А.И., Карасев А.В. и др. Оценка частоты потенциально значимых межлекарственных взаимодействий у больных с полипрагмазией в многопрофильном стационаре // Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - Т. 21, N 5. - С. 81-85.

22. Отделенов В.А., Сычев Д.А., Клейменова Е.Б. и др. Автоматизация прогнозирования межлекарственных взаимодействий на основе анализа лекарственных назначений // Врач. - 2013. - N 11. - С. 78-82.

23. Пейдж К. Фармакология: клинический подход / К. Пейдж, М. Кертис, М. Уокер, Б. Хоффман; пер. с англ.; под ред. Б.К. Романова. - М.: Логосфера, 2012. -744 с.

24. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 12 февраля 2007 г. N110 «О порядке назначения и выписывания лекарственных средств, изделий медицинского назначения и специализированных продуктов лечебного питания» [зарегистрирован в Минюсте РФ 27 апреля 2007 г. Регистрационный N 9364].

25. Раменская Г.В., Савченко А.Ю., Бубольц А.А., Смирнов В.В. Выбор маркерного препарата для оценки активности изофермента СУР 3А4 у людей // Клиническая лабораторная диагностика. - N 9. - 2008. С. 50.

26. Руководство по геронтологии / Под ред. В.Н. Шабалина. - М.: Цитадель-трейд, 2005. - 796 с.

27. Руководство по геронтологии и гериатрии: в 4 т. / под ред. акад. РАМН, проф. В.Н. Ярыгина, проф. А.С. Мелентьева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - Т. 3. Клиническая гериатрия. - 896 с.

28. Смирнов В.В., Савченко А.Ю., Раменская Г.В. Разработка и валидация методики количественного определения эндогенного кортизола и 6-0-гидроксикортизола в моче с целью определения активности изофермента СУР 3А4 // Биомедицина. - 2010. - N 4. - С. 56-60.

29. Сычев Д.А. Рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн исследований, анализ данных и внесение информации в инструкции по применению [Электронный ресурс] / науч. ред. В.Г. Кукес. — М, 2009. — Режим доступа: URL: http://www.regmed.ru/Content/Doc.aspx?id=26a9128c-ee32-4469-9c64-5c666339049e (дата обращения: 23.03.2014).

30. Сычев Д. А., Данилина К.С., Отделенов В.А. Клинико-фармакологические подходы к рещению проблемы полипрагмазии у пожилых пациентов в условиях многопрофильного стационара // Клиническая фармакология и терапия. - 2013. -N 2. - С. 87-92.

31. Цветов В.М. Мониторинг неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов в амбулаторно-поликлиническом учреждении на современном этапе: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.25 / Цветов Виталий Михайлович. -Челябинск, 2007. - 148 с.

32. Abel SM, Maggs JL, Back DJ, Park BK. Cortisol metabolism by human liver in vitro-I. Metabolite identification and inter-individual variability // J Steroid Biochem Mol Biol. - 1992. - Ш. 43. - Р. 713-719.

33. Advenier C, Saint-Aubin A, Gobert C, Houin G, Albengres E, Tillement JP. Pharmacokinetics of isoniazid in the elderly // Br J Clin Pharmacol. - 1980. - Vоl. 10. -Р. 167-169.

34. Ahmed N, Mandel R, Fain MG. Frailty an emerging geriatric syndrome // Am J Med. -2007. - Ш. 120. - Р. 748-753.

35. Albrecht S, Ihmsen H, Hering W, Geisslinger G, Dingemanse J, Schwilden H, Schüttler J. The effect of age on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the midazolam // Clin Pharmacol Ther. - 1999. - Vol. 65. - Р. 630-639.

36. American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel. American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults // J Am Geriatr Soc. - 2012. - Vol. 60, N 4. - P. 616-631.

37. Bergk V., Gasse C., Schnell R., Haefeli W. Requerements for a successful implementation of drug interaction information systems in general practice: results of a questionnaire survey in Germany. Eur J Clin Pharmacol // 2004. - Vol. 60, N 8. - P. 595-602.

38. Bigos KL, Pollock BG, Coley KC, del Miller D, Marder SR, Aravagiri M, Kirshner MA, Schneider LS, Bies RR. Sex, race, and smoking impact olanzepine exposure // J Clin Pharmacol. - 2008. - Vol. 48. - P. 157-165.

39. Brenner SS, Herrlinger C, Dilger K, Murdter TE, Hofmann U, Marx C, Klotz U. Influence of age and cytochrome P4502C9 geno-type on the steady-state disposition of diclofenac and celecoxib // Clin Pharmacokinet. - 2003. - Vol. 42. - P. 283-292.

