Клинико-биологические аспекты регенерации роговицы после фоторефракционной кератэктомии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.08, доктор медицинских наук Румянцева, Ольга Александровна

• Румянцева, Ольга Александровна
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Румянцева, Ольга Александровна

Введение.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Лазерная рефракционная хирургия роговицы. Клиническая оценка разных типов эксимерных лазеров.1S

1.2. Общие проблемы лазерной рефракционной хирургии.

1.2.1. Факторы риска развития осложнений.

1.2.2. Изменение качества зрения после фоторефракционной хирургии (туман, регресс, аберрации).

1.3. Барьерная функция роговицы. Роль слезной пленки в развитии осложнений. Нервно-рефлекторный аппарат роговой оболочки глаза.

1.4. Морфологические и гистохимические исследования в изучении осложнений после эксимерлазерных операций.

1.5. Профилактика и лечение осложнений после фоторефракционной кератэктомии (ФРК). Реоперации после фоторефракционной хирургии.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ.

2.1. Экспериментальные исследования процессов регенерации нервов, стромы и эпителия роговицы после ФРК.

2.2. Клинические исследования.

2.2.1. Методы обследования, отбора для ФРК и клиническая характеристика пациентов. Предоперационная подготовка к ФРК. Лечение послеоперационной эрозии роговицы.

2 2.2. Техника ФРК при миопии, гиперметропии и астигматизме с помощью эксимерного лазера In Pro Gauss.

2.2.3. Изучение биохимического аспекта патогенеза гиперплазии эпителия роговицы человека после ФРК.

2.3. Методика анализа и статистической обработки экспериментального и клинического материала.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Морфологический аспект регенерации роговицы после ФРК. Изучение регенерации нервов, стромы и эпителия роговицы, а также влияния некоторых медикаментов на процессы регенерации после ФРК в эксперименте.

3.2.Патофизиологический аспект регенерации роговицы после ФРК. Анатомо-физиологическое взаимодействие нервно-рефлекторного аппарата роговицы, конъюнктивы и слезопродуцирующих органов человека (теоретическое обоснование).

3.3.Обсуждение результатов экспериментальных исследований.

JLtm^M .tarfjMMUtifab

Глава IV. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛВДОВЛНИЙ

4.1. Фоторефракционная кератэктомиия (ФРК) в лечении аметропии с помощью полноапертурного эксимерного лазера In Pro Gauss.

4.1.1. ФРК в коррекции миопии.

4.1.2. ФРК в коррекции астигматизма и гиперметропии.

4.1.3. Анализ возможных причин недокоррекции и гиперкоррекции аномалий рефракции методом фоторефракционной хирургии.

4.2. Клинический анализ влияния факторов риска на развитие осложнений после ФРК.

4.3. Роль гиперплазии эпителия роговицы в механизме регресса рефракции после ФРК.

4.4. Биохимический аспект развития гиперплазии эпителия роговицы после фоторефракционной кератэктомии. Состояние антиоксидантной защиты роговицы после ФРК.

4.5. Медикаментозная терапия в поелеоперационном периоде после фоторефракционной кератэктомии.

4.5.1. Сравнительная оценка схем послеоперационной терапии и степени ее патогенетической направленности влечении роговицы после ФРК.

4.5.2. Антиоксидантная терапия послеоперационной эрозии роговицы

4.5.3. Медикаментозная терапия в расширении показаний к фоторефракционной кератэктомии.

4.6. Критерии и оценка эффективности фоторефракционной кератэктомии с помощью эксимерного лазера In Pro Gauss.

4.7. Обоснование и оценка результативности повторных операций (реопераций) при рефракционном регрессе после ФРК.

4.8. Психологические проблемы, возникающие при отборе и лечении пациентов методом фоторефракционной кератэктомии.

4.9. Обсуждение результатов клинических исследований.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-биологические аспекты регенерации роговицы после фоторефракционной кератэктомии»

Хирургический способ коррекции зрения позволяет добиться высоких зрительных функций без очков и контактных линз, одновременно с этим улучшая качество жизни пациентов и изменяя их имидж. Пациенты, избравшие хирургический путь лечения, должны гарантированно достичь своего максимального зрения независимо от метода рефракционной или лазерной хирургии. Именно такая задача ставится перед каждым врачом рефракционных клиник.

Российские ученые С.Н.Федоров,1989 г., А.Д.Семенов,1989,1994 гг., И.М.Корниловский, 1991,1995 гг., В.В.Куренков,1994 г., А.В.Дога,1996 г., Ю.И.Кишкин, 1998 г., в числе первых заложили основы лазерной рефракционной хирургии и продолжают удерживать лидирующие позиции в этом новом, чрезвычайно перспективном направлении в офтальмологии. Постоянное совершенствование эксимерных лазерных офтальмологических установок в мире, способов абляции и техники фоторефракционных операций на роговице привело к значительному уменьшению частоты потери 1-2 строк остроты зрения из-за развития помутнений роговицы. Тем не менее, на сегодняшний день ни один из эксимерных лазерных центров не может гарантировать прозрачное заживление роговицы не только после ФРК, но и после таких современных технологий, как Lasik, Lasek и РЭИК (Городецкий Б.К. с соавт., 2000 г., Першин К.Б. с соавт., 2001 г., Смиренная Е.В., 2002 г.).

Многолетний клинический опыт эксимерлазерных рефракционных центров позволил определить некоторые факторы, влияющие на рефракционный результат после лазерной хирургии. Среди них можно выделить две основные группы: факторы "вне" и факторы "внутри" организма пациента. Первая группа включает воздействие окружающей среды, условий труда, климатические особенности местности проживания, необходимость применения медикаментозных курсов общего лечения и т.д. и готовность пациента к выполнению рекомендаций, способных ослабить вредное влияние этих факторов. Во вторую группу входят хронические воспалительные очаговые и системные заболевания, состояния после общих хирургических вмешательств, травм, болезни глаз, предшествующие рефракционные хирургические вмешательства и длительное ношение контактных линз. Перечисленные факторы оказывались в поле зрения рефракционных хирургов.

