Клинико-экономическая оценка применения различных карбапенемов в лечении нозокомиальной пневмонии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Штейнберг, Людмила Львовна

• Штейнберг, Людмила Львовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Штейнберг, Людмила Львовна

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Определение и классификация НП

1.2. Клиническая фармакология карбапенемов

1.3. Место карбапенемов в лечении НП

1.4. Сравнительные исследования эффективности различных карбапенемов в лечении НП

1.4.1. Бактериологическая эффективность

1.4.2. Сравнительная клиническая эффективность

1.4.3. Сравнительная фармакоэкономическая оценка

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Дизайн исследования

2.2 Характеристика больных

2.3 Методы оценки эффективности

2.4 Методы оценки безопасности

2.5 Методы фармакоэкономического анализа

2.6 Методы статистического анализа

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Клиническая характеристика по группам

3.2. Сравнительная оценка эффективности и безопасности исследуемых карбапенемов в лечении НП

3.2.1. Проведенная терапия

3.2.2. Клиническая эффективность

3.2.3 Бактериологическая эффективность

3.2.4. Оценка безопасности

3.3 .Фармакоэкономический анализ

3.4. Вторичный статистический анализ

3.5. Клинический пример

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-экономическая оценка применения различных карбапенемов в лечении нозокомиальной пневмонии»

Введение

Характерной чертой современного этапа развития здравоохранения можно назвать постоянный рост стоимости расходов на оказание медицинской помощи, и, в частности на лекарственное обеспечение. Существует большое количество альтернативных видов фармакотерапевтических вмешательств, которые нередко значительно отличаются как по стоимости, так и по эффективности. Выбор среди них оптимальных часто бывает затруднителен, что может, в итоге, приводить к необоснованному расходованию ресурсов на чрезмерно дорогостоящие или малоэффективные виды вмешательств. Таким образом, возникает противоречие между необходимостью внедрения в клиническую практику новых современных терапевтических вмешательств, как правило, дорогостоящих, и их экономической доступностью. Именно поэтому, в условиях повышающейся стоимости терапии, необходимо иметь четкое представление о том, насколько оправданы расходы на лечение с помощью выбранного метода вмешательства и обоснованы затраты на дополнительные преимущества более дорогостоящих методов. Решение этих проблем находится в сфере клинико-экономического и, в частности, фармакоэкономического анализа [2].

Одним из компонентов, характеризующих «индекс здоровья нации», является уровень инфекционной заболеваемости в стране, в т. ч. заболеваемости нозокомиальными инфекциями (НИ). Заболеваемость НИ в определённой степени отражает качество оказываемой медицинской помощи населению и является одной из значимых составляющих экономического ущерба в практическом здравоохранении. Нозокомиальная (госпитальная, внутрибольничная) пневмония (НП) — пневмония, развивающаяся через 48 и более часов после госпитализации, при отсутствии инкубационного периода на момент поступления больного в стационар. НП занимает третье место в

структуре всех НИ инфекций после инфекций мягких тканей и мочевыводящих путей и составляет 15-18 %, а в ОРИТ является самой частой среди всех нозокомиальных инфекций[12]. Смертность при НП по разным данным составляет от 30 до 70%. При НП связанной с искусственной вентиляцией легких (НПивл) летальность составляет 24-50 % и увеличивается при наличии полирезистентной флоры до 76 %. [26,28,56,77]. Кроме того развитие НП приводит к увеличению длительности стационарного лечения в среднем на 7-9 дней, расходов на антибактериальную терапию, и, следовательно, увеличению общих затрат на лечение[64, 70]. Рост резистентности возбудителей НП не только значительно осложняют выбор адекватной эмпирической терапии и ухудшает исходы заболевания, но также приводит к росту стоимости лечения. [11,50,56,70]. По некоторым данным, в РФ средняя стоимость 1 случая НП, обусловленной возбудителями с множественной резистентностью к антибактериальным препаратам, может составлять около 30 тыс. рублей [7]. По данным, полученным в США и странах Европы, затраты, связанные с эпизодом НП варьируют от 10000 до 40000 долларов США[10]. Таким образом выбор оптимального режима антибактериальной терапии НП является необходимым условием, приводящим к снижению смертности, сокращению продолжительности лечения в ОРИТ и в стационаре, и, соответственно, затрат, связанных с лечением. [12, 70, 77]. Карбапенемы с антисинегнойной активностью (имипенем, меропенем, дорипенем) являются одними из самых эффективных препаратов для лечения НП. Они обладают высокой активностью в отношении большинства возбудителей НП, в том числе полирезистентных микроорганизмов. Большинство руководств рекомендуют карбапенемы, подразумевая их равную эффективность. Однако число сравнительных исследований клинической эффективности карбапенемов в лечении НП ограничено: нет крупных исследований по сравнению меропенема и дорипенема в лечении НП. Исследования тукго активности карбапенемов показывают различия в чувствительности

микроорганизмов к ним.Дорипенем применяестя для лечения НП не во всех странах.В частности, он не разрешен для лечения НП в США, где агенство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (РОА)приостановло клиническое исследование, сравнивающее дорипенем с имипенемом в лечении НП, в связи с увеличением смертности при применении дорипенема. Учитывая различную стоимость препаратов, большой интерес представляет фармакоэкономическая оценка. Данные исследований в этой области противоречивы.

Таким образом, вопрос наиболее клинически и экономически приемлемого карбапенема для лечения НП остается открытым.

Цель исследования

Сравнительная оценка клинической эффективности, безопасности и фармакоэкономической приемлемости применения карбапенемов (имипенем, меропенем и дорипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективный анализ этиологической структуры нозокомиальной пневмонии в различных стационарах города Москва.

2. Оценить адекватность стартовой антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии в стационарах города Москва.

3. Оценить эффективность и безопасность лечения больных нозокомиальной пневмонией карбапенемами (имипенем, меропенем, дорипенем).

4. Провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения карбапенемов (дорипенем, меропенем, имипенем) в лечении нозокомиальной пневмонии.

5. Разработать рекомендации по рациональному применению карбапенемов в лечении нозокомиальной пневмонии.

Научная новизна:

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности и безопасности карбапенемов с антисинегнойной активностью в лечении пациентов с НП. Впервые проведена фармакоэкономическая экспертиза применения различных карбапенемов в лечении НП, на основании которой будет осуществлен выбор наиболее затратно-эффективной лекарственной технологии.