40. Davies E, Green C, Taylor S. et al. Adverse drug reactions in hospital in-patients: a prospective analysis of 3695 patient-episodes // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, N 2. - P. 4439.

41. Dedhiya S., Hancock E., Craig B. et al. Incident use and outcomes associated with potentially inappropriate medication use in older adults // J Am Geriatr. Pharmacother. -2010. - Vol. 8, N 6. - P. 562-570.

42. Dilger K, Hofmann U, Klotz U. Enzyme induction in the elderly: effect of rifampicin on pharmacokinetics and pharmacody-namics of propafenone // Clin Pharmacol Ther. - 2000. - Vol. 67. - P. 512-520.

43. Edholm M, Gil Berglund E, Salmonson T. Regulatory aspects of pharmacokinetic profiling in special populations: a European perspective // Clin Pharmacokinet. - 2008. -Vol. 47. - P. 693-701.

44. Engel G, Hofmann U, Heidemann H, Cosme J, Eichelbaum M. Antipyrine as a probe for human oxidative drug metabolism: identification of the cytochrome P450 enzymes catalyzing 4-hy-droxyantipyrine, 3-hydromethylantipyrine, and norantipyrine formation // Clin Pharmacol Ther. - 1996. - Vol. 59. - P. 613-623.

45. Faber MS, Fuhr U. Time response of cytochrome P4501A2 activity on cessation of heavy smoking // Clin Pharmacol Ther. - 2004. - Vol. 76. - P. 178-184.

46. Feng Y, Pollock BG, Ferrell RE, Kimak MA, Reynolds, CFIII, Bies, RR. Paroxetine: population pharmacokinetics analysis in late-life depression usinge sparse concentration sampling // Br J Clin Pharmacol. - 2006. - Vol. 61. - P. 558-569.

47. Fiss T., Dreier A., Meinke C. et al. Frequency of inappropriate drugs in primary care: analysis of a sample of immobile patients who received periodic home visits // Age Aging. - 2011. - Vol. 40, N 1. - P. 66-73.

48. Food and drug administration: The FDA Safety Information and Adverse Event ReportingProgram.

URL: http://www.fda. gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanM edicalProducts/ucm172268.htm. Access date: 02.04.2012.

49. Francis L, Bonilla E, Soforo E, Neupane H, Nakhla H, Fuller C, Perl A. Fatal toxic myopathy attributed to propofol, methylprednisolone, and cyclosporine after prior exposure to colchicine and simvastatin // Clin Rheumatol. - 2008 Jan. - Vol. 27, N 1. -P. 129-131.

50. Frassetto LA, Poon S, Tsourounis C, Valera C, Benet LZ. Effects of uptake and efflux transporter inhibition on erythromycin breath test results // Clin Pharmacol Ther. - 2007. - Vol. 81. - P. 828-832.

51. Fromm MF, Dilger K, Busse D, Kroemer HK, Eichelbaum M, Klotz U. Gut wall metabolism of verapamil in older people: effects of rifampicin-mediated enzyme induction // Br J Clin Pharmacol. - 1998. - Vol. 45. - P. 247-255.

52. Gallagher P., Ryan C., Byrne S., Kennedy J., O'Mahony D. STOPP (Screening Tool of Older Person's Prescriptions) and START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment). Consensus validation // Clin Pharmacol Ther. - 2008. - Vol. 46, N 2. - P. 72-83.

53. Gallagher P.F., O'Connor M.N., O'Mahony. Prevention of potentially inappropriate prescribing for elderly patients: a randomized controlled trial using STOPP/START criteria // Clin Pharmacol Ther. - 2011. - Vol. 89. - P. 845-854.

54. Galteau MM, Shamsa F. Urinary 6beta-hydroxycortisol: a validated test forevaluating drug induction or drug inhibition mediated through CYP3A in humans andin animals // Eur J Clin Pharmacol. - 2003 Dec. - Vol. 59, N 10. - P. 713-733.

55. Garfinkel D., Zur-Gil S., Ben-Israel J. The war against polypharmacy: a new cost-effective geriatric-palliative approach for improving drug therapy in disabled elderly people // Isr Med Assoc J. - 2007. - Vol. 9, N 6. - P. 430-434.

