Изучение нейротропной активности производных пиразоло[C]пиридина и родственных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Мелетова, Ольга Константиновна

• Мелетова, Ольга Константиновна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мелетова, Ольга Константиновна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Систематика и клиника тревожно-депрессивных расстройств.

1.2 Патогенез депрессии.

1.2.1 Нейрохимическая концепция патогенеза депрессий.

1.2.2 Роль нейропластичности в патогенезе депрессии.

1.2.3 Роль эндогенных пиримидинов в патогенезе тревожно-депрессивных расстройств.

1.3 Терапия тревожно-депрессивных расстройств.

1.3.1 Антидепрессанты.

1.3.1.1 Трициклические антидепрессанты.

1.3.1.2 Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

1.3.1.3 Стимулятор обратного захвата серотонина тианептин.

1.4 Транскаллозальный ответ как характеристика межполушарного взаимодействия.

1.5 Научно-практические предпосылки к изучению психотропных свойств производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материалы и методы.

2.1.1 Изучавшиеся соединения.

2.1.2 Препараты сравнения.

2.1.3 Схема синтеза ГИЖ-72.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Методы оценки антидепрессивного эффекта.

2.2.1.1 Метод вынужденного плавания в сосуде со свободно вращающимися колесами.

2.2.1.2 Метод вынужденного плавания по Порсолту.

2.2.2 Методы оценки анксиолитического действия.

2.2.2.1. Методика конфликтной ситуации.

2.2.2.2 Методика приподнятого крестообразного лабиринта.

2.2.3 Метод оценки антиагрессивного действия.

2.2.4 Методики оценки побочных эффектов ГИЖ-72.

2.2.4.1 Оценка миорелаксантного эффекта.

2.2.4.2 Оценка широты терапевтического действия и ED50 для миорелаксантного эффекта.

2.2.4.3 Оценка седативного эффекта.

2.2.5 Изучение эффектов ГИЖ-72 после хронического введения.

2.2.5.1 Оценка уровня тревожности крыс в открытом поле после хронического введения ГИЖ-72.

2.2.5.2 Оценка сохранения анксиолитического эффекта ГИЖ-72 после хронического введения.

2.2.6 Изучение острой токсичности.

2.2.7 Регистрация транскаллозального ответа у крыс.

2.2.8 Определение содержания моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Экспериментальный анализ антидепрессивного эффекта.

3.1.1 Сравнительная оценка антидепрессивной активности производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений.

3.1.2 Оценка антидепрессивного эффекта ГИЖ-72 методом вынужденного плавания у крыс по сравнению с амитриптилином.

3.1.3 Определение терапевтических доз препаратов сравнения - современных антидепрессантов флуоксетина и тианептина.

3.1.4 Сравнение антидепрессивной активности ГИЖ-72 с эффектами флуоксетина и тианептина.

3.1.5 Оценка антидепрессивного эффекта ГИЖ-72 методом вынужденного плавания по Порсолт.

3.1.6 Изучение механизма антидепрессивного действия ГИЖ-72.

3.2 Экспериментальный анализ анксиолитического эффекта.

3.2.1 Оценка анксиолитического эффекта производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений методом конфликтной ситуации.

3.2.2 Влияние ГИЖ-72 на поведение крыс в конфликтной ситуации.

3.2.3 Изучение анксиолитической активности ГИЖ-72 в приподнятом крестообразном лабиринте.

3.2.4 Оценка антиагрессивного действия ГИЖ-72.

3.2.5 Влияние ГИЖ-72, флуоксетина и тианептина на поведение крыс в конфликтной ситуации.

3.3 Изучение общей фармакологической активности.

3.3.1 Оценка побочных эффектов ГИЖ-72.

3.3.1.1 Оценка миорелаксантного действия ГИЖ-72.

3.3.1.2 Определение широты терапевтического действия и ED50 для миорелаксантного эффекта ГИЖ-72.

3.3.1.3 Оценка седативного действия ГИЖ-72.

3.3.2 Эффекты ГИЖ-72 после хронического введения.

3.3.2.1 Оценка уровня тревожности у крыс после хронического введения ГИЖ-72.

3.3.2.2 Изучение динамики массы тела животных в течение хронического введения ГИЖ-72.

3.3.2.3 Оценка сохранения анксиолитического эффекта ГИЖ-72 после хронического введения.

3.3.3 Изучение острой токсичности ГИЖ-72.

3.4 Электрофизиологический и нейрохимический анализ механизма действия

ГИЖ-72.

3.4.1 Оценка влияния ГИЖ-72, амитриптилина, флуоксетина и тианептина на амплитуду транскаллозального ответа у крыс.

3.4.2 Определение содержания моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс после введения ГИЖ-72 и флуоксетина.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение нейротропной активности производных пиразоло[C]пиридина и родственных соединений»

Актуальность темы

Тревожно-депрессивные расстройства - одна из наиболее распространенных форм психической патологии. По данным Всемирной организации здравоохранения, заболеваемость депрессиями на сегодняшний день приближается к 3 %, то есть ежегодно около 180 миллионов жителей нашей планеты обнаруживают признаки депрессии и нуждаются в адекватной медицинской помощи. Однако депрессия служит поводом к обращению за медицинской помощью не чаще, чем в 35-50 % случаев. Около 40 % всех депрессий протекает со стертыми проявлениями, причем 60-80 % больных лечатся у врачей общей практики. Тревожно-фобические расстройства среди населения составляют 5 %, а в общемедицинской сети показатель их распространенности достигает 11,9 %. При сочетании (коморбидности) тревожных и депрессивных расстройств отмечается уменьшение эффективности лечения, ухудшение прогноза заболевания (Brundtland G.H., 2000).

Среди соматически больных (сердечно-сосудистые, онкологические заболевания, диабет и др.) частота депрессий составляет 22-33 %. Депрессии ухудшают течение соматического заболевания, могут провоцировать соматическое заболевание (особенно это относится к реактивным депрессиям, нередко способствующим развитию гипертонической болезни, заболеваний кожи и т.д.), и быть реакцией на него, а также не зависеть от соматической болезни (Дороженок И.Ю., 2003). Но во всех случаях депрессия усиливает проявления, усугубляет течение телесного недуга и усложняет его лечение. Депрессия влечет за собой ряд неблагоприятных последствий как медицинского, так и социального порядка. Наблюдающееся во многих случаях затяжное течение либо частые рецидивы депрессии повышают риск самоубийств. Особенно велика опасность суицида при сочетании депрессии с хроническим соматическим или неврологическим заболеванием. Депрессия серьезно влияет на качество жизни и адаптационные возможности пациента, поскольку может привести к снижению профессионального статуса с вынужденной сменой работы, распаду семьи и, наконец, полной инвалидизации (Дороженок И.Ю., 2003).

Широкая распространенность депрессивных состояний, увеличение числа рецидивов и количества затяжных и скрытых форм, недостаточная эффективность терапии - все это определяет актуальность и научно-практическую значимость разработки новых антидепрессантов. Необходимым условием для решения указанных проблем является комплексное исследование патогенетических и фармакологических закономерностей депрессивных состояний.

Исследованию патогенетических механизмов, лежащих в основе эндогенных депрессий, посвящено много работ. Это и моделирование патологических состояний, и изучение биохимического метаболизма, и исследование гормонов, нейропептидов и т.д. Многочисленные исследования посвящены изучению обмена катехоламинов и индоламинов, которые, по современным представлениям, играют важную роль в механизмах действия антидепрессантов. Однако многолетние интенсивные биохимические исследования, проведенные в разных странах, не смогли подтвердить или опровергнуть гипотезу о недостаточности моноаминовой нейромедиации как основной причине депрессивных проявлений (Коган Б.М., Дроздов А.З., 1998).

Внедрение в клиническую практику большого количества различных антидепрессантов не привело к существенному повышению эффективности терапии эндогенных депрессий. До настоящего времени остаются неясными причины недостаточной эффективности современных антидепрессантов. Исходя из этого, повышение эффективности антидепрессивной терапии является одной из наиболее актуальных задач современной психиатрии (Мосолов С.Н., 1995; Смулевич А.Б., 2000).

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы явилось изучение нейротропной активности ряда соединений - производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Оценить антидепрессивную активность производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений по сравнению с классическими и современными антидепрессантами в экспериментах на животных.

2. Оценить анксиолитический эффект производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений по сравнению с классическими анксиолитиками в экспериментах на животных.

3. Оценить выраженность побочных миорелаксантного и седативного эффектов по сравнению с классическими анксиолитиками, определить широту терапевтического действия наиболее эффективного соединения.

4. Оценить уровень тревожности и сохранение анксиолитического эффекта после хронического введения наиболее эффективного соединения по сравнению с классическими анксиолитиками.