Учитывая достаточно большой (с 1988 года) срок использования лазерной рефракционной хирургии в коррекции аметропии, в научной литературе опубликованы обширные обзоры (Quurke A. et all, 1998 г.) написаны и защищены диссертации (Куренков В.В.,1998 г.) посвященные описанию осложнений эксимерлазерной хирургии. Однако и в настоящее время экспериментальный и клинический анализ обоснования возможных причин их возникновения остается чрезвычайно актуальным.

По мнению Kasetsuwan N. с соавт. (1999, 2000 г.г.), несмотря на неопровержимость эффективности, предсказуемости, безопасности и стабильности ближайших результатов эксимерлазерной фоторефракционной кератэктомии (ФРК) и лазерного кератомилеза (Lasik) в лечении близорукости и астигматизма, всеми рефракционными хирургами регистрируется формирование помутнения роговицы, которое является причиной ухудшения рефракционного результата операций, клинически определяемый как регресс.

Состояние прекорнеальной слезной пленки - важной "среды обитания" роговой оболочки глаза, является одним из основных условий качественной регенерации роговицы после лазерных воздействий. Помимо обеспечения нормальной трофики живой ткани, слеза является частью оптического аппарата глаза, что делает ее предметом изучения не только офтальмологов, физиологов, морфологов, иммунологов, но даже физиков. Так, качественная слезная пленка считается одним из основных факторов, обеспечивающих прозрачность и идеальную зеркальность основной преломляющей линзы глаза, на долю которой приходится 2/3 рефракции глазной оптики.

Качество пленки слезы зависит от многих факторов: возрастных и гормональных изменений организма, общих и местных заболеваний, условий труда и, что очень важно, от состояния иннервации роговицы. Снижение чувствительности роговой оболочки врожденного характера, или вследствие повреждений и заболеваний, приводит к изменению состава и стабильности слезной пленки, что проявляется жалобами на ухудшение зрения, сухость и жжение глаз, в некоторых случаях их покраснение. На этом неблагоприятном фоне могут начать развиваться патологические процессы: кератопатия, кератоконъюнктивит, рецидивирующая эрозия роговицы, дегенерация эпителия, помутнение роговицы и прочее.

Внимание ученых неоднократно обращалось к проблеме иннервации роговицы, участию ее в восстановительных процессах после любого вида травм роговой оболочки. В основном все исследования заключались в констатации факта повреждения нервных элементов роговой оболочки и скорости их регенерации, изучении тканевых процессов и трофики в зоне повреждения и поиске методов лечения возникающих осложнений.

В связи с возросшей популярностью лазерных рефракционных операций в коррекции зрения и возникающих при этом осложнений в виде симптомокомплекса "сухого" глаза и в 3-5% случаев дегенеративных изменений эпителия (так называемый "туман"), вызванных, по нашему мнению, патологией слезной пленки, представляется актуальной проблема терапии этих состояний. Исходя из тесной взаимосвязи состояния нервного аппарата роговицы, скорости и качества регенерации ее после различных повреждений и состава прекорнеальной слезной пленки, становится очевидным направление поиска терапевтических подходов к восстановлению не только целостности роговой оболочки, но и ее нормальных физических свойств, в частности прозрачности и чувствительности. На наш взгляд, предпочтение в выборе медикаментозного лечения должно быть отдано препаратам патогенетически направленного действия, а именно, стимулирующим реиннервацию роговицы и слезопродукцию, а также симптоматическим средствам - слеэозамещающим комплексам.

Более 15 лет эксимерный лазер используется как хирургический инструмент для лечения роговицы. Точность дооперационного прогноза результатов ФРК, зависит не только от хирургической техники, но также и от процессов заживления послеоперационной раны. Это два взаимозависимых условия. Совершенствование техники ФРК способствует ускорению заживления раны. Управление этапами регенерации роговицы после лазерного воздействия формирует окончательный рефракционный результат (Fagerholm Р., 2000 г.).

Разнообразие локализации и форм регенераторных процессов в роговой оболочке в зоне лазерной абляции после ФРК при лечении различных видов аметропий становится одной из главных проблем прогнозирования рефракционного результата эксимерлазерных операций. Изучение этапов восстановления стромы и эпителия роговицы позволило бы найти способы управления послеоперационным периодом заживления обработанной лазером роговицы и способствовало бы формированию ожидаемой расчетной рефракции после лазерной кератэггомии.

Одним из ведущих симптомов, наблюдаемым после завершения фоторефракционной кератэктомии, является боль в ответ на травму роговицы и раздражение чувствительных нервных окончаний. Одновременно с этим, как защитная реакция, появляется обильное слезотечение и блефароспазм. Наличие ярко выраженного симптомокомплекса в послеоперационном периоде относится к недостаткам фоторефракционной кератэктомии. Другая серьезная проблема возникает в период после завершения эпителизации роговицы. На разных стадиях послеоперационной регенерации стромы и эпителия роговицы может появляться так называемый "туман" или "флер". Фоторефракционные хирурги лазерных центров с большим или меньшим успехом решают эти проблемы, предваряя клиническое использование mm ** I

11» -ч , i •уЛ 4 , vS !

I ЛЦ",' 1 разных лекарственных средств экспериментальными исследованиями, осуществляющими поиск наиболее оптимальной послеоперационной терапии.