Практическая значимость работы

Результаты работы позволят оптимизировать выбор АБТ для лечения НП. Использование полученных данных при формировании лекарственной политики ЛПУ позволит оптимизировать затраты ЛПУ, связанные с АБТ. Результаты работы могут быть использованы при формировании формулярного перечня АБТ в стационарах г. Москва.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В этиологической структуре НП в стационарах города Москва преобладала грамотрицательная микрофлора {P.aeruginosa, Acinetobacter spp., K.pneumoniae).

2. Показана высокая частота неадекватной стартовой антибактериальной терапии НП.

3. Карбапенемы (имипенем, меропенем, дорипенем) являются высокоэффективными и безопасными препаратами в лечении НП, при этом статистически значимых различий в клинической эффективности перечисленных антибактериальных препаратов выявлено не было.

4. Наиболее фармакоэкономически приемлемым в лечении НП является применение имипенема, в основном за счет более низкой стоимости препарата. Худшими фармакоэкономическими характеристиками обладает препарат дорипенем.

Внедрение результатов в практику

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры клинической фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации и в лечебную работу ГКБ№29 им. Н.Э.Баумана (филиал №1, ГКБ№6) г. Москвы.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместной конференции кафедры клинической фармакологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации и сотрудников 1-ого и 2-ого отделений ГКБ№6 г.Москвы 31.10.2013 года.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Определение и классификация НП

Согласно российским национальным рекомендациям, нозокомиальная (госпитальная, внутрибольничная) пневмония - это пневмония, развивающаяся через 48 и более часов после госпитализации, при отсутствии инкубационного периода на момент поступления больного в стационар. Нозокомиальная пневмония, связанная с ИВЛ (НПивл, ВАП), — пневмония, развившаяся не ранее чем через 48 часов от момента интубации и начала проведения ИВЛ, при отсутствии признаков лёгочной инфекции на момент интубации[12, 6]. Последние руководства по лечению НП в США и Великобритании выделяют 3 вида НП: Госпитальная пневмония (НАР), пневмония, ассоциированная с медицинскими учреждениями (Ьеа1Шсаге-а880с1а1ес1рпеитота(НСАР)), и НПивл (УАР). НСАР - развивается через 2 и более дней после госпитализации пациентов, у которых была инфекция за последние 90 дней, проживающих в домах престарелых, также у пациентов, которые получали АБТ внутривенно, пациентов на гемодиализе [77, 70]. Учитывая сроки развития НП, выделяют: раннюю НП, возникающую в течение первых пяти дней с момента госпитализации, для которой характерны возбудители, чувствительные к традиционно используемым антибактериальным препаратам; позднюю НП, развивающуюся не ранее пятого дня госпитализации, которая характеризуется высоким риском наличия полирезистентных бактерий и менее благоприятным прогнозом.Факторами, способствующими развитию НП в ОРИТ являются длительность ИВЛ, реинтубация, профилактическое применение антибиотиков, тяжесть состояния больного, сопутствующие заболевания дыхательной системы, ожоги, нейрохирургические и кардиохирургические

операции, травмы, острый респираторный дистресс-синдром, миоплегия, энтеральное питание[12].

1.2. Клиническая фармакология карбапенемов

Карбапенемы относятся к бета-лактамным антибиотикам, но по сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами они более устойчивы к бета-лактамазами и обладают более широким спектром активности [2]. В настоящее время в РФ зарегистрированы эртапенем, имипенем/циластатин, меропенем, дорипенем. Эртапенем применяется в основном для лечения тяжелых внебольничных инфекций, так как он не обладает активностьюв отношении неферментирующих Грам-отрицательных бактерий, поэтому он не вошел в настоящее сравнительное исследование. Имипенем - первый карбапенемовый антибиотик, применяющийся в клинике с 1985 г. Он разрушается почечным ферментом дегидропептидазой-1, поэтому применяется в лекарственной форме с ингибитором дегидропептидазы — циластатином в соотношении 1:1 [14]. Меропенем устойчив к дегидропептидазе, поэтому применяется без ингибитора. Дорипенем - новый карбапенем, впервые появившийся в Японии в 2005 г, в России официально зарегистрирован в 2008 г. под торговым названием Дорипрекс [1].

Фармакодинамика: Карбапенемы обладают мощным бактерицидным действием, обусловленным нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими бета-лактамами, карбапенемы быстрее проникают через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, кроме того, оказывают на них выраженный постантибиотический эффект [2]. Они обладают широким спектром антимикробной активности в отношении аэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, а также анаэробов. Практически отсутствует активность в отношении МЯБА, Е./аесшт, таНоркИа.^ 14]. Несмотря на то, что карбапенемы стабильны к действию практически всех бета-лактамаз (включая Ашр-С и БЛРС),

некоторые микроорганизмы обладают механизмами резистентности к ним [95]. К ним относятся: разрушение карбапенемазами, вырабатываемыми некоторыми грамотрицательными микроорганизмами (например P.aeruginosa)-, нарушение проницаемости клеточной мембраны или активное выведение антибиотика из бактериальной клетки (порины и эффлюкс); изменениемишени действия, то есть модификация пенициллин-связывающих белков (свойственно MRSÄ). Карбапенемазы способны гидролизовать большинство бета-лактамных антибиотиков. К карбапенемазам относятся: 1)Класс В металло-бета-лактамаз (IMP, VIMnSPMrpynnbi; 2)Класс А - SME, KPC,NMC/IMI; 3)Класс D- ОХА тип (Carbapenem-hydrolyzing oxacillinases lactamases), которые встречаются преимущественно у Acinetobacterspp. [49, 61]

Фармакокинетика: Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая высокие концентрации в многих тканях и секретах [2]. Сравнительная фармакокинетика имипенема/циластатина, меропенема и дорипенема представлена в таблице 1. Бактерицидная активность карбапенемов в большей степени зависит от кратности введения, чем от концентрации. Важнейшим фармакодинамическим показателем карбапенемов является отношение времени, когда концентрация препарата превышает МПК, ко времени между введениями препарата, этот показатель выражается в процентах (Т>МПК%). Для достижения максимального бактерицидного эффекта карбапенемов необходимо достижение этого показателя 40%[33, 34]. Это оказало влияние на режимы внутривенного дозирования карбапенемов. Было показано, что для меропенема и имипенема для достижения целевого Т>МПК% достаточно продленной инфузии 30 - 60 минут [66-68]. Дорипенем отличается большей стабильностью при комнатной температуре, что позволяет использовать пролонгированную 4-х часовую инфузию для лечения НП, и поддерживать концентрации дорипенема выше МПК в отношении возбудителей со сниженной чувствительностью к нему [25]. Это

свойство дорипенема является важным преимуществом по сравнению с другими карбапенемами [1, 17, 54, 55].

