Клинико-экспериментальное исследование и дифференцированная терапия геморрагического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Щукин, Иван Александрович

• Щукин, Иван Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Щукин, Иван Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I, Литературный обзор.

1.1 Этиологические факторы развития геморрагического инсульта.

1.2 Особенности патогенеза геморрагического инсульта.

1.2.1 Развитие отёка головного мозга при геморрагическом инсульте.

1.2.2 Вторичное ишемическое повреждение.

1.2.3 Состояние свёртывающей и противосвёртывающей систем крови при геморрагическом инсульте.

1.3 Лечение геморрагического инсульта.

1.3.1 Лечение повышенного внутричерепного и артериального давления.

1.3.2 Коррекция системы гемостаза при геморрагическом инсульте.

1.3.3 Нейропротективная и антиоксидантная терапия.

ГЛАВА II. Материалы и методы.

2.1 Экспериментальная часть.

2.1.1 Методика операции.

2.1.2 МРТ исследование.

2.1.3 Определение гистохрома в цереброспинальной жидкости.

2.1.4 Изучение поведения животных.

2.1.5 Морфологическое исследование.

2.1.6 Введение гистохрома.

2.1.7 Статистический анализ.

2.2 Клинические наблюдения и методы обследования больных.

2.2.1 Клинические наблюдения.

2.2.2 Клиническое обследование.

2.2.3 Анализ по шкале ком Глазго.

2.2.4 Анализ неврологической симптоматики по скандинавской шкале инсульта.

2.2.5 Оценка степени восстановления по индексу Бартель.

2.2.6 Исследование агрегации тромбоцитов и фибриногена.

2.2.7 Компьютерная томография головного мозга.

2.3 Введение гистохрома.

2.4 Статистический анализ.

ГЛАВА III. Экспериментальный геморрагический инсульт: неврологическое, морфологическое и нейровизуализационное исследование. Результаты применения гистохрома.

3.1 Обнаружение гистохрома в цереброспинальной жидкости.

3.2 Динамика неврологических нарушений.

3.3 Морфологическое исследование.

3.4 МРТ исследование.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экспериментальное исследование и дифференцированная терапия геморрагического инсульта»

Ежегодно в Российской Федерации регистрируется 450.000-500.000 новых инсультов. Из них 15-25% - инсульты геморрагические. Так, по данным Б.С. Виленского в 1999 г. в Москве частота геморрагического инсульта в структуре мозговых инсультов составляла 15%, в Санкт-Петербурге - 17%, в Саратове - 19,8%, во Владимирской области - 12%. В Соединённых Штатах ежегодно внутримозговое кровоизлияние переносят от 37 до 52 тысяч человек. Ожидается, что в течение последующих 50 лет эти цифры могут удвоиться, что, отчасти, обусловлено тенденцией к постарению населения. Смертность от геморрагического инсульта в течение первого года достигает 50-55%. В частности, 14% всех летальных исходов при цереброваскулярных заболеваниях в США обусловлены геморрагическим инсультом [Taylor, 1998, Broderick, 1999].

Имеются существенные различия в частоте геморрагического инсульта в Европе и Северной Америке с одной стороны и странах Юго-Восточной Азии и Африки с другой. В западных странах частота геморрагического инсульта составляет 10-20 случаев на 100.000 населения, в то время как в Японии и Китае частота геморрагического инсульта достигает 55 на 100.000 населения. Также высок уровень заболеваемости геморрагическим инсультом среди афроамериканцев - до 50 на 100.000 [Kagan, 1974, Taylor, 1998].

В настоящее время в каскаде событий, происходящих после выхода крови из разорвавшегося сосуда, большая роль придаётся процессам, связанным с разрушением эритроцитов и превращению оксигемоглобина в деокси- и метгемоглобин и гемосидерин. Экспериментально показано, что гемоглобин активирует перекисное окисление липидов мембран и приводит к гибели нейронов в культуре, оксигемоглобин способствует развитию сосудистого спазма, запуску процессов апоптоза [Xi G, 2002]. Наряду с повреждающим действием продуктов превращения гемоглобина определенное значение в каскаде патофизиологических превращений при геморрагическом инсульте может играть перифокальная ишемия [Carhuapoma, 2000, Huang, 2002]. Также, в зоне, окружающей гематому, может возникать воспалительная реакция [Xi G, 2002]. Все эти процессы приводят к повреждению нейронов, возникновению отёка, нарушению нормального функционирования ГЭБ (Matz, 2001).

Существует два подхода к лечению геморрагического инсульта - хирургический и консервативный. При разрыве аневризмы или артерио-венозной мальформации основным методом лечения является хирургический [А.Н. Коновалов, Ф.А. Сербиненко, 1973, В.В. Крылов 1995, Broderick, 1999], однако при гипертензивных внутримозговых кровоизлияниях эффективность, как хирургического, так и консервативного лечения остаётся невысокой (Fleming, 1999]. Кроме этого, показания для оперативного лечения ограничены: учитывается возраст больного, отсутствие тяжелой соматической патологии, уровень сознания, особенности локализации гематомы и её объём.

Применение гемостатической терапии в лечении геморрагического инсульта в большинстве случаев требует дальнейшего уточнения. Введение аминокапроновой кислоты способствует развитию тромбозов, ухудшению реологических свойств крови, возникновению ишемических осложнений. В отдельных исследованиях показана эффективность блокаторов протеолити-ческих ферментов, в частности контрикала, гордокса или трасилола. Эти препараты снижают фибринолитическую активность ликвора и плазмы [Ф.Е, Горбачева, 1995], но могут вызывать аллергические реакции и ишемические осложнения. Для купирования отёка мозга применяются осмодиуретики -манит, глицерол, но данные препараты обладают рядом побочных реакций, могут вызывать синдром отмены, что также накладывает определённые ограничения на их применение. При субарахноидальном кровоизлиянии широкое использование получили блокаторы кальциевых каналов. Препараты этой группы применяют для профилактики сосудистого спазма [Auer, 1982, Petruk, 1988].

В последние годы в экспериментальных и клинических исследованиях изучается эффективность антиоксидантных и хелаторных препаратов при ге моррагическом инсульте. Показана эффективность этамзилата Na (дицино-на), уменьшающего проницаемость сосудистой стенки и обладающего выраженной антиоксидантной активностью [Е.И. Гусев, 1993]. Большое внимание уделяется фактору Vlla, назначение которого обеспечивает локальный гемостаз в области разрыва сосуда [Hedner, 1998, Мауег, 2003]. В экспериментальных условиях установлено, что применение клометиазола и ганаксолона обеспечивает нейропротективный эффект через их способность связываться с GABA рецепторами [Wahlgren, 2000, N akamura, 2003]. Другим препаратом, уменьшающим выработку свободных радикалов, высвобождение цитохрома С и активацию каспазы, является тауроурсодеоксихолиевая кислота, введение которой при экспериментальном геморрагическом инсульте способствует более благоприятному течению заболевания [Lyden, 1999, Rodrigues, 2003].

Таким образом, исследования последних лет показывают, что при геморрагическом инсульте чрезвычайно актуальным является дальнейшее изучение патофизиологических механизмов повреждения головного мозга и с учетом полученных результатов разработка новых методов дифференцированной консервативной терапии.

Цель исследования:

В экспериментальных и в клинических условиях изучить патофизиологические механизмы повреждения головного мозга при геморрагическом инсульте и разработать способы их дифференцированной коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику перифокального отёка, состояние микроциркуля-торного русла, выраженность перифокальной ишемии и воспалительной реакции при экспериментальном геморрагическом инсульте.

2. Изучить влияние препарата Гистохром на динамику перифокального отёка, состояние микроциркуляторного русла, выраженность перифокальной ишемии и воспалительной реакции при экспериментальном геморрагическом инсульте.

3. У больных с геморрагическим инсультом на разных временных этапах заболевания уточнить значение сочетанного анализа шкалы ком Глазго, Скандинавской шкалы инсульта, объема гематомы, отека и внутрижелудоч-кового кровоизлияния, выраженности смещения срединных структур головного мозга для прогнозирования исхода заболевания и степени функционального восстановления по шкале Бартель.

4. У больных с геморрагическим инсультом изучить состояние спонтанной и индуцированной на адреналин агрегации тромбоцитов, размеров агрегатов и скорости агрегации, а также уровень фибриногена.

5. У больных с геморрагическим инсультом изучить влияние препарата Гистохром на выраженность и динамику неврологических нарушений, оцениваемую по шкале ком Глазго и по Скандинавской шкале инсульта, на степень функционального восстановления по шкале Бартель и на показатели реологических свойств крови и сопоставить эти результаты с результатами, полученными в контрольной группе.

