Клинико-морфологические и молекулярно-генетические предикторы рецидивирования люминального HER2-негативного рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Торосян Маргарита Хачатуровна

• Торосян Маргарита Хачатуровна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Торосян Маргарита Хачатуровна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ, КРИТЕРИЯХ ПРОГНОЗА И АДЪЮВАНТНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.1 Проблема оценки прогноза при раке молочной железы

1.2 Прогностическая и предиктивная ценность микро-РНК

1.3 Современный подход к назначению адъювантной системной

терапии при раке молочной железы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика выделенных групп женщин

2.3. Характеристика биологического подтипа рака молочной железы выделенных групп женщин

2.4. Проведенное лечение

2.5 Методы морфологического исследования

2.6 Методы иммуногистохимического исследования (определение К1-67

и гормональных рецепторов опухолевой ткани)

2.7 Методы определения микро-РНК

2.8 Методы статистического исследования

Глава 3. СОСТОЯНИЕ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ, ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ПЕРВИЧНОЙ ОПУХОЛИ У ПАЦИЕНТОК С НАЛИЧИЕМ И ОТСУТСТВИЕМ РЕЦИДИВА ЗАБОЛЕВАНИЯ

3.1 Характер морфологического типа опухолей молочной железы у пациенток с наличием и отсутствием рецидива заболевания

3.2 Иммуногистохимическая характеристика опухолей молочной

железы у пациенток с наличием и отсутствием рецидива заболевания (К1-67, эстрогеновые рецепторы, прогестероновые

рецепторы)

3.3 Анализ уровней экспрессии микро-РНК в опухолях молочной железы у пациенток с наличием и отсутствием рецидива заболевания

3.4 Прогностическая модель рецидива первично-операбельного люминального ИБК2-негативного рака молочной железы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-морфологические и молекулярно-генетические предикторы рецидивирования люминального HER2-негативного рака молочной железы»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность

Рак молочной железы (далее РМЖ) - одно из самых частых онкологических заболеваний среди женского населения во всем мире. В России в 2018 году в территориальных онкологических учреждениях состояли на учете 3762218 пациента (2017 г. - 3630567 пациентов). Совокупный показатель распространенности онкологических заболеваний составил 2562,3 на 100 тысяч населения. Наиболее распространенной формой рака среди женского населения в РФ является РМЖ, который составляет 20,9% от всех локализаций злокачественных опухолей у женщин. Отметим, что наибольший удельный вес РМЖ имеет в возрастной группе 40-49 лет и составляет около 32% [3, 6, 25, 55, 68, 84].

Что касается Ульяновской области, в 2018 году заболеваемость РМЖ на 100 тысяч женского населения составила 47,91. Стоит отметить, что данные цифры неуклонно растут. За последние 9 лет заболеваемость в Приволжском Федеральном округе (ПФО) увеличилась на 19%, в Ульяновской области - на 24,9%.

Смертность от РМЖ в Ульяновской области в 2018 году составила 15,2 на 100 тысяч женского населения, что превышает аналогичные показатели в ПФО и РФ (13,26 и 14,02, соответственно).

Учитывая высокую заболеваемость и смертность от данной патологии, особую актуальность приобретает выявление РМЖ на ранних стадиях.

В Ульяновской области в 2018 году зафиксирован 67,1% случаев РМЖ, диагностированных на 1-11 стадии процесса. По сравнению с 2008 годом (60,6% случаев) данный показатель вырос почти на 10%. Аналогичная ситуация складывается в ПФО и РФ в целом. Доля больных с I и II стадиями заболевания в 2018 г. составила 71,5% и 69,7%, соответственно.

РМЖ, диагностированный на ранних стадиях, характеризуется относительно благоприятным прогнозом и высокими показателями

безрецидивной и общей выживаемости: при I стадии показатель 5-летней выживаемости составляет 95-100%, при IV - 10-22% [17, 18, 42, 43, 85, 175].

Но не только ранняя диагностика, но и биология опухоли определяет прогноз заболевания. Именно необходимость большей стратификации прогноза заболевания, а также прогресс в исследованиях экспрессии генов при РМЖ продиктовали необходимость в разработке новой классификации РМЖ на основе биологических подтипов опухоли [24, 34, 39, 51, 77, 225, 228, 244]. К сожалению, современная молекулярно-биологическая классификация РМЖ не может в полной мере удовлетворить клиницистов. Стоит отметить, что даже среди групп ожидаемо благоприятного прогноза в ряде случаев имеет место возникновение рецидива или прогрессирования онкологического заболевания в первые 5 лет с момента постановки диагноза РМЖ. Это отчасти можно объяснить морфологической гетерогенностью опухолей даже в рамках одного биологического подтипа [19, 20, 21, 102, 220, 261, 266].

Это, в свою очередь, диктует необходимость поиска новых морфологических и генетических критериев индивидуального подхода к выбору лечебной тактики у больных РМЖ.

Степень разработанности темы исследования

К общепринятому варианту плохого прогноза среди гормонально зависимых ИБК2/пеи-негативных опухолей относят люминальный В подтип, который, в свою очередь, диагностируют при высоких значениях индекса пролиферативной активности Кь67 и/или высокой степени злокачественности опухоли (03) и низких показателях экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов [78, 143]. Данные характеристики опухоли (экспрессия ЭР и ПР, Кь67) определяются рутинно методом ИГХ. Основная сложность интерпретации заключается в отсутствии единого порогового значения для индекса пролиферации (Кь67) и требует создания отдельных стандартов для каждой лаборатории.

Многие исследователи указывают прогностическую ценность

генетических методов исследования, в частности использование таких генетических панелей как 21 gene recurrence score, the 70 gene signature, the PAM50 ROR score, the EpClin score и the Breast Cancer Index [98, 104, 111, 127, 150, 156, 170, 204, 216, 219, 242, 254, 257, 259, 260].

Однако их применение имеет свои ограничения, a само исследование зачастую невозможно из-за высокой стоимости и отсутствия технических возможностей.

Стоит отметить современные научные разработки в области генетики, касающиеся изучения роли микро-РНК в патогенезе РМЖ. Имеется ряд исследований, доказывающих неоспоримое участие различных микро-РНК в возникновении и развитии патологии молочной железы [135, 210, 251]. В большинстве своем, они основаны на определении уровня экспрессии микро-РНК в опухоли в сравнении со здоровой тканью. Однако никаких четких критериев интерпретации полученных результатов, а так же возможности использования этих знаний в планировании лечебной тактики больных РМЖ в настоящее время не существует. Что требует дальнейшей разработки данного направления.

Стандартом адъювантного системного лечения больных люминальным HER2/neu-негативным РМЖ является назначение гормонотерапии с возможностью применения цитостатиков в случае неблагоприятного прогноза развития болезни [78, 79, 86, 87, 143]. Системная химиотерапия является высокотоксичным лечением, имеющим ряд побочных эффектов, в том числе и опасных для жизни [64, 80, 82, 83, 157, 169, 173, 189, 213, 215, 218, 247, 263]. В настоящее время не существует строгих протоколов, позволяющих в ряде случаев однозначно решить вопрос о назначении адъювантной химиотерапии, что затрудняет работу врача-онколога и отражается на качестве и продолжительности жизни пациенток.

В связи с вышеизложенным, поиск новых доступных критериев прогноза в рамках наиболее проблемного биологического подтипа РМЖ -люминального HER2/neu-негативного - имеет большое значение для

практического здравоохранения и определяет цель диссертационного исследования.

Цель и задачи исследования

Цель исследования - определить клинико-морфологические и молекулярно-генетические предикторы рецидивирования у женщин с первично-операбельным люминальным НЕК2-негативным раком молочной железы.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-морфологические характеристики первичной опухоли, определяющие высокий риск рецидивирования у пациенток с первично-операбельным люминальным НЕЯ2-негативным раком молочной железы.

2. Изучить молекулярно-биологические характеристики первичной опухоли, определяющие высокий риск рецидивирования у пациенток с первично-операбельным люминальным НЕЯ2-негативным раком молочной железы.

3. Определить изменения экспрессии микро-РНК в случае возникновения рецидива заболевания у пациенток с первично-операбельным люминальным НЕЯ2-негативным раком молочной железы.

4. Установить взаимосвязь между морфологическими и молекулярно-генетическими характеристиками первичной опухоли и риском рецидива у пациенток с первично-операбельным люминальным НЕЯ2-негативным раком молочной железы.

Научная новизна исследования

• В работе впервые проведен анализ уровней экспрессии микро-РНК в опухолевых образцах пациентов без учета уровня экспрессии микро-РНК в здоровой ткани на примере люминального НЕЯ2-негативного рака молочной железы.

• В результате исследования впервые определено изменение уровней экспрессии miR-200a и miR-146b в случае прогрессирования первично-операбельного люминального HER2-негативного рака молочной железы.

• Впервые установлена взаимосвязь ряда клинико-морфологических характеристик первичной опухоли и содержания в ней miR-20а с риском прогрессирования первично-операбельного люминального HER2-негативного рака молочной железы, на основании чего создана компьютерная программа «Прогноз рецидива первично-операбельного люминального рака молочной железы без гиперэкспрессии/амплификации HER2», позволяющая предсказать наличие или отсутствие рецидива заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы

В процессе проведения исследования изучена связь ряда морфологических параметров опухоли (макроскопические характеристики, степень злокачественности G, СБЗ, НПИ, Ki-67, уровень экспрессии гормональных рецепторов) с наступлением рецидива на примере люминального HER2-негативного рака молочной железы. Изучены изменения уровней экспрессии микро-РНК (miR-21, miR- 221, miR- 222, miR-155, miR- 205, miR-20а, miR- 125b, miR- 146b, и miR- 200a) в первичной опухоли в случае прогрессирования рака молочной железы в сравнении с безрецидивными формами рака.

На основе полученных данных разработана компьютерная программа в формате Excel «Прогноз рецидива первично-операбельного люминального рака молочной железы без гиперэкспрессии/амплификации HER2», позволяющая прогнозировать течение заболевания в случае первично-операбельного люминального HER2-негативного рака молочной железы, а именно предсказывать наступление рецидива в первые 5 лет с момента постановки диагноза.

Внедрение данного метода в систему обследования женщин позволит максимально индивидуализировать лечебную тактику и в перспективе добиться улучшения показателей выживаемости, качества жизни больных раком молочной железы и снижения уровня смертности от данной онкопатологии.

Методология и методы исследования

Методология данного исследования основана на принципах доказательной медицины и заключается в изучении и систематизации данных имеющейся литературы по вопросам патогенеза, прогнозирования и терапии рака молочной железы.

На основании чего были сформулированы цель и задачи исследования, разработан план исследования.

Предметом настоящего исследования стала проблема прогнозирования рецидива первично-операбельного люминального ИБК2-негативного РМЖ.

Обьектом исследования - женщины с первично-операбельным люминальным ИБК2-негативным раком молочной железы.

Для решения поставленных задач использовался комплексный подход с применением анамнестических, клинических, гистологических, лабораторных методов исследования.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью современных компьютерных программ Statistica 7 (StatSoft Inc., США) и MedCalc (версия 15.2).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Доказано, что пациентки с первично-операбельным люминальным ИБК2-негативным раком молочной железы имеют плохие показатели 5-летней безрецидивной выживаемости при соотношении уровней экспрессии miR21 / miR155 > 200 и miR21 / miR205 > 2000, значениях miR-20a от 200 до 400 в сочетании с другими морфологическими

характеристиками опухоли, что обусловливает индивидуальный подход к выбору лечебной тактики.

2. Созданная компьютерная программа «Прогноз рецидива первично-операбельного люминального рака молочной железы без гиперэкспрессии/амплификации НЕЯ2», основанная на определении в первичной опухолевой ткани экспрессии ш1Я-20а, ш1Я-21, ш1Я-155 и ш1Я-205 в сочетании с К1-67 и размером опухоли, позволяет четко стратифицировать риск рецидива заболевания и в перспективе максимально персонифицировать адьювантную терапию.