Таблица 1. Фармакокинетические параметры карбапенемов

Доза в/в (г) Сшах (мкг/ мл) Объе м распр еделе ния (л) AUC (мг*ч/л) Т '/2 00 Связь с белкам и (%) Элиминац ия

Имипенем 0,5/1,0 2158/4183 16,4 ±3,6 42,2-186 1 20 70-76% почками

циластатин 0,5/1,0 3149/5680 1 40

Меропенем 0,5 (болюс/ка пельно) 23/45 25,0± 4Д 27,232,4 1 2 70% в неизменен ном виде почками

1 (болюс/ка пельно) 49/11 2 66,977,5

Дорипенем 0,5 (инфузия 1 час) 23±6, 6 16,8 36,3±8,8 1 8Д 70%-80% в неизменен ном виде почками

Показания к применению.

Все три карбапенема зарегистрированы в России для лечения НП, включая НПивл, инфекций мочевыводящих путей (в т.ч. осложненных), осложненных интроабдоминальных инфекций, причем дорипенем может применяться только для этих инфекций. Агентство по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) к настоящему времени не одобрило применение дорипенема для лечения НП. Меропенем и имипенем также показаны для лечения гинекологических инфекций (в т.ч. эндометрит, воспалительные заболевания тазовых органов),

инфекций кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы), менингита, септицемии.

Безопасность

Имипенем и меропенем - препараты с хорошими профилем безопасности, подтвержденным в большом количестве исследований и клиническом опытом использования. Частота легких НЯ при применении имипенема и меропенема одинакова, НЯ в целом редки и проходят после отмены препарата, а тяжелые осложнения, связанные с приемом карбапенемов, встречаются крайне редко. Легкие и НЯ средней тяжести зарегистрированы у 1.8% пациентов, получавших имипенем, и у 1,4% -меропенем [100]. Наиболее частыми НЯ, зарегистрированными не менее чем у 1% пациентов при назначении имипенема, меропенема и дорипенема были флебит, диарея, тошнота, рвота, сыпь [17, 31, 69, 72, 83, 92]. Применение имипенема и меропенема может вызывать увеличение уровней креатинина и мочевины (<1% пациентов), увеличение числа тромбоцитов и эозинофилия (<2% пациентов), различий между обоими препаратами не установлено. По данным анализа 6-ти исследований III фазы, дорипенем показал хорошую переносимость [84]. Редко выявлялись повышение печеночных трансаминаз, кожный зуд и грибковые инфекции. Причиной отмены дорипенема в этих исследованиях послужили тошнота (0,2%), грибковая инфекция влагалища (0,1%) и сыпь (0,1%) [17, 82, 83]. В отличие от меропенема, и дорипенема, имипенем не показан при инфекциях ЦНС, в связи с риском развития судорог. Частота развития судорог по данным различных клинических исследований составляет 1,4% при применении имипенема,0,5% при применении меропенема и 0,2% при применении дорипенема [101]. При назначении имипенема важно учитывать наличие или отсутствие почечной недостаточности. Так риск развития судорог напрямую коррелирует со

степенью почечной недостаточности. При коррекции дозы судороги возникают не более, чем в 1% случаев. Выявление у больного всех возможных факторов, предрасполагающих к развитию судорог - нарушение функции почек, судороги в анамнезе, метаболические нарушения, гипоксия, а также рациональное дозирование карбапенемов позволяют снизить риск развития судорог [29].

1.3. Место карбапенемов в лечении НП

Было показано, что.уровень летальности зависит от выбора стартового антибактериального режима и времени начала антибактериальной терапии (АБТ) [46, 63]. Результаты исследований послужили основанием для включения в международные и национальные клинические руководства по лечению НП и других тяжелых инфекциях рекомендаций о незамедлительном назначении АБТ после установления диагноза инфекции или даже при подозрении на ее наличие [11]. Неадекватная АБТ является наиболее значимым фактором риска смертности. Результаты многих КИ доказали, что назначение неадекватной стартовой терапии приводит к достоверному повышению смертности пациентов с тяжелыми инфекциями (в том числе НП) в 1,5-3 раза [11,81]. Адекватная эмпирическая антибактериальная терапия является необходимым условием, приводящим к снижению смертности, сокращению продолжительности лечения в ОРИТ и в стационаре, и, соответственно, затрат, связанных с лечением, она должна быть начата в максимально ранние сроки после подтверждения диагноза НП и получения материала (мокрота, БАЛ, кровь и др.) для микробиологического исследования (уровень доказательности А) [12, 70, 77].

Для выбора стартовой АБТ имеет значение наличие факторов риска полирезистентных возбудителей (ПРВ): высокие уровни локальной устойчивости возбудителей (в данном ЛПУ или отделении), развитие НП через 5 и более дней от начала госпитализации, прием иммуносупрессоров

и/или наличие у пациента иммуннодепрессивного состояния, прием антибиотиков за последние 90 дней, стационарное лечение более 2 дней за последние 90 дней, нахождение в доме престарелых, инфузионная терапия в домашних условиях, хронический диализ за последние 30 дней, наличие члена семьи с заболеваниями, вызванными ПРВ [20, 77].

Антибактериальная терапия НП включает раннюю и адекватную эмпирическую терапию в адекватных дозах и длительности и де-эскалацию, основанную на результатах посева и ответа на терапию (правило 4D: drug, dose, duration, de-escalation) [12,46, 70, 77]. При выборе эмпирической АБТ широкого спектра необходимо учитывать наличие у пациента факторов риска полирезистентной м/ф и локальные данные по резистентности [64].

Этиологическая структура ранней НП и/или без факторов риска ПРВ близка к таковой при внебольничной пневмонии, поэтому рекомендовано назначение АБП без антисинегнойной и анти-MRSA активности: антистрептококковые цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), или фторхинолоны (офлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин), или пиперациллин/тазобактам, или карбапенем без антисинегнойной активности — эртапенем.