Научная новизна:

Впервые в нашей стране проведено моделирование геморрагического инсульта у лабораторных животных с последующей оценкой неврологических и поведенческих нарушений, проведением высокопольного МРТ и гистологического исследования на разных сроках экспериментального геморрагического инсульта.

Показано, что при экспериментальном геморрагическом инсульте происходит ряд последовательных патофизиологических изменений, включающих развитие в перифокальной области гематомы отёка, микроциркуляторных нарушений, ишемии и воспалительной реакции.

Впервые исследовано влияние антиоксидантного и хелаторного препарата Гистохром на течение экспериментального геморрагического инсульта и и показано его положительное действие на регресс неврологических и поведенческих нарушений, на динамику перифокального отёка головного мозга, нарушений микроциркуляции, выраженность ишемических изменений и воспалительной реакции (по данным высокопольного МРТ и гистологического исследования).

Показана важность сочетанной оценки в динамике таких клинических и нейровизуализационных параметров, как сумма баллов по шкале ком Глазго и по Скандинавской шкале инсульта, объёма гематомы, отека и внутрижелу-дочкового кровоизлияния и выраженности смещения срединных структур головного мозга для прогнозирования исхода заболевания и степени функционального восстановления.

У больных с геморрагическим инсультом изучены спонтанная и индуцированная на адреналин агрегация тромбоцитов, скорость агрегации, размер тромбоцитарных агрегатов и уровень фибриногена. Установлено, что при геморрагическом инсульте имеются выраженные нарушения тромбоцитарного звена гемостаза: у большинства (~2/з) больных отмечается повышение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов на адреналин, скорости агрегации и увеличения размеров тромбоцитарных агрегатов и уровня фибриногена.

Впервые изучено влияние препарата Гистохром на течение геморрагического инсульта в клинических условиях и показано, что его назначение способствует более быстрому регрессу неврологической, в первую очередь общемозговой и менингеальной, симптоматики. Выявлено, что Гистохром снижает спонтанную и индуцированную на адреналин агрегацию тромбоцитов, размеры тромбоцитарных агрегатов и скорость агрегации, уровень фибриногена.

Научно-практическая значимость работы:

Моделирование геморрагического инсульта у лабораторных животных позволяет изучать различные этапы патофизиологического каскада при этом заболевании, а также эффективность и безопасность назначения лекарственных препаратов,

У больных с геморрагическим инсультом сочетанный анализ в динамике тяжести состояния по шкале ком Глазго, выраженности неврологических симптомов по Скандинавской шкале инсульта, объёма гематомы и внутри-желудочкового кровоизлияния и выраженности смещения срединных структур головного мозга позволяет прогнозировать исход заболевания и степень функционального восстановления и, соответственно, оптимизировать терапию и реабилитационные мероприятия.

Лечение больных с геморрагическим инсультом должно включать назначение антиоксидантных и хелаторных препаратов, так как препараты этих групп, влияя на определенные этапы патофизиологического каскада, способствуют более быстрому регрессу общемозговой, менингеальной и очаговой неврологической симптоматики.

Изучение спонтанной и индуцированной агрегации у больных с геморрагическим инсультом выявило выраженные нарушения тромбоцитарного звена гемостаза, в связи с чем при развитии геморрагического инсульта необходимо в динамике исследовать систему тромбоцитарного гемостаза и назначать препараты, влияющие на реологические свойства крови.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. При геморрагическом инсульте наблюдаются сложные патофизиологические процессы, включающие развитие перифокального отёка, микроцирку-ляторные нарушения, ишемические изменения и воспалительную реакцию. Эти изменения максимально выражены по периферии гематомы, однако в отдельных случаях могут наблюдаться и в отдалённых от очага участках головного мозга.

2. Анализ цереброспинальной жидкости методом ВЭЖХ при экспериментальном геморрагическом инсульте выявляет наличие в ней Гистохрома и продуктов его метаболизма, что указывает на его способность проникать через ГЭБ. По данным высокопольного МРТ и гистологического исследования введение Гистохрома сопровождается более быстрым уменьшением перифо-кального отёка, нарушений микроциркуляции, выраженности ишемии и воспалительной реакции, что проявляется опережающим по сравнению с контрольными животными уменьшением неврологических симптомов и поведенческих нарушений.

3. У больных с геморрагическим инсультом сочетанный анализ в динамике тяжести состояния по шкале ком Глазго, выраженности неврологической симптоматики по Скандинавской шкале инсульта, объёмов гематомы, отека и внутрижелудочкового кровоизлияния, а также выраженности смещения срединных структур головного мозга позволяет прогнозировать исход заболевания и степень функционального восстановления.

4. При геморрагическом инсульте ~ у % больных наблюдается повышение спонтанной и индуцированной (на адреналин) агрегации тромбоцитов, скорости агрегации, увеличение размера тромбоцитарных агрегатов и уровня фибриногена. Наиболее выраженные изменения выявлены у больных, поступавших в крайне тяжелом состоянии.

5. У больных с геморрагическим инсультом Гистохром при внутривенном введении быстро проникает через ГЭБ и обнаруживается в неизмененном виде и в виде метаболитов в цереброспинальной жидкости. Назначение его благоприятно влияет на динамику заболевания, при этом положительный эффект препарата в первую очередь проявляется опережающим, по сравнению с контрольной группой, уменьшением общемозговой и менингеальной симптоматики. Наиболее эффективно применение Гистохрома у больных, поступающих в тяжелом состоянии. Назначение Гистохрома сопровождается улучшением реологических свойств крови. После введения Гистохрома у больных отмечается снижение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов на адреналин, скорости агрегации, размера тромбоцитарных агрегатов и уровня фибриногена.

Апробация работы и внедрение в практику.

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета, лаборатории по изучению нарушений мозгового кровообращения Российского государственного университета, 12 и 13 неврологических отделений и 10 отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 1 им. Н.И, Пирогова от 20 июня 2006 года.

Полученные данные внедрены в работу 12 и 13 неврологических отделений и 10 отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 1.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Структура и объём диссертации:

Диссертация изложена на 161 страницах машинописи, включает 5 глав: обзор литературы, описание материалов и методов, 3 главы, отражающие результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, содержащий 266 источников (35 отечественных и 231 зарубежных). Диссертация содержит 2 диаграммы, 21 таблицу, 9 рисунков.

15

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Щукин, Иван Александрович

ВЫВОДЫ

1. При геморрагическом инсульте наблюдаются сложные патофизиологические процессы, включающие развитие перифокального отёка, микроциркуля-торные нарушения, ишемические изменения и воспалительную реакцию. Эти изменения имеют определенную временную последовательность и максимально выражены по периферии гематомы, однако в отдельных случаях указанные выше изменения преходящего характера могут наблюдаться и в отдалённых участках головного мозга.

2. Отёк при экспериментальном геморрагическом инсульте по данным высо-копольного МРТ (7,0 Тесла) и гистологического исследования выявляется уже через 6 часов после кровоизлияния, достигает своего максимума через 12-24 часа и начинает уменьшаться к 2 суткам. С 3-4 суток отмечается повторное нарастание отёка, что вероятно связано с развитием воспалительной реакции вследствие инфильтрации перифокальной зоны активированными нейтрофилами, гемолиза эритроцитов и усилением окислительного стресса.

3. Микроциркуляторные нарушения при геморрагическом инсульте в первые 12-24 часа характеризуются спазмом артериол с последующим (через 48-72 часа) паретическим расширением капилляров, артериол и венул. В области, окружающей гематому, выявляются изменения эндотелия и некротизация стенок сосудов, что сопровождается значительным повышением сосудистой проницаемости и развитием вторичных диапедезных кровоизлияний, которые наиболее часто развиваются на 2-3 сутки заболевания.

4. При экспериментальном геморрагическом инсульте в области, окружающей гематому, выявляются признаки ишемического повреждения нейронов и глии. Эти изменения могут носит необратимый характер и наблюдаются уже через 6-12 часов после кровоизлияния, достигая максимальных значений к 23 суткам. Кроме того, менее выраженные и преходящие ишемические повреждения нейронов и глии могут развиваться в областях мозга, удалённых от кровоизлияния.

5. При экспериментальном геморрагическом инсульте в зоне, окружающей гематому, развивается воспалительная реакция. Скопления сегментоядерных клеток в периферических участках гематомы отмечаются уже с первых часов кровоизлияния, а к 48-72 часам наблюдается выраженная нейтрофильная инфильтрация. Наиболее значительные скопления нейтрофилов выявляются в зонах с ишемическим повреждением мозговой ткани. Лимфоцитарная инфильтрация достигает максимума через 7-10 дней.