5. Оценить острую токсичность соединений, определить LD50 для наиболее эффективного соединения.

6. Оценить с помощью электрофизиологических методик влияние наиболее эффективного соединения, а также классических и современных антидепрессантов, на амплитуду транскаллозального ответа.

7. Провести биохимический анализ содержания основных моноаминов и их метаболитов в структурах мозга после введения наиболее эффективного соединения в сравнении с контролем и современным антидепрессантом флуоксетином.

Научная новизна исследований. В данной работе впервые обнаружен антидепрессивный эффект у производных пиразоло [С] пиридина и родственных соединений. При этом выраженность антидепрессивного эффекта наиболее эффективного соединения превышает эффект современных антидепрессантов флуоксетина и тианептина и сопоставима с силой антидепрессивного эффекта классического трициклического антидепрессанта амитриптилина. Эти исследования демонстрируют высокую активность новых соединений.

Обнаружен анксиолитический эффект у производных пиразоло[С] пиридина и родственных соединений, превышающий эффект диазепама. В отличие от бензодиазепиновых производных у исследуемых соединений отсутствуют такие побочные эффекты, как миорелаксантный и седативный.

Изученные соединения обладают низкой токсичностью.

Таким образом, обнаружены низкотоксичные соединения, сочетающие выраженный антидепрессивный и анксиолитический эффекты, что особенно актуально при лечении тревожно-депрессивных расстройств.

Научно-практическое значение работы. Полученные в работе данные представляют интерес для психофармакологии с точки зрения разработки нового антидепрессанта, оказывающего также анксиолитическое действие.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на 2-м Съезде Российского Научного Общества фармакологов, Москва, 2003 г.; на 10-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003 г.; на 8-й Международной конференции ECNP, Москва, 2005.

Публикации

По материалу диссертации опубликовано 10 работ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Мелетова, Ольга Константиновна

выводы

1. Среди изученных производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений наиболее высокую фармакологическую активность проявляет соединение под шифром ГИЖ-72.

2. ГИЖ-72 обладает сочетанными антидепрессивным и анксиолитическим свойствами.

3. Антидепрессивный эффект ГИЖ-72 сопоставим с эффектом амитриптилина и превышает эффекты современных антидепрессантов флуоксетина и тианептина. По силе анксиолитического эффекта, опосредованного ГАМК-ергической системой, ГИЖ-72 превосходит диазепам.

4. ГИЖ-72 малотоксичен. В отличие от диазепама ГИЖ-72 не оказывает миорелаксантного и седативного действия, не вызывает эффекта привыкания и сохраняет анксиолитическую активность после хронического введения.

5. ГИЖ-72 увеличивает амплитуду транскаллозального ответа и усиливает межполушарную передачу; это позволяет предположить, что механизм действия ГИЖ-72 связан с улучшением нейропластичности.

6. ГИЖ-72 увеличивает содержание серотонина в прилежащем ядре и гипоталамусе, чем по механизму действия напоминает а нтидепрессант флуоксетин.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данная работа посвящена изучению поведенческих, нейрохимических и электрофизиологических механизмов, лежащих в основе антдепрессивного, анксиолитического и других эффектов производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений, в частности, соединения под шифром ГИЖ-72, по сравнению с классическим трициклическим антидепрессантом амитриптилином и бензодиазепиновым анксиолитиком диазепамом и современными антидепрессантами флуоксетином - селективным ингибитором обратного захвата серотонина, и тианептином - стимулятором обратного захвата серотонина.

В первых разделах исследования на поведенческих моделях у животных изучалось наличие и выраженность антидепрессивного эффекта у производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений. В результате сравнительной оценки антидепрессивной активности производных пиразоло[С]пиридина и родственных соединений методом вынужденного плавания у крыс в сосуде со свободно вращающимися колесами (Андреева Н.И., 2000; Nomura S. et al., 1982; Молодавкин Г.М., 1998) максимальный антидепрессивный эффект среди изученных производных обнаружен у соединения под шифром ГИЖ-72. ГИЖ-72 был отобран для дальнейших исследований как наиболее перспективное соединение.

Антидепрессивный эффект ГИЖ-72 сравнивался с эффектами классического трициклического антидепрессанта амитриптилина и современных антидепрессантов флуоксетина и тианептина. Сравнение проводилось на модели вынужденного плавания у крыс в сосуде со свободно вращающимися колесами и на модели Порсолта (Porsolt R.D. et al., 1978). В результате данных исследований обнаружено, что ГИЖ-72 проявляет антидепрессивный эффект, превышающий эффект флуоксетина и тианептина и сравнимый с действием амитриптилина. Таким образом, обнаружено соединение, обладающее выраженной антидепрессивной активностью, при этом принципиально отличающееся по химической структуре от всех известных антидепрессантов.

Для выявления возможного механизма антидепрессивного действия ГИЖ-72 оценивалось влияние анализаторов бикукуллина, кетансерина, 5-ОТФ и L-ДОФА на активность ГИЖ-72 в вынужденном плавании у крыс в сосуде со свободно вращающимися колесами. Бикукуллин, антагонист ГАМКд-рецепторов, использовался для оценки участия ГАМК-ергической системы в реализации антидепрессивного эффекта ГИЖ-72, кетансерин, антагонист 5-ШУрецепторов, и 5-ОТФ, предшественник серотонина, - для серотонинергической системы, L-ДОФА, предшественник дофамина, - для дофаминергической системы. В качестве препаратов сравнения использованы амитриптилин (10 мг/кг), флуоксетин (20 мг/кг) и тианептин (12,5 мг/кг).

Обнаружено, что у кетансерина и бикукуллина при совместном введении с ГИЖ-72 наблюдается тенденция к увеличению числа оборотов колес животными по сравнению с эффектом ГИЖ-72; 5-ОТФ, практически не изменяет этот показатель, а L-ДОФА достоверно значимо увеличивает число оборотов колес по сравнению с эффектом ГИЖ-72. Следовательно, серотонин-, дофамин- и ГАМК-ергические системы участвуют в реализации антидепрессивного эффекта ГИЖ-72.

При анализе влияния кетансерина на эффекты тианептина, флуоксетина и амитриптилина у кетансерина обнаружена тенденция к увеличению числа оборотов колес животными по сравнению с эффектами тианептина и флуоксетина и, наоборот, к уменьшению по сравнению с эффектом амитриптилина. Таким образом, выявлен общий стимулирующий эффект антагониста 5-НТ2-рецепторов кетансерина на эффекты ГИЖ-72, флуоксетина и тианептина в тесте вынужденного плавания у крыс.

Поскольку в научной литературе описаны соединения, сходные по структуре с пиразоло[С]пиридином, обладающие анксиолитической активностью (Allen M.S., Skolnick P., Cook J.M., 1992; Melani F. et al., 1986; Francis J.E., Bennett D.A., 1991; Selleri S. et al., 2002; Costagli C. et al., 2003), мы решили оценить анксиолитический эффект исследуемых производных пиразоло [С] пиридина и родственных соединений. Обнаружено, что среди изученных соединений ГИЖ-72 проявляет максимальную анксиолитическую активность в тесте конфликтной ситуации. При сравнении анксиолитической активности ГИЖ-72 с действием диазепама в тесте конфликтной ситуации обнаружено, что эффект ГИЖ-72 превышает эффект диазепама. Таким образом, ГИЖ-72 обладает более выраженным по сравнению с действием диазепама анкиолитическим эффектом. Установлено, что при интрагастральном введении ГИЖ-72 сохраняет анксиолитический эффект, что перспективно с точки зрения использования нового препарата в условиях амбулаторного приема.

В результате оценки анксиолитического эффекта ГИЖ-72 в приподнятом крестообразном лабиринте обнаружено, что ГИЖ-72 повышает время пребывания животных в открытых рукавах лабиринта по сравнению с контролем и диазепамом, что подтверждает наличие у ГИЖ-72 выраженного анксиолитического эффекта.

Для оценки влияния флуоксетина и тианептина на тревожность и сравнения их эффектов с анксиолитическим эффектом ГИЖ-72 изучено поведение крыс в конфликтной ситуации после введения препаратов. Одновременно ставилась цель обнаружить рецепторы, через которые, по-видимому, реализует анксиолитический эффект ГИЖ-72, а также оценить участие ГАМК-ергической системы в действии на тревожность флуоксетина и тианептина.

На основе литературных данных (Supavilai P., Karobath М., 1981; Placheta Р, Singer Е., 1980; Ticku М.К., Davis W.C., 1982) мы предположили, что ГИЖ-72 связывается с БДР, которые находятся в комплексе с ГАМКА-рецепторами. Вследствие этого, эффект препарата изучался в антагонизме с бикукуллином -антагонистом ГАМКд-рецепторов.