Наиболее частые возбудители поздней НП и/или при наличии факторов риска ПРВ - Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae (продуцирующие ß-лактамазы расширенного спектра - БЛРС+ или AmpCß-лактамазы), Acinetobacter spp., MRSÄ). Предполагаемые режимы антибактериальной терапии должны обладать антисинегнойной и антистафилококковой активностью, а также действовать на штаммы энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра: цефалоспорины с антисинегнойной активностью (цефтазидим или цефепим), антисинегнойные карбапенемы (меропенем, имипенем, дорипенем), или антисинегнойный в-лактам+ингибитор в-лактамаз (пиперациллин/тазобактам). До получения результатов посевов к терапии может быть добавлен фторхинолон (ципрофлоксацин или левофлоксацин) или аминогликозид для

дополнительной активности против устойчивых Грам-отрицательных бактерий. Если предполагается наличие БЛРС+ или АтрС-лактамаз-продуцентов (К. pneumoniae, Р. aeruginosa, Acinetobacter spp. или Enterobacter spp.) , препаратами выбора должны быть карбапенемы. Если есть риск MRSA необходимо добавить ванкомицин или линезолид. Назначение антисинегнойных карбапенемов (меропенем, дорипенем или имипенем) в качестве стартовой терапии в сочетании с препаратами, активными против MRSA (линезолид, ванкомицин), оправдано в тяжёлых случаях НПивл, у больных, находящихся в критическом состоянии в результате развития полиорганной недостаточности или септического шока[12,20,23,26,56]. Вопрос о длительности АБТ при НП до сих пор дискутируется. В большинстве руководств рекомендуемая длительность АБТ составляет 14-21 дней, однако в последние годы данные исследований показывали, что более короткие курсы АБТ (7-10 дней) клинически и фармакоэкономически эффективнее, кроме того меньше риск развития резистентности к АБ. Тем не менее, при выявлении Acinetobacter spp., Р.aeruginosa рекомендованы длительные курсы АБТ [12,73,77].

1.4. Сравнительные исследования эффективности различных

карбапенемов в лечении НП 1.4.1. Бактериологическая эффективность карбапенемов

Современные практические рекомендации по лечению НП предлагают использование любого из антисинегнойных карбапенемов, подразумевая их одинаковую клиническую эффективность. В то же время исследования антимикробной активности карбапенемов in vitro отчетливо показывают различия между препаратами[15]. Карбапенемы активны в отношении Грам-отрицательных, Грам-положительных и анаэробных бактерий. В целом, имипенем проявляет большую активность invitro против чувствительных штаммов Грам-положительных бактерий, тогда как меропенем демонстрирует большую активность против Грам-отрицательных бактерий.

Эти различия проявляются в связи с большей связывающей способностью меропенема к пенициллин-связывающим белкам [60, 93, 94]. Имипенем и меропенем проявляют активность в отношении неферментирующих Грам-отрицательных бактерий, включая P.aeruginosa и Acinetobacter spp. Также они активы против АшрС ß-лактамаз, таких как Enterobacter spp., и БЛРС-продуцентов. Несмотря на то, что карбапенемы активны в отношении очень большого числа бактерий, они мало активны в отношении MRSA, Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia и металло-Р-лактамаз-продуцирующих Грам-отрицательных микроорганизмов[64].

В отношении Enterobacteriaceae природная активность меропенема наиболее высокая (меропенем > дорипенем » имипенем), в отношении Р. aeruginosa имеется небольшое преимущество дорипенема (дорипенем > меропенем » имипенем) [15]. Активность дорипенема против Грам-положительных кокков одинакова или незначительно выше, чем у меропенема. Дорипенем показал такую же или слегка большую активность в отношении грам-отрицательных бактерий, чем меропенем, и в 2-4 раза активнее имипенема, включая неферментирующие Грам-отрицательные бактерии, такие как P.aeruginosa[59]. По данным нескольких исследований, дорипенем был активен в отношении 11 из 49 карбапенем-резистентных штаммов P.aeruginosa (МПК> 16 мкг/мл у имипенема или меропенема) [45, 53-55]. Также Дорипенем показал активность в отношении 5 из 24 карбапенем-резистентных штаммов Acinetobacter spp при уровне МПК < 4 -8 мкг/мл. Дорипенем демонстрирует бактерицидную активность в отношении большинства патогенов и стабильность против большого числа ß-лактамаз, включая БЛРС и АшрС ß-лактамазы. В концентрации <4 мкг/мл дорипенем подавляет более 99,7% энтеробактерий, продуцирующих БЛРС и АшрС ферменты [36, 41, 42, 80]. Как и имипенем, дорипенем обладает постантибиотическим эффектом в отношении P.aeruginosa. Также в исследованиях invitro было показано, что дорипенем по сравнению с меропенемом и имипенемом имеет самый низкий потенциал к появлению

устойчивых мутаитных штаммов P.cieruginosa [27, 76, 87]. Развитие отсроченной устойчивости к дорипенему описано при комбинации дорипенема и аминогликозида. В этом исследовании, при монотерапии дорипенемом в течение 7 дней, для 3-х штаммов Р.aeruginosa МПК дорипенема увеличилась более чем в 8 раз, для 1 штамма - в 2 раза, и для 2-х штаммов - МПК осталась на начальном уровне. Однако при добавлении гентамицина - для 3 штаммов МПК осталась на начальном уровне, и для других 3 штаммов МПК увеличилась от 2 до 4 раз[47].

Таблица 2. Сравнение МПК для имипенема, меропенема и дорипенема (мкг/мл)

Возбудитель Имипенем Меропенем Дорипенем

МПК МПК90 МПК МПК90 МПК МПК90

MSSA <=0,5 -4 <=0,5 0,0164,0 0,12 <0.008 -4 0.06

K.pneumoniae (БИРС -) 0.12-1 1 <=0,015-1,12 0.06 0,030,25 0,12

K.pneumoniae (БЛРС +) 0,06-1 1 <=0,015-0,12 0,06 0,0150,25 0,12

Escherichia coli (БЛРС-) 0,06-0,5 0,5 <=0,015-0,03 <=0,015 <=0,015-0,06 0,03

Acinetobacter spp <=0,5-<8 2 <=0,016->16 8 0,016->16 4

Pseudomonas aeruginosa <=0,5->8 >8 0,016->16 >16 0,03->16 8

В исследовании Kaniga К. и соавторов, 2010г., были проанализированы данные 6 многонациональных клинических исследований III фазы по