56. George M, Shewade DG, Kumar SV, Adithan C. Effect of anti-tuberculosis therapy on polymorphic drug metabolizing enzyme CYP2C9 using phenytoin as a probe drug // Indian J Pharmacol. - 2012 Jul-Aug. - Vol. 44, N 4. - P. 485-488.

57. Glassman P., Simon B., Belperio P., Lanto A. Improving recognition of drug interactions benefits and barriers to using automated drug alerts // Med Care. - 2002. -Vol. 40, N 12. - P. 1161-1171.

58. Goltz L., Kullak-UblickG., Kirch W. Potentially inappropriate prescribing for elderly outpatients in Germany: a retrospective claims data analysis // Int J Clin Pharmacol Ther. - 2012. - Vol. 50, N 3. - P. 185-194.

59. Gorski JC, Vannaprasaht S, Hamman MA, Ambrosius WT, Bruce MA, Haehner-Daniels B, Hall SD. The effect of age, sex, and rifampicin administration on intestinal and hepatic cytochrome P4503A activity // Clin Pharmacol Ther. - 2003. - Vol. 74. - P. 275-287.

60. Greenblatt DJ, Abernethy DR, Locniskar A, Harmatz JS, Limjuco RA, Shader RI. Effect of age, gender, and obesity on mida-zolam kinetics // Anaesthesiology. - 1984. -Vol. 61. - P. 27-35.

61. Greenblatt DJ, Divoll M, Abernethy DR, Harmatz JS, Shader RI. Antipyrine kinetics in the elderly: prediction of age-related changes in benzodiazepine oxidizing capacity // J Pharmacol Exp Ther. - 1982. - Vol. 220. - P. 120-126.

62. Greenblatt DY, Shader RI, Harmatz JS. (1989). Implications of altered drug disposition in the eldery: studies with benzodiazepines // J Clin Pharmacol. - 1989. -Vol. 29. - P. 866-872.

63. Hamilton H., Gallagher P., Ryan C. et. al. Potentially inappropriate medications defined by STOPP criteria and the risk of adverse drug events in older hospitalized patients // Arch Intern Med. - 2011. - Vol. 171. - P. 1013-1019.

64. Hämmerlein A, Derendorf H, Lowenthal DT. Pharmacokinetic and pharmacodynamic changes in the elderly. Clinical implications // Clin Pharmacokinet. -1998. - Vol. 35. - P. 49-64.

65. Hanlon J., Schmader K., Koronkowski M. et al. Adverse drug events in high risk older outpatients // J Am Geriatr Soc. - 1997. - Vol. 45. - P. 945-948.

66. Harper KW, Collier PS, Dundee JW, Elliott P, Halliday NJ, Lowry KG. Age and nature of operation influence the pharmacokinetics of midazolam // Br J Anaesth. -1985. - Vol. 57. - P. 866-871.

67. Herrlinger C, Klotz U. Drug metabolism and drug interactions in the elderly // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2001. - Vol. 15. - P. 897-918.

68. Hovstadius B, Hovstadius K, Astrand B, Petersson G. Increasing polypharmacy - an individual-based study of the Swedish population 2005-2008 // BMC ClinPharmacol. -2010 Dec. - Vol. 2. - P. 10-16.

69. Hubbard RE, O'Mahony MS, Calver BL, Woodhouse KW. Plasma esterases and inflammation in ageing and frailty // Eur J Clin Pharmacol. - 2008. - Vol. 64. - P. 895900.

70. Hung IF, Wu AK, Cheng VC, Tang BS, To KW, Yeung CK, Woo PC, Lau SK, Cheung BM, Yuen KY. Fatal interaction between clarithromycin and colchicine in patients withrenal insufficiency: a retrospective study // Clin Infect Dis. -2005 Aug 1. -Vol. 41, N 3. - P. 291-300.

71. Hunt CM, Westerkam WR, Stave GM. Effect of age and gender on the activity of human hepatic CYP3A // Biochem Pharmacol. - 1992. - Vol. 44. - P. 275-283.

72. Hu S., Capezuti E., Foust J. et al. Medication discrepancy and potentially inappropriate medication in older Chinese-American home-care patients after hospital discharge. J Am Geriatr Pharmacother // 2012. - Vol. 10, N 5. - P. 284-295.

73. Ishizawa Y, Yasui-Furukori N, Takahata T, Sasaki M, Tateishi T. The effect of aging on the relationship between the cytochrome P4502C19 genotype and omeprazole pharmacokinetics // Clin Pharmacokinet. - 2005. - Vol. 44. - P. 1179-1189.