6. При экспериментальном геморрагическом инсульте Гистохром проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в цереброспинальной жидкости. Применение Гистохрома при экспериментальном геморрагическом инсульте сопровождается опережающим по сравнению с контрольными животными уменьшением неврологических симптомов и поведенческих нарушений, что обусловлено более быстрым регрессом перифокального отёка, менее выраженными микроциркуляторными нарушениями и ишемическим повреждением мозга.

7. У больных с геморрагическим инсультом сочетанный анализ в динамике тяжести состояния по шкале ком Глазго, выраженности неврологических симптомов по Скандинавской шкале инсульта, объёмов гематомы, перифокального отека и внутрижелудочкового кровоизлияния и выраженности смещения срединных структур головного мозга позволяет прогнозировать исход заболевания и степень функционального восстановления по шкале Бартель и оптимизировать терапию и реабилитационные мероприятия.

8. При геморрагическом инсульте отмечаются изменения спонтанной и индуцированной на адреналин агрегации тромбоцитов и уровня фибриногена. У более чем Уг больных наблюдается повышение индуцированной (на адреналин) агрегации тромбоцитов, скорости агрегации, увеличение размера тром-боцитарных агрегатов. В остальных случаях индуцированная на адреналин агрегация не изменена или снижена. Спонтанная агрегация в большинстве случаев остается в пределах нормы. Наиболее выраженные изменения выявляются у больных, поступавших в крайне тяжелом состоянии. Отмечена корреляционная связь между объёмом внутрижелудочкового кровоизлияния, объёмом отёка и агрегацией тромбоцитов на адреналин.

9. У больных с геморрагическим инсультом Гистохром после внутривенного введения проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в цереброспинальной жидкости в неизмененном виде и виде продуктов его метаболизма. Назначение Гистохрома больным с геморрагическим инсультом благоприятно влияет на динамику заболевания, при этом положительный эффект препарата в первую очередь обусловлен опережающим по сравнению с контрольной группой уменьшением общемозговой и менингеальной симптоматики. У больных, получавших Гистохром, прирост суммарного клинического балла по Скандинавской шкале инсульта был достоверно выше на 3 и 7 сутки заболевания по сравнению с контрольной группой. Наиболее выраженный эффект Гистохрома наблюдался у больных, поступавших в тяжелом состоянии.

10. Назначение Гистохрома сопровождается улучшением реологических свойств крови. После однократного внутривенного введения гистохрома у больных отмечалось достоверное снижение спонтанной и индуцированной на адреналин агрегации тромбоцитов, скорости агрегации и размера тромбо-цитарных агрегатов, а также уровня фибриногена.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с геморрагическим инсультом для прогнозирования течения и исхода заболевания целесообразно в динамике сочетано оценивать тяжесть состояния по шкале ком Глазго, по СШИ, объёмы гематомы, отека и внутри-желудочкового кровоизлияния и выраженность смещения срединных структур головного мозга.

2. У больных с геморрагическим инсультом для коррекции гемореологиче-ских нарушений и профилактики ишемических осложнений необходимо в динамике исследовать спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов и включать в комплексное лечение препараты, нормализующие реологические свойства крови.

3. В дифференцированной терапии геморрагического инсульта рекомендуется использовать препарат Гистохром, обладающий антиоксидантными и хе-латорными свойствами, а также влияющий на реологические свойства крови, особенно у больных, поступающих в тяжелом состоянии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Щукин, Иван Александрович, 2007 год

1. Алехина В.А. Применение природного антиоксиданта гистохрома в терапии заболеваний переднего и заднего отдела глаза: Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1999, 123 с.

2. Архипов С.Л. Нейровизуализационная диагностика и современные особенности лечения геморрагического инсульта. Дисс. докт. мед. наук, Москва, 1999, 248 с.

3. Бабенкова И.В., Теселкин Ю.О., Макашова Н.В., Гусева М.Р. Антиокси-дантная активность гистохрома и некоторых лекарственных препаратов, применяемых в офтальмологии. Вестник офтальмологии. 1999; 4: 22-24.

4. Богуславская Л.В., Храпова Н.Г., Максимов О.Б. Полигидроксинафтохи-ноны новый класс природных антиоксидантов. Изв. АН СССР. Сер. хим. 1985. №7 С. 1471-1476.

5. Богуславская Л.В. Полигидроксинафтохиноны новый класс природных антиоксидантов: Автореф. дис. канд. хим. наук. М., 1990. 24 с.

6. Богуславская Л.В., Бурлакова Е.Б., Кольцова Е.А. и др. Синергическое влияние фосфолипидов на антиоксидантную активность природных поли-гидроксинафтохинонов //Биофизика. 1990. Т. 35. №6. С. 928-932.

7. Богуславская Л.В., Мищенко Н.П. Взаимодействие природного антиоксиданта эхинохрома с гидропероксидами в анаэробных условиях Изв. АН СССР. Сер. хим. 1991. С. 329-333.

8. Виленский Б.С., Семёнова Г.М. Причины смерти вследствие инсульта и возможные меры для снижения летальности (клинико-патолого-анатомическое исследование). Неврологический журнал. 2000; 4: 10-13.

9. Габашвили В.М., Шакаришвили P.P., Джанелидзе М.Т., Джанджагва Т.В. Маруашвили М.Г. Патогенетическая терапия геморрагических инсультов. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 1990; 5: 19-21.

10. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия. М 1987.

11. Горбачева Ф.Е. Натяжкина Г.М. Крутик З.И. К вопросу о тактике ведения геморрагического инсульта. Вестник практической неврологии. 1995; 1:65-69.

12. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Чиркова Л.Д. Калликриен-кининовая система крови при острых нарушениях мозгового кровообращения. Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 1981; 1: 46-52.

13. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Скворцова В.И. Дифференцированная терапия в остром периоде мозгового инсульта. Вестник интенсивной терапии. 1993. -№ 1.-С.4-9.

14. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Журавлёва Е.Ю., Яковлева Е.В. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой церебральной ишемии и нейро-протективная терапия в остром периоде ишемического инсульта. Международный медицинский журнал. 1999; 5: 45-51.

15. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М., «Медицина» 2001.

16. Деев A.C., И.В. Захарушкин. Причинные факторы, течение и исходы геморрагического инсульта в молодом возрасте. Неврологический журнал. 2001; 5:15-18

17. Дерижанова И.С., Тодоров С.С. Динамика морфологических изменений внутримозговых гематом, возникающих вследствие артериальной гипертен-зии. Арх. Пат. 2000. - вып. 2 - стр 9-13

18. Догадова Л.П., Тихомирова Н.М., Максимов О.Б. и др. Средство, обладающее свойством рассасывания гемофтальмов / Патент SU 1826909 // БИ. 1993. №25.

19. Егоров Е.А., Алехина В.А., Волобуева Т.М. и др. Новый биоантиокси-дант гистохром в клинике глазных болезней // Вест, офтальмологии. 1999. Т. 115. №2. С. 34-35.

20. Еляков Г.Б., Федореев С.А., Максимов О.Б. и др. Лекарственный препарат гистохром для лечения острого инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца / Патент РФ 2137472 // БИ. 1999. № 26.

21. Закирова А.И., Лебедев A.B., Кухарчук В.В. и др. Антиоксидант гистохром: влияние на перекисное окисление липидов и реологические свойства крови у больных нестабильной стенокардией // Терапевтический архив. 1996. №8. С. 12-14.

22. Карпель Г.Г., Воронцова С.А., Романова Т.П. Проблема может быть решена только совместными усилиями. // Арх. Пат. 1995. - вып. 4 - с 87.

23. Коновалов А. Н., Сербиненко Ф. А. Случай успешного удаления тромба средней мозговой артерии, возникшего после окклюзии баллоном приводящих сосудов артериовенозной аневризмы. Ж. "Вопр. нейрохир." 1973, № 4, С. 29-34.

24. Крылов В.В., Лебедев В.В., Захаров А.Г. Аневризмы сосудов головного мозга. Вопросы нейрохирургии. 1995;1:18-23.

25. Лебедев А.В., Богуславская Л.В., Левицкий Д.О. и др. Механизмы ин-гибирования Fe -индуцированного окисления фосфатидилхолина полигид-роксинафтохинонами // Биохимия. 1988.Т. 53. №4 С. 598-602.

26. Лебедев А.В., Иванова М.В., Красновид Н.И. Взаимодействие природных полигидрокси-1,4-нафтохинонов с супероксид анион-радикалом // Биохимия. 1999. Т. 64. №11. С. 1273-1278.

27. Левицкий Д.О., Лебедев А.В., Садретдинов С.М. и др. Вещество, проявляющее кардиопротекторную активность / Патент SU 1833544 // БИ. 1993.

28. Людковская И.Г., Гулевская Т.С. Артериальная гипертония и патология белого вещества головного мозга. Арх. патол. 1992; 54(2): 53-59.