применению карбапенемов при инфекциях вызванных ципрофлоксацин-резистентными энтеробактериями (ЦИПРЭ) и БЛРС-продуцирущими энтеробактериями (Escherichia coli, Klebsiella spp.)- Целью исследования было выявить влияние региона, типа заболевания на активность дорипенема и других карбапенемов in vitro, а также оценить клиническую и микробиологическую эффективность дорипенема и других карбапенемов при различных заболеваний (осложненная интраабдоминальная инфекция, осложненная инфекция мочевыводящих путей, нозокомиальная пневмония). Из 1830 выделенных штаммов энтеробактерий 88 (4,8%) были БЛРС«+» и 238 (13%) были ЦИПРЭ. Более часто БЛРС-продуцирующие штаммы энтеробактерий встречались в Европе (7,8%), ЦИПРЭ чаще наблюдались в Южной Америке (15,9%), и Европе (14,4%). БЛРС-продуценты чаще встречались при НП (12,9%). ЦИПРЭ более часто наблюдались при мочевых инфекциях (18,3%) и НП (14,9%). Карбапенемы оказались более активными против БЛРС-продуцирующих и ЦИПР-энтеробактерий, чем другие классы антибиотиков. Наиболее активными среди карбапенемов оказались меропенем и дорипенем. Дорипенем имел более низкую МПК для ЦИГТР энтеробактерий (0,5 мкг/мл) и БЛРС энтеробактерий (0,25 мкг/мл). Дорипенем и препараты сравнения были высоко клинически эффективны при инфекциях вызванных энтеробактериями, независимо от их БЛРС статуса. Не было выявлено статистически значимых различий в клинической эффективности дорипенема и других препаратов: Средний уровень выздоровления был одинаков для дорипенема и контроля (82%/82%), при наличии БЛРС-продуцентово - 73% vs72% и ЦИПРЭ - 68% vs52%. [58]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Штейнберг, Людмила Львовна, 2014 год

Список литературы

1 Андреева И.В., О.У.Стецюк. Дорипенем- новый карбапенем на фармацевтическом рынке России. Фарматека №20 - 2008.

2 Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахина В.К., Петрова В.И. Клиническая фармакология: национальное руководство . - М.: ГЭОТМР-Медиа, 2009. С 305-315

3 Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., Белоусов Д.Ю. Фармакоэкономический анализ применения дорипенема в терапии вентилятор-ассоциированной пневмонии в сравнении с меропенемом и имипенемом. Качественная клиническая практика, №3, 2008, - с. 8589

4 Богомолова Н.С., Большаков Л.В., С. М. Кузнецова, Т. Д. Орешкина Неферментирующие грамотрицательные бактерии: частота выделения и чувствительность к антибиотикам. Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского РАМН, Москва. Анестезиология и реаниматология №3, 2010.

5 Галкин Д.В. Карбапенемы через 20 лет после открытия: современные микробиологические и клинические аспекты. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. Том 9, №2, 2007.

6 Гельфанд Б.Р., Белоцерковский Б.З., Проценко Д.Н., Руднов В.А., Яковлев С.В., Еремин С.Р., Сидоренко С.В., Белобородов В.Б., Ефименко Н.А., Романовский Ю.Я., Ярошецкий А.И. Нозокомиальная пневмония в хирургии. Методические рекомендации. Consilium medicum. Инфекции и антимикробная терапия. Том 05/N6/2003

7 Гончаров В.Б., Руднов В.А., Черкасов Г. В.и соавт. Результаты внедрения концепции инфекционной безопасности в ОРИТ нейрохирургического профиля. Интенсивная терапия 2007; 4: 3-7.

8 Иванов Д.В., Бунятян Н.Д., Утешев Д.Б., Корсун JI.B. Особенности антибиотикочувствтельности важнейших грамотрицательных возбудителей нозокомиальных инфекций. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2009. № 2. С. 26-29

9 Иванов Д.В., Егоров A.M. Распространение и механизмы резистентности микроорганизмов продуцирующих бета-лактамазы, фенотипирование потенциальных продуцентов АМРС-бета-лактамаз семейства Enterobacteriaceae и молекулярные механизмы устойчивости к бета-лактамным антибиотикам штаммов Enterobacter cloacae, выделенных при внутрибольничных инфекциях. Биомедицинская химия. 2009. Т. 55. № 1. С. 50-60.

10 Решедько Г.К., Рябкова Е.Л., Козлов P.C.. Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии. КМАХ; Том 10(2): 93-188; 2008

11 Стецюк О.У., Андреева И.В.. Современные принципы антибактериальной терапии тяжелых и жизнеугрожающих бактериальных инфекций. Фарматека, №4, 2008.

12 Чучалин А.Г., Гельфанд Б.Р. и соавт. Нозокомиальная пневмония у взрослых. Национальные рекомендации. 2009 г.

13 Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Крысанов И.С. Фармакоэкономический анализ стартовых эмпирических режимов антибактериальной терапии тяжелых нозокомиальных инфекций в отделении реанимации и интенсивной терапии. Русский медицинский журнал, 2006. 14(21): 1505-11.

14 Яковлев В.П., Яковлев C.B. Рациональная антимикробная фармакотерапия. Руководство для практикующих врачей. М.:Литтера, 2003

15 Яковлев С.В. Нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами: как с ними бороться? Consilium Medicum Том 10/№1/2008/Антимикробная терапия

16 Яковлев С.В., Белобородов В. Б., Сидоренко С. В., Яковлев В. П. и соавт. Многоцентровое исследование сравнительной эффективности меропенема и комбинированных режимов эмпирической антибактериальной терапии при тяжелых нозокомиальных инфекциях: результаты клинического и фармакоэкономического анализа. Антибиотики и химиотерапия, 2006: Том 51, №7; 15-27.

17 Alvarez-Lerma F, Santiago Grau, Olivia Ferrandez, Characteristics of doripenem: a new broad-spectrum antibiotic. Drug Design, Development and Therapy, 2009:3; 173-190.

18 Alvarez-Lerma F, Santos FM, De Castro J, et al. Efficacy of meropenem as monotherapy in the treatment of ventilator-associated pneumonia. J Chemother 2001 ; 13(1): 70 -81

19 Amin A. Clinical and economic consequences of ventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis., 2009, Aug 15;49 Suppl 1:36-43

20 Arnold A., Brouse S.D., William D. Pitcher and Ronald G. Hall II. Empiric Therapy for Gram-Negative Pathogens in Nosocomial and Health Care-Associated Pneumonia: Starting With the End in Mind. J Intensive Care Med, 2010; 25:259

21 Baldwin CM, Lyseng-Williamson KA, Keam SJ. Meropenem: a review of its use in the treatment of serious bacterial infections. Drugs, 2008;68(6):803-838

22 Bax RP, Bastain W, Featherstone A, et.al. The pharmacokinetics of meropenem in volunteers. J Antimicrob Chemother 1989 sep; 24 Suppl.: 311-20.