В отличие от ГИЖ-72, обладающего анксиолитическим эффектом, установлено, что флуоксетин достоверно повышает тревожность у крыс. У тианептина обнаружена тенденция к повышению числа наказуемых взятий воды по сравнению с контролем.

Обнаружено, что бикукуллин увеличивает число наказуемых взятий воды у животных, которым вводили тианептин и флуоксетин. При этом бикукуллин наиболее значительно усиливает эффект тианептина, благодаря чему увеличение числа наказуемых взятий воды под его влиянием становится достоверным. Из данных эксперимента можно предположить, что ГАМК-ергическая система принимает участие в действии антидепрессантов на тревожность. Для объяснения полученных результатов можно использовать представление о существовании нейрональной сети в мозге, в которой высвобождение серотонина из нейронов регулируется тормозными ГАМК-ергическими интернейронами (Clements S., Schreck С.В., 2004; Labrid С., Мосаег Е., Kamoun А., 1992; Suranyi-Cadotte В.Е., Bodnoff S.R., Welner S.A., 1990). Таким образом, можно предположить, что блокирование ГАМК-рецепторов бикукуллином приводит к снижению тормозного влияния ГАМК на высвобождение серотонина и, соответственно, повышенному выбросу серотонина. В связи с вышесказанным, можно полагать, что именно повышенный выброс серотонина за счет блокирования ГАМК-рецепторов биккуллином лежит в основе достоверного анксиолитического эффекта в тесте конфликтной ситуации, наблюдающегося при сочетании тианептина с бикукуллином.

В отличие от стимулирующего эффекта на флуоксетин и тианептин, бикукуллин достоверно снижает число наказуемых взятий воды, увеличенное под влиянием ГИЖ-72, то есть уменьшает его анксиолитическое действие. Полученные результаты подтверждают наше предположение об участии ГАМК-ергической системы в реализации анксиолитического действия ГИЖ-72.

Таким образом, ГИЖ-72 сочетает выраженные антидепрессивный и анксиолитический эффекты, что характеризует его как перспективное соединение с точки зрения лечения тревожно-депрессивных расстройств.

Поскольку для бензодиазепиновых анксиолитиков характерны миорелаксантный и седативный побочные эффекты (Dundee J.W., 1992), необходимо было оценить ГИЖ-72 с точки зрения выраженности этих эффектов. Обнаружено, что ГИЖ-72 не обладает миорелаксантным эффектом даже в дозах, превышающих терапевтические. При этом ED5o для миорелаксантного эффекта составляет 243,6 мг/кг при доверительном интервале [202,9-г292,4]. Следовательно, при терапевтической дозе 20 мг/кг терапевтический индекс миорелаксантного эффекта ГИЖ-72 составляет 12,18. Диазепам вызывает выраженную миорелаксацию, что характерно для бензодиазепиновых транквилизаторов.

При исследовании седативного эффекта установлено, что ГИЖ-72 недостоверно увеличивает двигательную активность у крыс по сравнению с контролем, то есть можно утверждать, что ГИЖ-72 не обладает седативным эффектом. При этом диазепам достоверно снижает двигательную активность у крыс по сравнению с контролем, что подтверждает наличие у него седативного эффекта, характерного для бензодиазепиновых транквилизаторов (Dundee J.W., 1992). Следовательно, преимуществом ГИЖ-72 перед классическими бензодиазепиновыми транквилизаторами является отсутствие у него миорелаксантного и седативного эффектов.

Известно, что для бензодиазепиновых анксиолитиков характерно снижение анксиолитического эффекта в результате длительного применения, развитие привыкания, зависимости (Lader М., 1994; Malcolm R.J., 2003).

Для оценки подобных свойств ГИЖ-72 изучены эффекты препарата после его хронического введения животным (ежедневно в течение 1 месяца).

Оценка уровня тревожности у животных после хронического введения ГИЖ-72 (20 мг/кг, и/га) по сравнению с диазепамом (5 мг/кг, и/га) проводилась по выраженности горизонтальной и вертикальной активности у крыс в тесте открытого поля. Обнаружено, что ГИЖ-72 достоверно уменьшает вертикальную активность животных по сравнению с контрольными, что свидетельствует о снижении уровня тревожности у крыс после хронического введения ГИЖ-72.

В «абстинентных группах» (животным этих групп за день до эксперимента не вводили ГИЖ-72 или диазепам) наблюдается тенденция к увеличению вертикальной и горизонтальной активности у крыс по сравнению с крысами после хронического непрерывного введения препаратов, однако эти данные недостоверны. Следовательно, мы не можем утверждать, что ГИЖ-72 вызывает абстинентный синдром.

Для оценки сохранения анксиолитического эффекта ГИЖ-72 после хронического введения по сравнению с диазепамом и дистиллированной водой (контроль) был использован тест конфликтной ситуации. Анксиолитическая активность ГИЖ-72 и диазепама после хронического введения оценивалась по числу наказуемых взятий воды в конфликтной ситуации. Обнаружено, что диазепам недостоверно повышает этот показатель у крыс по сравнению с контрольными животными, следовательно, в результате хронического введения снижается анксиолитическая активность диазепама. В отличие от него ГИЖ-72 достоверно повышает число наказуемых взятий воды у крыс по сравнению с контрольными животными, что свидетельствует о сохранении ГИЖ-72 анксиолитического эффекта после хронического введения.

В результате ежедневной регистрации массы тела животных во время хронического введения препаратов обнаружено, что ГИЖ-72 достоверно увеличивает массу тела крыс по сравнению с контролем. Поскольку в научной литературе описан эффект снижения массы тела у крыс с депрессией по сравнению с контрольными крысами (Крупина Н.А., 2000), можно предположить сохранение антидепрессивного эффекта ГИЖ-72 после хронического введения препарата.

С точки зрения дальнейшего изучения препарата и возможного внедрения его на фармацевтический рынок необходимо было определить острую токсичность ГИЖ 72.

LD50 вещества составляет 825,3 мг/кг при доверительном интервале [704,95+966,10]. Таким образом, при терапевтической дозе ГИЖ-72 20 мг/кг терапевтический индекс препарата составляет 41,3, что говорит о низкой токсичности ГИЖ-72.

В свете новых представлений об участии нейропластичности в патогенезе депрессий особенный интерес представляет изучение влияния ГИЖ-72, амитриптилина, флуоксетина и тианептина на процессы межполушарной передачи с помощью электрофизиологических методик. При снижении нейропластичности происходят нарушение проведения возбуждения, изменение восстановления процессов в синаптической щели (длительное потенцирование или длительная депрессия), изменение числа синаптических связей (связано с изменением нейротрофических факторов), снижение нейрональной реконфигурации. Эти изменения влияют на процессы обучения и памяти, формирования эмоций (Spedding М., Lestage Р., 2005).

Мы оценивали влияние исследуемых препаратов на амплитуду транскаллозального ответа (ТКО). В результате исследования обнаружено, что амитриптилин практически не влияет на амплитуду ТКО, то есть препарат не изменяет процесс межполушарной передачи. В отличие от амитриптилина флуоксетин снижает амплитуду ТКО у крыс, то есть ослабляет процесс межполушарной передачи, и можно предположить, что оказывает негативное влияние на память, что коррелириует с данными некоторых исследователей, обнаруживших отрицательное влияние флуоксетина на память и процессы обучения (Joss et al., 2003; Huang et al., 2004).

Тианептин значительно увеличивает амплитуду ТКО у крыс по сравнению с контролем. Полученные данные свидетельствуют о том, что препарат положительно влияет на межполушарную передачу, и позволяют предположить его позитивное влияние на процессы памяти. Положительное влияние тианептина на память и обучение также находит отражение в работах ряда исследователей (Diamond et al., 2004; Meneses, 2002).

Известно, что тианептин, помимо усиления обратного захвата серотонина, обладает нейропротективным действием (McEwen, 2004; Spedding М., Lestage P., 2005). Способность тианетина улучшать нейропластичность и образование нейротрофических факторов может во многом объяснить его положительное влияние на амплитуду ТКО по сравнению с другими препаратами.

Предполагается, что эндогенный серотонин, влияя на обратный захват и 5-НТ(1-7) рецепторы, модулирует процессы обучения и играет существенную роль в процессах памяти (A. Meneses, 2002). Полученные нами данные подтверждают это предположение и позволяют полагать, что в реализации эффектов изученных антидепрессантов на ТКО принимает участие серотонинергическая система.

Флуоксетин - селективный ингибитор обратного захвата серотонина, повышает содержание серотонина в синаптической щели, уменьшает амплитуду ТКО и ухудшает память. Тианептин - стимулятор обратного захвата серотонина, снижает содержание серотонина в синаптической щели, повышает амплитуду ТКО и улучшает обучение и память. Таким образом, можно полагать, что эндогенный серотонин способствует ухудшению проведения возбуждения и отрицательно влияет на процессы обучения и памяти.