29. Мищенко Н.П., Федореев С.А., Багирова В.Л. Новый оригинальный отечественный препарат гистохром®. Хим.-фармацевт. журн. 2003. Т. 37. №1. С. 49-53.

30. Попова Л.М. Дыхательная поддержка при геморрагическом инсульте. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. 1977; 6: 842-50.

31. Стехова С.И., Шенцова Е.Б., Кольцова Е.А., Кулеш Н.И. Антимикробная активность полигидроксинафтохинонов из морских ежей //Антибиотики и химиотерапия. 1988. Т. 33. №11. С. 831-833.

32. Шмырев В.И., Архипов С.Л., Кузнецова С.Е., Терновой С.К. Нейрови-зуализационная диагностика и особенности лечения геморрагического инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2001; 1:27-31

33. Alberts MJ, Davis JP. Endoglin gene polymorphism as a risk factor for sporadic ICH. Ann Neurol 1997;41: 683-6.

34. Amit Y, Brenner T. Age-dependent sensitivity of cultured rat glial cells to bilirubin toxicity. Exp Neurol. 1993 Jun;121(2):248-55.

35. Andaluz N, Zuccarello M, Wagner KR Experimental animal models of intracerebral hemorrhage.Neurosurg Clin N Am. 2002 Jul;13(3):385-93. Review.

36. Andrews RJ, Bringas JR, Muto RP. Effects of mannitol on cerebral blood flow, blood pressure, blood viscosity, hematocrit, sodium, and potassium. Surg Neurol. 1993;39:218-222

37. Aronowski J, Strong R, Grotta JC. Citicoline for treatment of experimental focal ischemia: histologic ad behavioral outcome. Neurol Res. 1996; 18: 570-574.

38. Arvin B, Neville LF, Barone FC, Feuerstein GZ. Brain injury and inflammation: a putative role of TNF alpha. Ann N Y Acad Sei. 1995; 765: 62-71.

39. Auer L, Deinsberger W, Niederkorn K, Gell G, Kleinert R, Schneider G, Holzer P, Bone G, Mokry M, Korner E, et al. Endoscopic surgery versus medical treatment for spontaneous intracerebral hematoma: a randomized study. J Neuro-surg. 1989; 70: 530-535.

40. Barnes JP, Karin M. Nuclear factor-kappa B: a pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. N Engl J Med. 1996;336:1066-1071

41. Barone FC, Arvin B, White RF, Miller A, Webb CL, Willette RN, Lysko PG, Feuerstein GZ. Tumor necrosis factor-alpha: a mediator of focal ischemic brain injury. Stroke. 1997;28:1233-1244.

42. Batjer HH, Reisch JS, Allen BC, Plaizier LJ, Su CJ. Failure of surgery to improve outcome in hypertensive putaminal hemorrhage: a prospective randomized trial. Arch Neurol. 1990;47:1103-1106

43. Bauerle PA, Baltimore D. NF-«B ten years after. Cell. 1996;87:13-20

44. Beg AA, Baltimore D. An essential role for NF-*B in preventing TNF-a-induced cell death. Science. 1996;274:782-784.

45. Bereczki, MD, PhD; Ming Liu, MD; Gilmar Fernandes do Prado, MD, PhD Istvän Fekete, MD, PhD Cochrane Report A Systematic Review of Mannitol Therapy for Acute Ischemic Stroke and Cerebral Parenchymal Hemorrhage Stroke. 2000;31:2719

46. Bergstrom M, Ericson K, Levander B, Svendsen P. Computed tomography of cranial subdural and epidural hematomas: variation of attenuation related to time and clinical events such as rebleeding. J Comput Assist Tomogr. 1977 Oct; 1(4): 449-55.

47. Betz AL, Ennis SR, Schielke GP. Blood-brain barrier sodium transport limits development of brain edema during partial ischemia in gerbils. Stroke. 1989 Sep;20(9): 1253-9. Erratum in: Stroke 1990 Jul;21(7): 1095 46.

48. Betz AL, Iannotti F, Hoff JT. Brain edema: a classification based on blood-brain barrier integrity.Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1989 summer; 1(2): 133-54. Review.

49. Bethea JR, Gillespie GY, Chung IY, Benveniste EN. Tumor necrosis factor production and receptor expression by a human malignant glioma cell line, D54-MG. J Neuroimmunol. 1990;30:1-13.

50. Betz AL, Hoff JT. Brain edema. Cerebrovasc Brain Metab Rev. 1989 summer; 1(2): 154-62.

51. Boismare F, Le Poncin Lefitte M, Rapin JR. Hemodynamic, functional, and biochemical effects of hypobaric hypoxia in rats treated with cytidine diphospho-choline. Presented at the Comptes rendus des seances de las Societe de Biologie. 1978; 172:651.

52. Bradley W. MR appearance of hemorrhage in the brain. Radiology. 1993; 189: 15-26.

53. Brittenham GM, Griffith PM, Nienhuis AW, McLaren CE, Young NS, Tucker EE, Allen CJ, Farrell DE, Harris JW. Efficacy of deferoxamine in preventing complications of iron overload in patients with thalassemia major. N Engl J Med. 1994 Sep l;331(9):567-73.

54. Broderick JP, Brott T, Tomsick T, Miller R, Huster G. Intracerebral hemorrhage more than twice as common as subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 1993 Feb; 78(2):188-91.

55. Broderick JP, Brott T, Tomsick T, Huster G, Miller R. The risk of subarachnoid and intracerebral hemorrhages in blacks as compared with whites. N Engl J Med 1992;326:733-736

56. Broderick JP, Brott TG, Duldner JE, Tomsick T, Huster G. Volume of intracerebral hemorrhage. A powerful and easy-to-use predictor of 30-day mortality. Stroke. 1993 Jul;24(7):987-93.

57. Broderick, MD; Harold P. Adams, Jr, MD; William Barsan, MD; William Feinberg, MD; Edward Feldmann, MD; James Grotta, MD; Carlos Kase, MD; Derek Krieger, MD; Marc Mayberg, MD; Barbara Tilley, PhD; Joseph M.

58. Zabramski, MD Mario Zuccarello, MD Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage. Stroke. 1999;30:905-915

59. Brott T, Thalinger K, Hertzberg V. Hypertension as a risk factor for spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke. 1986 Nov-Dec; 17(6): 1078-83.

60. Brott T. Broderick J, Barsan K. Kothari R. Tomsick T, Spilker J. et al. Hyperacute clot retraction in spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke 1992: 23: 141.

61. Brott T, Broderick J, Kothari R, Barsan W, Tomsick T, Sauerbeck L, Spilker J, Duldner J, Khoury J. Early hemorrhage growth in patients with intracerebral hemorrhage. Stroke. 1997 Jan;28(l):l-5.

62. Bruno A Predicting rtPA associated ICH in acute stroke. Stroke. 2004 Dec; 35(12): 2762; author reply 2762-3. Epub 2004 Oct 28.

63. Candelise L, Colombo A, Spinnler H. Anti-oedema treatment of completed stroke. Lancet. 1974;861:806. Letter.

64. Candelise L, Colombo A, Spinnler H. Therapy against brain swelling in stroke patients: a retrospective clinical study on 227 patients. Stroke. 1975;6:353-356.

65. Carhuapoma JR, Wang PY, Beauchamp NJ, Keyl PM, Hanley DF, Barker PB. Diffusion-weighted MRI and proton MR spectroscopic imaging in the study of secondary neuronal injury after intracerebral hemorrhage. Stroke. 2000 Mar; 31(3): 726-32.

66. Carney JM, Floyd RA Protection against oxidative damage to CNS by alpha-phenyl-tert-butyl nitrone (PBN) and other spin-trapping agents: a novel series of nonlipid free radical scavengers.J Mol Neurosci. 1991;3(l):47-57.

67. Catto AJ, Kohler HP et al. Factor 13 Val 34 Leu: a novel association with primary ICH. Stroke 1998;29: 813-6

68. Cenci MA, Whishaw IQ, Schallert T. Animal models of neurological deficits: how relevant is the rat? Nature Reviews Neuroscience 3, 574-579 (2002)

69. Chan PH Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2001 Jan;21(l):2-14.

70. Chen P, Mayne M, Power C, Nath A. The tat protein of HIV-1 induces tumor necrosis factor-a production: implications for HIV-1 associated neurological diseases. J Biol Chem. 1997;272:22385-22388.

71. Chen JM, Dando PM, Rawlings ND, Brown MA, Young NE, Stevens RA, Hewitt E, Watts C, Barrett AJ. Cloning, isolation, and characterization of mammalian legumain, an asparaginyl endopeptidase. J Biol Chem. 1997 Mar 21; 272(12): 8090-8

72. Chung IY, Norris JG, Benveniste EN. Differential tumor necrosis factor alpha expression by astrocytes from experimental allergic encephalomyelitis susceptible and resistant rat strains. J Exp Med. 1991; 173: 801-811.