74. James OF. Parenchymal liver disease in the elderly // Gut. - 1997. - Vol. 41. - P. 430-432.

75. Jetter A, Kinzig-Schippers M, Skott A. Cytochrome P450 2C9 phenotyping using low-dose tolbutamide. Eur J Clin Pharmacol // 2004 May. - Vol. 60, N 3. - P. 165-171.

76. Joy MS, Dornbrook-Lavender K, Blaisdell J, Hilliard T, Boyette T, Hu Y, Hogan SL, Candiani C, Falk RJ, Goldstein JA. CYP2C9 genotype and pharmacodynamic responses to losartan in patients with primary and secondary kidney diseases // Clin Pharmacol. -2009 Sep. - Vol. 65, N 9. - P. 947-953.

77. Klotz U. Effect of age on pharmacokinetics and pharmacody-namics in man // Intern J Clin Pharmacol Ther. - 1998. - Vol. 36. - P. 581-585.

78. Klotz U. Effect of aging on the pharmacokinetics of gastroin-testinal drugs. In: Pilotti A, Malferthheiner P, Holt PR(eds.) Aging and the Gastrointestinal Tract // Interdisciplinary Topics in Gerontology. - 2003. - Vol. 32. - P. 28-39.

79. Klotz U. The role of pharmacogenetics in the metabolism of antiepileptic drugs: pharmacokinetic and therapeutic implications // Clin Pharmacokinet. - 2007. - Vol. 46.

- P. 271-279.

80. Klotz U. The elderly-a challenge for appropriate drug treatment // Eur J Clin Pharmacol. - 2008. - Vol. 64. - P. 225-226.

81. Klotz U. Pharmacokinetics and drug metabolism in the elderly // Drug Metab Rev. -2009. - Vol. 41, N 2. - P. 67-76.

82. Klotz U, Fischer C, Müller-Seydlitz P, Schulz J, Müller WA. Alterations in the disposition of differently cleared drugs in patients with cirrhosis // Clin Pharmacol Ther.

- 1979. - Vol. 26. - P. 221-227.

83. Klotz U, Schwab M, Treiber G. CYP2C19 polymorphism and proton pump inhibitors // Basic Clin Pharmacol Toxicol. - 2004. - Vol. 95. - P. 2-8.

84. Kurnik D, Wood AJ, Wilkinson GR. The erythromycin breath test reflects P-glycoprotein function independently of cytochrome P450 3A activity // Clin Pharmacol Ther. - 2006. - Vol. 80. - P. 228-234.

85. Le Couteur DG, Fraser R, Hilmer S, Rivory LP, McLean AJ. The hepatic sinusoid in aging and cirrhosis: effects on hepatic substrate disposition and drug clearance // Clin Pharmacokinet. - 2005. - Vol. 44. - P. 187-200.

86. Le Couteur DG, McLean AM. The aging liver. Drug clearance and an oxygen diffusion barrier hypothesis // Clin Pharmacokinet. - 1998. - Vol. 34. - P. 359-373.

87. Link B, Haschke M, Grignaschi N, Bodmer M, Aschmann YZ, Wenk M, Krähenbühl S. Pharmacokinetics of intravenous and oral midazolam in plasma and

saliva in humans: usefulness of saliva as matrix for CYP3A phenotyping // Br J Clin Pharmacol. - 2008. - Vol. 66. - P. 473-484.

88. Mallet L, Spinewine A, Huang A. The challenge of managing drug interactions in elderly people // Lancet. - 2007 Jul 14. - Vol. 370(9582). - P. 185-191.

89. Margo L., Moretti U., Leone R.. Epidemiology and characteristics of adverse drug reactions caused by drug-drug interactions // Exp Opin Drug Saf. - 2012. - Vol. 11, N 1. - P. 83-94.

90. Marusic S, Bacic-Vrca V, Obreli Neto PR, Franic M, Erdeljic V, Gojo-Tomic N. Actual drug-drug interactions in elderly patients discharged from internalmedicine clinic: a prospective observational study // Eur J Clin Pharmacol. - 2013 Sep. - Vol. 69, N 9. - P. 1717-1724.

91. McLeod CJ et al. Defining inappropriate practices for prescribing in elderly people: a national consensus panel // CMAJ. - 1997. - Vol. 156. - P. 385-391.

92. McGraw J1, Waller D. Cytochrome P450 variations in different ethnic populations // Expert Opin Drug Metab Toxicol. - 2012 Mar. - Vol. 8, N 3. - P. 371-382.

