Современные подходы к повышению безопасности фармакотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Аль-Раджави Али Моххамед Салех

• Аль-Раджави Али Моххамед Салех
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Аль-Раджави Али Моххамед Салех

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1: Особенности фармакотерапия у пациентов пожилого возраста

1.1. Возрастные изменения фармакокинетики и фармакодинамики

1.2. Осложнения фармакотерапии у пожилых пациентов

1.3. Фармакотерапия пожилых пациентов в условиях коморбидности

1.4. Особенности нежелательных побочных реакции у пожилых людей

1.5. Явление полипрагмазии у пожилых пациантов

1.6. Разработка инструмента прогнозирования нежелательных побочных реакции для пожилых пациентов ( шкала GerontoNet)

1.7. Инструменты оценки Антихолинергической нагрузки у пожилых пациантов

1.8. Потенциально не рекомендованные лекарственных средств

1.8.1. Назначение потенциально нерекомендованных лекарственных средств

1.8.2. Инструменты оценки назначения лекарственных средств

1.9. Оптимизация фармакотерапии в гериатрической практике

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика базы исследования (РГНКЦ и ГКБ № 24)

2.1.1. Индекс коморбидности Чарльсона (ИКЧ)

2.1.2. оценка назначений потенциально не рекомендованных лекарственных средств (ПНЛС) соглсно STOPP/START-2 критериям

2.1.3. Оценка риска НПР у госпитализированных пожилых пациентов: по Шкале GerontoNet

2.1.4. Антихолинергические препараты

2.2. Методика статистического анализа

2.2.1. Методика статистического анализа данных, полученных при использования критериев STOPP / START-

2.2.2. Методика статистического анализа данных, полученных при использования оценки Антихолинергической когнитвной нагрузки (Anticholinergic Cognitive Burden scale (ACB)

2.2.3. Методика статистического анализа данных, полученных при использования оценки Антихолинергической когнитвной нагрузки

(Anticholinergic Cognitive Burden scale (ACB)

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика исследуемой популяции (ГКБ и РГКСЦ)

3.2. Частота назначений потенциально не рекомендованных лекарственных средств согласно критериям STOPP-2

3.3. Частота упущенных назначении потенциально рекомендованных лек арственных средств согласно критериям START-2

3.4. Многомерный регрессионный анализ

3.5. Оценка антихолинергической нагрузки

3.6. Характеристика популяции в (РГНКЦ)

3.6.1. Прогнозирование нежелательных побочных реакции по шкале Gero 79 ntoNet

3.6.2. Нежелательны реакции

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АХН -шкала антихолинергической когнитивной нагрузки ГКБ - Городская клиническая больница ДИ - Доверительные интервалы ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт

ИАПФ - Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС- Ишемическая болезнь сердца ИКЧ - Индекс коморбидности по Чарлсону ИМ - Инфаркт миокарда

НПВП - Нестероидные противовоспалительные препараты

НИР - Неблагоприятные (нежелательные) побочные реакции

ОА - Остеоартроз.

ОАК - Оральные антикоагулянты

ОПХК - Характеристика оператора приемника

ООН - Организация Объединённых Наций

ПНЛС - Потенциально не рекомендованные лекарственные средства

ПУНЛС - Потенциально упущение назначения рекомендованных лекарственных

средств

РГНКЦ - Российский геронтологический научно-клинический центр

СД -сахарный диабет

ФП - Фибрилляция предсердий

ХОБЛ - Хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - Хроническая сердечная недостаточность

ЦВЗ - Цереброваскулярное заболевание

ЦОГ-2 - Циклооксегеназа-2

АСВ - Шкала Антихолинергической когнитивной нагрузки ANOVA - Дисперсионный анализ

АТС - анатомическая терапевтическая химическая система классификации АиС - Площадь под кривой

CCDSS - Сomputerized clinical decision support systems eCCr - Расчетная скорость клиренса креатинина IQR - Межквартирный ассортимент PIMs - potentially inappropriate medications ROC - Reciever Operator Chararacteristic Curve SD - Стандартное отклонение

START-2 - Скрининг-инструмент для предупреждения врачей о правильном лече нии

STOPP-2 - Инструмент скрининга потенциально не рекомендованных лекарственных средств пожилым людям

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные подходы к повышению безопасности фармакотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста»

Актуальность исследования

Старение населения представляет общую тенденцию для всего мира. В настоящий момент проблемы старения в наибольшей степени характерны для стран европейского региона: в течение следующих пяти десятилетий число европейцев в возрасте старше 80 лет должно вырасти с 4,9 % (2016 г.) до 13 % к 2070 году. Согласно прогнозам, отношение числа людей в возрасте 65 лет и старше к числу в возрасте 15—64 лет вырастет на 21,6 %, с 29,6 % в 2016 году до 51,2 % в 2070 г., при этом расходы на долгосрочное поддержание хорошего качества жизни вырастут с 1,6 до 2,7 % ВВП в период между 2016 и 2070 годами [57]. По данным ООН, в 1950 году число людей >80 лет в наименее развитых регионах оценивалось в 6 млн человек, в более развитых в 8 млн; согласно прогнозам, к 2050 году эти цифры составят 124 млн и 268 млн соответственно [181].

Одной из центральных проблем в клинической практике является рациональная и безопасная фармакотерапия пациентов пожилого и старческого возраста. Осложняющим фактором терапии в данном случае является наличие у одного пациента нескольких, как правило, хронических сопутствующих заболевания. Бремя коморбидности для рассматриваемой популяции пациентов в 65 % случаев составляет 3 и более заболевания [61]. Показательны данные Вашей К, et а1 (2012 г.), свидетельствующие о широкой распространённости сочетанной патологии в популяции пожилых пациентов. Исследование включало 1,7 млн пациентов (Шотландия, Великобритания), среди них в возрастной группе 45-65 лет наличие по крайней мере двух хронических сопутствующих заболевания было отмечено у 30,4 % пациентов, в группе 65-84 лет — у 64,9 %, в группе старше 85 лет — более чем 80 % [46; 16]. Коморбидность является основным фактором полипрагмазии у пожилых. В свою очередь, пожилой и в особенности старческий возраст, обусловливающий изменения в фармакодинамике и фармакокинетике лекарственных средств, наличие сочетанной патологии и полипрагмазии являются основными

факторами риска назначения во врачебной практике потенциально не рекомендованных лекарственных средств [150].

Лекарственные средства, представляющие в большей степени риск, чем пользу для пациента, называются потенциально не рекомендованными лекарственными средствами (ПНЛС) (potentially inappropriate medications, PIMs). [38;84;86;148;84]. Наиболее часто ПНЛС назначаются пожилым пациентам в условиях стационара; в работе Mucalo I, et al (2017 г.) было продемонстрировано назначение по меньше мере одного ПНЛС 69 % пациентов (согласно критериям STOPP версии 2) и 67 % пациентов, согласно EU(7)-PIM списку [148]. Высокий риск назначения ПНЛС, согласно опубликованным данным, ассоциирован со следующими факторами: число препаратов, принятых за последние 7 дней; количество визитов к различным врачам за последние 12 мес.; нарушения сна; психиатрическая патология; заболевания, влияющие на опорно-двигательную систему [84]. Назначение в клинической практике потенциально не рекомендованных лекарственных средств ассоциировано с такими отрицательными исходами, как побочные эффекты фармакотерапии и незапланированные госпитализации. Определённый вкладв назначение ПНЛС вносит следование врачами рекомендаций по ведению пациентов с определённой нозологией, которые в большинстве случаев основаны на рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, специально исключающих пожилых людей с мультиморбидностью [86].

Согласно современным данным, ПНЛС широко распространены в популяции пациентов пожилого и старческого возраста, что обусловливает необходимость использования инструментов, направленных на повышение безопасности фармакотерапии данной категории больных. Данные инструменты включают специальные критерии, оценивающие безопасность лекарственной терапии у пожилых. Это критерии Бирса, разработанные Американской геронтологической ассоциацией; критерии STOPP / START и критерии МакЛеода. Первое издание критериев STOPP/START (2008 г.) получило широкое признание в Европе. Оно включало 65 критериев STOPP (потенциально не рекомендованные препараты и кли-

нические ситуации у пожилых пациентов, в которых риск применения лекарственного средства значительно и достоверно превышает пользу) и 22 критерия START (терапия, ассоциированная с пользой для пожилых пациентов) [91]. Дальнейшее развитие критерии Бирса получили в 2015 г. благодаря работе группы 19 экспертов в области гериатрии из 13 европейских стран [128]. После пересмотра в 2015 году общее количество критериев увеличилось до 114 (80 критериев STOPP и 34 критериев START). По данным разработчиков, критерии STOPP / START предназначены для проверки назначений лекарственной терапии людям старше 65 лет во всех амбулаторных и стационарных учреждениях здравоохранения.

Пациенты пожилого и старческого возраста характеризуются высокой степенью коморбидности, что обуславливает необходимость одновременного назначения лекарственных препаратов из различных групп. В гериатрической практике полипрагмазия является одним из критических факторов, способствующих возникновению побочных эффектов лекарственных средств и оказывающих непосредственное влияние на качество жизни пациентов, частоту госпитализаций и уровень смертности. В ряду часто назначаемых пациентам пожилого и старческого возраста препаратов важную нишу занимают лекарственные средства с ан-тихолинергическими свойствами. В основном, это препараты, обладающие свойствами антагонистов мускариновых рецепторов, такие, как анальгетики, спазмолитики и антипаркинсонические средства [24, 80].

Антихолинергические побочные эффекты характерны для антигистамин-ных, антиаритмических препаратов, антидепрессантов и ряда антипсихотических средств [33]. Опубликованные данные свидетельствуют о постепенном накоплении доказательств взаимосвязи между применением препаратов с антихолинерги-ческими свойствами и повышением риска возникновения побочных эффектов лекарственных средств, а также повышением частоты госпитализаций в популяции пациентов пожилого и старческого возраста [94; 176]. Совокупная антихолинер-гическая когнитивная нагрузка является достаточно точным предиктором риска развития нежелательных явлений [34]. Нежелательные лекарственные явления, в том числе связанные с антихолинергическими свойствами препаратов, имеют

максимальный риск возникновения в случае полипрагмазии.

Полипрагмазия, согласно данным опубликованных работ, может быть определена, как одновременный приём 5-9 препаратов, гиперполипрагмазия - как приём более 10 препаратов [154]. Мультиморбидность и полипрагмазия, являясь типичными для популяции пациентов пожилого и старческого возраста, обуславливают высокую вероятность воздействия антихолинергических препаратов, что может приводить к неблагоприятным исходам лечения, вследствие повышенной уязвимости пациентов данной возрастной группы к побочным эффектам данных лекарственных средств [110; 124; 178]. Анализ потребления препаратов с антихо-линергическими свойствами пациентами пожилого и старческого возраста является одним из значимых инструментов повышения безопасности фармакотерапии. [124; 176]. В гериатрической практике принципиальное значение имеют как периферические, так и центральные побочные эффекты антихолинергических средств. [24; 33; 55] Препараты с подобными характеристиками не должны назначаться в широкой практике пациентам пожилого и старческого возраста согласно данным Американского гериатрического общества (American Geriatrics Society, AGS), обновлённым критериям Бирса peer's), критериям STOPP / START, перечня PRISCUS в Германии [22; 91]. Препараты с антихолинергическими свойствами способствуют повышению рисков госпитализации пациентов пожилого и старческого возраста, увеличивая число нежелательных побочных реакций [167; 75].