ГИЖ-72 увеличивает амплитуду ТКО по сравнению с контролем, однако его эффект уступает эффекту тианептина. Наличие нейпротективного механизма действия у ГИЖ-72 в настоящий момент не изучено, тем не менее, положительное влияние препарата на амплитуду ТКО позволяет предположить способность ГИЖ-72 улучшать нейропластичность, а возможно, и память. Исследование данного эффекта может стать темой для будущих работ.

Для получения данных о механизме действия ГИЖ 72 в данной работе проведено исследование его влияния на содержание моноаминов и их метаболитов в мозге по сравнению с современным антидепрессантом флуоксетином. Эксперимент проводился на 24 крысах линии Вистар.

Содержание моноаминов и их метаболитов определялось в следующих структурах мозга: фронтальная кора, прилежащее ядро, гипоталамус, стриатум, гиппокамп. В результате исследования обнаружено, что ГИЖ-72 достоверно снижает содержание метаболитов серотонина 5-ОИУК и 5-ОТ в тканях прилежащего ядра, а также 5-ОИУК - в тканях гипоталамуса, то есть можно утверждать, что в данных структурах ГИЖ-72 увеличивает содержание серотонина в синаптической щели.

Во фронтальной коре концентрации основных моноаминов и их метаболитов после введения ГИЖ-72 и флуоксетина очень близки, за исключением содержания дофамина.

В тканях прилежащего ядра по изменению соотношений ДОФУК/ДА, ГВК/ДА и 5-ОИУК/5-ОТ ГИЖ-72 напоминает флуоксетин, также как и по тенденции к снижению содержания норадреналина.

В гипоталамусе концентрации дофамина и ДОФУК после введения ГИЖ-72 и флуоксетина близки, причем наблюдается тенденция к увеличению содержания дофамина и его метаболита по сравнению с контролем. Соотношения концентраций ДОФУК/ДА и концентрации норадреналина также сходны после введения обоих препаратов.

В стриатуме после введения ГИЖ-72 наблюдается тендеция к увеличению содержания норадреналина и ГВК, чем препарат напоминает антидепрессант флуоксетин. ГИЖ-72 также сходен с флуоксетином по содержанию ДОФУК и 5-ОИУК.

В гиппокампе выявлена сходная с флуоксетином тенденция к снижению содержания дофамина, ДОФУК и ГВК, соотношения 5-ОИУК/5-ОТ.

Таким образом, ГИЖ-72 демонстрирует значительное сходство с флуоксетином по содержанию многих моноаминов и их метаболитов во всех изученных структурах мозга, что, однако, не дает возможности сделать однозначных выводов относительно механизма антидепрессивного действия ГИЖ-72. Возможно, дальнейшие исследования с использованием других методов (например, радиоактивного связывания) смогут помочь в решении этой задачи.

Подводя итоги всему вышесказанному, можно заключить, что изученное в данной работе соединение под шифром ГИЖ-72 обладает активностью, сходной с активностью изученных антидепрессантов - препаратов сравнения. Характер влияния ГИЖ-72 на амплитуду ТКО позволяет предположить, что ГИЖ-72, как тианептин, может улучшать нейропластичность и, возможно, память. Содержание моноаминов и их метаболитов в структурах головного мозга после введения ГИЖ-72 и современного антидепрессанта флуоксетина очень близко. Таким образом, ГИЖ-72 можно отнести к классу антидепрессантов. Низкая токсичность, анксиолитический эффект, отсутствие миорелаксантного и седативного побочных эффектов и другие ранее изложенные преимущества делают ГИЖ-72 перспективным соединением для дальнейшего изучения с целью внедрения на фармацевтический рынок.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мелетова, Ольга Константиновна, 2007 год

1. Аведисова А.С. Нейропластичность и патогенез депрессии: новые данные// Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. - Т. 6. - № 6. - С. 12-15.

2. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Проблема клинической переносимости психотропных препаратов// Психиатрия и психофарм. 2005. - Т. 1. - С. 8-11.

3. Айрапетянц М.Г. Некоторые итоги и перспективы изучения патогенеза неврозов// Журн. высш. нервн. деят. им. И.П.Павлова.-1992.-Т. 42,- № 3. С. 885-889.

4. Александровский Ю.А. Пограничные психические расстройства: руководство для врачей.- М.: Медицина, 1993. 400 с.

5. Александровская М.М., Кольцова А.В. Структурная и функциональная реорганизация нейронов и глии сенсомоторной области коры больших полушарий при экспериментальном неврозе// Журн. высш. нервн. деят. им. И.П. Павлова. 1980. - Т.30. - № 4.- С. 747-754.

6. Александровский Ю.А., Незнамов Г.Г., Покровский М.В. Перекисное окисление при неврозах. М.: Наука, 1991.- 170 с.

7. Андреева Н.И. Особенности фармакологических свойств и механизма действия новых антидепрессантов (обзор)// Хим.-фарм. журнал. 1993.-Т. 27. -№7.-С. 4-11.

8. Андреева Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ// Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2000. - С. 121-125.

9. Андрющенко А.В. Эффективность флуоксетина (портал) при атипичных депрессиях// Журн. неврол. и психиатр. -1998,- № 4.- С. 47-52.

10. Ю.Арапбаева Ч.А. Психопатология эндогенных апатических депрессий// Журн. неврол. и психиатр.- 1995. № 4. - С. 47-50.

11. Белоусов Ю.Б. Сравнительная характеристика новых антидепрессантов// Клиническая фармакология и фармакотерапия. 1994.- № 5.- С. 488-493.

12. Бианки В. Л., Божко Г.Т. О структуре функциональных транскаллозальных связей проекционных и ассоциативных областей неокортекса кошки//Физиол. журн. СССР. 1987. - Т. 73. - № 9. - С. 1147-1159.

13. Борликова Г.Г. Исследование закономерностей влияния новых соединений пептидной природы с ноотропной активностью на обучение и память у крыс. Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Москва, 2001. - 28 с.

14. Боровиков В.П., Боровиков И.П. Statistica®-CTaracra4ecKHfi анализ и обработка данных в среде Windows® М.: Информационно-издательский дом "Филинъ", 1997,- 608 с.

15. Вальдман А.В. Актуальные проблемы фармакологического изучения антидепрессантов// Нейрофармакология антидепрессантов.- М., 1984.- С. 9-50.

16. Вальдман А.В., Александровский Ю.А. Психофармакотерапия невротических расстройств (экспериментально- теоретический и клинико-фармакологический анализ)/ АМН СССР. М.: Медицина, 1987.- 288 с.

17. Ван Праг. Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расст ройств: биологическая гипотеза//Медикография. 1994. - Вып. 56. - Т. 16. - № 1.- С. 915.

18. Вовин Р.Я. Некоторые аспекты лечения депрессивных расстройств// Депрессии и коморбидные расстройства/ Под ред. А.Б. Смулевича/ М., 1997,-310с.

19. Вовин Р.Я., Иванов М.В., Мазо Г.Э. Сравнительная эффективность применения серотонинергических антидепрессантов в лечении депрессий// Современные методы биологической терапии психических заболеваний. М., 1994.- 14 с.

20. Волошин В.М. Терапия хронического ПТСР тианептином// Психиатрия и психофарм. 2003. - Т. 5. - № 1. - С. 12-14.

21. Воронина Т.А., Вихляев Ю.И., Неробкова J1.H. и др. Характеристика фармакологических свойств феназепама// Феназепам/ Андронати С.А., Авруцкий Г.Я., Богатский А.В. и др. Киев: Наук. Думка, 1982.- С. 87-150.

22. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ// Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2000. - С. 153-158.

23. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ// Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2000. - С. 126-130.

24. Германе С.К., Зидермане А.А., Микстайс У.Я. Сравнительная оценка нейротропных свойств уридина и цитизина// Экспериментальная и клиническая фармакология. Рига, 1987,- Вып. 16.- С. 127-133.

25. Глозман О.М., Жмуренко J1.A., Лезина В.П., Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Синтез и анксиолитическая активность сложных эфиров и амидов 4-амино-2,6-диметилникотиновых кислот// Химико-фармацевтический журнал. -2001.- Т. 35. № И.-С. 8-10.

26. Депрессии в общей медицине: Руководство для врачей/ Под ред. А.Б. Смулевича. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - 256 с.

27. Дмитриева Т.Б., Дроздов А.З., Коган Б.М. Периферические показатели метаболизма серотонина при психических расстройствах// Росс, психиатр, журнал.- 2000,- № 4.- С. 52-56.