93. Obreli-Neto PR, Nobili A, de Oliveira Baldoni A, Guidoni CM, de Lyra JuniorDP, Pilger D, Duzanski J, Tettamanti M, Cruciol-Souza JM, Gaeti WP, Cuman RK. Adverse drug reactions caused by drug-drug interactions in elderly outpatients: aprospective cohort study // Eur J Clin Pharmacol. - 2012 Dec. - Vol. 68, N 12. - P. 1667-1676.

94. O'Connor MN, Gallagher P, Byrne S, O'Mahony D. Adverse drug reactions in older patients during hospitalization: are they predictable? // Age and Ageing. - 2012. - Vol. 41, N 3. - P. 771-776.

95. O'Mahony D., O'Sullivan D., Byrne S. et. al. STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: version 2 // Age Ageing. - 2015. - Vol. 44, N 2. - P. 213-218.

96. Parkinson A, Mudra DR, Johnson C, Dwyer A, Carroll KM. The effects of gender, age, ethnicity, and liver microsomes and inducibility in cultured human hepatocytes // Toxicol Appl Pharmacol. - 2004. - Vol. 199. - Р. 193-209.

97. Pattanaworasate W, Emmerton L, Pulver L. et al. Comparison of prescribing criteria in hospitalized Australian elderly // Pharm Pract. - 2010. - Vol. 8, N 2. - Р. 132-138.

98. PharmGKB. Losartan Pathway, Pharmacokinetics. [Электронный ресурс]. Platten HP, Schweizer E, Dilger K, Mikus G, Klotz U. 1998. - Режим доступа: URL: https://www.pharmgkb.org/pathway/PA164713428 (датаобращения: 11.11.2014).

99. Pharmacokinetics and the pharmacodynamic action of midazolam in young and elderly patients undergoing tooth extraction // Clin Pharmacol Ther. - 1998. - Vol. 63. -Р. 552-560.

100. Report of the Second World Assembly on Ageing (United Nations publication A/CONF. 197/9, Sales No. E.02.IV.4)

101. Ruggiero C, Dell"Aquila G, Gasperini B. et al. ULISSE Study Group. Potentially inappropriate drug prescriptions and risk of hospitalization among older, Italian, nursing home residents: the ULISSE project // Drugs Aging. - 2010. - Vol. 27, N 9. - Р. 747758.

102. Ryan C, O'Mahony D, Kennedy J et al. Potentially inappropriate prescribing in an Irish elderly population in primary care // Br J Clin Pharmacol. - 2009. - Vol. 68. - Р. 936-947.

103. Sánchez Muñoz-Torrero JF, Barquilla P, Velasco R, Fernández Capitan Mdel C, Pacheco N, Vicente L, Chicón JL, Trejo S, Zamorano J, Lorenzo Hernandez A. Adverse drug reactions in internal medicine units and associated risk factors // Eur J Clin Pharmacol. - 2010 Dec. - Vol. 66, N 12. - Р. 1257-1264.

104. Sandwall P, Lo MW, Jonzon B, Dalén P, Furtek C, Ritter M, Alván G, McCrea J, Sjoqvist F. Lack of polymorphism of the conversion of losartan to its active metabolite E-3174 in extensive and poor metabolizers of debrisoquine (cytochrome P450 2D6) and

mephenytoin (cytochrome P450 2C19) // Eur J Clin Pharmacol. - 1999. - Vol. 55. - P. 279-283.

105. Saverno K, Hines L, Warholak T. et al. Ability of pharmacy clinical decision-support software to alert users about clinically-important drug-drug interactions // J Am Med Inform Assoc. - 2011. - Vol. 18, N 1. - P. 32-37.

106. Schmucker DL. Aging and the liver: an update // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. -1998. - Vol. 53. - P. 315-320.

107. Schmucker DL. Liver function and phase 1 drug metabolism in the elderly: a paradox // Drugs Aging. - 2001. - Vol. 18. - P. 837-851.

108. Schmucker DL, Woodhouse KW, Wang RK, Wynne H, James OF, McManus M, Kremers P. Effect of age and gender on in vitro properties of human liver microsomal mono-oxygenases // Clin Pharmacol Ther. - 1990. - Vol. 48. - P. 365-374.

109. Schwartz JB. Erythromycin breath test results in elderly, very elderly, and frail elderly persons // Clin Pharmacol Ther. - 2006. - Vol. 79. - P. 440-448.

110. Scordo MG, Pengo V, Spina E, Dahl ML, Gusella M, Padrini R. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic polymorphisms on warfarin maintenance dose and metabolic clerance // Clin Pharmacol Ther. - 2002. - Vol. 72. - P. 702-710.