Одним из наиболее информативных инструментов оценки общей антихо-линергической нагрузки является шкала Антихолинергической когнитивной нагрузки (ACB), которая классифицирует препараты в зависимости от выраженности антихолинергических свойств по трём категориям с присвоением счёта 1, 2, либо 3 балла [51; 26]. Адекватная оценка параметров антихолинергической нагрузки на пациента может предупредить лечащего врача о необходимости пересмотра схемы фармакотерапии для снижения риска побочных эффектов.

Критерии STOPP / START версия 2, включающие препараты, не рекомендованные для применения в популяции пациентов пожилого и старческого возраста,

были расширены в версии 2014 г. за счёт средств с антихолинергической активностью [12]. В практическом здравоохранении Российской Федерации в данный момент отсутствует достоверная информация о распространённости назначений препаратов с антихолинергическими свойствами в популяции пациентов пожилого и старческого возраста. Данные мировой практики демонстрируют результаты исследований, включавших пациентов в возрасте 65 лет и старше, с отсутствием стратификации в зависимости от методов лечения и структуры популяции пациентов. Опубликованные данные, в целом, показали неубедительные результаты с точки зрения оценки взаимосвязи назначения препаратов с антихолинерги-ческими свойствами с полипрагмазией, ошибками фармакотерапии и возможными неблагоприятными исходами [85; 153], ряд исследований отмечает ассоциацию полипрагмазии либо ошибок фармакотерапии с повышением частоты госпитализаций или смертностью [85], другие работы демонстрируют отрицательный результат [153].

В последние годы начали развиваться модели прогнозирования риска для НПР, которые призваны помочь медицинским работникам принимать клинические и терапевтические решения для минимизации риска вредных эффектов, связанных с лекарственными средствами, особенно у пожилых людей, которые имеют самый высокий риск НПР. [129] Шкала прогноза риска НПР GerontoNet была разработана в основном в большой итальянской базе данных, в которой 383 из 5936 пациентов имели НПР (6,5%) [42]. Шкала включает в себя следующие предикторные переменные: по крайней мере четыре сопутствующих заболевания, хроническая сердечная недостаточность, заболевание печени, количество назначенных ЛС, НПР в анамнезе и наличие почечной недостаточности, НПР, которая получила оценку 2 балла и 1 балл для ЛС предписанные 5-7 и 4 балла для >8 ЛС, все остальные переменные получили оценку 1 балл. При проспективном применении в исследовании валидации 483 пациентов он правильно предсказал НПР в 71% случаев (95% ДИ 0,68-0,73). Ондер и др. [129] обнаружили, что НПР является серьезной проблемой в пожилом возрасте, а в старческом возрасте - в 64% слу-

чаев. При наличии 8 баллов НПР развивается в 21,7% случаев, а количество одновременно назначенных препаратов является самым сильным фактором риска для развития НПР. Оценка риска НПР GerontoNet также позволяет стратифицировать пациентов в зависимости от вероятности развития НПР и надеется значительно улучшить практику назначения лекарств и уменьшить вероятность возникновения НПР среди пожилых пациентов. Более того, оценка риска НПР GerontoNet представляет собой прагматичный подход к выявлению пациентов с повышенным риском НПР. [129]

Однако в отдельном исследовании О'Коннор и его коллеги исследовали показатель риска GerontoNet в ирландских стационарах, но обнаружили, что он неправильно классифицировал риск развития НПР у 38% пациентов, как низкий [13]. Модели прогнозирования НПР в идеале должны быть проверены на репрезентативных образцах целевой популяции для определения клинического воздействия до широкого внедрения [13].

В последние годы начали появляться модели прогнозирования рисков для НПР, которые направлены на то, чтобы помочь специалистам здравоохранения принять клинические и терапевтические решения, чтобы минимизировать риск вреда, связанного с ЛС, особенно у пожилых людей, имеющих самый высокий риск НПР. [129]

Несмотря на эти риски, мало информации об эффективности и безопасности лекарственных средств у пожилых людей. Пожилые люди, особенно поли-мордбидные и / или ослабленные пациенты, которые потребляют несколько лекарств одновременно, как правило, не входят в клинические испытания [76]. Чтобы определить превентивные меры для не рекомендованных назначений у пожилых людей, мы должны рассмотреть факторы, влияющие на увеличение проблем, связанных с высокой дозой приема препарата. Таким образом, госпитализация больного пациента может дать возможность изучения реального режима приема ЛС (злоупотребление, чрезмерное использование и недоиспользование). Кроме того, моменты перехода между режимами ухода (например, незапланиро-

ванная госпитализация или выписка из больницы) могут привести к непреднамеренным расхождениям в списке лекарств после выписки.

Степень разработанности темы Автор опирался на работы зарубежных ученых, в той или иной степени связанные с теоретическими и практическими вопросами развития геронтонета и ан-тихолинергического когнитивного бремени и потенциально не рекомендованного назначения лекарственной терапии, выявляемого согласно критериям STOPP / START версии-2. Вопросам безопасности применения лекартсвенных средств у пациентов пожилого и старческого возраста посвящены научные работы многих ведущих российских и зарубежных ученых (Зырянов С.К., Сычев Д. А., Ушкалова Е.А., Onder G, Petrovic M, Tangiisuran B, Meinardi M., Markito-Notenboom W., Som-ers A., Rajkumar C., Bernabei R., Van der Cammen T., Minzenberg MJ, Poole JH, Benton C, Vinogradov S., Boustani M, Campbell N, Munger S, Maidment I, Fox C.). В тоже время, исследования безопасности назначений медикаментов согласно критериям STOPP / START версии-2 в геронтолической популяции пациентов широко представлены зарубежными авторами (Gallagher P, Ryan C, Byrne S, Kennedy J, O'Mahony D ., D. O'Mahony, D. O'Sullivan, S. Byrn e, M.N. O'Connor, C. Ryan, P. Gallagher, и др.).

Подобная работа позволит выявить наиболее значимые и, возможно, новые проблемы, связанные с безопасностью проводимой фармакотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста, а также предложить меры по уменьшению рисков развития медикаментозных осложнений. Это предопределило выбор темы, формулировку основной цели и задач данного исследования.

Цель исследования Оптимизация подходов к повышению безопасности фармакотерапии у пациентов пожилого и старческого возраста путем снижения назначения потенциально нерекомендованных лекарственных средств, снижения назначения препаратов с антихолинергическими свойствами и снижения полипрагмазии.

Задачи исследования

1. Выявить группу риска среди пациентов старше 65 лет, в соотвествии со шкалой риска GerontoNet.

2. Установить потенциально нерекомендованные препараты к лечению пожилых пациентов согласно критериям STOPP/ START -2.

3. Идентифицировать препараты антихолинергического действия, наиболее часто используемых у госпитализированных пациентов пожилого возраста.

4. Оценить величину антихолинергической нагрузки у госпитализированных пациентов пожилого и старческого возраста.

5. Выявление факторов риска назначения препаратов с антихолинергической активностью у пациентов пожилого и старческого возраста.

6. Выявление факторов риска назначения потенциально нерекомендованных ЛС у пациентов пожилого и старческого возраста.

7. На основании проведенного анализа разработать рекомендации по оптимизации фармакотерапии пациентов пожилого и старческого возраста.

Научная новизна исследования В представленной работе впервые на национальном уровне в России по данным медицинской документации была изучена распространенность назначения потенциально нерекомендованных ЛС у пациентов пожилого и старческого возраста. В нашей работе было продемонстрировано что распространенность ПНЛС была относительно высокой у 33,4% пациентов согласно критериям STOPP-2. ПНЛС, идентифицированные в этом исследовании, включали антигипертензив-ные, антитромботические и антигистаминные препараты 1-го поколения. Впервие была установлена связь между диабетом и ПУНЛС по STOPP-2 критериям, что может быть частично объяснено лечением симптомов нейропатии и боли, связанной с диабетом.

ПУНЛС у пациентов пожилого и старческого возраста чаше всего регистрировано в группе сердечно-сосудистых ЛС.

Впервые на основе проведенного многофакторного анализа установлена идентификация факторов риска введения препаратов с антихолинергической активностью пациентам, проходившим лечение в российском геронтологическом

научно-клиническом центре (РГКИЦ) или в Городской Клинической Больнице (ГКБ) № 24. Впервые даны рекомендации по оптимизации фармакотерапии пациентов пожилого и старческого возраста, проходивших лечение в указанных медицинских учреждениях.

Научно-практическая значимость исследования По результатам исследования определены направления по улучшению такт ики ведения пациентов пожилого и старческого возраста. Рекомендации диссерта ционного исследования внедрены в практическую деятельность ГКБ №24 г. Мос квы.

Ожидаемые результаты и формы внедрения

В исследовании предоставлены характерстики пациентов пожилого и старческого возраста согласно поставленним задачам в российском геронтологиче-ском научно-клиническом центре и в специализированных отделениях стационарах.

Результаты, полученные при выполнении данной работы могут быть использованы организаторами здравоохранения, в практической геронтологии, клинической фармакологии, в дальнейших клинических исследованиях по оптимизации фармакотерапии гериатрических пациентов, а также для врачей других специальностей.

Основные положения по защите

1. Применение критериев STOPP / START версии-2 в гериатрической практике эффективно для оптимизации фармакотерапии и повышения ее безопасности, что является эффективной мерой по снижению рисков медикаментозной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста.

2. Препаратами, идентифицированные как ПНЛС, включали антигипертензив-ные, антитромботические и антигистаминные препараты 1-го поколения.

3. Многовариантный анализ показал, что факторами риска, связанными с ПНЛС, является количество лекарств и сопутствующие заболевания. Частота пребывания в стационаре была связана с повышенной распространенностью ПНЛС (OR 1,522 (95% ДИ1,250-1,939).

4. Согласно анализу базы данных, только 6,3% пациентов получали препараты с сильной антихолинергической активностью, большинство из которых назначались в неврологическом отделении. Наши результаты показали, что оценка АХН не влияет на риск частоты госпитализации среди пожилых пациентов.

5. Неблагоприятнные лекарственные реакции у пожилых людей можно прогнозировать, используя показатели шкалы GerontoNet, не смотря на то обстоятельство, что в 21,9% результат не соответствовал заявленному высокому риску. Этот неправильный прогноз можно объяснить высокой распространенностью назначенных препаратов (более семи), что способствует повышению оценки риска GerontoNet на 4 балла.

6. В целом, исследование дало представление о параметрах ПНЛС у госпитализированных пожилых пациентов.

Объем и структура диссертации: Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из следующих основных разделов: введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержащий 185 источников, в том числе 181 на иностранном языке. Материал иллюстрирован 16 таблицами и 15 рисунками.

Работа выполнена на базе Кафедре общей и клинической фармакологии медицинского института РУДН «Российский университет дружбы народов».

Выражаю искреннюю признательность и благодарность за помощь и содействие при выполнении настоящего исследования:

- научному руководителю, доктору медицинских наук, профессору С.К. Зырянову заведующему кафедрой общей и клинической фармакологии РУДН заместителю главного врача по терапии ГБУЗ ГКБ №24 ДЗ г. Москвы.

- к.м.н. зав. учебной частью кафедры общей и клинической фармакологии МИ РУДН, Бутрановой Ольге Игоревне.

- научному сотруднику лаборатории клинической фармакологии и фармакотерапии ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, ОСП

РГНКЦ, члену Российской ассоциации геронтологов и гериатров (РАГГ), к. м. н., Переверзову А. П.

Глава 1. Особенности фармакотерапии у пациентов пожилого возраста

(обзор литературы)

1.1. Возрастные изменения фармакокинетики и фармакодинамики

Реакция пожилого пациента на лекарственный препарат во многом зависит от физиологических и патологических изменений, которые возникают при старении. У пожилых людей при приеме большинства лекарств, почти все фармакоки-нетические процессы характеризуются значительными различиями. Фармакоки-нетические изменения включают снижение активности метаболических ферментов, снижение концентрации белка в плазме и снижение функции печени и почек, что приводит к изменениям объема распределения, метаболизма, элиминации и чувствительности к органам [19].