По данным Aashinoff S.A. с соавт. (1996 г.), обобщивших клинический опыт 75 рефракционных хирургов и проанализировавших послеоперационную терапию и результаты большого количества ФРК, стероиды являются универсальным средством управления регенерацией роговицы и профилактики развития роговичного тумана. Несмотря на длительный поиск методов медикаментозной коррекции осложнений фоторефракционной хирургии, до сих пор не предложена строгая безальтернативная схема лечения после лазерной кератэктомии. Остаются проблемы появления раннего и позднего "тумана", регресса рефракции, повышения офтальмотонуса и возникновение катаракты вследствие применения кортикостероидов.

Здоровые пациенты с аномалиями рефракции, желающие прибегнуть к лазерной операции для улучшения зрения, должны быть информированы о показаниях, противопоказаниях, возможных проблемах в послеоперационном периоде и о способах коррекции и решении этих проблем.

Одним из способов коррекции недостаточного эффекта рефракционной хирургии является повторная операция. Эффективность реопераций подтверждалась статистикой многих рефракционных хирургов. Matta C.S. с соавт. (1996 г.) заявили об отсутствии какого бы то ни было неблагоприятного эффекта после повторной процедуры и отмечали заметное улучшение остроты зрения.

Стабильность результата реоперации, как и результата основного лазерного вмешательства, зависит от медикаментозной поддержки глаз после ФРК. Вопрос о показаниях и целесообразности повторной операции (реоперации) после эксимерлазерных коррекций зависит не только от объективности послеоперационного обследования, но и от факта удовлетворенности пациентов результатами лазерного лечения.

Таким образом, фоторефракционная хирургия является одним их альтернативных и конкурентоспособных методов коррекции аномалий рефракции. Тщательность выполнения процедуры лазерных рефракционных вмешательств, подбор оптимальных профилактических мер с учетом клинического опыта ведущих лазерных рефракционных центров, могут снизить *1роцент осложнений и повысить эффективность лазерной коррекции зрения.

Целью настоящего исследования является изучение морфологических, биохимических, физиологических аспектов регенерации роговицы после фоторефракционной кератэктомии; изучение роли некоторых факторов риска в прогнозе развития осложнений после ФРК; разработка схем патогенетически направленного лечения с целью профилактики осложнений после ФРК и в случае возникновения рефракционного регресса. В связи с поставленной целью необходимо решить задачи:

1. Изучить регенерацию нервов, стромы и эпителия роговицы, а также влияние некоторых медикаментов на процессы регенерации роговицы после ФРК в эксперименте.

2. Изучить биохимические аспекты naroi » неза гиперплазии эпителия роговицы человека и ее роль в механизме регресса рефракции после ФРК.

3. Проанализировать анатомо-физиологическое взаимодействие нервно-рефлекторного аппарата роговицы, конъюнктивы и слезо-продуцирующих органов человека.

4. Провести клинический анализ результатов, а также причин недокоррекции и гиперкоррекции в лечении аномалий рефракции методом фоторефракционной кератэктомии с помощью полноапертурного эксимерного лазера In Pro Gauss.

5. Провести сравнительную оценку схем послеоперационной медикаментозной терапии и степени их патогенетической направленности в расширении показаний к ФРК, профилактике осложнений и лечении роговицы после ФРК.

6. Изучить сроки и эффективность реопераций в случае рефракционного регресса после ФРК. Проанализировать психологические проблемы, возникающие при отборе, лечении пациентов методом фоторефракционной хирургии и в случае возникновения осложнений. Научная новизна

Впервые на основе анализа большого экспериментального материала изучен нервный аппарат роговицы кроликов и его роль л регенерации структур роговой оболочки после фоторефракционной кератэктомии.

Впервые изучено содержание восстановленного глутатнона, как биохимического маркера, свидетельствующего о снижении антиоксидантной защиты роговицы при развитии гиперплазии ее эпителия после ФРК, что доказывает целесообразность включения в схему послеоперационной медикаментозной терапии антиоксидантов.

Впервые для объяснения причин появления или усиления симптомов "сухости" роговицы и явлений дегенерации эпителия после фоторефракционных операций указано на роль прямой анатомо-фнзнологнческой связи между нервно-рефлекторным аппаратом роговицы и слезо-продуцирующими органами. На основании имеющейся связи выдвинуто утверждение, что использование слезозамещающих препаратов, улучшающих состав прекорнеальной слезной пленки - одно из условий качественной регенерации слоев роговицы после эксимерлазерной хирургии.

На основе анализа случаев первичной недокоррекции и гиперкоррекции зрения сделано заключение о возможном влиянии на развитие этих осложнений совокупности анатомических параметров глазного яблока, таких, как радиус кривизны, толщина, диаметр роговииы, переднезадний размер оси глазного яблока, глубина передней камеры и принимающий участие в формировании рефракции глаза офтальмотонус. Причиной вторичной (отсроченной) недокоррекции (регресса рефракции) является: на ранних сроках - субэпителиальная фиброплазия, на поздних сроках - гиперплазия эпителия в ходе послеоперационной регенерации роговицы; а вторичной гшкркоррекции - замедленная регенерация эпителиального слоя роговицы пациентов 40-45 летнего возраста. Практическая ценность

Анализ большого клинического материала позволил дать оценку эффективности метода фоторефракционной кератэктомии с помощью эксимерного лазера In Pro Gauss в лечении миопии, гиперметропии и астигматизма, а усовершенствование методик (получено авторское свидетельство) позволило более результативно проводить коррекцию высоких степеней гиперметропии и астигматизма.

Сравнительная оценка 5 схем послеоперационной медикаментозной терапии, а также результаты экспериментов, позволили рекомендовать включение антиоксидантов, гликозаминогликанов и лекарственных препаратов, стимулирующих регенерацию, в лечение послеоперационной эрозии. В отдаленном же периоде рекомендуется длительное (до 4 месяцев) использование растворов стероидных гормонов с рН не менее 7,4-7,8 по убывающей схеме, а также слезозамещающих препаратов. Использование в схеме лечения стероидного препарата «Пренацид» позволяет производить ФРК пациентам с врожденной катарактой (наличие точечных помутнений в хрусталике без снижения остроты зрения с коррекцией до операции).