111. Sekino K, Kubota T, Okada Y, Yamamoto K, Horiuch R, Kimuru K, Iga T. Effect of the single CYP2C9*3 allele on pharmacokinetics and pharmacodynamics of losartan in healthy Japanese subjects // Eur O Clin Pharmacol. - 2003 Nov. - Vol. 59, N 8-9. - P. 589-592.

112. Shi S, Klotz U. Clinical use and pharmacological properties of selective COX-2 inhibitors // Eur J Clin Pharmacol. - 2008. - Vol. 64. - P. 233-252.

113. Shimada T, Yamazaki H, Mimura M, Inui Y, Guengerich FP. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of

drugs, carcinogens, and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians // J Pharmacol Exp Ther. - 1994. - Vol. 270. - P. 414-423.

114. Sim SC, Risinger C, Dahl ML, Aklillu E, Christensen M, Bertilsson L, Ingelman-Sundberg M. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for drug response to proton pump inhibitors and antidepressants // Clin Pharmacol Ther. - 2006. -Vol. 79. - P. 103-113.

115. Simon T, Becquemont L, Hamon B, Nouyrigat E, Chodjania Y, Poirier JM, Funck-Brentano C, Jaillon P. Variability of cytochrome P4501A2 activity over time in young and elderly healthy volunteers // Br J Clin Pharmacol. - 2001. - Vol. 52. - P. 601-604.

116. Sotaniemi EA, Arranto AJ, Pelkonen O, Pasanen M. Age and cytochrome P450-linked drug metabolism in humans: an analysis of 256 subjects with equal histophathological conditions // Clin Pharmacol Ther. - 1997. - Vol. 61. - P. 331-339.

117. Thong B., Tan T. Epidemiology and risk factors for drug allergy // Br J Clin Pharmacol. - 2011. - Vol. 71, N 5. - P. 684-500.

118. Tsai MH1, Lin KM, Hsiao MC, Shen WW, Lu ML, Tang HS, Fang CK, Wu CS, Lu SC, Liu SC, Chen CY, Liu YL. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 enzymes influence metabolism of the antidepressant escitalopram and treatment response // Pharmacogenomics. - 2010 Apr. - Vol. 11, N 4. - P. 537-546.

119. Tulner LR, Frankfort SV, Gijsen GJ, Van Campen JP, Koks CH, Beijnen JH. Drug-drug interactions in a geriatric outpatient cohort: prevalence and relevance // Drugs Aging. - 2008. - Vol. 25, N 4. - P. 343-355.

120. Vestal RE, Norris AH, Tobin JD, Cohen BH, Shock NW, Andres R. Antipyrine metabolism in man: influence of age, alcohol, caffeine, and smoking // Clin Pharmacol Ther. - 1975. - Vol. 18. - P. 425-432.

121. Villesen HH, Banning AM, Petersen RH, Weinelt S, Poulsen JB, Hansen SH, Christrup LL. Pharmacokinetics of morphine and oxycodone following intravenous administration in elderly patients // Therap Clin Risk Manag. - 2007. - Vol. 3. - P. 961976.

122. Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, Gong L, Sangkuhl K, Thorn CF, AltmanRB, Klein TE. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine // ClinPharmacol Ther. - 2012 Oct. - Vol. 92, N 4. - P. 414-417.

123. Williamson KM, Patterson JH, McQueen RH, Adams KF, Pieper JA. Effects of erythromycin or rifampin on losartan pharmacokinetics in healthy volunteers // Clin Pharmacol Ther. - 1998. - Vol. 63. - P. 316-323.

124. Woodhouse KW, Mutch E, Williams FM, Rawlins MD, James OF. The effect of age on pathways of drug metabolism in human liver // Age Ageing. - 1984. - Vol. 13. -P. 328-334.

125. Yasar U, Tybring G, Hidestrand M, Oscarson M, Ingelman-Sundberg M, Dahl ML, Eliasson E. Role of CYP2C9 polymorphism in losartan oxidation // Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals. - 2001. - Vol. 29. - P. 1051-1056.

126. Zang Y, Benet LZ. The gut as a barrier to drug absorption. Combined role of 123. cytochrome P450 and P-glycoprotein // Clin Pharmacokinet. - 2001. - Vol. 40. - P. 159168.