Выбор рациональной фармакотерапии осложнен ухудшением функций жизненно важных органов: печени, почек и др. Еще одна сложность - сопутствующие хронические заболевания: их количество с возрастом увеличивается. При назначении фармакотерапии таким пациентам необходимо учитывать, что инволюционные процессы, связанные со старением организма, изменяют фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств, меняют чувствительность организма к воздействию медикаментов. Возрастные изменения органов и систем во многом способствуют прогрессированию имеющихся заболеваний и развитию новых: атеросклероза, артериальной гипертензии, сахарного диабета и др [131].

У таких пациентов наблюдается функциональная перестройка желудочно-кишечного тракта, что приводит к нарушению или задержке абсорбции лекарственных веществ. Базальная и пиковая выработка желудочного сока уменьшается с возрастом. Это вызывает увеличение рН желудочного сока, что приводит к повышению растворимости, изменению степени ионизации некоторых веществ и снижению абсорбции . Это приводит к замедлению скорости всасывания лекар-

ственного средства и соответственно замедлению времени наступления терапевтического действия.Запоры у пожилых, которые характеризуются гипомоторикой кишечника, могут способствовать увеличению полноты всасывания лекарственных веществ из-за длительного пребывания препаратов в желудочно-кишечном тракте. В результате возможно усиление и продление терапевтического действия лекарственных средств, что в сочетании с замедлением их элиминации требует коррекции доз и режимов назначения.

Кроме того, одним из наиболее важных фармакокинетических изменений у пожилых людей является снижение экскреторной способности почек и снижение скорости метаболизма печеночных препаратов» [131]. С возрастом, снижается интенсивность не только системного, но и предсистемного метаболизма: наблюдается увеличение биодоступности лекарств с высоким эффектом «первичного прохода», что обусловлено снижением метаболизма в первом проходе, во время которого препарат метаболизируется в печени после приема внутрь, еще не достигая системного кровообращения. Таким образом, при лечении пожилых пациентов, дозировку препарата следует назначать с учетом вышеперечисленных условий. Высоким уровенем метаболизма первого прохода обладают такие препараты, как лабеталол, пропранолол, лидокаин, нитраты. Уменьшение детоксикационной функции печени в пожилом возрасте способствует накоплению инъекционных лекарств и продуктов их метаболизма в организме. Все это способствует возникновению интоксикации у пожилых людей от употребления ЛС [131].

Также, изменения в фармакодинамике включают изменение аффинности лекарственного средства к рецептору, изменения пост-рецепторных событий, таких как сигналы от рецептора клеточной мембраны, к клеточному ядру и связанное с возрастом снижение центральной холинергической передачи. Эти изменения способны снизить концентрацию, при которой препараты становятся более эффективны или токсичны. Например, из-за фармакокинетических и фармакодинамиче-ских изменений пожилые пациенты демонстрируют преувеличенный ответ на активные вещества, действующие на центральную нервную систему (например,

бензодиазепины, анестетики, опиоиды) и сниженный ответ на некоторые сердечно-сосудистые средства (например, бета-адренергические агенты). [135], что переводит к повышеннему риску интоксикации и снижению эффективности терапии.

Хроническое развитие многих заболеваний у пожилых пациентов требует длительной или постоянной фармакотерапии. Это относится прежде всего к ХОБЛ, сахарному диабету, заболеваниям костно-мышечной системы (остеоарт-рит, остеопороз), депрессивным состояниям. [11].

Ряд лекарств может вызывать специфические побочные реакции; приблизительно у половины пожилых пациентов развивается лекарственный паркинсонизм в результате приема метилдопы, циннаризина и других лекарств, что нарушает качество жизни [21].

1.2. Осложнения фармакотерапии у пожилых пациентов

В мире число пожилых людей с коморбидностью резко увеличивается. Ко-морбидность является основной причиной сложной полипрагмазии, которая, в свою очередь, является основным фактором риска назначения потенциально не рекомендованных лекарственных средствах и возникновения нежелательных реакций. Рациональная фармакотерапия пожилых предполагает назначение медикаментов только в случае абсолютных показаний и в минимальных терапевтических дозах.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Аль-Раджави Али Моххамед Салех, 2021 год

Библиографический список

1. Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также форм рецептурных бланков на лекарственные препараты, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения [Электронный ресурс] // приказ Минздрава России - 20 декабря 2012 г. №2 1175н. - Режим доступа: URL: http://www.rosminzdrav.ru/news/2013/07/02/1607-prikazom-minzdrava-rossii-ut-verzhden-porvadok-naznacheniya-i-vypisyvaniya-lekarstvennyh-preparatov-formy-retsepturnyh-blankov-a-takzhe-poryadok-ih-oformleniya-ucheta-i-hraneniya.

2. Об утверждении порядка оказания медицинской помощи по профилю «клиническая фармакология» [Электронный ресурс] // приказ Минздрава России от 2 ноября 2012 г. № 575н. Режим доступа: URL: http: //www. rosminzdrav. ru/docu-ments/5534-prikaz-minzdrava-rossii-ot-2-noyabrya-2012-g-575n.

3. Об утверждении примерных дополнительных профессиональных программ медицинского образования по специальности «Гериатрия» [Электронный ресурс] // приказ Минздрава России от 22 января 2014 г. № 36н. Режим доступа: URL: http://www.consultant.ru/document/cons doc LAW 164316/.101

4. Руководство по геронтологии и гериатрии: в IV т. Под редакцией [Текст] / В.Н.Ярыгина, А.С. Мелентьева. М. // ГЭОТАР-Медиа, 2007. т. III Клиническая гериатрия. 896 с.

5. A clinical method of estimating risk of drug induced delirium [Text] / W.K. Summers // Life Sci -1978. - Vol. 22. - P. 1511-16.

6. A pharmacoepidemiology evaluation of anticholinergic prescribing patterns in th e elderly [Text] / A.J. Remillard // Pharmacoepidemiol Drug Saf -1996 - Vol. 5, № 3 - P. 155-64.

7. Adherence to longterm therapies: evidence for action. Geneva [Electronic source] / World Health Organization (WHO) // 2003 [online]. Available from URL: http://whqlibdoc.who.int/publications/2003/9241545992.pdf [Accessed 2011 Aug 28].

8. Adverse drug events as a cause of hospital admission in the elderly [Text] / M. Chan, F. Nicklason, J. Vial // Intern Med J. -2001. - Vol. 31, № 4. - P. 199-205.

9. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients [Text] / M. Pirmohamed, S. James, S. Meakin, [et al.] // BMJ -2004. -Vol. 329, № 15. - P. 15-19.

10.Adverse drug reactions as cause of hospital admissions: results from the Italian Group of Pharmacoepidemiology in the Elderly (GIFA) [Text] / G. Onder, C. Pedone, F. Landi, [et al.] // J Am Geriatr Soc. -2002. - Vol. 50, № 12. -P. 1962-1968.

11. Adverse drug reactions in an elderly hospitalised population: inappropriate prescription is a leading cause [Text] / M. Passarelli, W. Jacob-Filho, A. Figueras // Drugs Aging.- 2005. -Vol. 22. № 9.- P. 767-777.

12. Adverse drug reactions in elderly hospitalized patients: a 12-year population-based retrospective cohort study [Text] / K.C. Sikdar, J. Dowden, R. Alaghehbandan, [et al.] // Ann Pharmacother. -2012. -Vol. 46, № 7.- P. 960-971.

13. Adverse drug reactions in older patients during hospitalisation: are they predictable? [Text] / M. O'Connor, P. Gallagher, S. Byrne, [et al.] // Age Ageing. — 2012. -Vol. 41, № 6. — P. 771-776.

14. Adverse drug reactions in the elderly: challenges in identification and improving preventative strategies [Text] / B. Tangiisuran, J.E. Wright, T. van der Cammen, [et al.] // Age Ageing. -2009. - Vol. 38, № 4. - P. 358-359.

15. Adverse drug reactions leading to urgent hospital admission in an elderly population: prevalence and main features [Text] / C. Pedros, F. Formiga, X. Corbella, [et al.] // Eur J Clin Pharmacol.- 2016. -Vol. 72. № 2.- P. 219-226.

16.Ageing and the epidemiology of multimorbidity [Text] / M. Divo, C. Martinez, D. Mannino // Eur Respir J. - 2014. -Vol. 44, № 4. - P. 1055—68.

17. Ahmed, A. Inappropriate use of digoxin in older hospitalized heart failure patients / A. Ahmed, RM. Allman, JF. DeLong [Text] // The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. 2002. Vol. 57, № 2. M138-M43.

18.Aizenberg, D. Anticholinergic burden and the risk of falls among elderly psychiatric inpatients: a 4-year case-control study [Text] / D. Aizenberg, M. Sigler, A. Weizman,

Y. Barak // Int Psychogeriatr -2002. -Vol. 14. -P. 307-10.

19.Akhtar S. Geriatric pharmacology [Text] / S. Akhtar, R. Ramani // Anesthesiol Clin —2015. -Vol. 33.- P. 457-69.

20.Alhawassi, TM. A systematic review of the prevalence and risk factors for adverse drug reactions in the elderly in the acute care setting [Text] / TM. Alhawassi, I. Krass, BV. Bajorek [et al.] // Clin Interv Aging. -2014. - Vol. 9. -P. 2079-86.

21. Ali-Melkkila, T. Pharmacokinetics and related pharmacodynamics of anticholinergic drugs [Text] / T. Ali-Melkkila, J. Kanto, E. Iisalo // Acta Anaesthesiol Scand— 1993. -Vol. 37. - P. 633-42.

22. American Geriatrics Society 2015 updated beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults [Text] / American Geriatrics Society 2015 Beers Criteria Update Expert Panel // J Am Geriatr Soc. — 2015. -Vol. 63, №11. — P. 22272246.

23. An evaluation of the inappropriate prescribing in older residents in long term care facilities in the greater Cork and Northern Ireland regions using the STOPP and Beers' Criteria [Electronic source] / S. Byrne, D. O'Mahony, C. Hughes, [et al.] // Centre for Ageing Research and Development in Ireland (2011).

http://www. cardi. ie/userfiles/S%20Byrne%20Final%20Report%_2024-

0311%20 formatted %281%29.pdf. Accessed October 16, 2016].

24. Anticholinergic activity of 107 medications commonly used by older adults [Text] / ML. Chew, BH. Mulsant, BG. Pollock, [et al.] // J Am Geriatr Soc. —2008. -Vol. 56, № 7. — P. 1333-41.

25. Anticholinergic burden: clinical implications for seniors and strategies for clinicians [Text] / S. Karimi, S.P. Dharia, D.S. Flora, P.W. Slattum // Consult Pharm -2012. -Vol. 27. P. 564-82.

26. Anticholinergic Cognitive Burden Scale—2012 Update [Electronic source] / N.L. Campbell, I. Maidment, C. Fox, [et al.]// American Geriat. Society. — 2013. -Vol. 61. № s1. — P. S1-S232. Available: www.agingbraincare.org/uploads/prod-ucts/ACB scale - legal size.pdf.

27. Anticholinergic Component of the Drug Burden Index and the Anticholinergic Drug

Scale as Measures of Anticholinergic Exposure in Older People in New Zealand: A Population-Level Study [Text] / W.N. Sujita, N.H. Sarah, H. Simon [et al.] // Drugs & Aging. - 2013. - Vol. 11. -P. 927-934.