23 Bazan JA, Martin SI, Kaye KM. Newer beta-lactam antibiotics: doripenem, ceftobiprole, ceftaroline, and cefepime. Med Clin North Am. 2011 Jul;95(4):743-60

24 Berman SJ, Fogarty CM, Fabian T, et al. Meropenem monotherapy for the treatment of hospital-acquired pneumonia: results of a multicenter trial. J Chemother 2004 ; 16 (4): 362 -71 .

25 Bhavani SM, Hammel JP, Cirincione BB. Use of pharmacokinetic/pharmacodynamic target attainment analyses to support phase 2 and 3 dosing strateges for doripenem. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49(9):3944-7

26 Bodmann KF. Current guidelines for the treatment of severe pneumonia and sepsis. J Chemotherapy 2005 ; 51 : 227 -33

27 Bretonniere C, Jacqueline C, Caillon J, Guitton C, Desessard C, Le Mabecque V, Miegeville AF, Villers D, Potel G, Boutoille D. Evaluation of doripenem in an experimental model of resistant Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2012 Mar;67(3):780-1.

28 Burgess DS, Frei CR. Comparison of beta-lactam regimens for the treatment of Gram negative pulmonary infections in the intensive care unit based on pharmacokinetics/pharmacodynamics. J Antimicrob Chemother 2005 ; 56 (5): 893 -8

29 Calandra G.B. Wang C., et al. the safety profile of imipenem/cilastatin: worldwide clinical experience based on 3470 patients. J. Antimicrob Chemother 1986; 18:193-202.

30 Castanheira M, Jones RN, Livermore DM. Antimicrobial activities of doripenem and other carbapenems against Pseudomonas aeruginosa, other nonfermentative bacilli, and Aeromonas spp. J Diagn Microbiol Infect Dis. 2009 Apr;63(4):426-33.

31 Chastre J, Wunderink R, Prokocimer P, Lee M, Kaniga K, Friedland I. Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem versus imipenem in ventilator-associated pneumonia: a multicenter, randomized study. Crit Care Med. 2008;36(4): 1089-1096.

32 Colardyn F, Faulkner KL. Intravenous meropenem versus imipenem/cilastatin in the treatment of serious bacterial infections in hospitalized patients. J Antimicrob Chemother 1996 ; 38 : 523 -37

33 Craig W. Basic pharmacodinamics of antibacterials with clinical applications to the use of beta-lactams, glicopeptide and linezolid. Infect Dis Clin N Am 2003; 17; 479-501

34 Craig W. Pharmacodinamic/pharmacokinetic parameters: rationale for antibacterial dosing in mice and men. Clin Infect Dis 1998;26;1-12

35 Craven D.E., Epidemiology of ventilator-associated pneumonia. Chest, 2000; Apr; 117(4 Suppl 2)

36 Dedhia HV, McKnight R. Doripenem: position in clinical practice. .Expert Rev Anti Infect Ther. 2009 Jun;7(5):507-14

37 Dwivedi M, Mishra A, Azim A, Singh RK, Baronia AK, Prasad KN, Dhole TN, Dwivedi UN. Ventilator-associated pneumonia caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae carrying multiple metallo-beta-lactamase genes. Indian J Pathol Microbiol. 2009 Jul-Sep;52(3):339-42.

38 Edwards S.J., Emmas C.E., and Campbell H.E. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infections. Curr Med Res Opin 2005; 21:785-94.

39 El Solh AA, Alhajhusain A. Update on the treatment of Pseudomonas aeruginosa pneumonia. J Antimicrob Chemother. 2009 Aug;64(2):229-38.

40 Fink MP, Snydman DR, Niederman MS, et al. Treatment of severe pneumonia in hospitalized patients: results of a multicenter, randomized, double-blind trial comparing intravenous ciprofl oxacin with imipenem-cilastatin. Antimicrob Agents Chemother 1994 ; 38 (3): 547 -57

41 Fritsche TR, Sader FIS, Strabala PA,Jones RA. Activity of doripenem tested against an international collection of ESBL- and AmpC-producing Enterobacteriaceae. Proceedings of the 46th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, USA; 2006

42 Fritsche TR, Stilwell MG, Jones RN. Antimicrobial activity of doripenem (S-4661): a global surveillance report (2003). Clin Microbiol Infect Dis 2005 ; 11 : 974 -84

43 Galal AM, Gul W, Noreddin AM, Slade D. An update on the synthesis and antibacterial effects of carbapenems. Recent Pat Antiinfect Drug Discov. 2010 Jan l;5(l):23-43

44 Garau J, Blanquer J, Cobo L, et al. Prospective, randomized, multicentre study of meropenem versus imipenem/cilastatin as empiric monotherapy in severe nosocomial infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997 ; 16 : 789 -96.

45 Giamarellou H, Poulakou G. Multidrug-resistant Gram-negative infections: what are the treatment options? Drugs. 2009 Oct 1;69( 14): 1879-901

46 Hoffken G, Niederman MS. Nosocomial pneumonia: the importance of a de-escalating strategy for antibiotic treatment of pneumonia in the ICU. Chest 2002; 122:2183 -96

47 Huynh HK, Biedenbach DJ, Jones RN. Delayed resistance selection for doripenem when passaging Pseudomonas aeruginosa isolates with doripenem plus an aminoglycoside. Diagn Microbiol Infect Dis 2006 ; 55 (3): 241 -3

48 Jaccard C, Troillet N, Harbarth S, et al. Prospective randomized comparison of imipenem-cilastatin and pipercillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother 1998 ; 42 (11): 2966 -72

49 Jacoby GA, Munoz-Price L. The new beta-lactamases. N Engl J Med 2005

; 352: 380 -91

50 Jarvis WR. Selected aspects of the socioeconomic impact of nosocomial infections: morbidity, mortality, cost, and prevention. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17(8): 552 -7

51 Jaspers C, Kieft H, Speelberg B, et al. Meropenem versus cefuroxime plus gentamicin for treatment for serious infections in elderly patients. Antimicrob Agents Chemother 1998 ; 42 : 1233 -8.

52 Jenkins SG, Fisher AC, Peterson JA, Nicholson SC, Kaniga K. Metaanalysis of doripenem vs comparators in patients with pseudomonas infections enrolled in four phase III efficacy and safety clinical trials. Curr Med Res Opin. 2009 Dec;25(12):3029-36.