Внедрение результатов исследования

Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам организации диагностических и лечебных мер в отношении женщин с люминальным НЕЯ2-негативным раком молочной железы внедрены в лечебно-диагностическую работу Государственного учреждения здравоохранения Областной клинический онкологический диспансера, г. Ульяновск (акт внедрения № 2007 от 23.03.2020 г.). Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре онкологии и лучевой диагностики Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ульяновский государственный университет» (акт внедрения № 74/01-04 от 25.03.2020 г.).

Степень достоверности проведенных исследований

Достоверность полученных в ходе исследования научных результатов определяется применением достаточного объема современных методов исследований с использованием критериев доказательной медицины, корректным статистическим анализом полученных результатов. Все материалы диссертационной работы достоверны и проанализированы лично автором, который принимал непосредственное участие во всех этапах

проведенного исследования. Текст диссертации также написан лично автором.

Личный вклад автора заключается в проведении ретропроспективного клинико-статистического анализа состояния 158 пациентов с первично-операбельным люминальным НЕЯ2-негативным раком молочной железы, из которых у 53 (основная группа) в ближайшие 5 лет послеоперационного периода развился рецидив опухоли, а 105 (группа сравнения) имели безрецидивный 5-летний период жизни.

Иммуногистохимические, цитологические и гистологические исследования проведены в отделениях клинических баз Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ульяновский государственный университет». Исследования микро-РНК осуществлялись на базе Института Молекулярной и Клеточной биологии Сибирского отделения Российской академии наук, г. Новосибирск.

Связь исследования с проблемным планом по онкологии

Диссертационная работа выполнена в соответствии с инициативным планом научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ульяновский государственный университет». Номер государственной регистрации темы 01201256705.

Диссертация соответствует паспорту специальности 14.01.12 -Онкология (медицинские науки). Результаты диссертации соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам: 1. Осуществление профилактики возникновения злокачественных опухолей на основе изучения факторов внешней и внутренней среды организма; 2. Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.) и 3. Разработка и

совершенствование программ скрининга и ранней диагностики - паспорта специальности.

Апробация результатов исследования

Проведение диссертационного исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований (протокол № 1 от 22.01.2020 г.).

Апробация диссертации состоялась 11.03.2020 г. на расширенном заседании кафедр онкологии и лучевой диагностики, акушерства и гинекологии, госпитальной хирургии, анестезиологии, реаниматологии, урологии, травматологии и ортопедии, общей и оперативной хирургии с топографической анатомией и курсом стоматологии, морфологии, биологии и биоэкологии, физиологии и патофизиологии, последипломного образования и семейной медицины Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Ульяновский государственный университет». Протокол № 7.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной науки и образования» (Ульяновск, 2014 г.), VIII российской научно-практической конференции с международным участием «Высшее сестринское образование в системе российского здравоохранения» (Ульяновск, 2015 г.), 51-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Год здравоохранения: перспективы развития отрасли» (Ульяновск, 2016 г.), научно-практической конференции онкологов и врачей общей лечебной сети, посвященной 70-летию онкологической службы Оренбургской области «Актуальные вопросы клинической онкологии» (Оренбург, 2016 г.), 52-й межрегиональной научно-практической медицинской конференции «Современные аспекты здравоохранения: достижения и перспективы» (Ульяновск, 2017 г.).

Публикации по теме диссертации

Опубликовано 14 работ, из них 3 - в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 1 - в библиографической базе данных Scopus. Изданы 2 учебно-методических пособия для врачей и студентов с использованием материалов диссертации.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы описания материала и методов исследования, главы результатов собственных исследований, состоящей из четырех подглав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, указателя литературы.

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами, 18 рисунками, 1 формулой. Библиографический указатель содержит 280 источников, из них 97 отечественных и 183 зарубежных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

О ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ, КРИТЕРИЯХ ПРОГНОЗА И АДЪЮВАНТНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ

ЖЕЛЕЗЫ

Онкологические заболевания - мировая проблема, которая затрагивает людей разных возрастов и социально-экономического статуса, проживающих как в развитых, так и в развивающихся странах [16, 100, 122].

По данным GLOBOCAN в 2012 г. зарегистрировано более 14 млн. новых случаев злокачественных заболеваний во всем мире и умерло 8,2 млн. онкологических больных. В 2008 г. мировой уровень онкологической заболеваемости и смертности составил 12,7 млн. и 7,6 млн. случаев, соответственно (данные представлены The International Agency for Research on Cancer (IARC) и ВОЗ и основаны на анализе 28 типов рака в 184 странах мира). Представленные данные свидетельствуют о мировой тенденции к неукоснительному росту онкологической заболеваемости и смертности [68].

РМЖ занимает второе место в мире по частоте встречаемости после рака легких и к 2013 г. составил 1,7 млн. (11,9%) случаев в структуре всей онкологической заболеваемости по данным ВОЗ за 2012г. [25].

Заболеваемость РМЖ в странах мира с 2008 г. выросла на 20%, что соответствует мировым тенденциям относительно общей онкологической заболеваемости. [33, 38].

В литературе последних лет рассматриваются факторы риска развития РМЖ, определяемые уровнем жизни населения, особенностями питания и характером сопутствующих заболеваний, многие из которых (в частности, ожирение) являются социально зависимыми [12, 28, 29, 37, 49, 163, 230].

В России РМЖ занимает первое место по частоте встречаемости среди женского населения, что составляет более 20% в структуре онкологической патологии. Темпы роста заболеваемости и смертности от данного недуга неуклонно растут, что наносит огромный экономический ущерб государству,

связанный с инвалидизацией и смертностью работоспособного населения [70].

Что касается официальных статистических данных последних лет, приведенных на сайте Федеральной службы государственной статистики, то с 2006 по 2016 гг. заболеваемость впервые выявленным раком молочной железы у женщин увеличилась с 49,5 до 68,5 на 100 тыс человек [38, 55].

Общемировая тенденция к росту заболеваемости РМЖ связана с образом жизни в индустриально развитых странах и ассоциируется с особенностями реализации репродуктивной функции, питанием и гормональными факторами, поскольку большинство РМЖ являются гормонально-зависимыми опухолями [2, 8, 9, 10, 23].

С улучшением возможностей диагностики, внедрением скрининговых программ, с чем отчасти связаны высокие цифры заболеваемости РМЖ, проблема выбора лечебной тактики не теряет своей актуальности [1, 15, 32, 44, 52, 67, 76, 108, 209, 277].

РМЖ продолжает занимать лидирующую позицию в структуре онкологической смертности среди женского населения не только в России, но и в других странах, что диктует необходимость улучшения подходов к лечению данной патологии.

1.1. Проблема оценки прогноза при раке молочной железы

Современные классические критерии прогноза течения заболевания у больных РМЖ основываются на клинико-морфологических и молекулярно-генетических параметрах [30, 41, 46, 144, 252, 253, 262, 271]. К первым относят возраст больных, стадию заболевания на момент постановки диагноза (включает в себя размер опухолевого узла, количество пораженных регионарных л/узлов, сведения об удаленных метастазах), гистологический вариант опухоли и степень ее злокачественности [22, 26, 60, 61, 93, ]. Ко вторым: сведения о рецепторном статусе, уровень маркера клеточной

пролиферации Ki-67, гиперэкспрессия/амплификация гена HER2/neu [7, 11, 27, 35, 50, 58, 109].

Каждый из перечисленных факторов в той или иной степени, несомненно, влияет на течение РМЖ, развитие естественной истории заболевания.

Так, например, женщины, заболевшие РМЖ в возрасте до 40 лет, имеют худший прогноз течения болезни, чем пациентки пожилого возраста. Данная закономерность хорошо продемонстрирована в крупном исследовании Partridge A.H. в 2016 г. [226] на примере 17000 больных РМЖ. В результате было установлено, что больные люминальным РМЖ в возрасте 40 лет и моложе, независимо от стадии заболевания, имеют низкие показатели выживаемости в сравнении с более старшими пациентками. Так же исследователи установили, что у молодых женщин чаще встречаются более агрессивные варианты РМЖ, такие как HER2-положительный и базально-подобный рак.

Влияние стадии процесса на особенности течения РМЖ так же изучено многими авторами. Так, исследователи из Великобритании приводят следующие статистические данные по общей пятилетней выживаемости больных в зависимости от стадии TNM заболевания: больные с I стадией имеют наилучшие показатели выживаемости - около 99%, пациенты со II стадией болезни - более 90%, больные с III стадией РМЖ преодолевают 5-летний порог в 60% случаев и пациенты с IV стадией заболевания живут 5 лет и более лишь в 15% случаев. Данные основаны на наблюдении за больными РМЖ с 2002 по 2006 годы [85, 200].

Необходимо отметить, что стадия заболевания складывается из нескольких параметров, таких как размер опухолевого узла, количество метастатически пораженных регионарных лимфоузлов и наличие/отсутствие отдаленных метастазов, каждый из которых, в свою очередь, коррелирует с прогнозом течения РМЖ.

Известно, что при поражении более 3 регионарных лимфатических узлов значительно повышается риск метастазирования. Так же имеются данные о прямой зависимости между размером опухоли и частотой рецидивирования РМЖ, особенно эта закономерность проявляется в случаях N0-3 [13, 45, 119, 153]. Пятилетняя выживаемость (ОПВ) в данном случае выглядит следующим образом (Таблица 1):

Таблица 1 - Общая пятилетняя выживаемость больных РМЖ в зависимости

от размера первичной опухоли при N 0-3

Размер первичной опухоли, см ОПВ, %

менее 0,5 95

0,5-0,9 94

1-1,9 87

Примечание: ОПВ-общая пятилетняя выживаемость

Что касается гистологической классификации РМЖ, данное заболевание очень гетерогенно. И каждый из вариантов по-разному коррелирует с прогнозом заболевания. Так, например, наиболее редко встречающейся и в то же время крайне агрессивной формой считается метапластический рак молочной железы. Данный гистологический вариант ассоциирован с более плохим прогнозом заболевания по сравнению с другими распространенными типами рака молочной железы. Кроме того, имеются данные, что в отличие от других видов рака молочной железы, позитивность гормональных рецепторов не улучшает прогноз при метапластическом раке молочной железы [102, 151, 250].

Помимо гистологического варианта, важной прогностической ценностью обладает такая морфологическая характеристика опухоли как степень злокачественности.

Данная закономерность на примере рака молочной железы была впервые продемонстрирована в 1991 году [31] и впоследствии была подтверждена в многочисленных независимых исследованиях [48, 57, 63, 75].

В настоящее время степень злокачественности наряду с другими параметрами используется в Ноттингемском прогностическом индексе, а также включена в алгоритм "Адъювант! Онлайн" и рекомендации Санкт-Галлена [138, 165] для определения целесообразности использования адъювантной химиотерапии.

Многочисленные независимые исследования показали, что степень злокачественности имеет прогностическую ценность, которая эквивалентна статусу регионарных лимфоузлов [32, 234] и превосходит прогностическую ценность показателей размера опухоли [154, 158]. В своем исследовании Henson и коллеги [249] оценивали показатели выживаемости на примере 22 616 случаев рака молочной железы и пришли к выводу, что данные статистические параметры не отличались в группах больных с G I, II стадией и с G I, III стадией. Авторы также обнаружили, что пациенты с опухолями низкой степени злокачественности (GI) и размерами менее 2 см имели отличный прогноз с 99% -ной 5-летней выживаемостью, даже при поражении метастазами регионарных лимфоузлов.

Эти результаты подтверждаются исследованием из группы Ноттингема, в которое вошли 2219 больных раком молочной железы с длительным сроком наблюдения [236]. В серии исследований в Ноттингеме гистологическая оценка степени злокачественности была независимым предиктором выживаемости в ER-положительных HER2-отрицательных опухолях (n = 1 077) (ЧСС = 2,13, 95% ДИ от 1,79 до 2,53; р < 0,001).

Аналогичная долгосрочная валидация была продемонстрирована при скрининге рака молочной железы в шведском исследовании Two-County, которое показало, что степень злокачественности опухоли, статус регионарных лимфоузлов и размер опухоли коррелируют с последующей выживаемостью [272].