28. Дороженок И.Ю. Тревожно-депрессивные расстройства в общей медицине. Клиника и терапия. М., 2003. - 16 с.

29. Дробижев М.Ю., Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность новая мишень в терапии депрессии. - М., 2004.

30. ЗГДубницкая Э.Б. Новые перспективы профилактической терапии депрессивных расстройств. М., 2005.

31. Иванец Н.И., Анохина И.П., Небаракова Т.П. и др. Применение тианептина при лечении алкоголизма// II национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 1995: Сб. тез. докл. с. 302.

32. Иванов С.В. Переносимость современных антидепрессантов как один из приоритетных факторов при терапии депрессивных состояний// Психиатрия и психофарм. 2004. - Приложение 2. - С. 11-14.

33. Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность и терапия аффективных расстройств// Психиатрия и психофарм. 2004. - Приложение 2. - С. 3-6.

34. Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность как один из аспектов патогенеза и терапии аффективных расстройств// Психотерапия и психофарм. 2005. - № 1. -С. 24-7.

35. Каркищенко Н.Н., Макляков Ю.С., Страдомский Б.В. Производные пиримидина: психотропные свойства и молекулярные механизмы центрального действия// Фармакол. и токсикол.- 1990.-Т. 53. № 4.- С. 67-72.

36. Каркищенко Н.Н., Страдомский Б.В., Хайтин М.И. Места специфического связывания тимидина в головном мозге// Рукопись деп. в ВИНИТИ № 6322-В86.

37. Коган Б.М., Дроздов А.З. Метаболизм катехоламинов при депрессиях и предполагаемые механизмы участия в патогенезе аффективных расстройств// Рос. психиатр, журнал. 1998,- № 5. - С. 73-78.

38. Крапивин С.В. Нейрофизиологические механизмы действия ноотропных препаратов// Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1993. - Т. 93.-Вып. 4.-С. 104-107.

39. Краснов В.Н. Депрессии в общемедицинской практике// Психиатрия и психофармакотерапия. 2002. - Т. 4. - № 5.

40. Краснов В.Н. Психиатрические расстройства в общемедицинской практике// РМЖ. 2002. - Т. 25. - № 144. - С. 1187-1191.

41. Крупина Н.А. Новая модель экспериментального депрессивного синдрома: патофизиологические механизмы. Автореф. дисс. . докт. биол. наук.- М., 2000. 28 с.

42. Лакосина Н.Д., Трунова М.М. Неврозы, невротические развития личности. Клиника и лечение. М., 1994.

43. Лапин И.П. Серотониновый механизм для антидепрессантов: позитивный или/и негативный?// Антидепрессанты и ноотропы. 1982.-С. 88-101.

44. Лопухов И.Г. Сравнительная клиническая оценка антидепрессивной активности флуоксетина и флувоксамина// Журн. невропатол. и психиатр. -1997.-№4.-С. 53-57.

45. Макляков Ю.С., Страдомский Б.В., Бардахчьян Э.А. Уридиновые рецепторы мозга: лигандный и ультраструктурный аспекты// Нейрохимия. -1990.-Т. 9,№ 1.-С. 91-95.

46. Максимова Е.В. Онтогенез коры больших полушарий. М.: Наука, 1990.184 с.

47. Машковский М.Д., Андреева Н.И., Полежаева А.И. Фармакология антидепрессантов.- М.: Медицина, 1983.

48. Машковский М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей, ч. II. -М.: Медицина, 1993 с. 163.

49. Молодавкин Г.М. Анализ интрацентральных (корковых и септо-гиппокампальных) механизмов реализации поведенческих проявлений анксиолитического эффекта// Дис. д.б.н. М., 1998. - 420 с.

50. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Многоканальная установка для поиска транквилизаторов и изучения механизмов их действия по методу конфликтной ситуации// Эксперим. и клин фармакол. 1995. - Т. 58. - № 2. - С. 54-56.

51. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А. Компьютерные программы для регистрации результатов поведенческих экспериментов// Эксперим. и клин, фармакол. 2005. - Т. 68. - № 6. - С. 55-58.

52. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Алдармаа Ж., Мелетова O.K. Изменение антиагрессивного действия анксиолитиков под влиянием стресса// Эксперим. и клин, фармакол. 2004. - Т. 67. - № 4. - С. 3-6.

53. Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Мдзинаришвили A.J1. Особенности влияния фармакологических веществ разных классов на вынужденное плавание у крыс// Эксперим. и клин, фармакол. 1994.- Т. 57. - № 1.- С. 3-5.

54. Молчановский В.В. Клинико-фармакологическое изучение стресс-протективной и антиневротической активности оротата калия. Автореф. дисс. . канд. мед. наук.- Ростов-на-Дону, 1987. 21 с.

55. Морозов П.В. Клинические эффекты коаксила и нейропластичность// Психиатрия и психофармакотерапия. 2005. - Т. 7. - № 2.

56. Мосидзе В.М., Рижинашвили Р.С., Самадашвили З.В., Турашвили Р.И. Функциональная асимметрия мозга. Тбилиси: Мецниереба, 1977. - 120 с.

57. Мосолов С.Н. Дифференцированная психофармакотерапия депрессивных состояний в психиатрической практике// Психиатрия и психофарм. 2004. -Приложение 2. - С. 6-11.

58. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов.-СПб.: Медицинское информационное агентство, 1995.-566 с.

59. Мосолов С.Н. Клинико-фармакологические свойства современных антидепрессантов// Психиатрия и психофарм. 2002. - Т. 4. - № 1.

60. Мосолов С.Н. Основы психофармакотерапии. М.: Восток, 1996.- 288 с.

61. Нуллер Ю.Л. Типология и терапия депрессий// Обозр. Психиатр, и медицин, психол. -1999.-№ 3.-С. 14-17.

62. Нуллер Ю.Л., Жарницкая Д.З., Ишукова Л.В. Лечение коаксилом депрессии у больных пожилого возраста// Психиатрия и психосоматика. -2002. № 1.-С. 9-11.

63. Окуджава В.М. Основные нейрофизиологические механизмы эпилептической активности. Тбилиси: Ганатлеба, 1969. - 227 с.

64. Окуджава В.М., Мещерский P.M. Влияние стрихнина на транскаллозальные ответы// Сообщ. АН ГССР,- 1963.- Т.32.- № 3.-С.655-662.

65. Пантелеева Т.П., Абрамова Л.И., Коренев А.Н. Ингибиторы обратного захвата серотонина в лечении разных типов эндогенных депрессий// Журн. неврол. и психиатр. 2000. - № 3.- С. 37-41.

66. Раевский К.С. Антидепрессанты: нейрохимические аспекты механизма действия// Психиатр, и психофармак. 2001. - Т. 3. - № 5.

67. Раевский К.С., Наркевич В.Б. Методические указания по изучению нейролептической активности фармакологических веществ// Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2000. - С. 114-120.

68. Саенко Н.Ю. Психофармакологический анализ антидепрессивных свойств эндогенных пиримидиновых нуклеозидов. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. -Ростов-на-Дону, 1994.-19 с.

69. Симонов П.В. О нервных центрах эмоций//Журн. высш. нервн. деят. им. И.П.Павлова. 1993,- Т.43. - № 3. - С. 514-529.

70. Синицкий В.И. Депрессивные состояния.- Киев.: Наукова думка, 1986.272 с.

71. Смулевич А.Б. Депрессии в общемедицинской практике.- М.: Издательство «Берег», 2000. 160 с.

72. Смулевич А.Б. Антидепрессанты в общемедицинской практике// Consilium Medicum. 2002. - Приложение. - С. 3-10.

73. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.: Медицинское информационное агентство. - 2003. - 432 с.

74. Смулевич А.Б. Клинические эффекты Коаксила. М., 2004.

75. Смулевич А.Б. Клинико-фармакологические эффекты антидепрессантов// Психиатрия и психофармакотерапия. 2003.- Т. 5. - № 1.

76. Смулевич А.Б., Гиндикин В .Я., Аведисова А.С. и др. Применение психотропных средств в общесоматической сети// Ж. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова.- 1985.- Т. 85. № 4. С. 594-599.

77. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б., Тхостов А.Ш. и др. Психопатология депрессий (к построению типологической модели)// Депрессии и коморбидные расстройства. 1997. - С. 28-52.

78. Смулевич А.Б., Козырев В.Н., Дробижев М.Ю. и др. Психотропные средства, применяющиеся в психиатрическом стационаре (аспекты фармакоэпидемиологии)// Журнал Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2003. - № 8 . -С. 29-34.

79. Смулевич А.Б., Сыркин A.JL, Дробижев М.Ю. Диагностика и фармакотерапия депрессий у соматически больных// Депрессии и коморбидные расстройства. М., 1997. - С. 250-260.