73. Cole F M, Y ates P O. P seudo-aneurisms i n r elationship torn assive c erebral hemorrhage, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1967;30:61-6.

74. Dandapani BK, Suzuki S, Kelley RE, et al: Relation between blood pressure and outcome in intracerebral hemorrhage. Stroke 26:21-24, 1995.

75. Davis M, Lucatorto M. Mannitol revisited. J Neurosci Nurs. 1994;26:170-174.

76. De Medio GE, Brunett M, Dorman RV. Phospholipid metabolism during central and peripheral damage and recovery in nervous tissue. Birth Defects. Original article series. 1983;19:175-187

77. De los Reyes RA, Ausman JI, Diaz FG. Agents for cerebral edema. Clin Neurosurg. 1981;28:98-107.

78. Deinsberger W, Vogel J, Kuschinsky W, Auer LM, Boker DK. Experimental intracerebral hemorrhage: description of a double injection model in rats. Neurol Res. 1996;5:475-477.

79. Dihanich M, Kaser M, Reinhard E, Cunningham D, Monard D. Prothrombin mRNA is expressed by cells of the nervous system Neuron. 1991 Apr;6(4): 57581.

80. Diringer MN, Edwards DF, Zazulia AR. Hydrocephalus: a previously unrecognized predictor of poor outcome from supratentorial intracerebral hemorrhage. Stroke. 1998 Jul;29(7): 1352-7.

81. Del Bigio MR, Yan HJ, Buist R, Peeling J. Experimental intracerebral hemorrhage in rats. Magnetic resonance imaging and histopathological correlates. Stroke. 1996 Dec;27(12):2312-9; discussion 2319-20.

82. Donato T, Shapira Y, Artru A, Powers K. Effect of mannitol on cerebrospinal fluid dynamics and brain tissue edema. Anesth Analg. 1994;78:58-66.

83. Dorman RV, Dabrowieki Z, Horrocks LA. Effects of CDP choline and CDP ethanolamine on the alterations in rat brain lipid metabolism induced by global ischemia. J Neurochem. 1983;40:276-279.

84. Dziedzic T, Bartus S, Klimkowicz A, Motyl M, Slowik A, Szczudlik A. Intracerebral hemorrhage triggers interleukin-6 and interleukin-10 release in blood. Stroke. 2002 Sep;33(9):2334-5.

85. Enzmann DR, Britt RH, Lyons BE, Buxton JL, Wilson DA. Natural history of experimental intracerebral hemorrhage: sonography, computed tomography and neuropathology. AJNR Am J Neuroradiol. 1981 Nov-Dec;2(6):517-26.

86. Esser AF. Big MAC attack: complement proteins cause leaky patches. Immunol Today. 1991 Sep; 12(9):316-8; discussion 321. Review.

87. Fernandes, B, G regson, S . S iddique, a nd A. D. M endelow. S urgery i n I n-tracerebral Hemorrhage : The Uncertainty Continues. Stroke, Oct 2000; 31: 2511 -2516.

88. Fisher CM. Pathological observation in hypertensive cerebral hemorrhage , J Neuropathol Exp Neurol 1971;30:563-50.

89. Fishman RA. Brain edema. N Engl J Med. 1975 Oct 2;293(14):706-11.

90. Fleming KD, Eelco F M Wijdicks, Erik K St Louis, and Hongzhi Li Predicting deterioration in patients with lobar haemorrhages J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, May 1999; 66: 600 605.

91. Flibotte JJ, Hagan N, O'Donnell J, Greenberg SM, Rosand J. Warfarin, hematoma expansion, and outcome of intracerebral hemorrhage. Neurology. 2004 Sep 28;63(6): 1059-64.

92. Fujii Y, Takeuchi S, Sasaki O, Minakawa T, Koike T, Tanaka R. Hemostasis in spontaneous subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 1995;37:226-234.

93. Fujii Y, Takeuchi S, Sasaki O, Minakawa T, Koike T, Tanaka R. Ultra-early rebleeding in spontaneous subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 1996;84:35-42.

94. Fujii Y, Takeuchi S, Sasaki O, Minakawa T, Koike T, Tanaka R. Serial changes of hemostasis in aneurysmal subarachnoid hemorrhage with special reference to delayed ischemic neurological deficits. J Neurosurg. 1997;86:594-602.

95. Fujii Y. Thrombin-antithrombin complex levels in subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 1998;88:614-615. Letter.

96. Fujii Y, MD, PhD; Shigekazu Takeuchi, MD, PhD; Atsuko Harada, MD; Hi-roshi Abe, MD, PhD; Osamu Sasaki, MD, PhD Ryuichi Tanaka, MD, PhD Hemostatic Activation in Spontaneous Intracerebral Hemorrhage Stroke. 2001;32:883.

97. Furlan AJ, Whisnant JP, Elveback LR. The decreasing incidence of primary intracerebral hemorrhage: a population study. Ann Neurol. 1979 Apr;5(4):367-73.

98. Garcia JH. Experimental ischemic stroke: a review. Stroke. 1984 Jan-Feb; 15(1): 5-14. Review

99. Gee KW, McCauley LD, Lan NC. A putative receptor for neurosteroids on the GABAa receptor complex: the pharmacological properties and therapeutic potential of epalons. Crit Rev Neurobiol. 1995;9:207-227.

100. Gigliuto CM, Stone KE, Algus M. The use of mannitol in intracerebral bleeds in the medical ICU. N J Med. 1991;88:48-51.

101. Gong HJ, Keep RF. Acute inflammatory reaction following experimental intracerebral hemorrhage in rat. Brain Res. 2000; 871: 57-65.

102. Gomori JM, Grossman RI, Goldberg HI, Zimmerman RA, Bilaniuk LT. Intracranial hematomas: imaging by high-field MR. Radiology. 1985 Oct; 157(1): 87-93.

103. Goodman Y, Mattson MP. Ceramide protects hippocampal neurons against excitotoxic and oxidative insults and amyloid fl-peptide toxicity. J Neurochem. 1996;66:869-872

104. Gorelick PB. Alcohol and stroke. Stroke 1987; 18: 268-71.

105. Gorelick PB, Weisman SM Risk of hemorrhagic stroke with aspirin use: an update. Stroke. 2005 Aug;36(8): 1801-7. Epub 2005 Jul 14. Review.

106. Go KG, Ebels EJ, van Woerden H. Experiences with recurring ventricular catheter obstructions.Clin Neurol Neurosurg. 1981;83(2):47-56.

107. Gearing A J, Beckett P, Christodoulou M, Churchill M, Clements J, Davidson AH, Drummond AH, Galloway WA, Gilbert R, Gordon JL. Processing of tumour necrosis factor-alpha precursor by metalloproteinases. Nature. 1994;370:555-557.

108. Greenberg SM, Cho HS, O'Donnell HC, Rosand J, Segal AZ, Younkin LH, Younkin SG, Rebeck GW Plasma beta-amyloid peptide, transforming growth factor-beta 1, and risk for cerebral amyloid angiopathy. Ann N Y Acad Sci. 2000 Apr; 903: 144-9.

109. Grilli M, Pizzi M, Memo M, Spano P. Neuroprotection by aspirin and sodium salicylate through blockade of NF-kappaB activation. Science. 1996 Nov 22; 274(5291): 1383-5.

110. Hamada R, Matsuoka H. Antithrombin therapy for intracerebral hemorrhage. Stroke. 2000 Mar;31(3):794-5.

111. Hamdorf G, Cervos-Navarro J. Study of the effects of oral administration of CDP-choline on open-field behaviour under conditions of chronic hypoxia. Arzneimittelforschung. 1990;40:519-522.

112. Hammond EJ, Ramsay RE, Villarreal HJ, Wilder BJ. Effects of intracortical injection of blood and blood components on the electrocorticogram. Epilepsia. 1980 Feb;21(l):3-14.

113. Hauser CAE, Wetzel CHR, Rupprecht R, Holsboer F. Allopregnanoline acts as an inhibitory modulator on »p and a6-containing GABAa receptors. Biochem Biophys Res Commun. 1996;219:531-536.

114. Hedner U, Ingerslev J. Clinical use of recombinant FVIIa (rFVIIa). Transfus Sci. 1998; 19: 163-176

115. Hickenbottom SL, Grotta JC, Strong R, Denner LA, Aronowski J. Nuclear factor-kappaB and cell death after experimental intracerebral hemorrhage in rats.Stroke. 1999 Nov;30(l l):2472-7; discussion 2477-8.