Исследования также продемонстрировали, что степень злокачественности является независимым прогностическим фактором в определенных подгруппах рака молочной железы, включая ЕЯ-положительных пациентов, которые не получали или которые получили неоадъювантную эндокринную терапию, и пациентов с Ь^отрицательным или Ь^позитивным раком молочной железы независимо от экспрессии ЕЯ [222, 267, 274, 280].

Таким образом, многофакторный анализ в больших когортах пациентов последовательно показал, что степень злокачественности инвазивного рака молочной железы является мощным показателем рецидива заболевания и выживаемости пациентов, независимо от статуса регионарных лимфатических узлов и размера опухоли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Торосян Маргарита Хачатуровна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдураимов, А. Б. Особенности рентгенологической и ультразвуковой диагностики слизистого рака молочной железы / А.Б. Абдураимов, К.А. Лесько, С.Н. Карпова // Злокачественные опухоли. - 2016.-№4. - C. 31-34.

2. Абильтаева, А.А. Молекулярный тип рака молочной железы как прогностический фактор метастазирования (Обзор литературы) / А.А. Абильтаева, Т.А. Адылханов, А.О. Мысаев // Наука и здравоохранение. -2016. -№ 4. - С. 119-128.

3. Апсаликова, Б. А. Распространенность рака молочной железы и влияние радиационного фактора / Б. А. Апсаликова, З.А. Манамбаева, А.О. Оразбаева и др. // Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению: материалы I Национального конгресса (Москва, 19-21 мая 2016 г.). - 2016 г. - 155 с.

4. Арзуманов, A.C. Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия в комплексном лечении больных раком молочной железы с высоким риском рецидива: Автореф. дис. д-ра мед. наук. - СПб. : 2002. - 53 с.

5. Артамонова, Е.В. Практические аспекты клинического применения нового класса препаратов - ингибиторов циклинзависимых киназ: эффективность и переносимость лечения / Е.В. Артамонова // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2018. - Т. 14. - С. 52-54.

6. Айтмагамбетова, М.А. Эпидемиология рака молочной железы в Актюбинской области / М.А. Айтмагамбетова // Рак молочной железы: материалы Первого международного форума онкологов и радиологов (Москва, 23-28 сентября 2018 г.). - 2018 г. - 198 С.

7. Бабышкина, Н.Н. Роль рецептора трансформирующего фактора роста ßI типа (TGF-BRI) в прогрессировании люминального подтипа ракамолочной железы / Н. Н. Бабышкина, С. В. Вторушин, Т. А. Дронова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2017. - Т.16. - №2. - С. 27-35.

8. Балканов, А.С. Особенности метастазирования в головной мозг у пациенток с люминальным подтипом рака молочной железы / А.С. Балканов, Н.Н. Петрушкина // Альманах клинической медицины. - 2016. - С. 635-639.

9. Белоненко, Г.А. Современные аспекты диагностики и лечения дисгормональных воспалительных заболеваний молочных желез / Г.А. Белоненко, А.Г. Гринцов, А.Д. Шестопалова [и др.] // Таврический медико-биологический вестник. - Т. 20. - № 3. - С. 35-37.

10. Божок, А.А. Современные взгляды на роль овариальной супрессии в лечении пациенток с гормонозависимым раком молочной железы: новости 8АВСБ-2017 / А.А. Божок // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2018. - Т. 14. - С. 47-50.

11. Бондаренко, И.Н. Роль молекулярных подтипов опухоли в формировании персонифицированных подходов к лечению рака молочной железы / И.Н. Бондаренко, М.Х. Эльхажж, К.О. Чебанов [и др.] // Клиническая медицина. - 2016. - Т. 21. - № 2. - С. 81 - 84.

12. Бояркина, М.П. Коэффициент Гейла как фактор риска и течения рака молочной железы: связь с гормонально-метаболическими параметрами и клинико-морфологическими особенностями опухоли / М.П. Бояркина, Е.В. Цырлина, Т.Е. Прошина // Вопросы онкологии. - 2008. - Т. 54, №1. - С. 2530.

13. Бычков, М.Б. Стабилизация болезни как важный фактор оценки эффективности лечения и прогноза выживаемости онкологических больных / М.Б. Бычков, С.Г. Багрова, Т.Д. Карпенко // Российский онкологический журнал. - 2016. -Т.21 - № 1 - С. 6- 10.

14. Владимирова, Л.Ю. Монотерапия КАВ-паклитакселом у пациентов с метастатическим раком молочной железы, сопровождающимся висцеральным кризом: оценка эффективности и переносимости в клинической практике / Л.Ю. Владимирова, К.А. Новоселова, И.Л. Попова [и др.] // Медицинский совет. - 2019. - № 10. - С. 82-84.

15. Волченко, Н.Н. Цитологическая диагностика заболеваний молочной железы на материале трепанбиопсий / Н.Н. Волченко, О.В. Борисова, А.Г. Ермолаева, В.Ю. Мельникова // Новости клинической цитологии России. - 2018. - Т. 22. - № 1. - С. 30-35.

16. Воскресенский, Д.А. Клинико-морфологические особенности больных раком молочной железы с врожденной мутацией в гене СНЕК2: Автореф. дис. канд. мед. наук. - СПб. : 2008. - 24 с.

17. Гажонова, В. Е. Скрининг рака молочной железы: состояние проблемы и пути решения / В. Е. Гажонова, Н. Н. Виноградова, А. В. Зубарев // Кремлев. медицина. - 2017. - № 3. - С. 6-11.

18. Гарин, A.M. Заболеваемость, смертность, отдаленные результаты и последствия лечения онкологических больных в разных странах мира / А.М. Гарин, И.С. Базин // Российский онкологический журнал. - 2016. - Т. 21. - С. 16.

19. Гарькавцева, Р.Ф. Наследственные аспекты и гетерогенность рака молочной железы / Р.Ф. Гарькавцева, М.Д. Нефедов, В.П. Летягин, А.А.Самгина // Советская медицина - 1987. - №9 - С. 92-96.

20. Гатауллин И.Г. Иммуноморфологические критерии прогнозирования и лечения больных раком молочной железы / И.Г. Гатауллин, С.В. Петров, Я.Ф. Шамсутдинова // Медицинский альманах. Спецвыпуск. - 2008. - С. 225-226.

21. Геращенко, Т.С. Внутриопухолевая морфологическая гетерогенноть рака молочной железы как фактор, отражающий метастатический потенциал и чувствительность опухоли к химиотерапии / Т.С. Геращенко, М.В. Завьялова, Е.В. Денисова и др. // Acta Naturae. - 2017. -Т. 9. - № 1. - С. 60—71.

22. Гордеева, Л.А. Мутации в генах-супрессорах опухолевого роста и их связь с фенотипическими собенностями рака молочной железы у женщин молодого возраста / Л.А. Гордеева, И.Е. Лойко, Е.Н. Воронина [и др.] // Экологическая генетика человека. - 2018. - Т. 16. - № 3. - С. 63-68.

23. Гордеева, О.О. Оценка рецепторного статуса первичной опухоли молочной железы и синхронных регионарных метастазов: их клиническая и прогностическая роль? / О.О. Гордеева, Л.Г. Жукова, И.В. Колядина, И.П. Ганьшина // Сибирский онкологический журнал. -2019. - Т. 18. - №2. - С. 7881.

24. Гришина, К.А. Молекулярно-генетические маркеры рака молочной железы / К.А. Гришина, Т.А. Музаффарова, В. А. Хайленко, А.В. Карпухин // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2016. - Т. 12. - С. 36-40.

25. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2013 году / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // М. - 2015.

26. Демидов, С.М. Отдаленные результаты полной клинической и патоморфологической регрессии при раке молочной железы / С.М. Демидов, Д.А. Демидов, М.А. Зафирова // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2018. - Т. 12. - С. 22-25.

27. Дмитренко, А.П. Латеральные отличия пролиферативной активности (к>67) рака молочной железы / А.П. Дмитренко // Казанский медицинский журнал. - 2016. - Т. 97. - № 4. - С. 550-554.

28. Добренькая, Е.М. Влияние массы тела и возраста на прогноз течения рака молочной железы / Е.М. Добренькая // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник трудов Астраханской государственной медицинской академии (посвящен 90-летию АГМА). - 2008. - Том 37. - С. 259-260.

29. Добренький, М.Н. Прогноз рака молочной железы, связанный с особенностями организма пациента / М.Н. Добренький, Е.М. Добренькая // Онкохирургия. -2008. -№1. - С. 79.

30. Добренький, М.Н. Прогностические факторы при выборе комбинированных и комплексных подходов в лечении рака молочной железы ранних стадий после выполнения органосохраняющих операций / М.Н.

Добренький, Е.М. Добренькая // Паллиативная медицина и реабилитация. -2004. - №2. - С.25-26.

31. Должиков, А.А. Сравнительные особенности экспрессии рецепторов стероидных гормонов и белка Нег2/пеи в синхронных метастазах раа молочной железы в лимфатических узлах / А.А. Должиков, С.Л. Луговской, Т.С. Мухина // Злокачественные опухоли. - 2017. - Т.7. - № 3. - С. 74.

32. Ермилова, В. Д. Роль современной патоморфологии в характеристике рака молочной железы / В. Д. Ермилова, Н.В. Жаркова, Н.В. Жарков // Сибирский онкологический журнал - 2009. - Приложение №1. - С. 72.

33. Жабина, А.С. Перспрективные подходы к лечению метастатического рака молочной железы / А.С. Жабина // Практическая онкология - 2017. - Т.18. - №3. - С. 265-274.

34. Жукова, Л.Г. Рак молочной железы с тройным негативным фенотипом у российской популяции больных. Клинико-морфологические особенности / Л.Г. Жукова // Вопросы онкологии - 2015. - № 2. - С. 189-194.

35. Завалишина, Л.Э. Морфологическое тестирование НЕЯ2-статуса при раке молочной железы / Л.Э. Завалишина, Г.А. Франк // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14. - № 24. - С. 1737-1739.

36. Завьялова, М.А. Особенности морфологического строения люминального А типа рака молочной железы / М. А. Завьялова, Н. С. Телегина, С. В. Вторушин [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2013. - №1. - С. 55

37. Заридзе, Д.Г. Профилактика рака молочной железы / Д.Г. Заридзе, Е.Э. Яковлева // Вопросы онкологии. - 1989. - Т. 35. № 5. - С. 519526.

38. Здравоохранение в России. 2017: Стат.сб. / Росстат. - М. : 2017. -

170 с.

39. Имянитов, Е.Н. Биология рака молочной железы / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2017. - Т. 18. - № 3. - С. 221-231.

40. Имянитов, Е.Н. Эволюция системного лечения гормонозависимого рака молочной железы: от чередования препаратов к комбинированной терапии / Е.Н. Имянитов // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2016. - Т.12. - С. 46-50.

41. Исмагилов, А.Х. Прогнозирование метастатического поражения регионарных лимфатических узлов у больных раком молочной железы / А.Х. Исмагилов, Н.Г. Аснина, И.П. Мошуров, Г.А. Азаров // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2017. - Т.13. - С. 13-18.

42. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2013 году / Под ред. А.Д. Каприна, В. В. Старинского, Г.В. Петровой // М. : Медицина, 2016. - 236 с.

43. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // М. -2015. - 236 с.

44. Клепикова, Е.П. Менопаузальная гормональная терапия и высокая маммографическая плотность. Тактика ведения / Е.П. Клепикова, А.Н. Комарова // Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению: материалы II национального конгресса (Москва, 31 мая-2 июня 2018 г.). - 2018. - 42 с.

45. Кометова, В.В. Морфометрический анализ соотношений компонентов опухолевой ткани инфильтрирующего рака молочной железы: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.02 / Кометова Влада Владимировна. -Ульяновск, 2012. - 124 с.

46. Крахмаль, Н.В. Гетерогенность экспрессии маркеров, ассоциированных с инвазивным клеточным ростом, при раке молочной железы / Н.В. Крахмаль, С.В. Вторушин, В.М. Перельмутер [и др.] // Сибирскийонкологический журнал. - 2016. - Т. - 15. - № 4. - С. 56-59.