28. Anticholinergic drug burden in older people's brain-How well is it measured? [Text] / H. Kersten, T.B. Wyller // Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2014. Vol. 114, № 2. P. 151-159.

29. Anticholinergic drug use and mortality among residents of long-term care facilities: a prospective cohort study [Text] / E.K. Kumpula, J.S. Bell, H. Soini, K.H. Pitkala // J Clin Pharmacol. 2011. Vol. 51, № 2. P. 256-263.

30. Anticholinergic drug use, serum anticholinergic activity, and adverse drug events among older people: a population-based study [Text] / P. Lampela, P. Lavikainen, J.A. Garcia-Horsman, [et al.] // Drugs Aging. 2013. -Vol. 30. P. 321-30.

31. Anticholinergic medication use and cognitive impairment in the older population: the medical research council cognitive function and ageing study [Text] / C. Fox, K. Richardson, I. Maidment, [et al.] // J Am Geriatr Soc. 2011. -Vol. 59. P. 1477-83.

32. Anticholinergic medications in patients admitted with cognitive impairment or falls (AMiCI). The impact of hospital admission on anticholinergic cognitive medication burden. Results of a multicentre observational study [Text] / I. Weichert, R. Romero , J. Tolonen, [et al.] // J Clin Pharmacy and Ther. -2018. - Vol. 43, № 5. - P. 682-69 4.

33. Anticholinergic side effects of drugs in elderly people [Text] / J. Mintzer, A. Burns // J R Soc Med. — 2000. -Vol. 93, № 9. — P. 457-62.

34. Antimuscarinic drugs for overactive bladder and their potential effects on cognitive function in older patients [Text] / GG. Kay, M.B. Abou-Donia, W.S. Messer, [et al.] // J Am Geriatr Soc. — 2005. Vol. 53, № 12. — P. 2195-2201.

35. Apoptosis in the aging process [Text] / Y. Higami, I. Shimokawa // Cell Tissue Res-2000. -Vol. 301.- P. 125-32.

36. Appropriate polypharmacy and medicine safety: when many is not too many [Text] / C. Cadogan, C. Ryan, C. Hughes // Drug Saf. -2016. - Vol. 39, № 2. - P. 109-116.

37. Appropriate prescribing in elderly people: how well can it be measured and optimised? [Text] / A. Spinewine, K. E. Schmader, N. Barber, [et al.] // Lancet. - 2007.

- Vol. 370, № 9582. - P. 173-184.

38. Arellano C. Using two tools to identify Potentially Inappropriate Medications (PIM) in elderly patients in Southern Chile [Text] // C. Arellano, G. Saldivia, P. Cordova, [et al.] Arch Gerontol Geriatr.-2016.-Vol. 67.-P. 139-144.

39.Arif SA. Cardiology: Treatment of Systolic Heart Failure in the Elderly: An Evidence-Based Review [Text] / SA. Arif, KA. Mergenhagen, R. O Diaz Del Carpio [et al.] // Annals of Pharmacotherapy. 2010. Vol. 44, № 10. P. 1604-14.

40. Association of anticholinergic burden with cognitive and functional status in a cohort of hospitalized elderly: comparison of the anticholinergic cognitive burden scale and anticholinergic risk scale: results from the REPOSI study [Text] / L. Pasina, C.D. Djade, U. Lucca, [et al.] // Drugs Aging. -2013. - Vol. 30. - P. 103-12.

41. Association of anticholinergic drugs with hospitalization and mortality among older cardiovascular patients: A prospective study [Text] / J. Uusvaara, K.H. Pitkala, H. Kautiainen, [et al.] // Drugs and Aging. -2011. -Vol. 28, № 2. - P. 131-138.

42. Association of polypharmacy with nutritional status, functional ability and cognitive capacity over a three-year period in an elderly population [Text] / J. Jyrkka, H. En-lund, P. Lavikainen, [et al.] // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2010. -Vol. 20, № 5.

- P. 514-522.

43.ATC classification Index with DDDs. 2008 [Electronic source] / World Health Organisation (WHO) // collaborating centre for drug statistics methodology -2019 https://www.whocc.no/atc ddd index/170. Accessed February1, 2019.

44.Bahat G. Prevalence of potentially inappropriate prescribing among older adults: A comparison of the Beers 2012 and Screening Tool of Older Person's Prescriptions criteria version 2 [Text] / G. Bahat, I. Bay, A. Tufan [et al.] // Geriatrics & Gerontology International. -2017. - Vol. 17, № 9. - P. 1245-1251.

45.Barber N. Care homes' use of medicines study: prevalence, causes and potential harm of medication errors in care homes for older people [Text] / N. Barber, D. Alldred, D. Raynor [et al.] // Qual Saf Health Care. -2009. -Vol. 18, № 5. - P. 341-

46.Barnett K. Epidemiology of multimorbidity and implications for health care, research, and medical education: a crosssectional study [Electronic source] / K. Barnett, SW. Mercer, M. Norbury [et al.]// Lancet. -2012. -Vol. 380 DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60240-2.

47. Barry PJ. START (screening tool to alert doctors to the right treatment) - an evidence-based screening tool to detect prescribing omissions in elderly patients [Text] / PJ. Barry, P. Gallagher, C. Ryan, D. O'Mahony // Age Ageing. -2007. - Vol. 36. P. 632-638.

48.Bhattacharya R. Prevalence and predictors of anticholinergic agents in elderly outpa tients with dementia [Text] / R. Bhattacharya, S. Chatterjee, RM. Carnahan, [et al.] / / Am J Geriatr Pharmacother. -2011. - Vol. 9, № 3. - P. 434-441.

49.Blanco-Reina E. Assessing potentially inappropriate prescribing in community-dwelling older patients using the updated version of STOPP-START criteria: a comparison of profiles and prevalences with respect to the original version [Electronic source] / E. Blanco-Reina, MS. Garcia-Merino, R. Ocaana-Riola, [et al.] // PLOS One. -2016. -Vol. 11, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167586 71

50. Bourgeois FT. Adverse drug events in the outpatient setting: an 11-year national analysis. [Text] / FT. Bourgeois, MW. Shannon, C. Valim, [et al.] // Pharmacoepi-demiol Drug Saf. -2010. - Vol. 19, № 9. - P. 901-10. 106

51.Boustani M. Impact of anticholinergics on the aging brain: a review and practical application [Text] / M. Boustani, N. Campbell, I. Maidment, [et al.] // Aging Health. — 2008. -Vol. 4. № 3. —P. 311-20. 29

52. Boustani MA. Enhancing care for hospitalized older adults with cognitive impairment: a randomized controlled trial [Text] / MA. Boustani, NL. Campbell, BA. Khan, [et al.]// J Gen Intern Med. -2012. -Vol. 27, № 5. - P. 561-7. 92

53.Brauner DJ. Treating non-dementia illnesses in patients with dementia [Text] / DJ. Brauner, JC. Muir, GA. Sachs // JAMA. -2000. - Vol. 283, № 24. - P. 3230-3235.

54.Byles JE. Medication use among older Australian veterans and war widows [Text] / JE. Byles, R. Heinze, BK. Nair, [et al.] // Intern Med J. -2003. -Vol. 33, № 8. - P.

388-392.

55.Campbell N. The cognitive impact of anticholinergics: a clinical review [Text] / N. Campbell, M. Boustani, T. Limbil, [et al.] // Clin Interv Aging. —2009. — № 4. — P. 225-33. 24

56.CARDI Centre for Ageing Research and Development in Ireland [Electronic source] / [Available at: https://www.cardi.ie/] // [Accessed September 24, 2015]. 59

57. Challenges in long-term care in Europe. A study of national policies, European Social Policy Network (ESPN), Brussels: European Commission. Europe (16) [PDF] Challenges in long-term care in Europe [Electronic source] / A study of national policies. 2018 // https: //ec.europa.eu/social/main.jsp?lan-gId=en&catId=89&newsId=9185&furtherNews=yes. /1. - (accessed: 07.09.2018)

58.Changes in the use of cardiovascular medicines in the elderly aged 75 years or older—a population-based Kuopio 75+ study [Text] / P. Hiitola, H. Enlund, R. Sulkava, [et al.] // J Clin Pharm Ther 2007. -Vol. 32, № 2. P. 253-9. 121

59.Clinical causality assessment for adverse drug reactions [Text] / S. Parida // Indian J Anaesth. -2013. - Vol. 57, № 3. - P. 325-326. 88

60. Clinical consequences of polypharmacy in elderly [Text] / R.L. Maher, J. Hanlon, E.R. Hajjar // Expert Opin Drug Saf. -2014. - Vol. 13, № 1. - P. 57-65. 78

61. Comorbidity, disease burden and mortality across age groups in a Swedish primary care asthma population: An epidemiological register study (PACEHR) [Electronic source] / K. Lisspersa, C. Jansonb, K. Larsson, [et al.] // Respiratory Medicine. -2018. -Vol. 136. P. 15—20. DOI: 10.1016/j.rmed.2018.01.020. /3

62. Comprehensive care for older adults: case management approach [Text] / R. Berna-bei, G. Onder, F. Landi // J Am Geriatr Soc 2010. Vol. 58, № 6. P. 1202-3. 166

63.Coombes I. Impact of a standard medication chart on prescribing errors: a before-an d-after audit [Text] / I. Coombes, D. Stowasser, C. Reid, C. Mitchell // Qual Saf He alth Care. 2009. Vol. 18, № 6. P. 478-485. 162

64. Cost-effectiveness of adherence-enhancing interventions: a quality assessment of the evidence [Text] / R. Elliott, N. Barber, R. Horne // Ann Pharmacother 2005. -Vol. 39. P. 508-515. 113

65. Cullman S. Doctors' perspectives on the barriers to appropriate prescribing in older hospitalized patients: a qualitative study [Text] / S. Cullinan, A. Fleming, D. O'Mah ony, [et al.] // Br J Clin Pharmacol. 2015. Vol. 79, № 5. P. 860-869. 164

66. Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study [Text] / S. Gray, M. Anderson, S. Dublin, [et al.]// JAMA Intern Med. — 2015. -Vol. 175, № 3. - P. 401-7. 39

67.Dalleur O. Reduction of potentially inappropriate medications using the STOPP crit eria in frail older inpatients: a randomised controlled study [Text] / O. Dalleur, B. B oland, C. Losseau, [et al.] // Drugs Aging. 2014. Vol. 31, № 4. P. 291-298. 171

68. Department of Health and Ageing and Medicines Australia. Trends in and drivers of Pharmaceutical Benefits Scheme expenditure; 2013. Accessed April 1, 2015. 169

69.Department of Health. Choosing Health Through Pharmacy - A Programme for Pharmaceutical Public Health 2005-2015. London: The Stationery Office, 2005. 111

70.Detecting adverse drug events using nursing home specific trigger tool [Text] / S.M. Handler, J.T. Hanlon // Ann Longterm Care 2010. Vol. 18, № 5. P. 17-22. 167

71.Do educational interventions improve prescribing by medical students and junior do ctors? A systematic review [Text] / S. Ross, Y.K. Loke // Br J Clin Pharmacol. 2009 . Vol. 67, № 6. P. 662-670. 163

72.Doan J. Prevalence and risk of potential cytochrome p450-mediated drug-drug interactions in older hospitalized patients with polypharmacy [Text] / J. Doan, H. Zakrew-ski-Jakubiak, J. Roy, [et al.] // Ann Pharmacother. 2013. -Vol. 47. P. 324-32. 110