Четырехлетний опыт работы в рефракционной эксимерлазерной клинике позволяет дать рекомендации о сроках и технике реопераций, а также проанализировать психологические проблемы, с которыми приходится сталкиваться при отборе и лечении пациентов, избравших «косметическую» операцию для коррекции своего зрения.

Положения, выносимые на защиту 1. Повреждение и замедленная регенерация нервного аппарата роговицы в зоне лазерного воздействия нарушает дифференцировку клеточных элементов и тканевых структур в процессе послеоперационного восстановления. Появление или усиление симптомов «сухости» роговицы и явлений дегенерации эпителия после фторпфрищиишы* ooepavtt следствием прямой анатомо-физиологической связи доеду рефлекторным аппаратом роговицы и слезо-продуцнрующими органами.

2. Сниженный уровень восстановленного глугагпюна, одной ю пивных составляющих ангиоксцданпюй защиты организма, в переднем эпителии роговой оболочки после фоторефракционных операций является причиной появления гиперплазии и помутнения эпителия роговицы.

3. Структура осложнений после ФРК включает первичную и вторичную недокоррекцию и гиперкоррекцию рефракции. Первичные зависят в основном от совокупности анатомических параметров глаз и влияния гидродинамики глаза. Вторичная недокоррекция на ранних сроках может объясняться субэпителиальной фиброплазией стромы, а на поздних сроках -гиперплазией эпителия в период регенерации роговицы после ФРК Вторичная гиперкоррекция вызвана замедлением реэпителизации, в основном у лиц старше 40-45 лет.

4. В прогнозе появления помутнений роговицы, развития регресса рефракции после ФРК и снижения эффективности лазерной коррекции зрения определенное значение имеют:

- длительная предварительная контактная коррекция зрения;

- наличие симптомов сухости глаз;

- амблиопия и анизометропия;

- высокие степени аметропии, в ходе коррекции которых производится удаление большого объема собственного вещества роговицы; произведенные до ФРК склеропластика и профилактическая лазеркоагуляция сетчатки, как показатели, с одной стороны, осложненного течения миопической болезни, а, с другой стороны, как индукторы иммунологических реакций, проявлением которых может быть воспалительная реакция в послеоперационном периоде последующего (рефракционного) хирургического вмешательства

5. Полученные результаты морфологических, бюхнмических исследований и имеющее г и усиление симптома «сухости» глаз после ФРК говорят о целесообразности включения в послеоперационную терапию стимуляторов роста нервных окончаний, слезозамещакмцих препаратов, улучшающих условна качественной регенерации слоев роговицы после эксимерлазерной хирургии, а также антиоксцдантов. При назначении патогенетически направленной терапии в послеоперационном периоде после лазерной коррекции зрения даже при наличии неблагоприятных факторов в прогнозе возможного развития осложнений можно добиться высокого и зравительного уровня эффективности фоторефракционной кератэктомии в 7540% случаев.

Для решения поставленных экспериментальных задач использовано 48 глаз 24 кроликов породы Шиншилла весом 2,5-3 кг.

Клинический анализ результатов коррекции аметропии методом фоторефракционной кератэктомии с помощью полноапертурного лазера типа In Pro Gauss проведен на 2568 глазах 1397 пациентов с учетом данных предоперационного обследования и динамического наСлюдения в течение 2 лет. А

Выражаю глубокую и искреннюю благодарность моему Учителю, Заслуженному деятелю науки РФ, академику АМН РФ, доктору медицинских наук, профессору Аркадию Павловичу Нестерову эа поддержку и помощь в выборе направления научных исследований, послуживших основой выполненной мною работы.

Искренне благодарю моего научного консультанта академика РАМТН и РАЕН, доктора медицинских наук, профессора Евгения Алексеевича Егорова, поддержавшего мой интерес к изучению проблемы пролиферации после эксимерлазерных операций.

Глубочайшую благодарность выражаю академику РАЕН, доктору медицинских наук, профессору Сергею Львовичу Кузнецову за консультативную помощь и содействие в выполнении морфологических исследований, результаты которых заняли одно из центральных мест среди положений, выносимых мною на защиту.

Используемые сокращения:

ВГ - восстановленный глутатион ГАГ - гликозаминогликаны KJI - контактные линзы МДА - малоновый диальдегид мкм - микрометры (микроны) им - единица измерения длины волны лазерного излучения 03 - острота зрения

ПЛК - профилактическая лазеркоагуляция сетчатки РЭИК - рефракционно-корригирующая эксимерлазерная интрастромальная кератэктомия СП - склеропластика ФРК - фоторефракционная кератэктомия EGF - эпидермальный фактор роста haze - |субэпителиальное помутнение роговицы Lasek - лазерная субэпителиальная кератоэктомия Lasik - лазерный in situ кератомипез р - достоверность различия средних двух выборок по критерию

Стьюдента рН - кислотно-щелочная реакция г - коэффициент корреляции

Заключение диссертации по теме «Глазные болезни», Румянцева, Ольга Александровна

Выводы: , »

1. Выявлена в эксперименте зависшюсть иооф пярЁм эшпвяш ■ коллагеновых структур роговицы после лазерного вомсйавил н этшшв регенерации ее нервов: *

- петлеобразность, истончение, нехарактерный для роговицы тип ветвлешн и ретроградная дегенерация нервных волокон в отдаленном периоде после ФРК могут объяснить ухудшению прозрачности, и снижение чувствительности роговой оболочки.