116. Hirsh J, Fuster V. Guide to anticoagulant therapy, part 1: heparin. Circulation. 1994; 89: 1449-68.

117. Hossmann KA, Nagashima G, Klatzo I. Repetitive ischaemia of cat brain: pathophysiological observations.Neurol Res. 1990 Sep; 12(3): 158-64.

118. Hsieh KC, Chou FF, Lee C Nonsurgical treatment of thyroid injury after blunt cervical trauma. Am J Emerg Med. 2000 Oct;18(6):739-41.

119. Huang FP, Xi G, Keep RF, Hua Y, Nemoianu A, Hoff JT. Brain edema after experimental intracerebral hemorrhage: role of hemoglobin degradation products. J Neurosurg. 2002 Feb;96(2):287-93.

120. Hua Y, Xi G, Keep RF, Hoff JT. Complement activation in the brain after experimental intracerebral hemorrhage. J Neurosurg. 2000 Jun;92(6): 1016-22.

121. Huang FP, Xi G, Keep RF, Hua Y, Nemoianu A, Hoff JT. Brain edema after experimental intracerebral hemorrhage: role of hemoglobin degradation products. J Neurosurg. 2002 Feb;96(2):287-93

122. Ikeda K, Asakura H, Futami K, Yamashita J. C oagulative and fibrinolytic activation in cerebrospinal fluid and plasma after subarachnoid hemorrhage. Neurosurgery. 1997;41:344-350

123. Iso H, Jacobs DR. Serum cholesterol levels and six-year mortality from stroke. NEJM 1989; 320: 904-10.

124. Italian Acute Stroke Study Group. Haemodilution in acute stroke: results of the Italian haemodilution trial. Lancet. 1988;1:318-321.

125. Jacson IJ. Aseptic hemogenic meningitis; an experimental study of aseptic meningeal reactions due to blood and its breakdown products. Arch Neurol Psychiatry. 1949 Nov;62(5):572-89.

126. James HE. Methodology for the control of intracranial pressure with hypertonic mannitol. Acta Neurochir (Wien). 1980;51:161-172.

127. Juvela S, Heiskanen O, Poranen A, Valtonen S, Kourne T, Kaste M, Troupp H. The treatment of spontaneous intracerebral hemorrhage: a prospective randomized trial of surgical and conservative treatment. J Neurosurg. 1989;70:755-758.

128. Kakihana M, F ukuda N, S uno M, N agaoka A. E ffects o f C DP-choline o n neurologic deficits and cerebral glucose metabolism in a rat model of cerebral ischemia. Stroke. 1988;19:217-222.

129. Kazui S, Minematsu K, Yamamoto H, Sawada T, Yamaguchi T. Predisposing factors to enlargement of spontaneous intracerebral hematoma. Stroke 1997; 28: 2370-2375

130. Keberle H. The Biochemistry of defroxamine and its relation to iron metabolism. Ann N Y Acad Sci. 1964 Oct 7; 119:758-68.

131. Kelley RE, Berger JR, Scheinberg P, Stokes N. Active bleeding in hypertensive intracerebral hemorrhage: computed tomography. Neurology. 1982; 32: 852856.

132. Kessler JA, Ludlam WH, Freidin MM, Hall DH, Michaelson MD, Spray DC, Dougherty M, Batter DK. Cytokine-induced programmed cell death of cultured sympathetic neurons. Neuron. 1993; 11:1123—1132.

133. Kiyota Y, Pahlmark K, Memezawa H, Smith ML, Siesjo BK. Free radicals and brain damage due to transient middle cerebral artery occlusion: the effect of dimethylthiourea. Exp Brain Res. 1993;95(3):388-96

134. Klatsky AL, Armstrong MA, Friedman GD. Alcohol use and subsequent cerebrovascular hospitalizations. Stroke 1989; 20: 741-6.

135. Klatzo I. Presidental address. Neuropathological aspects of brain edema. J Neuropathol Exp Neurol. 1967 Jan;26(l):l-14. Review.

136. Kopp EB, Ghosh S. NF-«B and rel proteins in innate immunity. Adv Immunol. 1995;58:1-27

137. Kumana CR, Lauder I J, Cheung YK, Chan FL, Kou M, Chang CM, Cheung RT, Fong KY. Treatment of acute cerebral hemorrhage with intravenous glycerol: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Stroke. 1992;23:967-971.

138. Kutty RK, Maines MD. Purification and characterization of biliverdin reductase from rat liver. J Biol Chem. 1981 Apr 25;256(8):3956-62.

139. Kuwata N, Kuroda K, Funayama M, et al: Dysautoregulation in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage. A SPECT study. Neurosurg Rev 18:237— 245, 1995

140. Lamb N J, Q uinlan G J, M umby S, Evans T W, G utteridge J M. H aem o xy-genase shows pro-oxidant activity in microsomal and cellular systems: implications for the release of low-molecular-mass iron. Biochem J. 1999 Nov 15;344 Pt 1:153-8.

141. Lee KR, Betz AL, Kim S, Keep RF, Hoff JT. The role of the coagulation cascade in brain edema formation after intracerebral hemorrhage. Acta Neurochir (Wien). 1996;138(4):396-400; discussion 400-1.

142. Lee KR, Drury I, Vitarbo E, Hoff JT. Seizures induced by intracerebral injection of thrombin: a model of intracerebral hemorrhage. J Neurosurg. 1997 Jul; 87(1): 73-8.

143. Lee KR, Drury I, Vitarbo E, Hoff JT. Seizures induced by intracerebral injection of thrombin: a model of intracerebral hemorrhage. J Neurosurg. 1997 Jul; 87(1): 73-8.

144. Liliang PC, Liang CL, Lu CH, Chang HW, Cheng CH, Lee TC, Chen HJ. Hypertensive caudate hemorrhage prognostic predictor, outcome, and role of external ventricular drainage. Stroke. 2001 May;32(5):l 195-200.

145. Lin KI, Lee SH, Narayanan R, Baraban JM, Hardwick JM, Ratan RR. Thiol agents and bcl-2 identify an alphavirus-induced apoptotic pathway that requires activation ofNF-*B. J Cell Biol. 1995;131:1-14.

146. Lucchesi BR Complement activation, neutrophils, and oxygen radicals in reperfusion injury. Stroke. 1993 Dec; 24(12 Suppl): 141-7; discussion 138-40. Review.

147. Lyden, MD; Caroline Shin, MA; Catherine Jackson-Friedman, BS; Steven Hassid, BS Anthony Chong, MD Effect of Ganaxolone in a Rodent Model of Cerebral Hematoma Stroke. 2000; 31: 169.

148. Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM. Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GAB A receptor. Science. 1986;232:1004-1007.

149. Maines MD. Heme oxygenase: function, multiplicity, regulatory mechanisms, and clinical applications. FASEB J. 1988 Jul;2(10):2557-68. Review.

150. Mannucci PM. Hemostatic drugs. N Engl J Med. 1998; 339: 245-253

151. Marshall JWB, Cross AJ, Murray TK, Ridley RM. Functional benefit from clomethiazole treatment after focal cerebral ischaemia in a non-human primate species. Stroke. 1998;29:330. Abstract.

152. Matthew E. Spontaneous intracerebral hemorrhage: a review Neurosurg Focus 15 (4):Article 1,2003

153. Matz PG, Fujimura M, Lewen A, Morita-Fujimura Y, Chan PH. Increased cytochrome c-mediated DNA fragmentation and cell death in manganese-superoxide dismutase-deficient mice after exposure to subarachnoid hemolysate. Stroke. 2001 Feb;32(2):506-15.

154. Matz PG, Weinstein PR, Sharp FR. Heme oxygenase-1 and heat shock protein 70 induction in glia and neurons throughout rat brain after experimental intracerebral hemorrhage. Neurosurgery. 1997 Jan;40(l): 152-60; discussion 160-2.

155. Mayer SA, Sacco RL, Shi T, Mohr JP. Neurologic deterioration in noncoma-tose patients with supratentorial intracerebral hemorrhage. Neurology. 1994 Aug; 44(8): 1379-84.

156. Mayer SA, Lignelli A, Fink ME, Kessler DB, Thomas CE, Swarup R, Van Heertum RL. Perilesional blood flow and edema formation in acute intracerebral hemorrhage: a SPECT study. Stroke. 1998 Sep;29(9):1791-8.

157. Mayer SA Ultra-early hemostatic therapy for intracerebral hemorrhage. Stroke. 2003 Jan;34(l):224-9. Review.

158. Mayne M, Ni L, McKenna R, Power C. Antisense oligodeoxynucleotides targeting internal exon sequences efficiently regulate TNF-a expression. Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 1999;9:135-144

159. McCoubrey WK Jr, Huang TJ, Maines MD. Heme oxygenase-2 is a hemo-protein and binds heme through heme regulatory motifs that are not involved in heme catalysis. J Biol Chem. 1997 May 9;272(19): 12568-74.