127. Zanger UM1, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation // Pharmacol Ther. - 2013 Apr. - Vol. 138, N 1. - P. 103-141.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Обновленные в 2012 году критерии Бирса Американской Гериатрической Ассоциации

Таблица А.1. Лекарственные средства, использование которых нежелательно у пациентов пожилого и старческого возраста

Лекарственные средства Обоснование Рекомендации по Качество Сила

использованию доказательств рекомен-

даций

Антихолинергические Высокий Избегать Гидроксизин и Сильные

средства (за исключением антихолинергический использования прометазин -

трициклических потенциал, высокий высокое;

антридепрессантов): риск развития остальные -

карбиноксамин, клемастин, спутанности среднее

ципрогептадин, сознания, сухости во

доксиламин, гидроксизин, рту, запоров и других

прометазин, трипролидин антихолинергических

эффектов. При

развитии острой

аллергии оправдано

применение

дифенгидрамина.

Противопаркинсонические Не рекомендуются Избегать Среднее Сильные

средства: тригексифенидил для профилактики использования

экстрапирамидных

расстройств на фоне

лечения

антипсихотическими

средствами

Алкалоиды белладонны Высокий антихолинергический потенциал, не изучена эффективность Избегать использования, за исключением кратковременного (разового) применения Среднее Сильные

Дипиридамол короткого действия (за исключением дипиридамола длительного действия) Может вызывать ортостатическую гипотонию, использовать более эффективные средства за исключением случаев проведения стресс-тестов Избегать использования Среднее Сильные

Тиклопидин Доступны более эффективные и безопасные альтернативные препараты Избегать использования Среднее Сильные

Аспирин для первичной сердечно-сосудистой профилактики Недостаточно доказательств превышения пользы над риском у пациентов 80 лет и старше Применять с осторожностью у пациентов 80 лет и старше Среднее Слабые

Прасугрел Больший риск кровотечений у пациентов пожилого возраста; польза может превышать риск у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и /или с сопутствующим Применять с осторожностью у пациентов 75 лет и старше Среднее Слабые

сахарным диабетом

Дабигатран Больший риск Применять с Среднее Слабые

кровотечений по осторожностью у

сравнению с пациентов 75 лет

варфарином у и старше или с

пациентов 75 лет и клиренсом

старше: недостаточно креатинина менее

доказательств по 30 мл/мин

эффективности и

безопасности у

пациентов с

клиренсом

креатинина менее 30

мл/мин

Антимикробные: Потенциальная Избегать Среднее Сильные

Нитрофурантоин пульмонотоксич- длительного

ность, использования,

неэффективность при избегать

клиренсе креатинина использования

менее 60 мл/мин в при клиренсе

связи с низкой креатинина менее

концентрацией в 60 мл/мин

моче

Вазоактивные средства: Высокий риск Избегать Среднее Сильные

Альфа-адреноблокаторы: развития использования в

доксазозин, празозин, ортостатической качестве

теразозин гипотонии; не антигипертензив-

рекомендуется для ных средств

длительного

применения;

выбирать

альтернативные

препараты с более

оптимальным

соотношением

эффективность/безоп

асность

Вазоактивные средства: Высокий риск НПР Избегать Низкое Сильное

Альфа-агонисты со стороны ЦНС; использования

центрального действия: может вызвать

клонидин, гуанфацин, брадикардию и

метилдопа, резерпин орто статиче скую

(более 0,1 мг/дл) гипотонию; не

рекомендуется для

рутинного

применения АГ

Антиаритмики (классы 1а, Применение Избегать Высокое Сильные

1Ь, 1с, III): стратегии контроля использования в

амиодарон, дронедарон, ЧСС при постоянной качестве

прокаинамид, пропафенон, форме фибрилляции препаратов 1

хинидин, соталол предсердий имеет линии при

преимущества в фибрилляции

отношении предсердий

риск/польза по

сравнению с

профилактическим

применением

антиаритмиков при

синусовом ритме

Дронедарон При применении Избегать Среднее Сильное

дронедарона у применения при

пациентов с постоянной форме

постоянной формой фибрилляции

фибрилляции предсердий и

предсердий и хронической

хронической сердечной

сердечной недостаточности

недостаточностью

ухудшение исходов

Дигоксин в дозе более При хронической Избегать Среднее Сильные

0,125 мг/сутки сердечной применения

недостаточности

более высокие дозы

не ассоциированы с

увеличением пользы,

но могут повысить

риск развития

гликозидной

интоксикации;

снижение клиренса

креатинина может

приводить к

повышению риска

гликозидной

интоксикации

Нифедипин короткого Потенциально может Избегать Высокое Сильные

действия вызвать выраженную применения

гипотонию;