- волнообразное, хаотичное расположение вновь образованных, отличающихся гидрофилыюстью коллагеновых волокон, а также большое количество аморфного вещества, приводит не только к значительному увеличению толщины стромы и, как следствие, ухудшению рефракционных свойств роговицы, но и к нарушению нейроархитектоники роговой оболочки после ФРК.

- регенерация различных тканевых структур роговицы после лазерной абляции происходит в разные сроки и с разной скоростью. Период от 1 до 3 месяцев после ФРК наиболее «критический» в плане восстановления соединительной и нервной тканей роговицы. Регенерация нервных волокон роговицы глаза кролика к 6 месяцам после фоторефракционной кератэктомии полностью не заканчивается.

2. Экспериментально доказана эффективность 0,5% и 1% раствора натриевой соли янтарной кислоты (сукцинат-Ыа) на процессы восстановления роговицы после ФРК. Сукцинат-Ыа нормализует количество слоев эпителиальных клеток, структуру нервных и коллагеновых волокон в более короткие сроки по сравнению со стероидными препаратами. Положительное влияние препаратов разной лечебной направленности на регенерацию отдельных структур роговой оболочки на разных этапах послеоперационного периода подтверждает целесообразность использования комплексной терапии в профилактике осложнений и лечении роговицы после фоторефракционной хирургии.

2S4

3. Ослабление анпюксндангной защиты роговой оболочки является причиной шмвлашя гиперплазии и помутнения эпителия роговицы пациентов после ФРК. Уровень содержания восстановленного глутатиона в эпителии при «грубой» регенерации роговой оболочки после лазерного воздействия в 2 раза ниже по сравнению с возрастной нормой (р<0,001), что служит основанием для применения анпюксцдантов в схеме медикаментозной послеоперационной терапии.

Содержание восстановленного глутатиона в переднем эпителии роговицы лиц, использующих контактные линзы для коррекции зрения, снижено в 1,5 раза (pO.OOl).

4. Повреждение нервных структур роговицы вследствие фоторефракционной кератэктомии приводит к снижению функции конъюнктивальных слезных желез, что объясняется нарушением общих анатомо-физиологических звеньев механизма слезного рефлекса. Сухость глаз до ФРК выявлена в 36% случаев, а после ФРК в 60% случаев.

Выявлена также прямая значимая корреляционная зависимость между использованием контактных линз и выраженностью симптома «сухости» глаз (гаа0,82), а также с развитием у этих лиц помутнений роговицы разной интенсивности после ФРК (г=0,4).

5. Структура осложнений после ФРК включает первичные недокоррекцию и гиперкоррекцию рефракции, зависящие в основном от совокупности анатомических параметров глаз и влияния гидродинамики глаза.

Вторичная недокоррекция (регресс рефракции) в ближайший период (до 6 месяцев) после ФРК может объясняться избыточной гидратацией стромы роговицы на фоне незавершившейся регенерации ее нервных элементов. Регресс, выявленный в отдаленном периоде (более 1 года), обычно вызван гиперплазией эпителия. При «грубой» регенерации эпителиальный слой утолщается в 2-2,5 раза (90-120 мкм по сравнению с 55±10мкм в норме).

Вторичная гиперкоррекция объясняется замедлением реэгаггелимции у ящ старше 40-45 лет.

V с-.'!;. ■ ' ■

6. Длительная контактная коррекция зрения, склеропдастнка, профилактическая лазеркоагуляция сетчатки в анамнезе, наличие синдрома сухости глаз, а также высокие степени аметропии составляют группу так называемых «факторов риска» в прогнозе развития осложнений после ФРК. Амблиопия и анизометропия являются причиной снижения * эффективности фоторефракционной хирургии. Без факторов риска суммарно высокая эффективность лазерной коррекции достигнута в 97% случаев, а при сочетании всех факторов риска - в 67% (р<0,001). в

7. Патогенетически направленный подход к выбору медикаментов позволяет снизить частоту развития осложнений после лазерной коррекции зрения даже при наличии «факторов риска»:

- применение слезозамещающих препаратов в схеме стероидной терапии после ФРК снижает частоту развития осложнений в 1,5 раза;

- использование антиоксиданта - препарата «ЭРИСОД» (супероксцд-дисмутаза эритроцитов крови человека или рекомбинантный препарат) в схеме послеоперационного лечения эрозии после ФРК повышает функциональный результат лазерной коррекции зрения к году на 15% по сравнению с наиболее эффективной схемой терапии, включающей 0,1% раствор офтан-дексаметазона и искусственную слезу (р<0,001);

8. Регресс рефракции и появление в отдаленном периоде после ФРК «тумана», вызванного гиперплазией эпителия, ухудшают качество жизни пациентов. Нежные помутнения роговицы после ФРК, не влияющие на зрительные функции, выявлены в 20% случаев; выраженные - около 6%; грубые, вызывающие регресс рефракции - в 0,35% случаев. Тактика лечения эпителиального помутнения роговицы в разные сроки после ФРК заключается в продлении курса стероидной терапии или удалении непрозрачного эпителия.

W»* ЛТ^ "Ч ■—ъ-'---г- AV i! -^piif»^ * ^ 6 216

Суммцюо шоокаа и значительная эффективность лечения через год после удаления непрозрачного эпителия достигла 77%, по сравнению с 19% через год после ФРК при наличии помутнения роговицы (р<0,001).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фоторефракционная хирургия достаточно популярна среди людей, имеющих различные виды аномалий рефракции. Высокая эффективность, умеренный дискомфорт в течение 2-3 дней после эксимерлазерных операций, амбулаторный характер вмешательства, отсутствие необходимости всестороннего клинического общего предоперационного обследования, относительная безопасность метода объясняют желание пациентов избрать современный метод коррекции зрения вместо очков и контактных линз. Это позволяет расширить профессиональные возможности и изменить имидж. При этом становится очевидной ответственность хирурга в обеспечении наилучшего индивидуального рефракционного результата проводимого лазерного лечения.