47. Крылов, А.Ю. Андрогены и рак молочной железы (обзор литературы) / А.Ю. Крылов, Ю.В. Крылов // Вестник Витебского государственного медицинского института. - 2015. - Т. 14. - №5. - С. 5-15.

48. Кудинова, Е.А. Оценка соотношения пролиферации и апоптоза в ткани молочной железы в норме и при гиперпролиферативных процессах / Е.А. Кудинова, В.К. Боженко, Т.М. Кулинич [и др.] // Вестник российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. - 2019. - Т. 19. - № 2. - С. 25-39.

49. Лазарев, А.Ф. Многофакторный анализ при формировании групп высокого онкологического риска / А.Ф. Лазарев, В.Д Петрова, С.А. Терхова, Т.В. Синкина // Бюллетень медицинской науки. — 2017. — № 1. - С. 37-38.

50. Лазарева, В.С. Экспрессия рецепторов к прогестерону при фиброаденоматозе и раке молочной железы / В.С. Лазарева, Н.С. Линькова, А.О. Дробинцева, Ю.С. Крылова // Журнал акушерства и женских болезней.

- 2017. - Т. ЬХУ1. Спецвыпуск. - С 119-120.

51. Лаптиева, С.А. Молекулярно-генетический «портрет» рака молочной железы / С.А. Лаптиева, М.А. Корженевская, Е.Н. Имянитов // Ученые записки СПбГМУ им. Акад. И.П. Павлова. - 2017. - Т. XXIV. - № 2. -С.13 -20.

52. Мазо, М.Л. Диагностика и лечение рака молочной железы / М.Л. Мазо, Н.И. Рожкова, Н.Ю. Добровольская // Ремедиум. - 2018. - №1. - С. 3236.

53. Марковский, А.В. Полиморфизм генов белков фолатного обмена и рак молочной железы в Забайкалье / А.В. Марковский, Н.Н. Страмбовская // Врач аспирант. - 2015. - Т. 70. - №3. - С. 230-234.

54. Марковский, А.В. Молекулярно-генетические и сывороточные маркеры нарушений фолатного обмена у больных пролиферативными заболеваниями и раком молочной железы / А. В. Марковский, Н. Н. Страмбовская, П. П. Терешков // Сибирский онкологический журнал. - 2017.

- Т.16. - №2. - С. 50-55.

55. Масленникова, А.В. Статистический анализ онкологических заболеваний в России / А.В. Масленникова // Приоритетные направления развития науки и образования (Чебоксары, 2016) : материалы XI Междунар. науч.-практ. конф. Чебоксары : Интерактив плюс, 2016. - Т. 1. - № 4 (11). -С. 62-66.

56. Мнихович, М.В. Межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия в карциномах молочной железы: современное состояние проблемы / М.В. Мнихович, Е.С.Мишина, Т.В. Безуглова, К.В. Буньков // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2018. - Т. 14. - С. 20-25.

57. Мнихович, М.В. Молекулярная, иммуногистохимическая и ультраструктурная оценка эпителиально-мезенхимального перехода в карциномах молочной железы неспецифического типа / М.В. Мнихович, Т.В. Безуглова, К.Ю. Мидибер [и др.] // Вестник новых медицинских технологий.

- 2018. № 4. - С. 278-280.

58. Мозеров, С.А. Иммуногистохимия в оценке степени патоморфоза злокачественных новообразований / С.А. Мозеров, Ю.А. Комин, Е.С. Мозерова [и др.] // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - Т. 18. - № 11. С. 108-116.

59. Неродо, Г.А. Возможности коррекции эндогенной интоксикации в процессе химиотерапии у онкологических больных / Г.А. Неродо, И.А. Горошинская, И.В. Нескубина [и др.] // Российский онкологический журнал.

- 2017. - Т.22. - № 1. - С. 25-31.

60. Никитенко, Н.В. Морфологическая характеристика и прогностическое значение разных типов сосудов при раке молочной железы / Н.В. Никитенко, М.А. Сеньчукова, О.Н. Томчук [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2016. - Т. 15. - С. 16-21.

61. Осинский, С. Микрофизиология опухолей / С. Осинский, П. Ваупель // Киев: Наукова думка. - 2009. - 211 с.

62. Охотников, О. И. Некоторые особенности проявления холестаза у онкологических больных на фоне снижения функционального снижения

резерва печени / О.И. Охотников, М.В. Яковлева, С.Н. Григорьев, В.И. Пахомов // Российский онкологический журнал. - 2017. -Т.22. - № 2. - С. 8083.

63. Пак, Д.Д. Инвазивный дольковый рак молочной железы / Д.Д. Пак, Г. А. Франк, И.И. Рябов // Российский онкологический журнал. - 2006. -№5. - С.52 - 56.

64. Переводчикова, Н.И. Современные возможности индивидуализации лекарственной терапии рака молочной железы / Переводчикова Н. И., Стенина М. Б. // Клиническая онкогематология. - 2016.

- № 1-2. - С. 18- 20.

65. Переводчикова, Н.И. Таргетные препараты и их место в современной терапии опухолевых заболеваний / Н.И. Переводчикова // Российский онкологический журнал. - 2009. -Т. 2. - № 4. - С. 367-373.

66. Переводчикова, Н.П. Лекарственная терапия рака молочной железы / Н.П. Переводчикова, М.Б. Стенина // М. : ПРАКТИКА - 2014.

67. Петрова, Г.В. Характеристика и методы расчета статистических показателей, применяемых в онкологии. Практическое пособие / Г.В. Петрова, О.В, Грецова, В.В., Старинский [и др.] // М. : ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена Росздрава - 2005. - 39 с.

68. Писарева, Л.Ф. Состояние онкологической помощи раком молочной железы в Амурской области «СОСТОЯНИЕ 1999-2014 гг.» / Л. Ф. Писарева, И. О. Спивакова, Н. П. Ляхова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2017. - Т. 16. - № 3. - С. 12-18.

69. Рамазанова, М.С. Гормонотерапия в лечении метстатического рака молочной железы (обзор литературы) / М.С. Рамазанова, А.В. Голякова, М.Ю. Попов, С.А. Кисличко // Вятский медицинский вестник. - 2018. - № 4. -

- С. 55-59.

70. Рудых, З.А. Персонализирванный подход в лечении рака молочной железы / З.А. Рудых, Е.В. Слободенюк, Я.В. Чертовских // Дальневосточный медицинский журнал. - 2018. - С. 100-103.

71. Рябчиков, Д.А. Андрогеновые рецепторы как фактор прогноза в различных морфологических подтипах рака молочной железы / Д.А. Рябчиков, И.К. Воротников, Н.А. Козлов, Н.В. Чхиквадзе Н.В // Сибирский онкологический журнал. - 2017. - Т. 16. - № 3. - С. 40-45.

72. Рябчиков, Д.А. Иммунологическаяи молекулярно-генетическая характеристика люминального В фенотипа рака молочной железы. Обзор литературы / Д.А. Рябчиков, И.К. Воротников, К.С. Титов [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2016. -Т. 12. - С. 32-35.

73. Рябчиков, Д.А. Роль андрогеновых рецепторов в различных молекулярно-биологических подтипах рака молочной железы / Д.А. Рябчиков, И.К. Воротников, Н.В.Чхиквадзе [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2016. - Т. 21. - № 4. - С. 220-222.

74. Савельева, О.Е. Воспаление как терапевтическая мишень при комплексном лечении злокачественных опухолей / О.Е. Савельева, В.М. Перельмутер, Л.А. Таширева [и др.] // Сибирский онкологический журнал. -2017. - Т. 16. - № 3. - С. 65-78.

75. Сарибекян, Э.К. Клинико-морфологические факторы прогноза чувствительности рака молочной железы к лучевой и химиотерапии / Э.К. Сарибекян: Автореф.дис. канд. мед.наук : М., 1993. - 31 с.

76. Семенов, В.М. Иммуногистохимические и молекулярно-генетические методы диагностики онкологических заболеваний (обзор литературы) / В.М Семенов, Е.С. Пашинская, В.В. Побяржин [и др.] // Вестник Витебского государственного медицинского университета. - 2017. -Т. 16. - № 2. - С. 15-22.

77. Семиглазов, В.Ф. Многоликая биология рака молочной железы: поиски адекватного лечения / В.Ф. Семиглазов // Malignant tumours. - 2016. -№ 3. - С. 5-9.

78. Семиглазов, В.Ф. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы St. Gallen-2015, адаптированные экспертами Российского

общества онкомаммологов / В.Ф. Семиглазов, Р.М. Палтуев, В.В. Семиглазов [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015 - № 3 - С. 43-60.

79. Семиглазов, Т.Ю. Новые достижения в лечении рака молочной железы: роль эпотилонов / Т.Ю. Семиглазов, В.А. Клюге, Е.А. Коробейникова [и др.] // Химиотерапия злокачественных опухолей. - 2017. -№ 6. - С 72-82.

80. Слонимская, Е.М. Непосредственная эффективность неоадъювантой химиотерапии с включением капецитабина и отдаленные результаты комплексного лечения операбельного рака молочной железы / Е.М. Слонимская, Н.А. Тарабановская, А.В. Дорошенко, С.В. Паталяк // Сибирский онкологический журнал. - 2016 - Т. 15. - № 3 - С.37-41.

81. Слонимская, Е.М. Роль морфологических и генетических особенностей строения рецепторов эстрогенов альфа в развитии резистентности к эндокринотерапии тамоксифеном у пациенток люминальным раком молочной железы / Е.М. Слонимская, С.В. Вторушин, Н.Н. Бабышкина, С.В. Паталяк // Сибирский онкологический журнал. - 2014 - № 3 - С. 39-44.

82. Солопова А.Г. Представленность вопросов медицинской реабилитации и качества жизни больных раком молочной железы в научной медицинской литературе / А.Г. Солопова, Л.Э. Идрисова, А.Д. Макацария [и др.] // Врач. - 2018. - № 3. - С. 64-66.

83. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году/ Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой // М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал «НМИЦ радиологии» Минздрава России - 2019. -236 с.

84. Старинский, Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2016 году / Под ред. В. В. Старинского, А.Д. Каприна, Г.В. Петровой // М. : ФГУ МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий - 2018. - 250 с.

85. Статистика выживаемости при РМЖ [Электронный ресурс] Режим доступа: https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/breast-сапсег^итуа1

86. Стенина, М.Б. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы [Электронный ресурс] / М.Б.Стенина, Л.Г.Жукова, И.А.Королева, и др. // Практические рекомендации КиББСО. - 2019. - Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2019/2019-08.pdf

87. Стерина, М.Б. Изменения в нео- и адъювантном лечении рака молочной железы за последние 5 лет / М.Б. Стенина, М.А. Фролова, Д.З. Купчан, С.А. Тюляндин // Практическая онкология. - 2017. - Т.18. - №3. - С. 256-264.

88. Фадеева, Е.П. Ингибиторы ароматазы третьего поколения в эндокринотерапии рака молочной железы и рака эндометрия: успехи и неудачи комбинированной терапии / Е.П. Фадеева, А.С. Лисянская, Г.М. Манихас [и др.] // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2018. - 49 с.

89. Хансон, К.П. Онкоген ERBB2/HER2: от молекулярной к клинической онкологии / К. П. Хансон, Е.Н. Имянитов // Вопросы онкологии. - 2002. - Т. 48. - № 2. - С. 137 - 144.

90. Харченко В.П. Онкогенетические аспекты рака молочной железы / В.П. Харченко, В.В. Кешелава, Г.О. Шайхаев, О.С. Ходорович // Маммология. - 2007. - № 1. - С. 8.

91. Хисамов, А.А. Механизмы развития и пути преодоления эндокринной резистентности при раке молочной железы / А.А. Хисамов, О.О. Мануйлова, М.Ю. Бяхов [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2015. - № 4. - С. 52-57.