53 Jones RN, Huynh HK, Biedenbach DJ. Activities of doripenem (S-4661) against drug-resistant clinical pathogens. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48 (8): 3136-40]

54 Jones RN, Huynh HK, Biedenbach, et al.Doripenem (S-4661), a novel carbapenem: comparative activity against contemporary pathogens including bactericidal action and preliminary in vitro methods evaluations. J Antimicrob Chemother 2004 ; 54 : 144 -54

55 Jones RN, Sader HS, Fritsche TR. Comparative activity of doripenem and three other carbapenems tested against Gram-negative bacilli with various b -lactamase resistance mechanisms. Diagn Microbiol Infect Dis 2005 ; 52 : 71

56 Joseph J., Rodvold K.A. The role of carbapenems in the treatment of severe nosocomial respiratory tract infections. Expert Opin. Pharmacother. 2008; 9(4):561-575

57 Joshi M, Metzler M, Mccarthy M, et al. Comparision of pipercillin/tazobactam and imipenem/cilastatin, both in combination with tobramycin, administered every 6 h for treatment of nosocomial pneumonia. Respir Med 2006 ; 100 : 1154 -565

58 Kaniga K, Flamm R, Tong SY, Lee M, Friedland I, Redman R. Worldwide experience with the use of doripenem against extended-spectrum-beta-lactamase-producing and ciprofloxacin-resistant Enterobacteriaceae: analysis of six phase 3 clinical studies. J Antimicrob Agents Chemother. 2010 May; 54(5):2119-24.

59 Keam SJ. Doripenem: a review of its use in the treatment of bacterial infections. J Drugs. 2008;68(14):2021-57

60 Kitzis MD, Acar JF, Gutmann L.Antibacterial activity of meropenem against Gram negative bacteria with a permeability defect against staphylococci. J Antimicrob Chemother 1989 ; 24 (Suppl A): 125S -132S

61 Köhler T, Michea-Hamzehpour M, Epp SF, Pechere JC. Carbapenem activities against Pseudomonas aeruginosa: respective contributions of OprD and effl ux systems. J Anitmicrob Agents Chemother 1999 ; 43 (2): 424 -7

62 Kollef M.H.et al. A randomized trial of 7-day doripenem versus 10-day imipenem-cilastatin for ventilator-associated pneumonia. J. Critical Care, 2012, 16:R218

63 Kollef MH, Sherman G, Ward S, Fräser VJ. Inadequate antimicrobial treatment of infection: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. J Chest 1999 ; 115 : 462 -74

64 Kollef MH. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. J Respir Care 2004;49(12):1530 -1541

65 Kongnakorn T, Mwamburi M, Merchant S, Akhras K, Caro JJ, Nathwani D. Economic evaluation of doripenem for the treatment of nosocomial pneumonia in the US: discrete event simulation. J Curr Med Res Opin. 2010 Jan;26(l): 17-24.

66 Krueger WA Bulitta J Kinzig-Schippers M et al. Evaluation of Monte Carlo simulation of the pharmacokinetics of two doses of meropenem administrated intermittently or as a continuous infusion in healthy volunteers. J Antimicrob Aents Chemother 2005; 49(5): 1881-9

67 Kuti JL, Dandekar PK, Nightingale CH. Use of Monte Carlo simulation to design an optimized pharmacodinamic dosing strategy for meropenem. J Clin Pharmacol 2003; 43; 1116-23

68 Lomaestro BM, Drussano GL. Pharmacodynamic evaluation of extending the administration time of meropenem using a Monte Carlo simulation. J Antimicrob Agents Chemother 2005; 49 (1): 461-3

69 Lucasti C, Jasovich A, Umeh O, Jiang J, Kaniga K, Friedland I. Efficacy and tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with complicated intra-abdominal infection: a phase III, prospective, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study. J Clin Ther. 2008 May;30(5):868-83.

70 Masterton R.G. et al., Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: report of the working party on hospital-acquired pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother, 2008

71 McGarry LJ, Merchant S, Nathwani D, Pawar V, Delong K, Thompson D, Akhras K, Ingham M, Weinstein MC. Economic assessment of doripenem versus imipenem in the treatment of ventilator-associated pneumonia. J Med Econ. 2010 Mar; 13(1): 142

72 Merchant S, Gast C, Nathwani D, Lee M, Quintana A, Ketter N, Friedland I, Ingham M. Hospital resource utilization with doripenem versus imipenem in the treatment of ventilator-associated pneumonia. J Clin Ther. 2008 Apr;30(4):717-33.

73 Meyer E, Buttler J, Schneider C, Strehl E, Schroeren-Boersch B, Gastmeier P, Ruden H, Zentner J, Daschner FD, Schwab F. Modified guidelines impact on antibiotic use and costs: duration of treatment for pneumonia in a neurosurgical ICU is reduced. J Antimicrob Chemother. 2007 Jun; 59(6): 1148-54.

74 Michalopoulos A, Falagas ME. Treatment of Acinetobacter infections. Expert Opin Pharmacother. 2010 Apr;ll(5):779-88

75 Mouton YJ, Beuscart C; Meropenem Study Group. Empirical monotherapy with meropenem in serious bacterial infections. J Antimicrob Chemother 1995 ; 36 (Suppl A): 145 -56

76 Mushtaq S, Ge Y, Livermore DM. Doripenem versus Pseudomonas aeruginosa in vitro: activity against characterized isolates, mutants, and transconjugants and resistance selection potential. Antimicrob Agents Chemother 2004 ; 48 (8): 3086 -92.

77 Niederman M.S., Craven D.E. et al. American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005 ; 171 : 388 -416

78 Nordmann P, Picazo JJ, Mutters R, Korten V, Quintana A, Laeuffer JM, Seak JC, Flamm RK, Morrissey I; Comparative activity of carbapenem testing: the COMPACT study. J Antimicrob Chemother. 03/2011

79 Poirel L, Nordmann P. Carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii: mechanisms and epidemiology. J Clin Microbiol Infect 2006 ; 12 (9): 826 -36

80 Ramphal R, Ambrose PG. Extended-spectrum beta-lactamases and clinical outcomes: current data. J Clin Infect Dis. 2006 Apr 15;42 Suppl 4:S 164-72

81 Ramphal R. Importance of adequate initial antimicrobial therapy. J Chemotherapy. 2005 Jul;51(4):171-6

82 Raritan NJ. Doribax [package insert]. Ortho-NcNeil Pharmaceutical Inc; 2007

83 Rea-Neto A, Niederman M, Lobo SM, et al. Efficacy and safety of doripenem versus piperacillin/tazobactam in nosocomial pneumonia: a randomized, open-label, multicenter study. J Curr Med Res Opin. 2008;24(7):2113-2126.