73.Dornan T. An in-depth investigation into causes of prescribing errors by foundation trainees in relation to their medical education [Electronic source] / T. Dornan, D. Ashcroft, H. Heathfield, [et al.] - EQUIP study. 2009. [Accessed December 15, 2015]. Available from: http://www.gmc-uk.org/FINAL Report prevalence and causes of prescribing errors.pdf 28935150.pdf. 165

74.Drug Burden Index and hospitalization among community-dwelling older people [Text] / E. Lönnroos, D. Gnjidic, S.N. Hilmer, [et al.] // Drugs Aging. 2012. Vol. 29, № 5. P. 395-404. 130

75. Drug burden index, physical function, and adverse outcomes in older hospitalized

patients [Text] / E. Lowry, R. Woodman, R. Soiza, [et al.] // J Clin Pharmacol. — 2012. -Vol. 52, № 10. —P. 1584-1591. 28

76. Drug related hospital admissions: the role of definitions and intensity of data collection, and the possibility of prevention [Text] / J. Hallas, B. Harvald, L.F. Gram, [et al.] // J Intern Med. -1990. -Vol. 228. № 2. -P. 83-90. 37

77. Drug therapy optimization at the end of life [Text] / A. Cruz-Jentoft, B. Boland, L. Rexach // Drugs Aging 2012. -Vol. 29, № 6. P. 511-21. 117

78. Drug use in centenarians compared with nonagenarians and octogenarians in Sweden: a nationwide register-based study [Text] / J.W. Wastesson, M.G. Parker, J. Fast-bom, [et al.] // Age Ageing 2012. Vol. 41. P. 218-24. 123

79. Drugs with anticholinergic properties as a risk factor for cognitive impairment in elderly people: a population-based study [Text] / I. Cancelli, GL. Gigli, A. Piani, [et al.] // J Clin Psychopharmacol 2008. -Vol. 28. P. 654-9. 120

80.Drugs with anticholinergic properties: cognitive and neuropsychiatric side-effects in elderly patients [Text] / I. Cancelli, M. Beltrame, GL. Gigli, [et al.] // Neurol Sci. — 2009. -Vol. 30, № 2. —P. 87-92. 14

81.Easthall C. A meta-analysis of cognitive-based behaviour change techniques as interventions to improve medication adherence [Text] / C. Easthall1, F. Song, D. Bhattacharya // BMJ Open 2013. -Vol. 3: e002749. 115

82.Effects of anticholinergic drugs on cognitive function in older Australians: results from the AIBL study [Text] / G. Sittironnarit, D. Ames, A.I. Bush, [et al.] // Dement Geriatr Cogn Disord 2011. Vol. 31: 173-8. 136

83. Efficacy and safety of statin treatment for cardiovascular disease: a network meta-analysis of 170 255 patients from 76 randomized trials [Text] / E. Mills, P. Wu, G. Chong, [et al.]// Qjm. 2012. Vol. 104, № 2 P. 109-124. 179

84.Endres H. [Which factors are associated with the use of potentially inadequate medications (PIM) in the elderly?: Results from the German health interview and examination survey (DEGS1)] [Text] / H. Endres, P. Kaufmann-Kolle, H. Knopf, P. Thürmann // Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz. —2018. -Vol. 61, № 1 —P. 40-51. 9

85.Espino D. Suboptimal medication use and mortality in an older adult community-based cohort: results from the Hispanic EPESE Study [Text] / D. Espino, O. Bazal-dua, R. Palmer, [et al.] // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. — 2006. -Vol. 61, № 2. —P. 170-5.

86.Explicit criteria as clinical tools to minimize inappropriate medication use and its consequences [Electronic resource] / D. Curtin, P. Gallagher, D. O'Mahony // Th er Adv Drug Saf.-2019. -10:2042098619829431 D0I:10.1177/2042098619829431. 7

87.Factors associated with excessive polypharmacy in older people [Electronic source] / D. Walckiers, J. Van der Heyden, J. Tafforeau // Archives of Public Health. — 2015.

— 73: 50. doi: 10.1186/s13690-015-0095-7. 41

88.Frely A. Impact of acute geriatric care in elderly patients according to the screening tool of older persons' prescriptions/screening tool to alert doctors to right treatment criteria in northern France [Text] / A. Frely, E. Chazard, A. Pansu, [et al.] // Geriatr Gerontol Int. -2016. - Vol. 16, № 2. - P. 272-278. 55

89. Frequency and risk factors of potentially inappropriate medication use in a community-dwelling elderly population: results from the 3C Study [Text] / N. Lechevallier-Michel, M. Gautier-Bertrand, A. Alperovitch, [et al.] // Eur J Clin Pharmacol.- 2005. -Vol. 60, № 11.- P. 813-819. 54

90. Gallagher P. STOPP (Screening Tool of Older Persons' potentially inappropriate Prescriptions): application to acutely ill elderly patients and comparison with Beers' criteria [Text] / P. Gallagher, D. O'Mahony // Age Ageing. 2008. Vol. 37, № 6. P. 673679.

91. Gallagher P. STOPP (ScreeningTool of Older Person's Prescriptions) and START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment). Consensus validation [Text] / P. Gallagher, C. Ryan, S. Byrne, [et al.] // Clin Pharmacol Th er. —2008. -Vol. 46, № 2. — P. 72—83. 11

92. Goldberg R. Drug-drug and drug-disease interactions in the ED: analysis of a high-risk population [Text] / R. Goldberg, J. Mabee, L. Chan, [et al.]// Am J Emerg Med.

- 1996. - Vol. 14, № 5. - P. 447-450. 76

93.Gurwitz JH., Incidence and preventability of adverse drug events among older persons in the ambulatory setting [Text] / J.H. Gurwitz, T.S. Field, L.R. Harrold, [et al.] // JAMA. -2003. -Vol. 289, № 9. - P. 1107-1115. 84

94.Han L. Cumulative anticholinergic exposure is associated with poor memory and executive function in older men [Text] / L. Han, J.V. Agostini, H.G. Allore // J Am Geriatr Soc —2008. -Vol. 56, № 12. — P. 2203-2210. 16

95. Han L. Use of medications with anticholinergic effect predicts clinical severity of delirium symptoms in older medical inpatients [Text] / L. Han, J. McCusker, M. Cole, [et al.] // Arch Intern Med. -2001. - Vol. 161, № 8. -P. 1099-105. 140

96.Hanlon JT. Suboptimal prescribing in older inpatients and outpatients [Text] / J.T. Hanlon, K.E. Schmader, C.M. Ruby, [et al.] // J Am Geriatr Soc. -2001. -Vol. 49, №

2. - P. 200-209. 146

97.Haynes R.B. Interventions for enhancing medication adherence [Electronic source] / R.B. Haynes, E. Ackloo, N. Sahota, [et al.] // Cochrane Database Syst Rev 2014. -Vol. 2: CD000011. 114 - URL: https://www. cnfbook. org/interventions-for-enhanc-ing-medication-adherence 114

98. Health outcomes and polypharmacy in elderly individuals: an integrated literature review [Text] / S. Frazier // J Gerontol Nurs. - 2005. -Vol. 31, № 9. -P. 4-11. 69

99.Hepler CD. Opportunities and responsibilities in pharmaceutical care [Text] / C.D. Hepler, L.M. Strand // American Journal of Hospital Pharmacy. -1990. -Vol. 47, №

3. -P. 533-543. 85

100. Hill-Taylor B. Effectiveness of the STOPP/START criteria: systematic review and meta-analysis of randomized controlled studies [Text] / B. Hill-Taylor, K.A. Walsh, S. Stewart, [et al.] // J Clin Pharm Ther. -2016. - Vol. 41, № 2. P. 158-169. 57

101. Hospital readmissions, mortality and potentially inappropriate prescribing: a retrospective study of older adults discharged from hospital [Text] / D. Counter, J. Millar, J. McLay // Br J Clin Pharmacol. 2018. Vol. 84, № 8. P. 1757-1763. 178

102. Hospitalisations caused by adverse drug reactions (ADR): a meta-analysis of observational studies [Text] / HJ. Beijer, CJ. de Blaey // PharmWorld Sci. -2002. -Vol. 24, №2. -P. 46-54. 95

103. Hudhra K. Frequency of potentially inappropriate prescriptions inolder people at discharge according to Beers and STOPP criteria [Text] / K. Hudhra, M. Garcia-Ca ballos, B. Jucja, [et al.] // International Journal of Clinical Pharmacy. -2014. Vol. 36 , № 3. - P. 596-603.72

104. Identification of inappropriate prescribing in geriatrics at a Veterans affairs hospital using STOPP/START screening tools [Text] / L.L. Pyszka, R. Seys, S. Milhans // Consult Pharm. —2010. -Vol. 25. —P. 365-373. 26

105. Impact of residential medication management reviews on anticholinergic burden in aged care residents [Text] / P.E. McLarin, G.M. Peterson, C.M. Curtain, [et al.] // Curr Med Res Opin -2016. - Vol. 32, № 1. - P. 123-31. 145

106. Inappropriate prescribing and related hospital admissions in frail older persons according to the STOPP and START criteria [Text] / O. Dalleur, A. Spinewine, S. Henrard, [et al.] // Drugs Aging.-2012.- Vol. 29, № 10.- P. 829-837. 52

107. Inappropriate prescribing of antithrombotic therapy in Ethiopian elderly population using updated 2016 STOPP/START criteria: a cross-sectional study [Text] / H. Getachew, A. Bhagavathula, T. Abebe, [et al.] // Clin Interv Aging. 2016. Vol. 11. P. 819-827. 177

108. Incidence of fatal adverse drug reactions: a population based study [Text] / K. Wester, A.K. Jonsson, O. Spigset, [et al.] // Br J Clin Pharmacol. -2008. - Vol. 65, № 4. - P. 573-579. 86

109. International Drug Monitoring: The Role of the Hospital. Geneva, Switzerland [Electronic source] / World Health Organization; // Technical Report Series No. 425. 1966. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs293/en/. Accessed December 1, 2015. 82

110. Interventions to improve the appropriate use of polypharmacy for older people [Text] / S.M. Patterson, C.A. Cadogan, N. Kerse, [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2014. - 9:CD008165. 21

111. Jacobs J.M. Changing profile of health and function from age 70 to 85 years [Text] / J.M. Jacobs, Y. Maaravi, A. Cohen, [et al.] // Gerontology. - 2012. - Vol. 58, № 4. - P. 313-321. 74

112. Kaur S. Interventions that can reduce inappropriate prescribing in the elderly: a systematic review [Text] / S. Kaur, Mitchell G, Vitetta L, [et al.] // Drugs Aging 2009; 26 (12): 1013-28. 159

113. Kuijpers M.A., Relationship between polypharmacy and underprescribing [Text] / M.A. Kuijpers, R.J. van Marum, A. Egberts, [et al.] // Br J Clin Pharmacol. 2008. Vol. 65, № 1. 130-133. 182

114. Laroche M.L. Is inappropriate medication use a major cause of adverse drug reactions in the elderly? [Text] / M. Laroche, J. Charmes, Y Nouaille, [et al.] // Br J Clin Pharmacol. -2007. - Vol. 63, № 2. - P. 177-186. 102

115. Lavan, AN. Predicting risk of adverse drug reactions in older adults [Text] / A. H. Lavan, P. Gallagher // Ther Adv Drug Saf - 2016. - Vol. 7, № 1- P. 11-22. 156

116. Linjakumpu T. Use of medications and polypharmacy are increasing among the elderly [Text] / T. Linjakumpu, S. Hartikainen, T. Klaukka [et al.] // Journal of Clinical Epidemiology. -2002- Vol. 55. - P. 809-817. 147

117. Loganathan M. Interventions to optimize prescribing in care homes: systematic review [Text] / M. Loganathan, S. Singh, B.D. Franklin, [et al.] // Age Ageing 2011. Vol. 40. P. 150-62. 158

118. Magaziner J. Medication use and functional decline among community-dwelling older women [Text] / J. Magaziner, D.A. Cadigan, D.O. Fedder, J.R. Hebel // J Aging Health. 1989. -Vol. 1. P. 470-484. 116

119. Manias E. Use of the Screening Tool of Older Person's Prescriptions (STOPP) and the Screening Tool to Alert doctors to the Right Treatment (START) in hospitalised older people [Text] / E. Manias, S. Kusljic, D.L. Lam // Australas J Ageing -2015- Vol. 34- P. 252-8. 148

120. Marcum Z. Interventions to improve suboptimal prescribing in nursing homes: a narrative review [Text] / Z. Marcum, S. Handler, R. Wright, [et al.] // Am J Geriatr Pharmacother 2010; 8 (3): 183-200. 157

121. Measurement, correlates, and health outcomes of medication adherence among seniors [Text] / S. Vik, C. Maxwell, D. Hogan // Ann. Pharmacother. 2004. -Vol. 38. P. 303-12. 112

122. Medication non-adherence in the elderly: how big is the problem? [Text] / CM. Hughes // Drugs Aging 2004. Vol. 21, № 12.P. 793-811. 160

123. Moore K.L. Patterns of chronic co-morbid medical conditions in older residents of U.S. nursing homes: differences between the sexes and across the agespan [Text] / K.L. Moore, W.J. Boscardin, M.A. Steinman, [et al.] // J Nutr Health Aging. -2014.