80. Собчик J1.H. Затяжные соматогенные депрессии (дистимии). Автореф. дисс. канд. мед. наук. -М., 1970.-22 с.

81. Страдомский Б.В. Психотропные свойства эндогенных производных пиримидина. Автореф. дисс. . канд. биол. наук,- М., 1987.-24 с.

82. Страдомский Б.В. О роли эндогенных пиримидинов как модуляторов психоэмоционального статуса человека и животных. Дисс. . докт. биол. наук.- М., 1992.-238 с.

83. Страдомский Б.В., Хайтин М.И. О роли эндогенного уридина в реализации адаптивного поведения в условиях конфликтной ситуации// Экспер. и клин, фармак. нейропсихотропных средств. Ростов-на-Дону, 1985,-С.53-55.

84. Ушаков Г.К. Пограничные нервно-психические расстройства, М.: Медицина, 1987.- 304 с.

85. Феназепам/ Андронати С.А., Авруцкий Г.Я., Богатский А.В. и др. Киев: Наук. Думка, 1982. - 288 с.

86. Хайтин М.И., Страдомский Б.В. Влияние уридина на депрессивноподобное состояние у мышей, вызванное 6-азаурацилом// Рукопись деп. в ВИНИТИ № 7704-В86.

87. Чуппина JI.M. Природа положительного и отрицательного компонентов транскаллозального ответа в сомато-сенсорной коре кролика// Физиол. журн. СССР. 1969. - Т. 55. - № 6. - С. 686-691.

88. Шрамм В. А. О происхождении компонентов транскаллозального потенциала в моторной коре// Физиол. журн. СССР им. И.М. Сеченова. 1980. - Т. 66. - № 4. - С. 458-467.

89. Ackenheil М. The mechanism of action of antidepressants revised// J. Noeural Transm. 1990. - Suppl. 32. - P. 29-37.

90. Aguglia E., Casacchia M., Cassano G.B. et al. Double-blind study of the efficacy and safety of sertraline versus fluoxetine in major depression// Int. Clin. Psychopharmacol. 1993. - Vol. 8.- P. 197-202.

91. Anderson I.M., Tomenson B.M. The efficacy of selective serotonine reuptake inhibitors in depression: a meta-analyses of studies against tricyclic antidepressants// J. Psychopharmacol. 1994. - № 8.- P. 238-49.

92. Angst J. The course of affective disorders// Psychopatology. 1986. - V. 19. -№ 2. - P. 47-52.

93. Angst J., Dobler-Mikola A. The Zurich study: a continuum from depression to anxiety disorders?// Eur. Arch. Psychiat. Neurol. Sci.- 1985. V. 235. - № 3. -P. 179-186.

94. Asberg M. Treatment of depression with tricyclic drugs// Pharmacolo-psychiatry. 1976. - V. 9. - № 1.- P. 26-28.

95. Asnis G.M., Kohn S.R., Henderson M., Brown N.L. SSRIs versus Non-SSRIs in Post-traumatic Stress Disorder: An Update with Recommendations// Drugs. -2004. -V. 64. № 4. -P. 383-404.

96. Asanuma H., Okuda O. Effect of transcallosal volley on pyramidal tract cell activity of cat// J. Neurophysiol. 1962. - № 25. - P. 198-209.

97. Barbee J.G. Memory, benzodiazepines, and anxiety: integration of theoretical and clinical perspectives. Review.// Journal of Clinical Psychiatry.- 1993. Vol. 54.- P. 86-97.

98. Bare T.M., McLaren C.D., Campbell J.B. Synthesis and structure-activity relationships of a series of anxioselective pyrazolopyridine ester and amide anxiolytic agents// J. Med. Chem. 1989. - V. 32. - № 12. - P. 2561-73.

99. Bech P. Acute therapy of depression// J. Clin. Psychiatr. 1993.-Vol. 54. - № 8.-P. 19-28.

100. Beckmann H., Goodwin F.K. Urinary MHPG in subgroups of depressed patients and normal controls// Neuropsychobiology. 1980. - V. 6. - № 2. - P. 91100.

101. Becroft D.M., Phillips L.I. Hereditary orotic aciduria and megaloblastic anaemia: a second case, with response to uridine// Br. Med. J. 1965. - V. 5434. -P. 547-52.

102. HO.Bremner J.D., Narayan M., Anderson E.R. et al. Hippocampal volume reduction in major depression// Am. J. Psychiatry. 2000. - V. 157. - P. 115-118.

103. Brown A.S., Gershon S. Dopamine and depression// J. Neural. Trans. (Gen. Sect.).- 1993.-Vol. 91. P. 75-109.

104. Brundtland G.H. Mental health in the 21st century// Bulletin of the World Health Organization. 2000. - V. 78. - P. 411.

105. Burroes G., Mclntre J. et al. Clinical effects of serotonine reuptake inhibitors in the treatment of depressive illness// Int. clin. Psychiat. 1988. -V. 4. - № 1. - P. 18-22.

106. Caldecott-Hazard S., Morgan D. et al. Clinical and biochemical aspects of depressive disorders// Transmitter/Receptor theories. Synapse.- 1991.- V. 9,- P. 251301.

107. Cassano G.B., Heinze G., Loo H. et al. A double-blind comparison of tianeptine, imipramine and placebo in the treatment of major depressive episodes// Eur. Psychiatry. 1996. - V. 11. - № 5. - P. 254-9.

108. Cazzulo C.L., Sacchetti E., Allaria E. et al. Is urinary MHPG a real predictor of drug response in primary depression?// Adv. Biochem. Psychopharmacol. 1982. -V. 32.-P. 237-47.

109. Cazzulo C., Saccehetti E. et al. The empirical structure of psychiatric comorbidity and its theoretical significance// American Psychiatric Press. 1990. -P. 112-115.

110. Cohen L.J. Rational drug use in the treatment of depression// Pharmacotherapy. 1997. - V. 17. - P. 45-61.

111. Cole J.O., Chiarello R.J. The benzodiazepines as drugs of abuse. Review.// Journal of Psychiatric Research. 1990. - Vol. 24. - Suppl. 2. - P. 135-144.

112. Coppen A. The biochemistry of affective disorders// Brit. J. Psychiat.-1987. -V. 113.-P. 237-264.

113. Coppen A., Millin P. Plasma level of antidepressants and their therapeutic effect. New advances in the diagnosis and treatment of depressive illness// Excerpto med. 1980. - P. 108-111.

114. Chun D.S. Antidepressant treatment reduces poststroke mortality// J. Fam. Pract. 2004. - V. 53. - № 2. P. 96-7.

115. Dalery J., Dagens-Lagont V., de Bodinaf C. Value of tianeptine in the treatment of recurrent, unipolar, major depression// Encephale. 1997. -V. 23. - P. 56-64.

116. Daly J.W., Hong O., Padgett W.L. et al. Non-xanthine heterocycles: activity as antagonists of Al- and A2-adenosine receptors// Biochem. Pharmacol. 1988. -V. 37. - № 4. - P. 655-64.

117. Datla K.P., Curzon G. Behavioural and neurochemical evidence for the decrease of brain extracellular 5-HT by the antidepressant drug tianeptine// Neuropharmacology. 1993. - V. 32. - № 9. - P. 839-45.

118. Degroot A., Nomikos G.G. Fluoxetine disrupts the integration of anxiety and aversive memories// Neuropsychopharmacology. 2005. V. 30. - № 2. P. 391-400.

119. Delini-Stula A. Progress in the psychopharmacology of antidepressants: selective reuptake and MAO inhibitors// Scweiz. Arch. Neurol. Neurochir., Psychiat. 1986,- V. 37.-№5. -P. 121-132.

120. De Simoni M.G., De Luigi A., Clavenna A., Manfridi A. In vivo studies on the enhancement of serotonin reuptake by tianeptine// Brain. Res. 1992. - V. 574. - № l.-P. 93-7.

121. Diamond D.M., Campbell A., Park C.R., Vouimba R.M. Preclinical research on stress, memory, and the brain in the development of pharmacotherapy for depression// Eur. Neuropsychopharmacol. 2004. - V. 14. - Suppl. 5. - P. 491-5.

122. Drago F., D'Agata V., Valerio C. et al. Memory deficits of aged male rats can be improved by pyrimidine nucleosides and n-acetyl-glutamine.// Clin. Neuropharmacology. 1990.- Vol. 13. - № 4,- P. 290-296.

123. Dubovsky S.L. Approaches to developing new anxiolytics and antidepressants. Review.// Journal of Clinical Psychiatry.- 1993 .-Vol. 54. P. 7583.

124. Dubovsky S.L. Beyond the serotonine reuptake inhibitors: Rationale for development of new serotonergic agents// J. clin. Psychiat.- 1994.-V.55, №2. P. 34-44.