Совершенствование эксимерных лазерных офтальмологических установок, способов абляции и техники фоторефракционных операций на роговице привело к значительному уменьшению частоты снижения остроты зрения из-за развития помутнений роговой оболочки и вызванного этим регресса рефракционного результата. Тем не менее, на сегодняшний день ни один из эксимерных лазерных центров не может гарантировать прозрачное заживление роговицы не только после ФРК, но и после таких современных технологий, как Lasik, Lasek и РЭИК.

Поэтому экспериментальный и клинический анализ возможных причин возникновения этих осложнений чрезвычайно актуален.

Несмотря на постоянный поиск медикаментозной коррекции осложнений, до настоящего времени не предложена строгая патогенетически направленная схема лечения после лазерной кератэктомии.

Как известно, важная роль в реструктуризации стромы и эпителия роговицы принадлежит кератоцитам. Апоптоз клеток вследствие любой травмы эпителия стимулирует синтез коллагена и секрецию факторов роста, что приводит к увеличению количества недифференцированных эпителиальных клеток. Велика также роль клеток воспалительного ряда макрофагов, лимфоцитов, сегментоядерных лейкоцитов - не только в заживлении раны, но и в образовании роговичного "тумана". В случаях выраженной субэпителиальной "непрозрачности" отмечено нарушение архитектоники стромы роговицы.

Приобретение нормальных свойств роговой оболочкой зависит от развития или регенерации после повреждения ее нервного аппарата. Так, только при врастании нервных волокон через слои стромы в эпителий начинается процесс дегидратации, просветления и приобретения прозрачности роговой оболочкой [79].

Поскольку последствием фактически всех хирургических вмешательств на органе зрения по мнению многих авторов является уменьшение чувствительности роговицы и снижение слезопродукции [25,129,142,143,164, 218,233], то нарушение стабильности прекорнеальной слезной пленки может явиться причиной развития эпителиопатии. Потеря чувствительности роговицы ведет к возникновению и развитию в ее поверхностных слоях различных дистрофических процессов в виде десквамаций, помутнений, гиперплазий.

Морфологические исследования, проведенные нами, позволяют проследить этапы и взаимодействие фаз регенерации различных структур роговицы в послеоперационном периоде после эксимерлазерного воздействия. Лазерное повреждение наносили с помощью широкопрофильного лазера типа In Pro Gauss с длиной волны 193 нм и диафрагмой 6,5 мм. Экспериментально, разделив животных на 5 групп, изучали динамику толщины роговицы, ее стромы, эпителиального слоя, количества слоев клеток эпителия, клеток воспаления, нейроархитектоники и пространственной организации коллагеновых волокон в течениг 6 месяцев после ФРК в объеме, эквивалентном миопии -3,0D и -8,0D. Эпителизация эрозии на фоне инсталляции левомицетина и баларпана завершилась на 3-4 сутки. В последующем в четырех группах применяли разные медикаменты, а в группе контроля изучены процессы регенерации всех структур роговой оболочки без поддерживающей терапии в темам всего t периода наблюдения.

Итак, после любого по глубине объема лазерного вмешательства на роговой оболочке остается раневая поверхность, представляющая собой остатки деструктивного материала вследствие взаимодействия лазерного излучения с тканью роговицы. Затем, передний эпителий, благодаря пролиферативной, миграционной, а также секреторной активности эпителиоцитов, восстанавливает свою целостность в направлении от периферии к центру вначале 1-2, а через 5 дней - 4-5 рядами эпителиоцитов.

В пограничной к фотоабляции зоне отмечается активность фибробластов, синтезирующих экстрацеллюлярный матрикс, в кагором обнаружено достаточно большое количество аморфного компонента, являющегося основой для миграции клеточных и волокнистых структур в зону воздействия. Некоторая рыхлость компонентов стромы, по-видимому, благоприятно влияет на процессы миграции этих клеток и на процессы тканевого метаболизма. Созданию рыхлости стромы способствуют гликозамингликаны, входящие в состав матрикса соединительной ткани, поскольку они имеют в своем составе большое количество связанной воды. А кроме этого, вновь сформированный коллаген более гидратирован.

Увеличение толщины стромы за счет наличия набухшего вновь образованного коллагена, большого количества аморфного компонента и волокнистого остова, нарушает ее прозрачность, что клинически становится причиной изменения ее оптических свойств и появления стромального "флера".

Нами было отмечено, что после лазерного воздействия в ходе ФРК в оптической зоне роговицы нервные волокна подвергаются дегенерации на всем протяжении вплоть до лимбальной ростковой зоны. В норме упорядоченное прямолинейное расположение нервных волокон с правильным дихотомическим делением под прямым углом обеспечено наличием опорных

2ве элементов в виде шванновских клеток и плотных стромальных пластин. В поврежденной же строме избыток соединительнотканного матрикса, богатого аморфным веществом, повышенная гидратация вновь образованного коллагена создают условия для пространственной дезорганизации нервного аппарата роговой оболочки. Можно предположить, что безмиелиновые нервные волокна, лишенные в рыхлой строме опоры, часто имея петлеобразный характер, неравномерный калибр сечения, не достигают эгогтелиальной клетки. При этом известно, что нервное волокно, не достигшее рецептора, в конечном счете дегенерирует. По нашему мнению, этим, возможно, и объясняется наличие деструктурированных нервных пучков в зоне лимба роговицы даже спустя 6 месяцев после операции.

Кроме этого, если нервный импульс проходит в прямом направлении и по волокну равномерного сечения (толщины), то можно предположить, что такой импульс будет иметь достаточную силу и скорость. А неравномерный калибр и ход нервных волокон ослабят интенсивность передаваемого импульса. В строме роговицы после лазерного воздействия мы обнаружили спирали и неравномерную толщину проводящего нервного волокна, что, по аналогии с проводимостью электрической цепи, вызывает увеличение сопротивления и ослабление силы импульса.