- Vol. 18, № 4. -P. 429-436. 60

124. Murray AM. Acute delirium and functional decline in the hospitalized elderly patient [Electronic resource] / A.M. Murray, S.E. Levkoff, TT. Wetle, [et al.] // J Gerontol. —1993. -Vol. 48:M181-6. 23

125. O'Connor M.N. Inappropriate prescribing: criteria, detection and prevention [Text] / M. O'Connor, P. Gallagher, D. O'Mahony // Drugs Aging. -2012. - Vol. 29, № 6. - P. 437-452. 56

126. O'Mahony D. Inappropriate prescribing in the older population; need for new criteria [Text] / D. O'Mahony, P. Gallagher // Age Ageing. - 2008. - Vol. 37, № 2. -P. 138-141. 58

127. Observational cohort study of the safety of digoxin use in women with heart failure [Electronic resource] / J. Flory, B. Ky, K. Haynes, [et al.] // BMJ Open 2012. -Vol. 2:e000888. doi:10.1136/bmjopen-2012-000888 . 122

128. O'Mahony D. STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people: Version 2 [Text] / D. O'Mahony, D. O'Sullivan, S. Byrne, [et al.] // Ag e and Ageing. -2015. - Vol. 44 - P. 213-218. 12

129. Onder G. Development and validation of a score to assess risk of adverse drug reactions among in-hospital patients 65 years or older: the GerontoNet ADR risk score [Text] / G. Onder, M. Petrovic, B. Tangiisuran, [et al.] // Arch Intern Med. -2010. -Vol. 170, № 13. - P. 1142-1148. 36

130. Onder G. Strategies to reduce the risk of iatrogenic illness in complex older adults [Text] / G. Onder, T.J. van der Cammen, M. Petrovic, [et al.] // Age Ageing. -2013.

- Vol. 42, № 2. - P. 284-291.79

131. Optimising drug treatment for elderly people: the prescribing cascade [Text] / P.A. Rochon, J.H. Gurwitz // BMJ.-1997. -Vol. 315(7115). - P. 1096-1099. 46

132. Panula J. Effects of potent anticholinergics, sedatives and antipsychotics on postoperative mortality in elderly patients with hip fracture: a retrospective, population-based study [Text] / J. Panula, J. Puustinen, P. Jaatinen, [et al] // Drugs Aging. -2009.

- Vol. 26, № 11. - P. 963-971. 144

133. Payne R.A. Is polypharmacy always hazardous? A retrospective cohort analysis using linked electronic health records from primary and secondary care [Text] / R.A. Payne, G.A. Abel, A.J. Avery, [et al.] // Br J Clin Pharmacol. -2005. - Vol. 77, № 6.

- P. 1073-1082. 107

134. Perry EK. Increased Alzheimer pathology in Parkinson's disease related to anti-muscarinic drugs [Text] / E. Perry, L. Kilford, A.J. Lees, [et al.] // Ann Neurol. -2003. - Vol. 54, № 2. P. 235-8. 129

135. Pharmacodynamics in older adults: a review [Text] / MW. Bowie, PW. Slattum // Am J Geriatr Pharmacother.- 2007. -Vol. 5. № 3— P. 263-303. 47

136. Physical and cognitive performance and burden of anticholinergics, sedatives, and ACE inhibitors in older women [Text] / Y. Cao, D. Mager, E. Simonsick, [et al.] // Clin Pharmacol Therapeut. -2008. - Vol. 83, № 3. - P. 422-429. 141

137. Polypharmacy and falls in the middle age and elderly population [Text] / G. Zier e, J.P. Dieleman, A. Hofman, [et al.] // Br J Clin Pharmacol- 2006. - Vol. 61. - P. 2 18-223. 127

138. Polypharmacy and Potentially Inappropriate Medication in People with Dementia: A Nationwide Study [Text] / R.U. Kristensen, A. Nrgaard, C. Jensen-Dahm, [et al.] // J Alzheimers Dis. 2018. Vol. 63, № 1. P. 383—394. 183

139. Polypharmacy and Potentially Inappropriate Medication Use as the Precipitating Factor in Readmissions to the Hospital [Text] / S.l. Vishal, J.S. Sukhminder, S. Rinku, [et al.] // J Family Med Prim Care. 2013. Vol. 2, № 2. P. 194—199. 184

140. Polypharmacy and prescribing quality in older people [Text] / M. Steinman, C. Landefeld, G. Rosenthal, [et al.] // J Am Geriatr Soc. -2006. - Vol. 54, № 10. - P. 1516-1523. 75

141. Polypharmacy and the balance of medication benefits and risks [Text] / M. Steinman // Am J Geriatr Pharmacother. -2007. - Vol. 5, № 4. P. 314-6. 131

142. Polypharmacy as a risk factor for adverse drug reactions in geriatric nursing home residents [Text] / J.K. Nguyen, M.M. Fouts, S.E. Kotabe, [et al.] // Am J Geriatr Pharmacother. 2006. -Vol. 4. P. 36-41. 109

143. Polypharmacy cutoff and outcomes: five or more medicines were used to identify community-dwelling older men at risk of different adverse outcomes [Text] / D. Gnjidic, S. Hilmer, F. Blyth, [et al.] // J Clin Epidemiol. 2012. Vol. 65, № 9. P. 989995. 168

144. Polypharmacy: a modern day silent epidemic [Electronic test] / D.E. Antimisiaris // http:// www.polypharmacyinitiative.com/education.html. Accessed August 4, 2014.

145. Potentially inappropriate drug prescription in older subjects across health care settings [Text] / MD. Conejos, M. Sánchez, E. Delgado, [et al.] // Eur Geriatr Med. -2010. - Vol. 1, № 1. - P. 9-14.

146. Potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in Europe [Text] / D. Fialova, E. Topinkova, G. Gambassi, [et al.]// JAMA. -2005. - Vol. 293. -P. 1348-1358. 149

147. Potentially inappropriate medications defined by STOPP criteria and the risk of adverse drug events in older hospitalized patients [Text] / H. Hamilton, P. Gallagher, C. Ryan, [et al.] // Arch Intern Med 2011;171:1013Y1019. 154

148. Potentially inappropriate medicines in elderly hospitalised patients according to the EU(7)-PIM list, STOPP version 2 criteria and comprehensive protocol [Text] / I. Mucalo, M.O. Hadziabdic, A. Brajkovic, [et al.] // Eur J Clin Pharmacol. —2017. -Vol. 73, № 8. - P. 991-999. 8

149. Potentially inappropriate prescribing and cost outcomes for older people: A national population study [Text] / C. Cahir, T. Fahey, M. Teeling, [et al.]// British Journal of Clinical Pharmacology. -2010. - Vol. 69, № 5- P. 543-552. 65

150. Potentially inappropriate prescribing in an Irish elderly population in primary care [Electronic source] / C. Ryan, D. O'Mahony, J. Kennedy, [et al.] // Br J Clin Pharmacol. - 2009. -Vol. 68, № 6.-P. 936—47. DOI: 10.1111/j.13652125.2009.03531.x.

151. Potentially inappropriate prescribing in patients on admission and discharge from

an older peoples' unit of an acute UK hospital [Text] / R. Onatade, V. Auyeung, G. Scutt, [et al.] // Drugs Aging 2013. Vol. 30. P. 729-37. 172

152. Poudel A. Frailty: a key indicator to minimize inappropriate medication in older people [Text] / A. Poudel, R.E. Hubbard, L. Nissen, [et al.] // QJM. -2013. -Vol. 106, № 10. - P. 969-975. 108

153. Pozzi, C. Is suboptimal prescribing a risk factor for poor health outcomes in community-dwelling elders? The ICARe Dicomano study [Text] / C. Pozzi, F. Lapi, G. Mazzaglia, [et al.] // Pharmacoepidemiol Drug Saf. — 2010. -Vol. 19, № 9. — P. 954-60. 33

154. Prescribing for older people discharged from the acute sector to residential aged-care facilities [Text] / P. Hopcroft, N.M. Peel, A. Poudel, [et al.] // Intern Med J. — 2014. -Vol. 44, № 10. —P. 1034-1037. 20

155. Prescribing for the elderly patient: why do we need to exercise caution? [Text] / S.G. Hughes // Br J Clin Pharmacol. -1998. -Vol. 46, № 6. - P. 531-533. 77

156. Prevalence and factors associated with potentially inappropriate prescriptions am ong older patients at hospital discharge [Text] / K. Hudhra, E. Beçi, E. Petrela, [et a l.] // Journal of Evaluation in Clinical Practice. 2016. Vol. 22, № 5. P. 707-713. 175

157. Prevalence and Predictors of Anticholinergic Medication Use in Elderly Nursing Home Residents with Dementia [Text] / C. Satabdi, M. Sandhya, T.S. Jeffrey, [el al] // Drugs and aging -2010. - Vol. 12. - P. 987-997. 187

158. Prevalence of chronic diseases and multimorbidity among the elderly population in Sweden [Text] / A. Marengoni, B. Winblad, A. Karp, L. Fratiglioni // Am J Public Health. - 2008. - Vol. 98, № 7. P. 1198-1200. 132

159. Prevalence of potentially inappropriate prescribing and prescribing omissions in older Irish adults: findings from The Irish Longitudinal Study on Ageing study (TILDA). [Text] / R. Galvin, F. Moriarty, G. Cousins, [et al.] // European journal of clinical pharmacology. 2014. Vol. 70, № 5. P. 599-606. 173

160. Prevalence of potentially inappropriate prescribing in an acutely ill population of older patients admitted to six European hospitals [Text] / P. Gallagher, P. Lang, A. Cherubini, [et al.] // Eur J Clin Pharmacol. -2011. - Vol. 67, № 11. - P. 1175-1188.