125. Duman R.S., Malberg J., Nakagana S. Regulation of adult neurogenesis by psychotropic, drugs and stress// JPET. 2001. - V. 299. - P. 401-7.

126. Dundee J.W. Advantages and problems with benzodiazepine sedation// Anesthesia Progress. 1992. - Vol. 39. -P . 132-137.

127. Eison A.S. Azapirones: history of development// Journal of Clinical Psychopharmacology. 1990. - Vol. 10. - P. 2-5.

128. El Yacoubi M., Costentin J., Vaugeois J.M. Adenosine A2A receptors and depression// Neurology. 2003. - V. 61. - № 11. - Suppl. 6. - P. 82-7.

129. Engleman E.A., Wong D.T. Regulation of extracellular concentrations of norepinephrine in hypothalamus of the conscious rat: effect of amitriptyline// Chin. J. Physiol. 1996. - V. 39. - Suppl. 1. - P. 9-13.

130. Eriksson Т., Eriksson Т.Е. Effects of amitriptyline on rat plasma and brain content of monoamine precursors and other large neutral amino acids// J. Pharm. Pharmacol. 1995. - V. 47. - Suppl. 12 A. - P. 1007-14.

131. Faltus F., Novothy V., Rabochi J., Zucha J. Tianeptin for treatment of major depressive episode: a double-blind study vs. Fluoxetine// Eur. Psychiatry. 2000. -V. 15.-Suppl. 2.-P. 419.

132. Hl.Farnsworth M.G. Benzodiazepine abuse and dependence: misconceptions and facts. Review.//Journal of Family Practice. 1990. - Vol. 31. - P. 393-400.

133. Fattaccini C.M., Bolanos-Jimenez F., Gozlan H., Hamon M. Tianeptine stimulates uptake of 5-hydroxytryptamine in vivo in the rat brain// Neuropharmacology. 1990. - V. 29. - № 1. - P. 1-8.

134. File S.E. Animal models of different anxiety states//GABAa receptors and anxiety: from neurobiology to treatment. N.Y. Raven Press, 1995. - P. 93-113.

135. Forbes I.T., Johnson C.N., Jones G.E. et al. Synthesis and evaluation of a series of aryle.fused pyrazolo[4,3-c]pyridines with potential anxiolytic activity// Med. Chem. 1990. - Vol. 33,- P. 2640-45.

136. Francis J.E., Bennett D.A., Hyun J.L. et al. Anxiolytic properties of certain annelated l,2,4.triazolo[l,5-c]pyrimidin-5(6H)-ones// Med. Chem.- 1991. Vol. 34. - P. 2899-2906.

137. Francis J.E., Cash W.D., Barbaz B.S. et al. Synthesis and benzodiazepine binding activity of a series of novel l,2,4.triazolo[l,5-c]quinazolin-5(6H)-ones// Med. Chem. -1991. Vol. 34.- P. 281-290.

138. Gao W., Dunbar R.L., Chen G. et al. Optical imaging of long-term depression in the mouse cerebellar cortex in vivo// Neurosci. 2003. - Vol. 23. - № 5. - P. 185966.

139. Garattini S., Samrin R. Biochemical hypoteses on antidepressant drugs: a guide for clinicans or toy for pharmacologiest?// Psychological Medicine. -1988. -V. 18.-P. 287-304.

140. Gorman J. Generalised anxiety disorders// Mod. Probl. Pharmacopsychiatry. -1987.-V. 22.-P. 127-140.

141. Grafstein B. Organisation of callosal connections in suprasylvian gyrus of cat //J. Neurophysiol. 1959. - V- 22. - P. 504-515.

142. Grahame-Smith D.G. Serotonine in affective disorders. Selective serotonine reuptake inhibitors in psychiatric practice// Clinical neuroscience publications. -Oxford, 1992.-P.5-15.

143. Grom L. Fluoxetine: Review.//New England J. Medicine. 1994.-Vol. 331. -P. 1354-1361.

144. Guarneri P., Guarnery R., Mocciaro O., Piccoli F. Interaction of uridine with GABA binding sites in cerebellar membrains of the rat// Neurochem. Res.- 1983. -Vol. 8.-№ 12.-P. 1537-1545.

145. Hall L.L. Fighting phobias, the things, that go bump in the mind. http://www.apa.org <18.11.2005>.

146. Ito H., Maemoto Т., Akahane A. et al. Pyrazolopyridine derivatives act as competitive antagonists of brain adenosine Al receptors: 35S.GTPgammaS binding studies// Eur. J. Pharmacol. 1999.- V. 365. - № 2-3. - P. 309-15.

147. Jacobs B.L., Van Praag H., Gage F.H. Depression and the birth and death of brain cells// Am. Sci. 2000. - V. 88. - P. 340-345.

148. Joss J.D., Burton R.M., Keller C.A. Memory loss in a patient treated with fluoxetine// Ann. Pharmacother. 2003. - V. 37. - № 12. - P. 1800-3.

149. Judd F.K., Moore K., Norman Т.К. et al. A multicentre double trial of fluoxetine versus amitriptyline in the treatment of depressive illness// Aust. N.Z. Psychiatry.- 1993.-Vol. 27. № 1. - P. 49-55.

150. Karkischenko N.N., Stradomsky B.V., Choronko V.V. Uridine: possible endogenous anxiolytic// European Society for Neurochemistry General Meeting 6, Abstacts. Prague, 1986. - P. 429.

151. Kumar S., Kulkarni S.K. Influence of antidepressant drugs on learning and memory paradigms in mice// Indian. J. Exp. Biol. 1996. - V. 34. - № 5. - P. 431-5.

152. Lader M. Anxiolytic drugs: dependence, addiction and abuse. Review.// European Neuropsychopharmacology. 1994. - Vol. 4. -№ 2. - P. 85-91.

153. Landry M.J., Smith D.E., McDuff D.R., Baughman O.L. Benzodiazepine dependence and withdrawal: identification and medical management Review.// Journal of the American Board of Family Practice. 1992,-Vol. 5. - P. 167-175.

154. Lee C.W., Jarvis S.M. Nucleoside transport in rat cerebral-portical synaptosomes. Evidence for two types of nucleoside transporters// Biochem. J. -1988.-V. 24. № 2. - P 557-64.

155. Leonard B.E. The comparative pharmacology of new antidepressants// J. Clin Psychiatry. 1993. - Vol.54. - № 8. - P. 3-15.

156. Lepola U.M., Loft H., Reines E.H. Escitalopram (10-20 mg/day) is effective and well tolerated in a placebo-controlled study in depression in primary care// Internatioal Clinical Psychopharmacology. 2003. - V. 18. - P. 211-217.

157. Liberzon I, Phan KL. Brain-imaging studies of posttraumatic stress disorder// CNS Spectr. 2003. - V. 8. - № 9. - P. 641-50.

158. Lister R.G. The use of a plus-maze to measure anxiety in the mouse// Psychopharmacology. 1987.-Vol. 92. - P. 180-185.

159. Malagie I., Deslandes A., Gardier A.M. Effects of acute and chronic tianeptine administration on serotonin outflow in rats: comparison with paroxetine by using in vivo microdialysis// Eur. J. Pharmacol. 2000. - V. 403. - № 1. P. 5565.

160. Malcolm R.J. GAB A Systems, Benzodiazepines, and Substance Dependence// Clin. Psychiatry. 2003. - Vol. 64.- Suppl. 3. - P. 36-40.

161. Manji H.K., Drevets W.C., Charney D.S. The cellular neurobiology of depression// Nat. Med. 2001. - V. 7. - P. 541-7.

162. Manji H.K., Duman R.S. Impairments of neuroplasticity and cellular resilience in severe mood disorder: implications for the development of novel therapeutics// Psychopharmacol. Bull. 2001. - V. 36. - P. 5-49.

163. McEwen B.S., Chattarji S. Molecular mechanisms of neuroplasticity and pharmacological implications: the example of tianeptine// Eur. Neuropsychopharmacol. 2004. - V. 14. - Suppl. 5. - P. 497-502.

164. Melani F., Cecchi L., Palazzino G. et al. Pyrazolo4,5-c.quinolines. Synthesis and specific inhibition of benzodiazepine receptor binding// Med. Chem. 1986.-Vol. 29.-P. 291-295.

165. Meneses A. Tianeptine: 5-HT uptake sites and 5-HT(l-7) receptors modulate memory formation in an autoshaping Pavlovian/instrumental task// Neurosci. Biobehav. Rev. 2002. - V. 26. - № 3. - P. 309-19.