92. Чебуркаева, М.Ю. Диагностическое значение биомаркеров в прогнозе послеоперационных рецидивов и метастазов у больных раком

молочной железы / М.Ю. Чебуркаева, Н.Б. Захарова, В.Э. Федоров [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2017. - Т. 3. - № 2. - С. 240-244.

93. Чумаченко, П.А. Молочная железа (морфометрический анализ) / П.А. Чумаченко, И.П. Шлыков // Воронеж. - 1991. - 42 с.

94. Шатова Ю.С. Адъювантная химиотерапия первично-операбельного люминального В-подтипа рака молочной железы без гиперэкспрессии HER2/neu у пациенток в постменопаузе: да ли нет? / Ю.С. Шатова, В.В. Токмаков, Л.Ю. Владимирова [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2017. - Т. 13. - № 4. - С. 29-33.

95. Шашова, Е.Е. Изменение химотрипсинподобной активности протеасом в развитии карцином молочной и щитовидной желез человека / Е.Е. Шашова, Т.М. Астахова, А.С. Плеханова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156. - № 8. - С. 209211.

96. Шашова, Е.Е. Протеасомная и кальпаиновая протеолитические системы при различных молекулярных подтипах рака молочной железы / Е.Е. Шашова, А.В. Дорошенко, Л.Н. Бондарь [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2017. - Т. 16. - №3. - С. 33-39.

97. Шишло, Л.М. Диагностическая значимость растворимого фрагмента рецептора эпидермального фактора роста при раке молочной железы / Л.М. Шишло, В.И. Прохорова, Н.Н. Антоненкова [и др.] // Злокачественные опухоли. - 2017. - Т. 7. - № 3. - С. 81-82.

98. Albain, K.S. Prognostic and predictive value of the 21-gene recurrence score assay in postmenopausal women with nodepositive, oestrogen-receptor-positive breast cancer on chemotherapy: A retrospective analysis of a randomized trial / K.S. Albain, W.E. Barlow, S. Shack [et al.] // Lancet Oncol. -2010. - Vol. 11. - P. 55-65.

99. Albalawi, I.A. Molecular evaluation of PROGINS mutation in progesterone receptor gene and determination of its frequency, distribution pattern and association with breast cancer susceptibility in Saudi Arabia / I.A. Albalawi,

R. Mir, F.M. Abu-Duhier // Endocrine, metabolic and immune disorders - drug targets. -2019. - DOI : 10.2174/1871530319666191125153050

100. Anastasiadi, Z. Breast cancer in young women / Z. Anastasiadi, G.D. Lianos, E. Ignatiadou [et al.] // Updates in surgery. - 2017. - Vol. 69. - № 3. - P. 313-317.

101. Andre, F. Ki67 - no evidence for its use in node-positive breast cancer / F. Andre, M. Arnedos, A. Goubar [et al.] // Nature reviews clinical oncology. -2015. - Vol. 12. - P. 296-301.

102. Appierto, V. How to study and overcome tumor heterogeneity with circulating biomarkers: the breast cancer case / V. Appierto, S. DiCosimo, C. Reduzzi [et al.] // Seminars in cancer biology. - 2017. - Vol. 44. - P. 106-116.

103. Arispe, A.K.R. High mitotic score in breast cancer after neoadjuvant chemotherapy is predictive of outcome and associated with a distinct morphology / A.K.R. Arispe, Z. Java, A. Visotcky [et al.] // Histopathology. - 2019. - doi: 10.1111/his.14049.

104. Azim, H.A.Jr. Utility of prognostic genomic tests in breast cancer practice: The IMPAKT 2012 Working Group Consensus Statement / H.A.Jr. Azim, S. Michiels, F. Zagouri [et al.] // Ann. Oncol. - 2013 (Mar). - Vol. 24. - № 3. - P. 647-654.

105. Bal O. Progesterone receptor status in determining the prognosis of estrogen receptor positive/HER2 negative breast carcinoma patients / O. Bal, U. Yalcintas Arslan, A. Durnali [et al.] // Journal of B.U.ON. - 2015. - V. 20. - № 1.

- P. 28-34.

106. Band, A.M. Crosstalk of TGF-ß and estrogen receptor signaling in breast cancer / A.M. Band, M.J. Laiho // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. -2011. - T. 16. - N2. - P. 109-15.

107. Banys-Paluchowski, M. Metronomic Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer - A Systematic Review of the Literature / M. Banys-Paluchowski, F. Schütz, E. Ruckhäberle // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 2016. - Vol. 76. - № 5.

- P. 525-534.

108. Barbara, K. Primer Breast cancer screening / K. Barbara, Jay R. Harris, Marc E. Lippman [et al.] // Diseases of the breast. - Leppincott-Raven. -Philadelphia-New York. - P. 307-322.

109. Barcellos-Hoff, M.H. The evolution of the cancer niche during multistage carcinogenesis / M.H. Barcellos-Hoff, D. Lyden, T.C. Wang // Nat. Rev. Cancer. - 2013 (Jul). - T.13 - N.7 - P. 511-518.

110. Bardia, A. Efficacy and Safety of Anti-Trop-2 Antibody Drug Conjugate Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) in Heavily Pretreated Patients with Metastatic Triple-Negative Breast Cancer /A. Bardia, I.A. Mayer, J.R. Diamond // Journal of Clinical Oncology. - 2017. - Vol. 35. - № 19. - P. 21412148.

111. Bartlett, J.M. Mammostrat as an immunohistochemical multigene assay for prediction of early relapse risk in the tamoxifen versus exemestane adjuvant multicenter trial pathology study / J.M. Bartlett, K.J. Bloom, T. Piper [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012, Dec. 20. - Vol. 30. - № 36. - P. 4477-4484.

112. Baselga, J. Adjuvant Trastuzumab: A Milestone in the Treatment of HER-2-Positive Early Breast Cancer / J. Baselga, E.A. Perez, T. Pienkowski, R. Bell // Oncologist. - 2006. - Vol. 11. - № 1. - P. 4-12.

113. Baselga, J. Buparlisib plus fulvestrant versus placebo plus fulvestrant in postmenopausal, hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (BELLE-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial / J. Baselga, S.A. Im, H. Iwata [et al.] // Lancet Oncology. - 2017. - Vol. 18. - № 7. - P.904-916.

114. Baselga, J. Phase II trial of nonpegylated liposomal doxorubicin in combination with trastuzumab and paclitaxel in HER2-positive metastatic breast cancer / J. Baselga, A. Manikhas, J. Cortes [et al.] // Annals of Oncology. - 2019. -Vol. 30. - № 6. - 1017 p.

115. Bilgin, B. A current and comprehensive review of cyclin dependent kinase inhibitors for the treatment of metastatic breast cancer / B. Bilgin, M.A.N. Sendur, D.S. Dede [et al.] // CMRO. - 2018. - P. 1559-1569.

116. Birnbaum, D. Basal and luminal breast cancers: Basic or luminous? / D. Birnbaum, F.Bertucci, C. Ginestier [et al.] // Int. J. Oncol. - 2004. - Vol. 25. -P. 249-258.

117. Boer, K. Impact of palbociclib combinations on treatment of advanced estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor 2-negative breast cancer / K. Boer // Oncotargets and therapy. - 2016. - Vol. 9. - P. 6119-6125.

118. Boudin, L. Highly favorable outcomee in BRCA-mutated metastatic breast cancer patients receiving high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation / L. Boudin, A. Gon5alves, R. Sabatier [et al.] // Bone Marrow Transplantation. - 2017. - Vol. 52. - № 3. - P. 498.

119. Burusapat, C. Mammary adenoid cystic carcinoma presenting with ductal carcinoma in situ and axillary lymph node metastasis / C. Burusapat, N. Buarabporn, K. Wongchansom [et al.] // Journal of surgical case reports. - 2020. -V. 2020. - № 2. - doi: 10.1093/jscr/rjz362.

120. Busch, S. Loss of TGFß receptor type 2 expression impairs estrogen response and confers tamoxifen resistance / S. Busch, A.H. Sims, O. Stal [et al.] // Cancer Res. - 2015 (Apr 1). - Vol. 75. - № 7. - P. 1457-1469.

121. Bustreo S. Optimal Ki-67 cut-off for luminal breast cancer prognostic evaluation: a large case series study with a long-term follow-up / S. Bustreo, S. Osella-Abate, P. Cassoni // Breast Cancer Research Treatment. - 2016. - Vol. 157.

- № 2. - P. 363-371.

122. Cancer [Электронный ресурс] / Y.R. Chung // ResearchGate. - 2016.

- Режим доступа: https://www.researchgate.net/publication/294575794_Interobserver_Variability_of _Ki-67_Measurement_in_Breast_Cancer

123. Canueto J. MicroRNA (miR)-203 and miR-205 expression patterns identify subgroups of prognosis in cutaneous squamous cell carcinoma / J. Canueto, E. Cardenoso-Alvarez, J.L. García-Hernández [et al.] // The British journal of dermatology. - 2017. - Vol. 177. - № 1. - P. 168-178.

124. Cao, Y. Population-wide Impact of Long-term Use of Aspirin and the Risk for Cancer / Y. Cao, R. Nishihara, K. Wu [et al.] // JAMA Oncol. - 2016 (Jun 1). - Vol. 2. - № 6. - P. 762-769.

125. Cardoso, F. 70-Gene signatureas an aid to treatment decisions in early-stage breast cancer / F. Cardoso, L.J. van't Veer, J. Bogaerts [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2016 - Vol. 375. - P. 717-729.

126. Chan, N. Influencing the Tumor Microenvironment: A Phase II Study of Copper Depletion Using Tetrathiomolybdate in Patients with Breast Cancer at High Risk for Recurrence and in Preclinical Models of Lung Metastases / N. Chan, A. Willis, N. Kornhauser [et al.] // Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. - 2017. - Vol. 23. - № 3. - P. 666-676.

127. Chang, M.C. Clinical utility of multigene profiling assays in early-stage breast cancer / V.C. Chang, L.H. Souter, S. Kamel-Reid [et al.] // Current oncology. - 2017. - Vol. 24. - № 5. - P. 403-422.

128. Cheang, M.C. Defining breast cancer intrinsic subtypes by quantitative receptor expression / M.C. Cheang, M. Martin, A. Prat [et al.] // The oncologist. - 2015. - Vol. 20. - № 5. - P. 474-482.

129. Chen, C. TGFß isoforms and receptors mRNA expression in breast tumours: prognostic value and clinical implications / C. Chen, K.N. Zhao, P.P. Masci [et al.] // BMC Cancer. - 2015 (Dec 24). - Vol. 15. - P. 1010.

130. Cheng Y. MiRNA- 183-5p promotes cell proliferation and inhibits apoptosis in human breast cancer by targeting the PDCD4 / Y. Cheng, G. Xiang, Y. Meng [et al.] // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2016. - Vol. 16. -№ 3. - P. 225-233.

131. Chen S. miR-205 Inhibits Neuroblastoma Growth by Targeting cAMP-Responsive Element-Binding Protein 1 / S. Chen, L. Jin, S. Nie [et al.] // Oncology research. - 2018. - Vol. 26. - № 3. - P. 445-455.

132. Choo, J.R. CDK4-6 inhibitors in breast cancer: current status and future development / J.R. Choo, S.C. Lee // Expert opinion on drug metabolism and toxicology. - 2018. - Vol. 14. - № 11. - P. 1123-1128.

133. Choritz, H. Quality assessment of HER2 testing by monitoring of positivity rates / H. Choritz, G. Busche, H. Kreipe // Virch. Arch. Int. J. Pathol -2011. - Vol. 459. - P. 283-289.

134. Chou, J. MicroRNAs play a big role in regulating ovarian cancer-associated fibroblasts and the tumor microenvironment / J. Chou, Z. Werb // Cancer Discovery. - 2012 - Vol. 2. - №12. - P. 1078-1080.

135. Chu, P. miR-205 regulates the proliferation and invasion of ovarian cancer cells via suppressing PTEN/SMAD4 expression / P. Chu, A. Liang, A. Jiang [et al.] // Oncology letters. - 2018. - Vol. 15. - № 5. - P. 7571-7578.