160. Macdonald RL, Weir BK, Runzer TD, Grace MG, Findlay JM, Saito K, Cook DA, Mielke BW, Kanamaru. Etiology of cerebral vasospasm in primates. J Neurosurg. 1991 Sep;75(3):415-24.

161. McKissock W, Richardson A, Taylor J. Primary intracerebral hemorrhage: a controlled trial of surgical and conservative treatment in 180 unselected cases. Lancet. 1961;2:222-226.

162. McNeill IY. Hypersensitivity reaction to mannitol. Drug Intell Clin Pharm. 1985;19:552-553.

163. Mendelow AD, Bullock R, Teasdale GM, Graham DI, McCulloch J. Intracranial haemorrhage induced at arterial pressure in the rat. Part 2: Short term changes in local cerebral blood flow measured by autoradiography. Neurol Res. 1984 Dec;6(4): 189-93.

164. Meyer JS, Bauer RB: Medical treatment of spontaneous intracranial hemorrhage by the use of hypotensive drugs. Neurology 12:36-47, 1962

165. Mizoi K, Suzuki J, Imaizumi S, Yoshimoto T. Development of new cerebral protective agents: the free radical scavengers. Neurol Res. 1986;8:75-80.

166. Monroe DM, Hoffman M, Oliver JA, Roberts HR. A possible mechanism of action of activated factor VII independent of tissue factor. Blood Coagul Fibrinolysis. 1998; 9 (suppl 1): S15-S20

167. Mun-Bryce S, Kroh FO, White J, Rosenberg GABrain lactate and pH dissociation in edema: 1H- and 31P-NMR in collagenase-induced hemorrhage in rats. Am J Physiol. 1993 Sep;265(3 Pt 2):R697-702

168. Mykita S, Golly F, Dreyfus H, Freysz L, Massarelli R. Effect of CDP-choline on hippocampic neurons in culture. J Neurochem. 1986;47:223-231

169. Nader Pouratain, M.D., PH.D. Update on management of intracerebral hemorrhage Neurosurg Focus 15 (4):Article 2, 2003.

170. Nakamura T, Keep RF, Hua Y, Schallert T, Hoff JT, Xi G. Deferoxamine-induced attenuation of brain edema and neurological deficits in a rat model of intracerebral hemorrhage.Neurosurg Focus, 2003 Oct 15;15(4):ECP4.

171. Nath FP, Kelly PT, Jenkins A, Mendelow AD, Graham DI, Teasdale GM Effects of experimental intracerebral hemorrhage on blood flow, capillary permeability, and histochemistry, J Neurosurg. 1987 Apr;66(4):555-62.

172. Neuzil J, Stocker R. Bilirubin attenuates radical-mediated damage to serum albumin. FEBS Lett. 1993 Oct4;331(3):281-4.

173. Nishino A, Suzuki M, Ohtani H, Motohashi O, Umezawa K, Nagura H, Yoshimoto T. Thrombin may contribute to the pathophysiology of central nervous system injury. J Neurotrauma. 1993 Summer; 10(2): 167-79.

174. O'Donnell HC, Rosand J, Knudsen KA, Furie KL, Segal AZ, Chiu RI, Ikeda D, Greenberg SM. Apolipoprotein E genotype and the risk of recurrent lobar intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2000 Jan 27;342(4):240-5.

175. Oken DE. Renal and extrarenal considerations in high-dose mannitol therapy. RenFail. 1994;16:147-159.

176. Palmer C, Roberts RL, Bero C Deferoxamine posttreatment reduces ischemic brain injury in neonatal rats. Stroke. 1994 May;25(5): 1039-45.

177. Patel TR, Schielke GP, Hoff JT, Keep RF, Lorris Betz A. Comparison of cerebral blood flow and injury following intracerebral and subdural hematoma in the rat. Brain Res. 1999 May 22;829(l-2): 125-33.

178. Paul SM, Purdy RH. Neuroactive steroids. FASEB J. 1992;6:2311-2322.

179. Paul SM, Purdy RH. Neuroactive steroids. FASEB J. 1992;6:2411-2431.

180. Paumgartner G, Beuers U Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: mechanisms of action and therapeutic use revisited. Hepatology. 2002 Sep; 36(3): 525-31.

181. Peltonen S, Juvela S, Kaste M, Lassila R. Hemostasis and fibrinolysis activation after subarachnoid hemorrhage. J Neurosurg. 1997;87:207-214

182. Peeling J, Yan HJ, Chen SG, Campbell M, Del Bigio MR. Protective effects of free radical inhibitors in intracerebral hemorrhage in rat. Brain Res. 1998 Jun 8; 795(1-2): 63-70.

183. Poungvarin N, Bhoopat W, Viriyavejakul A, et al: Effects of dexamethasone in primary supratentorial intracerebral hemorrhage. N Engl J Med 316:1229-1233, 1987.

184. Qureshi AI, Safdar K, Patel M, Janssen RS, Frankel MR. Stroke in young black patients. Risk factors, subtypes, and prognosis. Stroke. 1995 Nov; 26(11): 1995-8.

185. Qureshi AI, Safdar K, Weil EJ, et al. Predictors of early deterioration and mortality in black Americans with spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke 1995; 26: 1764-1767.

186. Qureshi AI, Suri MA, Safdar K, Ottenlips JR, Janssen RS, Frankel MR. Intracerebral hemorrhage in blacks. Risk factors, subtypes, and outcome. Stroke. 1997 May;28(5):961-4.

187. Qureshi AI, Wilson DA, Hanley DF, Traystman RJ. No evidence for an ischemic penumbra in massive experimental intracerebral hemorrhage. Neurology. 1999 Jan 15;52(2):266-72.

188. Qureshi AI, Tuhrim S, Broderick JP, Batjer HH, Hondo H, Hanley DF. Spontaneous intracerebral hemorrhage.N Engl J Med. 2001 May 10;344(19): 145060. Review.

189. Qureshi AI, Hanel RA, Kirmani JF, Yahia AM, Hopkins LN. Cerebral blood flow changes associated with intracerebral hemorrhage. Neurosurg Clin N Am. 2002 Jul;13(3):355-70. Review

190. Qureshi AI, Suri MF, Ostrow PT, Kim SH, Ali Z, Shatla AA, Guterman LR, Hopkins LN. Apoptosis as a form of cell death in intracerebral hemorrhage. Neurosurgery. 2003 May;52(5);1041-7; discussion 1047-8.

191. Regan RF, Panter SS. Neurotoxicity of hemoglobin in cortical cell culture. Neurosci Lett. 1993 Apr 30;153(2):219-22.

192. Robbins JH. Incorrect priority claim for the DNA-damage hypothesis. Arch Neurol. 1987 Jun;44(6):579-83.

193. Rodrigues C M, G Fan, X Ma, B T Kren, and C J Steer A novel role for ursodeoxycholic acid in inhibiting apoptosis by modulating mitochondrial membrane perturbation. J Clin Invest. 1998 June 15; 101(12): 2790-2799.

194. Rodrigues C M P, Ma X, Linehan-Stieers C, Fan G, Kren B T, Steer C J. Cell Death Differ. 1999;6:842-854

195. Rodrigues CM, Sola S, Brites D. Bilirubin induces apoptosis via the mitochondrial pathway in developing rat brain neurons. Hepatology. 2002 May; 35(5): 1186-95

196. Rodrigues CMP, Spellman S R, Sola S, Grande A W, Linehan-Stieers C, Low W C, Steer C J. J Cereb Blood Flow Metab. 2002;22:463^71.

197. Ropper AH, King RB Intracranial pressure monitoring in comatose patients with cerebral hemorrhage.Arch Neurol. 1984 Jul;41(7):725-8.

198. Rosand J, Hylek EM, O'Donnell HC, Greenberg SM. Warfarin-associated hemorrhage and cerebral amyloid angiopathy: a genetic and pathologic study. Neurology. 2000 Oct 10;55(7):947-51

199. Rosenberg GA, Estrada EY. Atrial natriuretic peptide blocks hemorrhagic brain edema after 4-hour delay in rats. Stroke. 1995 May;26(5):874-7.

200. Runz-Sandoval JL, Cant C. ICH in young people: analysis of risk factors, location, causes and prognosis. Ibid 1999; 30: 537-541.

201. Sadrzadeh SM, Anderson DK, Panter SS, Hallaway PE, Eaton JW. Hemoglobin potentiates central nervous system damage. J Clin Invest. 1987 Feb;79(2):662-4.