Неадекватность (ослабление) восприятия раздражения с поверхности роговицы, в частности, несвоевременная реакция на разрушение прекорнеальной защитной слезной пленки, может явиться причиной развития эпителиопатии, поскольку именно эпителий в первую очередь требует нормальной смачиваемости и обеспечения полноценного питания для сохранения своей прозрачности. Нарушение иннервации роговицы тем не менее не влияет на способность эпителиального слоя к регенерации, поскольку не нарушается синтез протеогликанов, строительного материала для восстановления клеток. Это объясняет, с одной стороны, быструю эпителизацию эрозии после фоторефракционной кератэктомии, а с другой стороны, наличие в ранние и отдаленные сроки после операции разной степени выраженности роговичного эпителиального "тумана**. Чем больше объем лазерной коррекции зрения, тем более выражены гиперплазия эпителия и субэпителиальная фиброплазия стромальной ткани роговицы. Механизм развития субэпителиальных помутнений может объясняться, на наш взгляд, повреждением в процессе лазерного воздействия залегающих в средних слоях стромы пептидэргических рецепторов нервных волокон, являющихся иейроиммуномодуляторами роговой оболочки.

Следствием нарушения иннервации роговицы является также уменьшение продукции слезы, что в свою очередь приводит к трофическим расстройствам вновь образованных после лазерного воздействия структур роговой оболочки. На уменьшение продукции слезы ("сухостью" глаз) после лазерных операций жалуются, по нашим наблюдениям, почти 60% пациентов. Помимо имеющегося дискомфорта на фоне подобных жалоб, недостаточная смачиваемость роговицы становится причиной появлению непрозрачного эпителия в зоне лазерной абляции, нередко чрезмерной гиперплазии его и регрессу рефракционного эффекта в отдаленные сроки после операции. Определенную роль в появлении непрозрачного эпителия может играть, на наш взгляд, уменьшение продукции слезы добавочными железками Краузе конъюнктивы, что провоцируется замедленной регенерацией нервного аппарата роговицы после эксимерлазерных рефракционных операций.

Отмеченные нами взаимозависимые процессы регенерации нервных элементов, стромы и эпителия после повреждения роговицы, в частности, эксимерлазерной энергией, позволяют считать, что все ткани роговицы влияют друг на друга в восстановительном периоде после ФРК.

При изучении эффективности некоторых лекарственных препаратов на регенераторные процессы роговицы после ФРК в эксперименте оценивали динамику толщины роговицы, ее стромы, эпителиального слоя, количества слоев клеток эпителия, клеток воспаления, пространственной организации коллагеновых волокон и нейроархитектоники в течение 6 месяцев после ФРК в объеме, эквивалентном миопии -3,0D и -8,0D (глубина абляции 4S и 85 мкм).

Схема терапии №1 включала стероидный препарат 0,1% дексаметазон по 3-месячной убывающей дозировке. В схемах терапия №2 и №3 использовали в течение 10 дней после ФРК соль янтарной кислоты - янтарно-кислый натрий гексагидрат в виде 0,5 и 1% растворов соответственно. Этот фактор, представляет собой самый "быстрый" фермент цикла Кребса, который, усиливая энергетический обмен в тканях, ускоряет заживление. Применив препарат гуперлимф - естественный комплекс природных иммунопептидов, стимулирующих функциональную активность клеток фагоцитарного ряда, синтез коллагена и пролиферативную активность фибробластов, мы создали модель сопутствующего лазерной травме воспаления или сенсибилизации организма. Особи, получавшие в течение 10 дней лечение этим препаратом вошли в группу терапии В группе контроля (V группа) после заживления послеоперационной эрозии лечение не проводилось.

Исследование всех признаков выявило антагонистическое влияние на их динамику кортикостер ^ида и суперлимфа, а также кортикостерокда и препарата янтарной кислоты. Наилучшим образом проявил себя препарат на основе янтарной кислоты в нормализации количества слоев эпителиальных клеток, структуры коллагеновых волокон, причем в меньшей свией концентрации, ъ подавлении воспалительного процесса в роговице, а также в восстановлении нормальной нейроархитектоники. Динамика толщины роговицы коррелирует с толщиной стромы (г=0,8). Наибольшая толщина роговицы и стромы отмечены к 1 и 6 месяцам после ФРК в объеме 8,0D. Такой волнообразный характер динамики толщины роговицы соотвиггвует волнообразной динамике остроты зрения пациентов в те же сроки.

Изучение процессов реиннервации после ФРК на фоне разной медикаментозной терапии также обнаружило эффективность применения препаратов янтарной кислоты. Преимущества использования 0,54 я 1% растворов сукцината-Ыа проявляются в упорядочении нейроархитектоники на любых сроках послеоперационного наблюдения. Так, деструкция нервных волокон при меньшем объеме лазерной абляции не распространяется на перелимбапьную зону, а ограничивается оптической и парацентральной областью. А нормализация нервного аппарата роговицы завершается к 3 месяцам при объеме воздействия на глубину 45 мкм и к 6 месяцам при воздействии в объеме 85 мкм.

Рассмотренная зависимость регенерации отдельных структур роговой оболочки при разном объеме лазерного воздействия от применения препаратов разной лечебной направленности подтверждает целесообразность использования комплексной терапии в профилактике осложнений и лечении роговицы после фоторефракционной хирургии. Исходя из очередности стадий регенераторных процессов в тканях роговицы после лазерного повреждения, представляется рациональной патогенетически обоснованная терапия. На начальных сроках после эпителизации эрозии целесообразно применение средств, улучшающих энергетические процессы в тканях (например, сукцинат-Na), которые, обладая нейротропным действием, активизируют собственные иммунные реакции и процессы нейрогуморальной регуляции. На более поздних сроках - использование противовоспалительных препаратов (стероидные гормоны). Сочетание выше названных препаратов в послеоперационном периоде после ФРК требует однако дополнительного изучения.