161. Prevalence of unplanned hospitalizations caused by adverse drug reactions in older veterans [Text] / Z.A. Marcum, M.E. Amuan, J.T. Hanlon, [et al.] // J Am Ger-iatr Soc. -2012. - Vol. 60, № 1. - P. 34-41. 93

162. Prevalence, clinical features and avoidability of adverse drug reactions as cause of admission to a geriatric unit: a prospective study of 1756 patients [Text] / M. Franceschi, C. Scarcelli, V. Niro, [et al.] // Drug Saf.- 2008. -Vol. 31, № 6. — P. 545-556. 51

163. Prevalence, risk factors and main features of adverse drug reactions leading to hospital admission [Text] / C. Pedros, B. Quintana, M. Rebolledo, [et al.] // Eur J Clin Pharmacol. -2014. - Vol. 70, № 3. - P. 361-367. 89

164. Qato DM. Use of prescription and over-the-counter medications and dietary supplements among older adults in the United States [Text] / D.M. Qato, G.C. Alexander, R.M. Conti, [et al.] // JAMA. -2008. - Vol. 300, № 24. -P. 2867-2878. 68

165. Reduction of polypharmacy in the elderly: a systematic review of the role of the pharmacist [Text] / V. Rollason, N. Vogt // Drugs Aging. — 2003. -Vol. 20, № 11. — P. 817-832. 35

166. Risk Factors and Specific Prescriptions Related to Inappropriate Prescribing among Japanese Elderly Home Care Patients [Text] / J. Hamano, Y Tokuda // General Medicine. 2014. Vol. 15, № 2. P. 117-125. 181

167. Risk of hospitalization associated with anticholinergic medication for patients with dementia [Text] / W. Shuichi, F. Takahide, K. Kosuke // Psychogeriatrics. — 2018. -Vol. 18, № 1. — P. 57-63. 27

168. Rudolph JL. The anticholinergic risk scale and anticholinergic adverse effects in older persons [Text] / J.L. Rudolph, M.J. Salow, M.C. Angelini, R.E. McGlinchey // Arch Intern Med. 2008. Vol. 168(5):508-13. 137

169. Ryan C. Application of STOPP and START criteria: interrater reliability among pharmacists [Text] / C. Ryan, D. O'Mahony, S. Byrne // Ann Pharmacother. -2009. -Vol. 43, № 7. - P. 1239-44. 152

170. Salahudeen MS. Comparison of anticholinergic risk scales and associations with adverse health outcomes in older people [Text] / M.S. Salahudeen, S.N. Hilmer, P.S.

Nishtala // J Am Geriatr Soc. —2015. -Vol. 63. — P. 85-90. 43

171. Salahudeen MS. Impact of anticholinergic discontinuation on cognitive outcomes in older people: a systematic review [Text] / M.S. Salahudeen, SB. Duffull, PS. Nishtala // Drugs Aging. — 2014. -Vol. 31, № 3. — P. 185-92. 40

172. Singh S. Pro-arrhythmic and pro-ischaemic effects of inhaled anticholinergic me dications [Text] / S. Singh, YK. Loke, P. Enright, [et al.] // Thorax. -2013. - Vol. 68 , № 1. - P. 114-116. 189

173. The Anticholinergic Drug Scale as a measure of drug-related anticholinergic burden: associations with serum anticholinergic activity [Text] / R. Carnahan, B. Lund, P. Perry, [et al.] // J Clin Pharmacol 2006. Vol. 46(12): 1481-6. 135

174. Anticholinergic load and adverse outcomes in older people [Text] / R. Elliott, C.Y. Lee // Australian Pharmacist. -2009. -Vol. 28. -P. 970-75.

175. The association between potentially inappropriate prescribing and medication-related hospital admissions in older patients: a nested case control study [Text] / C.A. Van der Stelt, A.M. Vermeulen Windsant-van den Tweel, A.C. Egberts, [et al.] // Drug Saf.- 2016. -Vol. 39, № 1.- P. 79-87. 53

176. The association of inappropriate drug use with hospitalization and mortality: a population based study of the very old [Text] / I. Klarin, A. Wimo, J. Fastbom // Drugs and Aging. . — 2005 22, 69-82. 18

177. The impact of increasing polypharmacy on prescribed drug expenditure-a register-based study in Sweden 2005-2009 [Text] / B. Hovstadius, G. Petersson // Health Policy. -2013. - Vol. 109, № 2. - P. 166-74. 104

178. The interaction between medical burden and anticholinergic cognitive burden on neuropsychological function in a geriatric primary care sample [Text] / CK. Block, E. Logue, NS. Thaler, [et al.] // Arch Clin Neuropsychol. — 2015. -Vol. 30, № 2. — P. 105-113. 22

179. Too many, too few, or too unsafe? Impact of inappropriate prescribing on mortality and hospitalization in a cohort of community-dwelling oldest old [Text] / M. Wau-ters, M. Elseviers, B. Vaes, [et al.] // Br J Clin Pharmacol - 2016. - Vol. 82. -P. 138292.

180. Tune LE. Anticholinergic effects of medication in elderly patients [Text] / L.E. Tune // J Clin Psychiatry. — 2001. -Vol. - 62. P. 11-14. 42

181. United Nations [Electronic source] / World Population Ageing 2015. [pdf] / Date last accessed: March 27, 2016]; http://www.un.org/en/development/desa/popula-tion/publications/pdf/ageing/WPA2015_Report.pdf. /2.

182. Updating and validating the Charlson comorbidity index and score for risk adjustment in hospital discharge abstracts using data from 6 countries [Text] / H. Quan, B. Li, C.M. Couris, [et al.] // Am J Epidemiol. —2011. -Vol. 173, № 6. — P. 676682. 17

183. Van C.K. The effectiveness of inpatient geriatric evaluation and management units: a systematic review and meta-analysis [Text] / C.K. Van, T. Braes, N. Wellens, [et al.]// J Am Geriatr Soc. - 2010. - Vol. 58, № 1. - P. 83-92. 62

184. Villalba-Moreno A. Systematic review on the use of anticholinergic scales in poly pathological patients [Text] / A. Villalba-Moreno, E. Alfaro-Lara, M. Pérez-Guerrero, [et al.] // Arch Gerontol Geriatr. -2016. -Vol. 62. P. 1-8. 133

185. Wooten JM. Rules for improving pharmacotherapy in older adult patients: part 1 (rules 1-5) [Text] / J.M. Wooten // South Med J. -2015. -Vol. 108, № 2. - P. 97-104.

186. Zhang M. Comorbidity and repeat admission to hospital for adverse drug reactions in older adults: retrospective cohort study [Text] M. Zhang, C.D. Holman, S.D. Price, [et al.] // BMJ. -2009. - Vol. 33. -8:a2752. 142

Приложения Приложение № 1

Шкала GerontoNet (оценка риска НПР у госпитализированных пожилых пациентов)

Факторы риска НПР Баллы

> 4 заболеваний/состояний 1 Хроническая сердечная недоста- 1 точность

Заболевания печени 1 Количество назначенных ЛС:

< 5 0

5-7 1

> 8 4 НПР в анамнезе 2 Почечная недостаточность 1

Классические М-холиноблокаторы и ЛС с антихолинергическим действием.

Score 1 Score 2 Score 3

alprazolam (Xanax) amantadine (Symadine) amitriptyline (Elavil)

atenolol (Tenormin) belladone alkaloids amoxapine (Asendin)

brompheniramine maleate (Veltane) carbamazepine (Carbatrol, Teril) benztropine (Cogentin)

bupropion hydrochloride cyclobenzaprine (Amrix,) carbinoxamine (Clistin)

captopril (Capoten) cyproheptadine (Periactin) chlorpheniramine

chlorthalidone (Thalitone) loxapine (Loxitane) clemastine (Tavist)

cimetidine (Tagamet) clomipramine (Anafranil)

clorazepate (Tranxene) methotrimeprazine (Levoprome) clozapine (Clozaril)

codeine molindone (Moban) darifenacin (Enablex)

colchicine (Colcrys) oxcarbazepine (Trileptal) desipramine (Norpramine, Pertofrane)

diazepam (Valium) pimozide (Orap) dicyclomine (Bentyl)

digoxin (Lanoxin) dimenhydrinate

dipyridamole (Persantine) diphenhydramine

disopyramide phosphate doxepin (Sinequan, Zonalon)

fentanyl flavoxate (Urispas)

isosorbide (Ismotic) hydroxyzine (Atarax, Vistaril)

loperamide (Imodium) imipramine (Janimine, Tofranil)

metoprolol (Lopressor) meclizine (Antivert)

morphine nortriptyline (Pamelor)

nifedipine (Adalat, Procardia) olanzapine (Zyprexa)

prednisone orphenadrine (Disipal, Norflex)

quinidine (Duraquin, Quinora) oxybutynin (Ditropan)

risperidone (Risperdal) paroxetine (Paxil)

theophylline (many brands) perphenazine (Trilafon)

trazodone (Desyrel, Trialod) procyclidine (Kemadrin)

triamterene (Dyrenium) promethazine (Phenergan)

quetiapine (Seroquel)

Scopolamine

thioridazine (Mellaril)

tolteradine (Detrol)

tгifluopeгazine (Stelazine)

trihexyphenidyl (Artane)

Tгimipгamine (Suгmontil)

125

Приложение № 3

Рейтинги ЛС в шкале антихолинергической нагрузки АХН в РФ

Уровень 1: имеются потенциальные антихолинергические свойства, выявленные в экспериментальных исследованиях по оценке связывания ЛС с М-холинорецепторами Уровень 2: иногда отмечались антихолинергиче-ские НПР, как правило, при применении в высоких дозах (клинические исследования) Уровень 3: явные антихолинергиче-ские НПР вплоть до делирия при применении в средних дозах (клинические исследования)

Алпразолам Амантадин Амитриптилин

Арипипразол Препараты белладонны Атропин

Атенолол

Бупропион Карбамазепин Хлорфенирамин

Каптоприл Меперидин Хлопромазин

Цетиризин Клемастин

Хлорталидон Кломипрамин

Циметидин

Кодеин Клозапин

Колхицин Дезипирамид

Дезлоратадин Доксепин

Диазепам

Дигоксин Доксиламин

Дипиридамол Гидроксизин

Фентанил Гиосциамин

Фуросемид

Флувоксамин Метоклопрамид

Галоперидол Нортриптилин

Гидролазин Оланзапин

Гидрокортизон Пароксетин

Изосорбид

Левоцитеризин Перфеназин

Лоперамид Кветиапин

Лоратадин Скополамин

Метопролол

Морфин Тиоридазин

Нифедипин

Преднизон

Хинидин

Ранитидин

Рисперидон

Теофиллин

Триамтерен

Венлафаксин

Варфарин

Инструмент скрининга назначения лекарственных средств у пожилых людей (STOPP),

версия 2.