136. Chung, Y.R. Interobserver Variability of Ki-67 Measurement in Breast Denkert C. Reply to Ki-67 in breast cancer: A useful prognostic marker! / C. Denkert, C. von Minckwitz. // Annals of Oncology. - 2014. - Vol. 25. - № 2. -P. 542-543.

137. Clifton, G.T. The development and use of the E75 (HER2 369-377) peptide vaccine / G.T. Clifton, G.E. Peoples, E.A. Mittendorf // Future Oncology. - 2016. - Vol. 12. - № 11. - P. 1321-1329.

138. Coates, A.S. Tailoring therapies improving the management of early breast cancer. St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. / A.S. Coates, E.P. Winer, A. Goldhirsh // Ann. Oncol. Adv. Access published May 4 2015/ http://anonc.oxfordjournal.org.

139. Coffelt, S.B. IL-17-producing y5 T cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis / S.B. Coffelt, K. Kersten, C.W. Doornebal [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 522. - № 7556. - P. 345-348.

140. Costa, P.M. MicroRNA-21 silencing enhances the cytotoxic effect of the antiangiogenic drug sunitinib in glioblastoma / P.M. Costa, A.L. Cardoso, C. Nobrega [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2013. - Vol. 22. - № 5. - P. 904-918.

141. Couch, F.J. Associations Between Cancer Predisposition Testing Panel Genes and Breast Cancer / F.J. Couch, H. Shimelis, C. Hu [et al.] // JAMA Oncology. - 2017 (in press).

142. Cui, X. Biology of progesterone receptor loss in breast cancer and its implications for endocrine therapy / X. Cui, R. Schiff, G. Arpino [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005 - Vol. 23. - P. 7721 - 7735.

143. Curigliano, G. De-escalating and escalating treatments for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2017 / G. Curigliano, H.J. Burstein, E.P. Winer [et al.] // Annals of Oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology. - 2017. - Vol. 8. - № 8. - P. 1700-1712.

144. Cuzick, J. Prognostic value of a combined ER, PgR, Ki67, HER2 immunohistochemical (IHC4) score and the comparison with the GHI recurrence score—results from TransATAC / J. Cuzick, M. Dowsett, C. Wale [et al.] // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - 503 p.

145. Davies, C. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials / C. Davies, J. Godwin, R.Gray [et al.] // Lancet. - 2011. - Vol. 378. - P. 771 - 784.

146. Dawood, S. Defining breast cancer prognosis based on molecular phenotypes: results from a large cohort study / S. Dawood, R. Hu, M.D. Homes [et al.] // Breast Cancer Res Treat - 2011. - Vol. 126. - № 1. - P. 185-192.

147. De Santol, I. The emerging role of ESR1 mutations in luminal breast cancer as a prognostic and predictive biomarker of response to endocrine therapy / I. de Santo, A. McCartney, I. Migliaccio [et al.] // Cancers. - 2019. - Vol. 11. - № 12. - doi: 10.3390/cancers11121894.

148. Dimmeler, S. MicroRNAs in age-related diseases / S. Dimmeler, P. Nicotera // EMBO Mol. Med. - 2013. - Vol. 5. - № 2. - P. 180-190.

149. Disis, M.L. Immunotherapy in breast cancer: an introduction / M.L. Disis, S.E. Stanton // The Breast. - 2017. - Vol. 3. - № 17. - P. 30013-30019.

150. Dorman, S.N. Genomic signatures for paclitaxel and gemcitabine resistance in breast cancer derived by machine learning / S.N. Dorman, K. Baranova, J.H. Knoll [et al.] // Molecular Oncology. - 2016. - Vol. 10. - № 1. - P. 85-100.

151. Dowsett, M. Estimating risk of recurrence for early breast cancer: integrating clinical and genomic risk / M. Dowsett, N. Turner // J. Clin. Oncol. -2019. - T.37. - № 9. - P. 689 - 692.

152. Dressler, L.G. Comparison of HER2 status by fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry to predict benefit from dose escalation of adjuvant doxorubicin-based therapy in node-positive breast cancer patients / L.G. Dressler, D.A. Berry, G. Broadwater [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. -P. 4287-4297.

153. Dunnwald, L.K. Hormone receptor status, tumor characteristics, and prognosis: a prospective cohort of breast cancer patients / L.K. Dunnwald, M.A. Rossing, C.I. Li // Breast Cancer Res. - 2007. - Vol. 9. - P.6.

154. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials // Lancet. - 2005. - Vol. 365 -P. 1687-1717.

155. Easton, D.F. Gene-panel sequencing and the prediction of breast-cancer risk / D.F. Easton, P.D. Pharoah, A.C. Antoniou [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 372. - № 23. - P. 2243-2257.

156. EGAPP Working Group. Recommendations from the EGAPP Working Group: does the use of Oncotype DX tumor gene expression profiling to guide treatment decisions improve outcomes in patients with breast cancer? / EGAPP Working Group // Genetics in Medicine. - 2016. - Vol. 18. - № 8. - P. 770-779. - doi.org/10.1038/gim.2015.173.

157. Eggersman, T.K. CDK4/6 inhibitors expand and therapeutic options in breast cancer: Palbociclib, Ribociclib and Abemaciclib / T.K. Eggersman, T. Degenhardt, O. Gluz [et al.] // BioDrugs. - 2019. - Vol. 33. - P. 125-135.

158. Filipits M. A new molecular predictor of distant recurrence in ERpositive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors // M. Filipits, M. Rudas, R. Jakesz [et al.] / Clinical Cancer Research. - 2011. - Vol. 17. - № 18. - P. 6012-6020.

159. Fisher, B. L-phenylalanine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer: a report of early findings / B. Fisher, P. Carborne, S.G. Economou [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1975. - № 292. - P. 117-122.

160. Flowers, E. MicroRNA associated with dyslipidemia and coronary disease in humans / E. Flowers, B.E. Aouizerat // Physiol. Genomics. - 2013. - Vol. 45.- № 24. - P. 1199-1205.

161. Fraser, D.M. Aspirin use and survival after the diagnosis of breast cancer: a population-based cohort study / D.M. Fraser, F.M. Sullivan, A.M. Thompson, C. McCowan // Br J Cancer. - 2014 (Jul 29). - Vol. 111 - № 3. - P. 623-627.

162. Fribbens, C. Plasma ESR1 Mutations and the Treatment of Estrogen Receptor-Positive Advanced Breast Cancer / C. Fribbens, B. O'Leary, L. Kilburn [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34. - № 25. - P. 2961-2968.

163. Friedenreich, C.M. Case-Control Study of Lifetime Physical Activity and breast cancer risk / C.M. Friedenreich, H.E. Bryant, K.S. Courneya // American Journal of Epidemiology. - 2001. - Vol. 154. - № 4. - P. 336-347.

164. Fuqua, S.A. A hypersensitive estrogen receptor-alpha mutation in premalignant breast lesions / S.A. Fuqua, C. Wiltschke, Q.X. Zhang [et al.] // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P. 4026 - 4029.

165. Galea, M.H. The Nottingham Prognostic Index in primary breast cancer / M.H. Galea, L.W. Blamey, C.E. Elston // Breast cancer Res. Treat. - 1992. - Vol. 22. - P. 207-219.

166. Gallo, S. Treating breast cancer with cell-based approaches: an overview / S. Gallo, D. Sanqiolo, F. Carnevale Schianca [et al.] // Expert option on biological therapy. - 2017. - Vol. 17. - № 10. - P. 1255-1264.

167. Gao, N. Clinical Implications of TßRII Expression in Breast Cancer / N. Gao, Q. Zhai, Y. Li [et al.] // PLoS One. - 2015 (Nov 9). - Vol. 10. - № 11. - P. 411-412.

168. Garber, K. Targeting copper to treat breast cancer / K. Garber // Science. - 2015. - Vol. 349. - № 6244. - P. 128-129.

169. Gianni, L. 5-Year analysis of neo-adjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial / L. Gianni, T. Pienkowski, Y.H. Im [et al.] // The Lancet Oncology. - 2016. -T. 17. - № 6. - P. 791-800.

170. Gluz, O. West German Study Group Phase III PlanB Trial: first prospective outcome data for the 21-gene recurrence score assay and concordance of prognostic markers by central and local pathology assessment / O. Gluz, U.A. Nitz, M. Christgen [et al.] // Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34. - № 20. - P. 2341-2349.

171. Gnant, M. Predicting distant recurrence in receptor-positive breast cancer patients with limited clinicopathological risk: using the PAM50 risk of recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG-8 trial treated with adjuvant endocrine therapy alone / M. Gnant, M. Filipits, R. Greil [et al.] / Annals of Oncology. - 2014. - Vol. 25. - № 2. - P. 339-345.

172. Goldstein, L. Prognostic utility of the 21-gene assay in hormone receptorpositive operable breast cancer compared with classical clinicopathologic risk factors / L. Goldstein, R. Gray, S. Badve [et all.] // J. Clin. Oncol. - 2008. -Vol. 25. - P. 4063-4171.

173. Gomez, H.L. Efficacy and safety of lapatinib as firstline therapy for ErbB2 - amplified locally advanced or metastatic breast cancer / H.L. Gomez, D.C. Doval, M.A. Chavez [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26. - P. 2999 -3005.

174. Gong, Y. Determination of oestrogen-receptor status and ERBB2 status of breast carcinoma: A gene expression profiling study / Y. Gong, K. F. Lin // Lancet Oncol. - 2007 - Vol. 8. - P. 312-315.

175. Gradishar, W.J. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical practice guidelines in oncology / W. J. Gradishar, B.O. Anderson // Version 2. 2017. Available at: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines. asp. Accessed at 05.09.2017.

176. Grignol, V. 3rd. miR-21 and miR-155 are associated with mitotic activity and lesio depth of borderline melanocytic lesions / V. Grignol, E.T. Fairchild, J.M. Zimmerer [et al.] / Br.J. Cancer. - 2011. - Vol. 105. - № 7. - P. 1023-1029.

177. Grigoreva, T.A. The 26S proteasome is a multifaceted target for anticancer therapies / T. A. Grigoreva, V.G. Tribulovich, A.V. Garabadzhiu [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6. - № 28. - P. 28.

178. Hanna, M. Association between local inflammation and breast tissue age-related lobular involution among premenopausal and postmenopausal breast cancer patients / M. Hanna, I. Dumas, S. Jacob [et all.] / / PLoS One. - 2017. -Vol. 12. - № 8. - doi: 10.1371/journal.pone.0183579.

179. Harper, K.L. Mechanism of early dissemination and metastasis in Her2 (+) mammary cancer / K.L. Harper, M.S. Sosa, D. Entenberg [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 553. - № 7688. - DOI: 10.1038/nature24666.

180. Hayes, D.F. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer / D.F. Hayes, A.D. Thor, L.G. Dressler [et all.] // N. Engl. J. Med. - 2007. -Vol. 357. - P. 1496 - 1506.

181. Hendrickx, W. Identification of genetic determinants of breast cancer immune phenotypes by integrative genome-scale analysis / W. Hendrickx, L. Simeone, S. Anjum [et al.] // Oncoimmunology. - 2017. - Vol. 6. - № 2. - P. 253256.

182. Herynk, M.H. Estrogen receptor mutations in human disease / M.H. Herynk, S.A. Fuqua // Endocr. Rev. - 2004 - Vol. 25. - P. 869-898.

183. Heusinger, K. Association of mammographic density with hormone receptors in invasive breast cancers - results from a case-only study / K. Heusinger, S.M. Jud, L. Haberle [et al.] // Int. J. Cancer. - 2012. - Vol. 21. - P. 224-243.

184. Hironaka-Mitsuhashi, A. The miR-1285-5p/TMEM194A axis affects cell proliferation in breast cancer / A. Hironaka-Mitsuhashi, K. Otsuka, L. Gailhouste [et al.] // Cancer Science. - 2019. - Vol. 19. - № 1. - P. 301-308.

185. Imani, S. The diagnostic role of microRNA-34a in breast cancer: a systemic review and meta-analysis / S. Imani, X. Zhang, H. Hosseinifard [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - P. 2177-23187.