202. Santambrogio S, Martinotti R, Sardella F, Porro F, Randazzo A. Is there a real treatment for stroke? Clinical and statistical comparison of different treatments in 300 patients. Stroke. 1978;9:130-132

203. Schabitz W, Weber J, Takano K, Sandage B, Locke K, Fischer. The effects of prolonged treatment with citicoline in temporary experimental focal ischemia. J Neurol Sci. 1996;138:21-25.

204. Schierhout G, Roberts I. Mannitol for acute traumatic brain injury (Cochrane review). In: The Cochrane Library, issue 1, 2000. Oxford, UK: Update Software.

205. Selmaj KW, Raine CS. Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte damage in vitro.Ann Neurol. 1988 Apr;23(4):339-46.

206. Siesjo BK, Agardh CD, Bengtsson F. Free radicals and brain damage. Cere-brovasc Brain Metab Rev. 1989 Fall; 1(3): 165-211. Review

207. Skidmore CT, Andrefsky J Spontaneous intracerebral hemorrhage: pidemi-ology, pathophysiology, and m edical m anagement. Neurosurg Clin N Am. 2002 Jul; 13(3): 281-8, v. Review.

208. Snape MF, Baldwin HA, Cross AJ, Green AR. The effects of chlormethia-zole and nimodipine on cortical infarct area after focal cerebral ischaemia in the rat. Neuroscience. 1993; 53: 837-844.

209. Spallone A, Mariani G, Rosa G, Corrao D Disseminated intravascular coagulation as a complication of ruptured intracranial aneurysms. Report of two cases. J Neurosurg. 1983 Jul;59(l): 142-5

210. Stocker R, Yamamoto Y, McDonagh AF, Glazer AN, Ames BN. Bilirubin is an antioxidant of possible physiological importance. Science. 1987 Feb 27; 235(4792): 1043-6.

211. Suttner DM, Dennery PA. Reversal of HO-1 related cytoprotection with increased expression is due to reactive iron. FASEB J. 1999 Oct; 13(13): 1800-9.

212. Suzuki J, Yoshimoto T, Tnanka S, Sakamoto T. Production of various models of cerebral infarction in the dog by means of occlusion of intracranial trunk arteries. Stroke. 1980 Jul-Aug;l 1(4):337-41.

213. Swann KW, Black PM. Deep vein thrombosis and pulmonary emboli in neurosurgical patients: a review. J Neurosurg. 1984;61:1055-1062.

214. Takizawa S., Hakins AN. Animal Models of Cerebral Ischemia. Cere-brovasc. Dis. 1991: (Suppl. 1) 16-21.

215. Takahashi H, Urano T, Nagai N, Takada Y, Takada A. Progressive expansion of hypertensive intracerebral hemorrhage by coagulopathy. Am J Hematol. 1998 Oct; 59(2): 110-4.

216. Takasugi S, Ueda S, Matsumoto K. Chronological changes in spontaneous intracerebral hematoma~an experimental and clinical study. Stroke. 1985 Jul-Aug; 16(4): 651-8.

217. Takebayshi S, Kaneko M. Electron microscopic studies of ruptured arteries in hypertensive ICH. Stroke 1984, 14: 28-36.

218. Tanaka R, Miyasaka Y, Maruyama S, Nagai S, Fujii K. Effects of nilvadip-ine (a dihydropyridine-type calcium entry blocker) on cerebral blood flow in acute experimental brain ischemia in rats. Neurol Res. 1996 Aug;18(4):325-8.

219. Taylor TN, Davis PH, Torner JC: Projected number of strokes by subtype in the year 2050 in the United States. Stroke 29:322 1998 (Abstract)

220. Tchelingerian JL, Quinonero J, Booss J, Jacque C. Localization of TNF alpha and IL-1 alpha immunoreactivities in striatal neurons after surgical injury to the hippocampus. Neuron. 1993;10:213-224

221. Tellez H, Bauer R. Dexamethasone as treatment in cerebrovascular disease, 1: a controlled study in intracerebral hemorrhage. Stroke. 1973;4:541-546.

222. Tomita H, Ito U, Ohno K, Hirakawa K Chronological changes in brain edema induced by experimental intracerebral hematoma in cats. Acta Neurochir Suppl (Wien). 1994;60:558-60.

223. Toole JF. Cerebrovascular Disorders, 5th edition. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 1999.

224. Troupp H, Valtonen S, Vapalahti M. Intraventricular pressure after administration of dehydrating agents to severely brain-injured patients: is there a rebound phenomenon? Acta Neurochir (Wien). 1971;24:89-95.

225. Trovarelli G, DeMedio GE, Dorman RV, Piccinin GL, Horrocks LA, Porcel-lati G. Effect of cytidine diphosphate choline (CDP-choline) on ischemia-induced alterations of brain lipid in the gerbil. Neurochem Res. 1981;6:821-833.

226. Venkatakrishna R, Brown D, Tuhrim S. Coagulation abnormalities following primary intracerebral hemorrhage a retrospective analysis. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2004; 13/2:47-51.

227. Wagner KR, Xi G, Hua Y, Kleinholz M, de Courten-Myers GM, Myers RE, Broderick JP, Brott TG. Lobar intracerebral hemorrhage model in pigs: rapid edema development in perihematomal white matter. Stroke. 1996 Mar;27(3):490-7.

228. Wayne C lark, MD; Lisa Gunion-Rinker, B S; Nikola Lessov, PhD; Kristin Hazel, BA Citicoline Treatment for Experimental Intracerebral Hemorrhage in Mice Stroke. 1998;29:2136-2140

229. Weiss GB. Metabolism and actions of CDP-choline as an endogenous compound and administered exogenously as citicoline. Life Sci. 1995;56:637-660.

230. Westmoreland SV, Kolson D, Gonzalez-Scarano F. Toxicity of TNI alpha and platelet activating factor for human NT2N neurons: a tissue culture model for human immunodeficiency virus dementia. J Neurovirol. 1996 Apr;2(2):l 18-26.

231. Willmore LJ, Sypert GW, Munson JB Recurrent seizures induced by cortical iron injection: a model of posttraumatic epilepsy. Ann Neurol. 1978 Oct;4(4):329-36

232. Willmore LJ, Rubin JJ. Formation of malonaldehyde and focal brain edema induced by subpial injection of FeC12 into rat isocortex. Brain Res. 1982 Aug 19; 246(1): 113-9.

233. Winkler SR, Munoz-Ruiz L. Mechanism of action of mannitol. Surg Neurol. 1995; 43:59

234. Wisniewski H The pathogenesis of some cases of cerebral hemorrhage (a morphologic study of thmargins of hemorrhagic foci and areas of the brain distant form the hemorrhage). Acta Med Pol. 1961;2:379-90

235. Woster PS, LeBlanc KL. Management of elevated intracranial pressure. Clin Pharmacy. 1990;9:762-772.

236. Wu J, Hua Y, Keep RF, Schallert T, Hoff JT, Xi G. Oxidative brain injury from extravasated erythrocytes after intracerebral hemorrhage. Brain Res. 2002 Oct 25; 953(1 -2):45-52.

237. Xi G, Wagner KR, Keep RF, Hua Y, de Courten-Myers GM, Broderick JP, Brott TG, Hoff JT, Muizelaar JP. Role of blood clot formation on early edema development after experimental intracerebral hemorrhage. Stroke. 1998 Dec; 29(12): 2580-6.

238. Xi G, Keep RF, Hoff JT. Erythrocytes and delayed brain edema formation following intracerebral hemorrhage in rats.J Neurosurg. 1998 Dec;89(6):991-6.

239. Xi G, Hua Y, Keep RF, Younger JG, Hoff JT Systemic complement depletion diminishes perihematomal brain edema in rats. Stroke. 2001 Jan;32(l): 162-7.

240. Xi G, MD, Richard F. Keep, PhD, Julian T. Hoff, MD Pathophysiology of brain edema formation. Neurosurg Clin N Am 13 (2002) 371-383

241. Yamamoto M, Shimizu M, Okamiya H. Pharmacological actions of a new TRH analogue, YM-14673, in rats subjected to cerebral ischemia and anoxia. Eur J Pharmacol. 1990;181:207-214.

242. Yang GY, Betz AL, Chenevert TL, Brunberg JA, Hoff JT. Experimental intracerebral hemorrhage: relationship between brain edema, blood flow, and blood-brain barrier permeability in rats. J Neurosurg. 1994 Jul;81(l):93-102.

243. Zazulia AR, Diringer MN, Derdeyn CP, Powers WJ. Progression of mass effect after intracerebral hemorrhage. Stroke. 1999 Jun;30(6):l 167-73

244. Zazulia AR, Diringer MN, Videen TO, Adams RE, Yundt K, Aiyagari V, Grubb RL Jr, Powers WJ. Hypoperfusion without ischemia surrounding acute intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab. 2001 Jul;21(7):804-10.