Костно-мышечная система_

Н11ВС при сердечной недостаточности (риск обострения)_

НПВС при язвенной болезни или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, кроме случаев, когда НПВС назначается совместно с блокатором Н2-гистаминовых рецепторов, ингибитором протонной помпы или мизопростолом (риск рецидива язвы) НПВС при артериальной гипертензии средней степени тяжести и выше (средняя степень: 160/100-179/109 мм рт. ст.; тяжелая степень: выше 180/110 мм рт. ст.) (риск усиления артериальной гипертензии)_

НПВС с варфарином (риск желудочно-кишечного кровотечения)_

НПВС при хронической почечной недостаточности: установленная скорость клубоч-ковой фильтрации (СКФ) 20-50 мл/мин/1,73 м2 (риск ухудшения почечной функции) Длительный прием НПВС (более 3 месяцев) для облегчения умеренной суставной боли при остеоартрите (предпочтительнее использовать обычные анальгетики, как

правило, эффективные для купирования боли)_

Длительный прием НПВС или колхицина для хронического лечения подагры (кроме случаев, когда имеются противопоказания к назначению аллопуринола — первого

средства выбора для профилактики подагры)_

Длительный прием кортикостероидов (более 3 месяцев) как монотерапия при ревматоидном артрите или остеоартрите (риск системных побочных эффектов)_

НПВС совместно с кортикостероидами без сопутствующей профилактики ингибиторами протонной помпы (риск язвенной болезни)_

ЦОГ-2 селективные НПВС при сопутствующем сердечно-сосудистом заболевании

(риск инфаркта миокарда и инсульта)_

Оральные бифосфонаты у пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ: дисфа-гией, эзофагитом, гастритом, дуоденитом, язвенной болезнью, кровотечением из верхних отделов ЖКТ (риск рецидива/обострения эзофагита, язвы пищевода, стриктуры

пищевода)_

Препараты, способные усилить запор (например, антихолинергические препараты; пе-роральные железосодержащие препараты; опиаты; верапамил; антациды, содержащие алюминий) при хроническом запоре, если имеется более подходящая альтернатива Пероральные железосодержащие препараты в дозе > 200 мг/сут: фумаррат железа > 600 мг/сут; сульфат железа > 600 мг/сут; глюконат железа > 1 800 мг/сут (нет доказательств улучшения всасывания железа при превышении этих доз)_

Глибенкламид и хлорпропамид при сахарном диабете 2 типа (риск удлинения гипогликемии)_

Бета-блокаторы при сахарном диабете 2 типа и частых (более одного в месяц) эпизодах гипогликемии (риск маскировки гипогликемических симптомов)_

Эстрогены при раке молочной железы или венозной тромбоэмболии в анамнезе (повышение риска рецидива)_

Эстрогены без прогестогена у пациенток с интактной маткой (риск рака эндометрия) Препараты сульфонилмочевины длительного действия (глибенкламид, хлорпропамид,

глимепирид) при сахарном диабете 2 типа (риск длительной гипогликемии)_

Тиазолидиндионы (росиглитазон, пиоглитазон) при сердечной

недостаточности (риск декомпенсации)_

Андрогены при отсутствии первичного или вторичного гипогонадизма (риск токсичности андрогенов — нет доказательств пользы назначения, кроме как при гипого-надизме)_

Сердечно-сосудистая система

Дигоксин > 125 мг/сут длительно у пациентов со сниженной почечной функцией —

СКФ < 50 мл/мин (риск повышенной токсичности препарата)_

Дигоксин для лечения сердечной недостаточности при сохранной систолической

функции (нет доказательств пользы)_

Петлевые диуретики при отеках нижних конечностей в отсутствие клинических признаков сердечной недостаточности (нет доказательств эффективности, компрессионный трикотаж более предпочтителен)_

Петлевые диуретики в качестве монотерапии первой линии при артериальной гипертензии (альтернативные препараты более безопасны и эффективны)_

Тиазидные диуретики у пациентов с подагрой в анамнезе (могут привести к обострению)_

Петлевые диуретики для лечения гипертензии при сопутствующем недержании мочи

(могут усиливать недержание)_

Тиазидные диуретики при значительной гипокалиемии и гипонатриемии (концентрация К+ в плазме < 3,0 ммоль/л; концентрация №+ в плазме < 130 ммоль/л); гипер-кальциемии (концентрация Са в плазме > 2,65 ммоль/л); подагре в анамнезе (гипока-лиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и подагра могут быть вызваны тиазидными

диуретиками)_

Гипотензивные препараты центрального действия (метилдопа, клонидин, моксони-дин, рилменидин, гуанфацин), кроме случаев непереносимости или недостаточной эффективности других классов антигипертензивных препаратов (антигипертензивные препараты центрального действия в целом хуже переносятся пожилыми пациентами,

чем молодыми)_

Ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов у пациентов с гипер-

калиемией_

Антагонисты альдостерона (спиронолактон, эплеренон) при одновременном приеме калийсберегающих препаратов и без сопутствующего контроля калия плазмы (риск опасной гиперкалиемии — свыше 6,0 ммоль/л; контроль калия плазмы должен производиться регулярно, как минимум каждые 6 месяцев)_

Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (силденафил, тадалафил, варденафил) при тяжелой сердечной недостаточности, характеризующейся гипотензией (систолическое АД < 110/70 мм рт. ст.), или сопутствующем приеме нитратов для лечения стенокардии

(риск сердечно-сосудистого коллапса)_

Бета-блокаторы в комбинации с верапамилом (риск сердечной блокады)_

Дилтиазем или верапамил при сердечной недостаточности 3 или 4 функционального

класса по ЫУИД (могут утяжелять течение болезни)_

Вазодилататоры могут вызвать гипотензию, повысить риск синкопе и падений у пациентов с постуральной гипотензией (рецидивирующим падением систолического АД > 20 мм рт. ст.). Прекратить использование, если пациент падал в течение последних 3

месяцев_

Ацетилсалициловая кислота у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, кроме случаев совместного назначения с блокатором И2-гистаминовых рецепторов или ингибитором протонной помпы (риск кровотечения)_

Ацетилсалициловая кислота > 150 мг/сут (увеличение риска кровотечения, нет доказательств повышения эффективности)_

Ацетилсалициловая кислота при сопутствующем нарушении свертываемости крови (высокий риск кровотечения)_

Аспирин, клопидогрел, дипиридамол, антагонисты витамина К, прямые ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Ха при значительном риске кровотечения (неконтролируемая тяжелая гипертензия, геморрагический диатез, недавнее спонтанное кровотечение) (увеличивают риск кровотечения)_

Аспирин в комбинации с антагонистом витамина К, прямым ингибитором тромбина или ингибитором фактора Ха у пациентов с хронической ФП или пациентов без четких показаний к назначению аспирина (нет дополнительной пользы от назначения) Антиагрегантная терапия в комбинации с антагонистом витамина К, прямым ингибитором тромбина или ингибитором фактора Ха у пациентов со стабильной стенокардией, заболеванием церебральных и периферических артерий без четких показаний к назначению антикоагулянтной терапии (нет дополнительной пользы от двойной терапии)_

Тиклопидин — при любых обстоятельствах (клопидогрел и прасугрел имеют сходную

эффективность, более сильную доказательную базу и вызывают меньше НИР)_

Антагонисты витамина К, прямые ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Ха для лечения первого глубокого венозного тромбоза, если

более 12 месяцев отсутствуют провоцирующие факторы риска (нет доказательств добавочной пользы)_

Антагонисты витамина К, прямые ингибиторы тромбина и ингибиторы фактора Ха для лечения первой легочной эмболии, если более 12 месяцев отсутствуют провоцирующие факторы риска (нет доказательств добавочной пользы)_

НИВС в комбинации с антагонистом витамина К, прямым ингибитором тромбина или

ингибитором фактора Ха (риск желудочно-кишечного кровотечения)_

НИВС совместно с антиагрегантами без профилактики ингибиторами протонной

помпы (повышенный риск язвенной болезни)_

Варфарин при первом эпизоде несложного глубокого венозного тромбоза (прием более 6 месяцев) (нет доказанной пользы)_

Варфарин при первом эпизоде несложной легочной эмболии (нет

доказанной пользы)_

Варфарин при сопутствующем нарушении свертываемости крови (высокий риск кровотечения)_

Клопидогрел при нарушении свертываемости крови (высокий риск кровотечения) Дипиридамол при нарушении

свертываемости крови (высокий риск кровотечения)_

Центральная нервная система_

Трициклические антидепрессанты при деменции (риск ухудшения когнитивной функции)

Трициклические антидепрессанты при глаукоме (могут обострить глаукому)_

Трициклические антидепрессанты при нарушениях сердечной проводимости (проар-

итмогенный эффект)_

Трициклические антидепрессанты при запорах (могут усиливать запоры)_

Трициклические антидепрессанты с опиатами и блокаторами кальциевых каналов

(риск тяжелого запора)_

Трициклические антидепрессанты при простатите или задержке мочи в анамнезе

(риск задержки мочи)_

Прием более 1 месяца длительно действующих бензодиазепинов (хлордиазепоксид, флуразепам, нитразепам) и бензодиазепинов с длительно действующими метаболитами (диазепам) (риск длительной седации, дезориентации, нарушения равновесия,

падений)_

Бензодиазепины при падениях в последние 3 месяца_

Антипсихотики длительно (более 1 месяца), как снотворное (риск дезориентации, ги-потензии, экстрапирамидных побочных эффектов, падений)_

Антипсихотики длительно у пациентов с паркинсонизмом (могут ухудшить экстрапирамидные симптомы)_

Антипсихотики при падениях в последние 3 месяца (могут вызвать диспраксию походки, паркинсонизм)_

ЛС с антихолинергической активностью для лечения экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотических препаратов (риск антихолинергической токсичности) Ингибиторы селективного обратного захвата серотонина у пациентов с клинически

значимой гипонатриемией в анамнезе (< 130 ммоль/л за последние 2 месяца)_

Антигистаминные препараты первого поколения (хлорфенамин, цидизин, промета-зин) для длительного использования (более 1 недели) (риск седации и антихолинерги-

ческих побочных эффектов)_

Сильные опиаты в качестве терапии первой линии при умеренной боли_

Регулярное использование опиатов более 2 недель у пациентов с хроническим запором без сопутствующего приема слабительного (риск усиления запоров)_

Трициклические антидепрессанты в качестве терапии первой линии при депрессии Нейролептики у пациентов с психологическими и поведенческими симптомами де-менции, кроме случаев, когда симптомы тяжелые, а остальные методы лечения оказались неэффективны (высокий риск инсульта)_

Нейролептики с антимускариновым/ антихолинергическим эффектом при простатите

или задержке мочи в анамнезе (высокий риск задержки мочи)_

Антихолинергические/антимускариновые препараты у пациентов с делирием или де-

менцией (риск обострения когнитивных нарушений)_

Фенотиазиновые нейролептики, обладающие значительной токсичностью для пожилых людей, в качестве терапии первой линии (кроме случаев применения прохлорпе-разина для лечения тошноты/рвоты/головокружения; хлорпромазина — для исключения персистирующей икоты; левомепромазина — в качестве противорвотного средства при паллиативной помощи). Существует более эффективная и безопасная

альтернатива_

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы у пациентов с персистирующей брадикардией в анамнезе (< 60 уд/мин), сердечной блокадой или рецидивирующими синкопальными состояниями неясного генеза, у пациентов с сопутствующим приемом ЛС, уменьшающих ЧСС (бета-блокаторы, дигоксин, дилтиазем, верапамил) (риск нарушения сердечной проводимости, синкопе, травматизации)_

Леводопа и агонисты допамина для лечения эссенциального тремора (нет доказательств эффективности)_

Небензодиазепиновые снотворные (залеплон, золпидем, зопиклон) (могут вызвать затяжную дневную седацию, атаксию)_

Совместное использование двух и более ЛС с антимускариновыми/ антихолинергиче-скими свойствами (спазмолитики, трициклические антидепрессанты, антигистамины

первого поколения) (риск усиления антихолинергической токсичности)_

Длительно действующие опиаты без короткодействующих опиатов для купирования

приступов боли (риск персистирования тяжелой боли)_

Дыхательная система_

Теофиллин как монотерапия при ХОБЛ (риск нежелательных

лекарственных реакций из-за узкого терапевтического индекса). Существует более

безопасная и эффективная альтернатива_

Системные кортикостероиды вместо ингаляционных кортикостероидов в качестве поддерживающей терапии при среднетяжелой ХОБЛ (излишнее длительное воздействие приводит к нежелательным реакциям системных стероидов)_

Ингаляционный ипратропиума бромид при глаукоме (риск обострения глаукомы)

Н1-гистаминовые блокаторы первого поколения (обладают седативным эффектом, могут ухудшить сенсорику). Прекратить прием, если у пациента отмечались падения

в течение последних 3 месяцев_