186. Imyanitov, E.N. Mechanisms of breast cancer / E.N. Imyanitov, K.P. Hanson // Drug discovery today: Disease mechanisms. - 2004. - Vol. 1. - № 2. - P. 235-245.

187. Imyanitov, E.N. Searching for cancer "associated gene" polymorphisms: promises and obstacles / E.N. Imyanitov // Cancer Lett. - 2004. -Vol. 204. - P. 3-14.

188. Irwin, M.L. Physical activity levels before and after a diagnosis of breast cancer. The Health, Eating, Activity, and Lifestyle (HEAL) Study / M.L. Irwin, D. Crumley, A. McTiernan // Cancer. - 2003. - Vol. 97. - P. 1746-1757.

189. Iyevleva, A.G. Cytotoxic and targeted therapy for hereditary cancers / A.G. Iyevleva, E.N. Imyanitov // Hereditary Cancer in Clinical Practice. - 2016. -Vol. 14. - № 1. - P. 17.

190. Ju, G. The discordance pattern of molecular sub-types between primary and metastatic sites in Chinese breast cancer patients / G. Ju, R. Zhu, F. Ye [et al.] // International journal of clinical and experimental pathology. - 2018. -Vol. 11. - № 12. - P. 5938-5947.

191. Keely, N.O. Design, synthesis and biochemical evaluation of novel selective estrogen receptor ligand conjugates incorporating an endoxifen-combretastatin hybrid scaffold / N.O. Keely, M. Carr, B. Yassin [et al.] // Biomedicines. - 2016. - Vol. 4. - № 3. - 15 p.

192. Khosravi-Shahi, P. Metastatic triple negative breast cancer: Optimizing treatment options, new and emerging targeted therapies / P. Khosravi-Shahi, L. Cabezón-Gutiérrez, S. Custodio-Cabello // Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. - 2018. - Vol. 14. № 1. - P. 32-39.

193. Kim H.J. Progesterone receptor loss correlates with human epidermal growth factor receptor 2 overexpression in estrogen receptor-positive breast cancer / K. Hyun-Jung, X. Cui, S.G. Hilsenbeck [et al.] // Clinical cancer research. - 2006. -Vol. 12. - № 3. - Pt 2. - P. 1013-1018.

194. Konecny, G. Quantitative association between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor-positive primary breast cancer / G. Konecny, G. Pauletti, M. Pegram // Journal of the National Cancer Institute. -2003. - Vol. 95. - P. 142 - 153.

195. Konecny, G.E. Her-2/neu gene amplification and response to paclitaxel in patients with metastatic breast cancer / G.E. Konecny, C. Thomssen, H.J. Luck [et all.] // Journal of the National Cancer Institute. - 2004. - Vol. 96. -P. 1141 - 1151.

196. Kontzoglou, K. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis / K. Kontzoglou, V. Palla, G. Karaolanis [et al.] // Oncology. - 2013. - Vol. 84. № 4. - P. 219-225.

197. Kos, M. Prognostic role of pretreatment platelet/ lymphocyte ratio in patients with non-small cell lung cancer / M. Kos, C. Hocazade, F.T. Kos [et al.] // Wien Klin Wochenschr. - 2016 (Sep). - Vol. 128. - № 17-18. - P. 635-640.

198. Khan, A. An integrated systems biology and network-based approaches to identify novel biomarkers in breast cancer cell lines using gene expression data / A. Khan, Z. Rehman, H.F. Hashmi [et al.] // Interdisciplinary sciences: computational life sciences. - 2020. - DOI: 10.1007/s12539-020-00360-0.

199. Kozomara, A. MiRBase: from microRNA sequences to function / A.Kozomara, M.Birgaoanu, S.Griffiths-Jones // Nucleic acids research. - 2019. -47. - № 1. - P. 155-162. doi: 10.1093/nar/gky1141.

200. Lannin, D.R. Are Small Breast Cancers Good because They Are Small or Small because They Are Good? / D.R. Lannin, S. Wang // The New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 376. - № 23. - P. 2286-2291.

201. Leary, A.F. Value and limitations of measuring HER-2 extracellular domain in the serum of breast cancer patients / A.F. Leary, W.M. Hanna, M.J. van de Vijver [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 1694-1705.

202. Lianos, A.A.M. Immunohistochemical analysis of adipokine and adipokine receptor expression in the breast tumor microenvironment: associations of lower leptin receptor expression with estrogen receptor-negative status and triple-negative subtype / A.A.M. Lianos, Y. Lin, W. Chen [et al.] // Breast Cancer Research. - 2020. -Vol. 22. - № 1. - doi: 10.1186/s13058-020-1256-3.

203. Lin, K.T. New dimension of glucocorticoids in cancer treatment / K.T. Lin, L.H. Wang // Steroids. - 2016 (Jul). - Vol. 111. - P. 84-88.

204. Lynch, J.A. Genetic tests to indentify risk for breast cancer / J.A. Lynch, V. Venne, B. Berse // Seminars in oncology nursing. - 2015. - Vol. 31. -№ 2. - P.100-107.

205. Liu, P.C. Identification of ADAM10 as a major source of HER2 ectodomain sheddase activity in HER2 overexpressing breast cancer cells / P.C. Liu, X. Liu, Y. Li [et al.] // Cancer Biol Ther . - 2006 - Vol. 5. - P. 657-664.

206. Ma, C.X. Prognostic and predictive biomarkers of endocrine responsiveness for estrogen receptor positive breast cancer / C.X. Ma, R. Rose, M.J. Ellis // Advances in experimental medicine and biology. - 2016. - Vol. 882. -P. 125-154.

207. Magnani, L. Acquired CYP19A1 amplification is an early specific mechanism of aromatase inhibitor resistance in ERa metastatic breast cancer / L. Magnani, G. Frige, R.M. Gadaleta [et al.] // Nature Genetics. - 2017. - Vol. 49. -№ 3. - P. 444-450.

208. Mass, R.D. Evaluation of clinical outcomes according to HER2 detection by fluorescence in situ hybridization in women with metastatic breast

cancer treated with trastuzumab / R. D. Mass, M.F. Press, S. Anderson [et all.] // Clin Breast Cancer - 2005. - Vol. 6. - P. 240 - 246.

209. Massihnia, D. A headlight on liquid biopsies: a challenging tool for breast cancer management / D. Massihnia, A. Perez, V. Bazan [et al.] // Tumor biology. - 2016. - Vol. 37. - № 4. - P. 4263-4273.

210. Matuszyk, J. miR-125b lowers sensitivity to apoptosis following mitotic arrest: implications for breast cancer therapy / J. Matuszyk, D. Klopotowska // Journal of cellular physiology. - 2020. - doi: 10.1002/jcp.29610.

211. Mavaddat, N. Prediction of Breast Cancer Risk Based on Profiling With Common Genetic Variants / N. Mavaddat, P.D. Pharoah, K. Michailidou [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2015 (Apr 8). - Vol. 107. - № 5. -P. 36.

212. Merino Bonilla, J.A. Breast cancer in the 21st centure: from early detection to new therapies / J.A. Merino Bonilla, M. Torres Tabanera, L.H. Ros Mendoza // Radiologia. - 2017. - Vol. 59. - № 5. - P. 369-379.

213. Minckwitz, G. Steering Committee and Investigators. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer / G. Minckwitz, M. Procter, E. Azambuja [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377. - № 2. - P. 122-131.

214. Mohammed, H. Progesterone receptor modulates ERa action in breast cancer / H. Mohammed, I.A. Russell, R. Stark [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 523. - № 7560. - P. 313-317.

215. Moiseyenko, V.M. High efficacy of cisplatin neoadjuvant therapy in a prospective series of patients carrying BRCA1 germ-line mutation / V.M. Moiseyenko, G.D. Dolmatov, F.V. Moiseyenko [et al.] // Medical Oncology. -2015. - Vol. 32. - № 4. - P. 89.

216. Montemurro, F. Use of the 21-gene reccurence score to predict clinical outcomes in early breast cancer / F. Montemurro, C. Marchio, A. Sapino // JAMA Oncology. - 2020. - doi: 10.1001/jamaoncol.2019.6706.

217. Nagini S. Breast Cancer: Current Molecular Therapeutic Targets and New Players / S.Nagini // Anti-cancer agents in medical chemistry. - 2017. - Vol. 17. - № 2. - P. 152-163.

218. Nanda, R. Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer: phase Ib KEYNOTE-012 study / R. Nanda, L.Q. Chow, E. C. Dees [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34. - № 21. - P. 2460-2467.

219. Narain, T. Gene expression tests for women with early stage breast cancer: a review of clinical utility and cost-effectiveness / T. Narain, L. Adcock // CADTH rapid response reports. - 2017. - 14 p.

220. Ng, C.K. Intra-tumour genetic heterogeneity and alternative driver genetic alterations in breast cancer with heterogeneous HER2 gene amplification / C.K. Ng, L.G. Martelotto, A. Gauthier [et al.] // Genome biology. - 2015. - Vol. 16. - doi: 10.1186/s13059-015-0657-6.

221. Nolan, E. Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for BRCA1-mutated breast cancer / E. Nolan, P. Savas, A.N. Policheni [et al.] // Science Translational Medicine. - 2017. - Vol. 9. - № 393. - doi: 10.1126/scitranslmed.aal4922.

222. Nuciforo, P. A predictive model of pathologic response based on tumour cellularity and tumor-infiltrating lymphocytes (CelTIL) in HER2-positive breast cancer treated with chemo-free dual HER2 blockade / P. Nuciforo, T. Pascual, J. Cortes [et al.] // Annals of oncology. - 2018. - Vol. 29. - № 1. - P. 170-177.

223. Odle, T.G. Precision medicine in breast cancer / T.G. Odle // Radiologic technology. - 2017. - Vol. 88. - № 4. - P. 401-421.

224. Paik, S. Is gene array testing to be considered routine now? / S. Paik // Breast. - 2011(Oct). - Vol. 20. - № 3. - P. 87-91.

225. Park, S Characteristics and outcomes according to molecular subtypes of breast cancer as classified by a panel of four biomarkers using immunohistochemistry / S. Park, J.S. Koo, M.S. Kim [et all.] // Breast. - 2012. -Vol. 21. - № 1. - P. 50-57.

226. Partridge A.H. Subtype-Dependent Relationship Between Young Age at Diagnosis and Breast Cancer Survival / A.H. Partridge, M.E. Hughes, E.T. Warner // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34. - № 27. - P. 33083314.

227. Penault-Llorca, F. Ki67 assesment in breast cancer: an update / F. Penault-Llorca, N. Radosevic-Robin // Pathology. - 2017. - Vol. 49. - № 2. - P. 166-171.

228. Perou, C.M. Molecular portraits of human breast tumours / C.M. Perou, T. Sorlie, M.B. Eisen [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 406. - P. 747-752.

229. Perou, C.M. Molecular stratification of triple negative breast cancer / C.M. Perou // Oncologist. - 2011. - Vol. 16 (Suppl. 1). - P. 61-70.

230. Phipps, A.I. Breast density, body mass index, and risk of tumor marker-defined subtypes of breast cancer / A.I. Phipps, D.S. Buist, K.E. Malone [et al.] // Ann. Epidemiol. - 2012. - Vol. 22. - P. 340-348.

231. Piccart-Gebhart, M.J. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer / M.J. Piccart-Gebhart, M. Procter, B. Leyland-Jones [et all.] // N. Engl J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 1659-1672.

232. Prat, A. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer / A. Prat, C.M. Perou // Mol. Oncol. - 2011. - Vol. 5. - № 1. - P. 5-23.

233. Press, M.F. HER-2 gene amplification, HER-2 and epidermal growth factor receptor mRNA and protein expression, and lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer / M.F. Press, R.S. Finn, D. Cameron [et all.] // Clin. Cancer. Res. - 2008. - Vol. 14. - P. 7861-7870.

234. Rabe, K. Interobserver variability in breast carcinoma grading results in prognostic stage differences / K. Rabe, O.L. Shir, V. Bossuyt [et all.] // Human pathology. - 2019. - Vol. 94. - P. 51-57.