повышение риска

ишемии миокарда

Спиронолактон в дозе Высокий риск Избегать Среднее Сильные

более 25 мг/сутки гиперкалиемии при применения

применении

спиронолактона в

дозе 25 мг/сутки при

хронической

сердечной

недостаточности у

пожилых, особенно

при совместном

применении с НПВС,

ингибиторами АПФ,

антагонистами

ангиотензиновых

рецепторов,

препаратами калия

Трициклические Высокий Избегать Высокое Сильные

антидепрессанты: антихолинергический применения

амитриптилин, потенциал; могут

имипрамин, перфеназин- вызвать выраженную

амитриптилин седацию,

ортостатическую

гипотонию

Антипсихотические Повышают риск Избегать Среднее Сильные

средства: типичные и инсульта у пациентов применения у

атипичные с деменцией пациентов с

деменцией для

лечения

расстройств

поведения за

исключением

неэффективности

нелекарственных

методов или

угрозе для

пациента и

окружающих

Тиоридазин Высокий Избегать Среднее Сильные

антихолинергический применения

потенциал; высокий

риск удлинения

интервала QT и

связанных с этим

опасных нарушений

ритма сердца

Барбитураты: Высокий потенциал Избегать Высокое Сильные

Амобарбитал физической применения

Фенобарбитал зависимости,

формирования

толерантности по

отношению к снотворному эффекту; высокий риск передозировки при применении в малых дозах

Бензодиазепины короткого У пожилых имеется Избегать Высокое Сильные

(алпразолам, лоразепам, высокая использования

оксазепам, темазепам) и чувствительность к при бессоннице,

длительного действия бензодиазепинам и делирии и

(клоразепам, замедлением возбуждении.

хлордиазепоксид, метаболизма

клоназепам, диазепам препаратов

длительного

действия. Все

бензодиазепины

увеличивают риск

когнитивных

расстройств,

делирия, падений,

переломов и

автоаварий у

пожилых. Могут

применяться при

генерализованных

невротических

расстройствах,

синдроме отмены

алкоголя, в

анестезиологической

практике и у

агонирующих

(умирающих)

пациентов.

Небензодиазепиновые Имеют НПР у Избегать Среднее Сильные

снотворные: пожилых схожие с длительного

Золпидем бензодиазепинами использования

Залеплон (реже) (более 90 дней)

Андрогены: Потенциальн Избегать Среднее Слабые

Метилтестостерон ые проблемы с использования за

Тестостерон сердечно-сосудистой исключением

системой; случаев

противопоказаны гипогонадизма

мужчинам с раком средней степени

простаты тяжести и тяжелой

Эстрогены в сочетании с Доказанный Избегать Для приема Для

прогестинами и без них канцерогенный использования внутрь и в виде приема

потенциал при приеме пластырей - внутрь и в

(эндометрий и внутрь и виде высокое. виде

молочные железы). пластырей. Местное пластырей

Доказанное Допускается применение - сильные.

отсутствие использование (крем) - Местное

кардиопротективного низких доз в виде среднее примене-

действия и крема для лечения ние (крем)

улучшения диспареунии, - слабые

когнитивных инфекции нижних

функций у пожилых мочевых путей и

женщин. других

вагинальных

симптомов.

Гормон роста Может вызвать Избегать Высокое Сильные

отеки, артралгии, использования за

синдром запястного исключением

канала, случаев после

гинекомастию, удаления

нарушение усвоения гипофиза

глюкозы

Мегэстрол Минимальный Избегать Среднее Сильные

эффект на массу тела; использования

может повысить риск

тромботических

осложнений (в т.ч.

смертельных) у

пожилых.

Метоклопрамид Может вызывать Избегать Среднее Сильные

экстрапирамидные применения за

расстройства, исключением

включая позднюю случаев

дискине зию. Риск гастропареза

данных НПР выше у

пожилых.

НПВС, применение Увеличение риска Избегать Среднее Сильные

внутрь: желудочно -кишечных применения, если

Ацетилсалициловая кровотечений у другой

кислота в дозе более 325 пациентов старше 75 альтернативы нет,

мг/сутки; лет, особенно то применяйте в

Диклофенак принимающих сочетании с ИПП

Этодолак системные

Ибупрофен глюкокортикостероид

Кетопрофен ы, антикоагулянты,

Мелоксикам антиагреганты.

Напроксен Совместное

Пироксикам применение с ИПП

снижает, но не

устраняет риск

желудочно-кишечных

кровотечений. Риск