166. Mendels J. et al. Amine precursors and depression// Arch. Gen. Psychiatry. -1975.-V. 32. № l.-P. 22-30.

167. Miczek K.A., Weerts E., Haney M., Tidey J. Neurobiological mechanisms controlling aggression: preclinical developments for pharmacotherapeutic interventions. Review.//Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 1994. - Vol. 18. -P. 97-110.

168. Miller N.S., Gold M.S. Benzodiazepines: tolerance, dependence, abuse, and addiction. Review.// Journal of Psychoactive Drugs. 1990. - Vol. 22. - P. 23-33.

169. Muck-Seler D., Pivac N., Sagud M. et al. The effects of paroxetine and tianeptine on peripheral biochemical markers in major depression// Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatiy. 2002. - V. 26. - № 7. - P. 1235-43.

170. Murphy D.L., Baker M., Goodwin F.K., Miller H., Kotin J., Bunney W.E. Jr. L-tryptophan in affective disorders: indoleamine changes and differential clinical effects// Psychopharmacologia. 1974. - V. 34. - № 1. - P. 11-20.

171. Nemmani K.V., Mogil J.S. Serotonin-GABA interactions in the modulation of mu- and kappa-opioid analgesia// Neuropharmacology.- 2003,- Vol. 44. № 3. - P. 304-310.

172. Newman M.E., Shalom G., Ran A., Gur E., Van de Kar L.D. Chronic fluoxetine-induced desensitization of 5-HT(lA) and 5-HT(lB) autoreceptors: regional differences and effects of WAY-100635// Eur. J. Pharmacol. 2004. - V. 486.-№ l.-P. 25-30.

173. Nomura S., Shimizu J., Kinjo M., Kametani H., Nakagawa T. A new behavioral test for antidepressant drugs// Eur. J. Pharmacol. 1982. - Vol. 83. - № 3-4.-P. 171-175.

174. Nowakowska E., Kus K., Chodera A., Rybakowski J. Behavioural effects of fluoxetine and tianeptine, two antidepressants with opposite action mechanisms, in rats// Arzneimittelforschung. 2000. - V. 50. - № 1. - P. 5-10.

175. Nutt D.J. Efficacy of mirtazapine in clinically relevant subgroups of depressed patients.// Depress Anxiety. 1998. - Vol. 7. - P. 7-10.

176. Olie J.P., Costa e Silva J.A., Macher J.P. Neuroplasticity. Science Presse. -2004.190.0'Sa C. Duman. Antidepressants and neuroplasticity// Biplar. Disorders. -2002.-V. 4.-P. 183-94.

177. Pacher P., Kohegyi E., Kecskemeti V., Furst S. Current trends in the development of new antidepressants// Curr. Med. Chem. 2001. - V. 8. -№ 2. - P. 89-100.

178. Patel J.B., Malick J.B., Salama A.I., Goldberg M.E. Pharmacology of pyrazolopyridines// Pharmacol. Biochem. Behav. 1985. - V. 23. - № 4. - P. 67580.

179. Patel J.B., Meiners B.A., Salama A.I. Preclinical studies with pyrazolopyridine non-benzodiazepine anxiolytics: ICI 190,622// Pharmacol. Biochem. Behav. V. 29. - № 4. - P. 775-9.

180. Pellow S., File S.E. Anxiolytic and anxiogenic drugs effects on exploratory activity in an elevated plus-maze. A novel test of anxiety in the rat// Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 1986. - Vol. 24. - P. 525-529.

181. Placheta P., Karobath M. In vitro modulation by SQ 20009 and SQ 65396 of GABA receptor binding in rat CNS membranes// Eur. J. Pharmacol. 1980. - V. 62. -№2-3.-P. 225-8.

182. Placheta P, Singer E. Experimental changes of GABA receptor binding in the central nervous system// Wien. Klin. Wochenschr. 1980. - Vol. 92. - № 20. - P. 725-9.

183. Richelson E. Side effects of old and new generation antidepressants. A pharmacological framework// J. Clin. Psychiatry. 1991. - Vol. 9. - № 5. - P. 13-19.

184. Rovati, L.C., Sacerdote P., Fumagalli P. et al. Benzodiazepines and their antagonists interfere with opioid-dependent stress-induced analgesia//Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 1990. - Vol. 36. - P. 123-126.

185. Sanger D.J., Perrault G., Morel E. et al. Animal models of anxiety and the development of novel anxiolytic drugs. Review.// Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. -1991. Vol. 15. - P. 205-212.

186. Sasaki K., Fan L.W., Tien L.T. et al. The interaction of morphine and gamma-aminobutyric acid (GABA)ergic systems in anxiolytic behavior: using mu-opioid receptor knockout mice// Brain. Res. Bull. 2002. - Vol. 57. - № 5.- P. 689-94.

187. Selleri S., Bruni F., Costagli C. et al. Synthesis and benzodiazepine receptor affinity of pyrazolol,5-a.pyrimidine derivatives. 3. New 6-(3-thienyl) series as alpha 1 selective ligands// Med. Chem. 2003. - Vol. 46. - № 2. - P. 310-3.

188. Schildcraut J.J. The cateholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence// Am. J. Psychiatry. 1965. - V. 122. - P. 509-522.

189. Song F., Freemantle N., Sheldon T.A. et al. Selective serotonine reuptake inhibitors: meta-analysis of efficasy and acceptability// Br. Med. J. 1993. -Vol. 306. - P. 683-687.

190. Spedding M., Lestage P. Synaptic plasticity and neuropathology: new approaches in drug discovery// Med. Sci. 2005. -V. 21. - № 1. - P. 104-9.

191. Stahl S.M. Essential psychopharmacology of depression and bipolar disorder// Cambridge, Cambridge university press. 2000. - 175 p.

192. Sun J.S., Li В., MaM.H., Diao Y.C. Transcallosal circuitry revealed by blocking and disinhibiting callosal input in the cat// Vis. Neurosci. 1994. -V. 11 .-№ 2.-P. 189-197.

193. Supavilai P., Karobath M. Action of pyrazolopyridines as modulators of 3H.flunitrazepam binding to the gaba/benzodiazepine receptor complex of the cerebellum// Eur. J. Pharmacol. 1981. - V. 70. - № 2. - P. 183-93.

194. Thompson S.A., Wingrove P.B., Connelly L. et al. Tracazolate reveals a novel type of allosteric interaction with recombinant gamma-aminobutyric acid(A) receptors// Mol. Pharmacol. 2002. -V. 61. - № 4. - P. 861-9.

195. Ticku M.K., Davis W.C. Molecular interactions of etazolate with benzodiazepine and picrotoxinin binding sites// J. Neurochem. 1982. - V. 38. - № 4.-P. 1180-2.

196. Van Praag H.M. Management of depression with serotonin precursors// Biol. Psychiatry. 1981. - V. 16. - № 3. - P. 291-310.

197. Watanabe Y., Gould E., Daniels D. et al. Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus// Eur. J. Pharmacol. 1992. - V. 222. -P. 157-62.

198. Whitton P.S., Sarna G.S., O'Connell M.T., Curzon G. The effect of the novel antidepressant tianeptine on the concentration of 5-hydroxytryptamine in rat hippocampal dialysates in vivo// Neuropharmacology. 1991. - V. 30. - № 1.- P. 14.

199. Williams M., Bennett D.A., Loo P.S. CGS 20625, a novel pyrazolopyridine anxiolytic// J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. - V. 248. - № 1. - P. 89-96.

200. Wright I.K., Heaton M., Upton N., Marsden C.A. Comparison of acute and chronic treatment of various serotonergic agents with those of diazepam and idazoxan in the rat elevated X-maze// Psychopharmacology 1992. - Vol. 107. - P. 405-414.

201. Yu G., Mason H.J., Wu X. Substituted pyrazolopyridines as potent and selective PDE5 inhibitors: potential agents for treatment of erectile dysfunction// J. Med. Chem. 2001. - V. 44. - № 7. - P. 1025-7.

202. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

203. ОИУК 5-оксииндолуксусная кислота5.ОТ 5-окситриптамин

204. БДР бензодиазепиновый рецептор

205. ВЭЖХ/ЭД высокоэффективная жидкостная хроматография сэлектрохимической детекцией

206. ГВК гомованилиновая кислота

207. ГАМК гамма-аминомасляная кислота1. ДА дофамин

208. ДОФУК диоксифенилуксусная кислота

209. ИМАО ингибиторы моноаминооксидазы

210. ИОЗСН ингибиторы обратного захвата серотонина инорадреналина

211. МОФЭГ З-метокси-4-оксифенилэтиленгликоль1. НА норадреналин

212. ТКО транскаллозальный ответ

213. ТЦА трициклические антидепрессанты

214. ЦНС центральная нервная система

215. СИОЗС селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

216. ССОЗС селективный стимулятор обратного захвата серотонина