235. Rakha, E.A. Biologic and clinical characteristics of breast cancer with single hormone receptor positive phenotype / E.A. Rakha, M.E. El-Sayed, A.R. Green [et all.] // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25. - P. 4772 - 4778.

236. Rakha E.A. Prognostic significance of Nottingham histologic grade in invasive breast carcinoma / E.A. Rakha, M.E. El-Sayed, A.H. Lee [et al.] // Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26. - № 19. - P. 3153-3158.

237. Reeves, G.K. Women Study Collaborators. Hormonal therapy for menopause and breast-cancer risk by histological type: a cohort study and metaanalysis / G.K. Reeves, V. Beral, J. Green [et all.] // Lancet Oncol. - 2006. - Vol. 7. - P. 910-918.

238. Ring, A Human epidermal growth factor receptor-2 and hormonal therapies: clinical implications / A. Ring, M. Dowsett // Clin Breast Cancer. -2003. - Vol. 4. - № 1. - P. 34-41.

239. Ring, A. Mechanisms of tamoxifen resistance / A. Ring, M. Dowsett // Endocr. Relat. Cancer. - 2004. - Vol. 11. - P. 643-658.

240. Robson, M. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation / M. Robson, S.A. Im, E. Senkus [et al.] // The New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 377. - № 6. - P. 523-533.

241. Rocca, A. Clinical utility of fulvestrant in the treatment of breast cancer: a report on the emerging evidence / A. Rocca, R. Maltony, S. Bravaccini [et al.] // Cancer management and research. - 2018. - Vol. 10. - P. 3083-3099.

242. Rogan, P.K. Multigene signatures of responses to chemotherapy derived by biochemically inspired machine learning / P.K. Rogan // Molecular genetics and metabolism. - 2019. - Vol. 128. - № 1-2. - P.45-52.

243. Rouigari M. Evaluation of the Expression Level and Hormone Receptor Association of miR-126 in Breast Cancer / M. Rouigari, M. Dehbashi, H. Tabatabaeian [et al.] // Indian Journal of Clinical Biochemistry. - 2019. - Vol. 34. - № 4. - P. 451-457.

244. Rouzier, R. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy / R. Rouzier, C.M. Perou, W.F. Symmans, et al. // Clin. Cancer. Res. - 2005. - Vol. 11. - № 16. - Pp. 5678-5685.

245. Safarpour, D. Targetable Androgen Receptor- Positive Breast Cancer Subtype Hidden Among the Triple-Negative Cancers / D. Safarpour, F.A. Tavassoli // Arch Pathol Lab Med. - 2015. - Vol. 139. - № 5. - P. 612-617.

246. Salgado T.M. Reporting of paclitaxel-induced peripheral neuropathy symptoms to clinicians among women with breast cancer: a qualitative study [Электронный ресурс] / T.M. Salgado, C.S. Quinn, E.K. Krumbach // Supportive care in cancer. - 2020. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31897779.

247. Sarosiek T. Systemic treatment of early breast cancer - current state of knowledge after the conference St. Gallen 2017 / T. Sarosiek // Polski Merkuriusz Lekarski. - 2017. - Vol. 43. - № 257. - P. 232-236.

248. Schiavon, G. Analysis of ESR1 mutation in circulating tumor DNA demonstrates evolution during therapy for metastatic breast cancer / G. Schiavon, S. Hrebien, I. Garcia-Murillas [et al.] // Science Translational Medicine. - 2015. -Vol. 7. - № 313. - P. 313.

249. Schwartz A.M. Histologic grade remains a prognostic factor for breast cancer regardless of the number of positive lymph nodes and tumor size: a study of 161 708 cases of breast cancer from the SEER Program / A.M. Schwartz, D.E. Henson, D. Chen [et al.] // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. - 2014. - Vol. 138. - № 8. - P. 1048-1052.

250. Schwartz, R.S. Timing of Metastasis in Breast Cancer / R.S. Schwartz, J.K. Erban // The New England Journal of Medicine. - 2017. - Vol. 376. - № 25. -P. 2486-2488.

251. Setty, G. Salivary microRNA for diagnosis of cancer and systemic diseases: a systematic review / G. Setty, M.E. Pezzi, M.V. Viani [et al.] // Molecular sciences. - 2020. - Vol. 21. - № 3. - 907 p.

252. Shen, H. Predictive biomarkers for immune checkpoint blockade and opportunities for combination therapies / H. Shen, E.S. Yang, M. Conry [et al.] // Genes and diseases. - 2019. - Vol. 6. - № 3. - P. 232 - 246.

253. Singh, K. Updated 2013 College of American Pathologists/ American society of clinical oncology (CAP/ASCO) guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 (HER 2) fluorescent in situ hybridization (FISH) testing increase HER2 positive and HER 2 equivocalbreastcancer cases; retrospective study of HER 2 FISH results of 836 invasive breast cancers / K. Singth, U. Tantravahi, M.M. Lomme [et al.] // Breast cancer research and treatment. - 2016. - Vol. 157. - № 3. - P. 405-411.

254. Sokolenko, A. Multigene testing for breast cancer risk assessment: an illusion of added clinical value / A. Sokolenko, E. Imyanitov // Chinese clinical oncology. - 2017. - Vol. 6. - № 2. - 15 p.

255. Sokolenko, A.P. Rapid selection of BRCA1-proficient tumor cells during neoadjuvant therapy for ovarian cancer in BRCA1 mutation carriers / A.P. Sokolenko, E.L. Savonevich, A.O. Ivantsov [et al.] // Cancer Letters. - 2017. -Vol. 397. - P. 127-132.

256. Song, A. Haplotypes of the MTHFR gene are associated with an increased risk of breast cancer in a Han Chinese population in Gansu province / A. Song, L. Zhao, Y. Li [et al.] // S. IUBMB Life. - 2016 (Jul). - Vol. 68. - № 7. - P. 526-534.

257. Sparano, J.A. Prospective validation of a 21-gene expression assay in breast cancer / J.A. Sparano, R.J. Gray, D.F. Makower [et al.] // N Engl J Med. -2015. - Vol. 373. - P. 2005-2014.

258. Stearns, V. Gene mutation profiling of breast cancer for clinical decision making: drivers and passengers in the cart before the horse / V. Tearns, B.H. Park // JAMA oncology. - 2015. - Vol. 1. - № 5. - P. 569-570.

259. Stover, D.G. Precision medicine in breast cancer: genes, genomes, and the future of genomically driven treatments / D.G. Stover, N. Wagle // Current oncology reports. - 2015. - Vol. 17. -№ 4. - doi: 10.1007/s11912-015-0438-0.

260. Sun, R. Powerful gene set analysis in GWAS with the Generalized Berk-Jones statistic / R. Sun, S. Hui, G.D. Bader [et al.] // PLoS Genetics. - 2019. - Vol. 15. - № 3. - doi: 10.1371/journal.pgen.1007530.

261. Tanas, A.S. Genome-wide methylotyping resolves breast cancer epigenetic heterogeneity and suggests novel therapeutic perspectives / A.S. Tanas, V.O. Sigin, A.I. Kalinkin [et al.] // Epigenomics. - 2019. - Vol. 11. - № 6. - P. 605-617.

262. Thompson, E.R. Panel Testing for Familial Breast Cancer: Calibrating the Tension Between Research and Clinical Care / E.R. Thompson, S.M. Rowley, N. Li [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34. - № 13. - P. 1455-1459.

263. Tolaney, S.M. Seven-year follow-up adjuvant paclitaxel and trastuzumab (APT trial) for node-negative, HER2-positive breast cancer. / S.M. Tolaney, W.T. Barry, H. Guo [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2017. -Vol. 35. - P. 511.

264. Tsuchida, J. Clinical target sequencing for precision medicine of breast cancer / J.Tsuchida, J. Rothman, K.A. McDonald [et al.] // International journal of clinical oncology. - 2019. - Vol. 24. - № 2. - P. 131-140.

265. Tung, N. Frequency of Germline Mutations in 25 Cancer Susceptibility Genes in a Sequential Series of Patients With Breast Cancer / N. Tung, N.U. Lin, J. Kidd [et al.] // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Vol. 34. - № 13. - P. 1460-1468.

266. Wagenblast, E. A model of breast cancer heterogeneity reveals vascular mimicry as a driver of metastasis / E. Wagenblast, M. Soto, S. Gutiérrez-Ángel [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 520. - № 7547. - P. 358-362.

267. Wang, J. Biological subtype predicts locoregional recurrence after postmastectomy radiotherapy in Chinese breast cancer patients / J. Wang, J. Luo, K. Jin [et al.] // Cancer medicine. - 2020. - DOI: 10.1002/cam4.2904.

268. Wang, Y. Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing / Y. Wang, J. Waters, M.L. Leung [et al.] // Nature. - 2014. -Vol. 512. - № 7513. - P. 155-160

269. Watanabe, T. Abundant tumor infiltrating lymphocytes after primary systemic chemotherapy predicts poor prognosis in estrogen receptor-

positive/HER2-negative breast cancers / T. Watanabe, A.L. Hida, N. Inoue [et al.] // Breast cancer research and treatment. - 2018. - Vol. 168. - № 1. - P.135-145.

270. Wculek, S.K. Neutrophils support lung colonization of metastasis-initiating breast cancer cells / S.K. Wculek, I. Malanchi // Nature. - 2015. - Vol. 528. - № 7582. - P. 413-417.

271. Welch, H.G. Breast-Cancer Tumor Size, Overdiagnosis, and Mammography Screening Effectiveness / H.G. Welch, P.C. Prorok, A.J. O'Malley, B.S. Kramer // The New England Journal of Medicine. - 2016. - Vol. 375. - № 15.

- P. 1438-1447.

272. Welch, H.G. Trends in Metastatic Breast and Prostate Cancer-Lessons in Cancer Dynamics / H.G. Welch, D.H. Gorski, P.C. Albertsen // The New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 373. - № 18. - P. 1685-1687.

273. Wickramasinghe N.S. Estradiol downregulates miR-21 expression and increases miR-21 target gene expression in MCF-7 breast cancer cells / N.S. Wickramasinghe, T.T. Manavalan, S.M. Dougherty // Nucleic Acids Research. -2009. - Vol. 37. - № 8. - P. 2584-2595.

274. Wu, S.C. Long-term survival and prognostic implications of patients with invasive breastcancer in southern Taiwan / S.C. Wu, M.C. Chiang, Y.G. Lee [et al.] // Medicine. - 2020. - Vol. 99. - № 7. - doi: 10.1097/MD.0000000000019122.

275. Wu X. Three-microRNA expression signature predicts survival in triple-negative breast cancer / X. Wu, M. Ding, J. Lin. // Oncology Letters. - 2020.

- Vol. 19. - № 1. - P. 301-308.

276. Xie, X. The role of miR-125b-mitochondria-caspase-3 pathway in doxorubicin resistance and therapy in human breast cancer / X. Xie, Y. Hu, L. Fu [et al.] // Tumor biology. - 2015. - Vol. 36. - № 9. - P. 7185-7194.

277. Yaffe, M.J. The value of all-cause mortality as a metric for assessing breast cancerscreening / M.J. Yaffe, J.G. Mainprize // Journal of the National cancer institute. - 2020. - doi: 10.1093/jnci/djaa025.

278. Yu, X. Identification and validation of circulating microRNA signatures for breast cancer early detection based on large scale tissue-derived data / X. Yu, J. Liang, J. Xu [et al.] // Journal of breast cancer. - 2018. - Vol. 21. - № 4. - P. 363-370.

279. Yuan, L. Cellular senescence: from anti-cancer weapon to anti-aging target / L. Yuan, A.B. Peter, W. Xiao-Fan // Science China Life Sciences. - 2020. Vol. 63. - № 3. - P. 332-342.

280. Zhao M. Machine learning with K-means dimensional reduction for predicting survival outcomes in patients with breast cancer / M. Zhao, Y. Tang, H. Kim, K. Hasegawa // Cancer informatics. - 2018. - doi: 10.1177/1176935118810215.