84 Redman R, File TM. Safety of intravenous infusion of doripenem. J. Clin Infect Dis. 2009 Aug 15;49 Suppl 1 :S28-35

85 Rhomberg PR, Jones RN, Sader HS; Mystic Programme (US) Study Group. Results from the Meropenem YearlySusceptibility Test Information Collection (MYSTIC) Programme: report of the 2001 data from 15 United Statesmedical centres. Int J Antimicrob Agents 2004 ; 23 : 52 -9

86 Rhomberga P.R., Ronald N. Jonesab Summary trends for the Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection Program: a 10-year experience in the United States (1999-2008). J Diagn Microbiol and Infect Disease. Vol.65, Issue4, p.414-426

87 Sakyo S, Tomita H, Tanimoto K, et al. Potency of carbapenems for the prevention of carbapenem-resistant mutants of Pseudomonas aeruginosa: the high potency of a new carbapenem doripenem. J Antibiot 2006 ; 59 (4): 220 -8

88 Santos SS, Machado FR, Kiffer CR, Barone AA. Treatment of nosocomial pneumonia: an experience with meropenem. Braz J Infect Dis2001 ; 5 (3): 124 -9

89 Schmitt DV, Leitner E, Welte T, Lode H. Piperacillin/tazobactam vs imipenem/cilastatin in the treatment of nosocomial pneumonia—a double blind prospective multicentre study. J Infection 2006 Jun;34(3): 127-34.

90 Shore KP, Roberts SA, Paviour SD, et al. Antimicrobial susceptibility of anaerobic bacteria in New Zealand: 1999-2003 J Antimicrob Chemother 2006 May; 57 (5): 992-8

91 Seiger B, Berman SJ, Geckler R, Farkas S. Empiric treatment of hospital-acquired lower respiratory tract infections with meropenem or ceftazidime with tobramycin: a randomized study. Crit Care Med 1997 ; 25 (10): 1663 -70

92 Solomkin J., Umeh O., Jiang J., Doripenem versus Imipenem for the treatment of complicated intraabdominal infections. In programm and abstracts of the 47thICAAC; American society for microbiology.

93 Sumita Y, Fukasawa M, Okuda T. Affi nities of SM-7338 for penicillin binding protein and its release from these proteins in Staphylococcus aureus. J Antimicrob Agents Chemother 1990 ; 34 (3): 484 -6

94 Sumita Y, Fuksawa M, Okuda T. Comparison of two carbapenems, SM-7338 and imipenem: affinities for penicillin binding protein and morphological changes. J Antibiot (Tokyo) 1990 ; 43 (3): 314 -20

95 Sun HK, Kuti JL, Nicolau DP. Pharmacodynamics of antimicrobials for the empirical treatment of nosocomial pneumonia: a report from the OPTAMA Program. Crit Care Med. 2005 Oct;33(10):2222-7

96 Torres A, Bauer TT, Leon-Gill C, et al. Treatment of severe nosocomial pneumonia: a prospective randomized comparison of intravenous ciprofloxacin with imipenem/cilastatin. J. Thorax 2000 ; 55 : 1033 -9

97 Vitkauskiene A, Skrodeniene E, Dambrauskiene A, Baksyte G, Macas A, Sakalauskas R. Characteristics of carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa strains in patients with ventilator-associated pneumonia in intensive care units. Medicina (Kaunas). 2011;47(12):652-6.

98 West M, Boulanger B, Fogarty C, et al. Levofloxacin compared with imipenem/cilastatin followed by ciprofloxacin in adult patients with nosocomial pneumonia: a multicenter, prospective, randomized, open-

label study. J Clin Ther 2003 ; 23 (2): 485 -505

99 Zanetti G, Bally F, Greub G, et al. Cefepime versus imipenem-cilastatin for treatment of nosocomial pneumonia in intensive care unit patients; a multicenter, evaluator-blind, prospective, randomized study. J Antimicrob Agents Chemother 2003 ; 47 (11): 3442 -7

100 Zhanel G.G., Simor A.E., Vercagine L. et al. Imipenem and Meropenem comparision of in vitro activity, pharmacokinetics, clinical trials and adverse effects. Can J Inf Dis 1998; 9: 215-28.

101 Zhanel GG, Ketter N, Rubinstein E, Friedland I, Redman R. Overview of seizure-inducing potential of doripenem. J Drug Saf. 2009;32(9):709-16.

102 Zilberberg MD, Mody SH, Chen J, Shorr AF. Cost-effectiveness model of empiric doripenem compared with imipenem-cilastatin in ventilator-associatedpneumonia. J Surg Infect (Larchmt). 2010 0ct;ll(5):409-17.

Приложение 1. Шкала клинической оценки инфекции лёгких (СР18)

Показатель Число баллов

Температура

> 36,5 С или < 38,4 С 0

>38,5 С или <38,9 С 1

> 39,0 С или < 36,0 С 2

Число лейкоцитов крови (в ммЗ)

>4000 или< 11000 0

<4000 или > 11000 1 + 1 (при наличии юных форм > 50%)

Трахеальный секрет

Отсутствие трахеального секрета 0

Наличие негнойного трахеального секрета 1

Наличие гнойного трахеального секрета 2

Оксигенация (Ра02/ГЮ2, мм рт. ст.)

> 240 или отсутствии ОРДС (диагноз ОРДС ставится при соотношении Ра02Яп02 < 200 или при давлении заклинивания в лёгочной артерии <18 мм рт. ст. и наличии двусторонних очагов инфильтрации) 0

< 240 и наличие ОРДС 2

Приложение 1 (продолжение)

Рентгенография органов грудной клетки

Отсутствие инфильтратов 0

Очаговый инфильтрат 1

Диффузный инфильтрат 2

Прогрессирование процесса в лёгких

Отсутствие рентгенографического прогрессирования 0

Рентгенографическое прогрессирование (после исключения ОРДС и застойной сердечной недостаточности) 2

Культуральное исследование трахеального аспирата

Малое количество патогенных (преобладающих) бактерий или отсутствие роста 0

Умеренное или значительное количество патогенных (преобладающих) бактерий 1 + 1 (при наличии аналогичных бактерий при окраске по Граму)

Общая сумма