В клинической части работы проводился анализ результатов фоторефракционной кератэктомии различных видов аметропии с использованием полноапертурного эксимерного лазера типа In Pro Gauss. Изучалась структура и причины осложнений, эффективность лазерной коррекции, медикаментозной терапии в послеоперационном периоде и реопераций в лечении осложнений.

При обследовании пациентов с целью определенна целесообразности лазерной коррекции зрения выяснялись жалобы на состояние органа зрения, анамнез, производилась проверка остроты зрения без коррекции и с оптимальной очковой коррекцией, авторефрактометрия, лазерная топография роговицы, биомикроскопия, офтальмоскопия, пахиметрия, ультразвуковое сканирование, тонометрия, периметрия

При коррекции миопии лазерная абляция производилась в оптической зоне роговицы диаметром 6 мм. Глубина воздействия зависела от степени устраняемой аметропии. При лечении астигматизма и гиперметропии наносились локальные, диаметром 3 мм лазерные воздействия в параоптической зоне в проекции более слабых меридианов. Предоперационная подготовка заключалась в инсталляции анестетика, антибактериального, противовоспалительного нестероидного препарата и антиоксиданта трехкратно за 30 минут до ФРК. Этим же набором медикаментов, за исключением анестетика, завершалась лазерная коррекция. Монокулярная повязка накладывалась на 15-24 часа. Для эпителизации эрозии назначали бапарпан (смесь нативных гликозаминогликанов) и 0,25% р-р левомицетина (для профилактики присоединения вторичной инфекции), который отменяли сразу же после восстановления эпителиального слоя роговицы. Далее пациенты осматривались каждые 1-2 дня до полной эпителизации эрозии роговицы, которая завершалась как правило в течение 3±0,5 дней. Осложнений в течении послеоперационной эрозии не отмечено ни в одном случае. Отдаленные осмотры проводились через 1, 2,4, 6 месяцев и 1-2 года после ФРК.

При обследовании пациентов (£68 глаз) миопия слабой степени была выявлена на 151 глазу, средней степени - на 418 глазах, высокой (больше -6.0D, но меньше -8,5D) степени - на 190 глазах и выше -8,5D - на 109 глазах. Пациенты группы миопии более -8,5D, в которой ФРК производилась в максимально допустимом объеме 8,5-9,0D (абляция 85-90 микрон роговицы), были предупреждены об остаточной миопии после ФРК, произведенной в неполном объеме. С одной стороны, это обменяет относительно низкую послеоперационную остроту зрения без коррекции

S т <

0,24) по сравнению с исходной остротой зрения с коррекцией (0,65) н с результатами в других группах миопии. С другой стороны, острот зрения этих пациентов без коррекции возросла в 8-20 раз по сравнению с таковой до операции. Субъективно эти пациенты были довольны результатами ФРК.

В среднем частота амблиопии и анизометропии в общей группе пациентов отмечена приблизительно в 11-18% случаев, тогда как частота амблиопии и анизометропии с повышением степени миопии возросла почти в 10 раз. Сочетание амблиопии с анизометропией при миопии выше 8.5D наблюдалось в 4,5 раза чаще, чем при высокой степени (больше -6.0D, но меньше -8,5 D) и в 14 раз чаще, чем при средней и слабой степени миопии. Степень достоверности высокая (р<0,001). Эти же признаки, также как и их сочетание, в 1,5-2 раза чаще встречались у лиц старше 36-ти лет (р<0,05).

Общий анализ динамики остроты зрения после ФРК показал высокую результативность лазерной коррекции. Так, острота зрения без коррекции при слабой степени миопии выросла в 6,5 раз, достигнув уровень остроты зрения с очковой коррекцией до операции. В остальных группах зрение без коррекции улучшилось в 12-16 раз. Средняя острота зрения без коррекции после ФРК пациентов с миопией от -3,0D до -6.0D и более в части случаев не достигла дооперационной остроты зрения с коррекцией. С одной стороны это может объясняться увеличением частоты амблиопии в этих группах. С другой стороны, как бы тщательно ни было проведено обследование перед операцией и рассчитан объем лазерной абляции, практически невозможно прогнозировать процессы регенерации роговицы, нарушения которой приблизительно в 25% случаев через год после ФРК приводили к появлению помутнений роговицы и регрессу рефракции. При миопии до -6,0D частота выявления помутнений составила 22%, а при более высокой миопии - около 44% случаев (р<0,01). Наибольший процент осложнений составили нежные помутнения, определяемые только при биомикроскопии и не вызывающие снижение зрения. Регресс рефракции при слабой и средней степени миопии отмечался от 3 до 9% случаев, а при более высокой миопии почти в 20% случаев. Корреллционый анализ подтвердил влияние возрастания степени миопии и увеличения объема лазерной абляции на частоту развития осложнений.

Анализ эффективности ФРК различных видов астигматизма осуществлен по результатам 861 операции. В некоторых случаях рефракционный эффект достигался двумя этапами лазерного воздействия. Оперированные пациенты в 5% случаев имели простой астигматиз, в 60% -сложный миопический, в 15% - сложный гиперметропический и в 20% -смешанный астигматизм. У 53% из них выявлена частичная амблиопия. Для коррекции астигматизма высокой степени, а также для лечения смешанного астигматизма использовали предложенный нами прием сдвоенного воздействия в проекции меридиана со слабой рефракцией. Среднее значение астигматизма после лазерной коррекции уменьшилось в 7 раз и достигло практически физиологического значения. При астигматизме 9,0D до ФРК сдвоенным воздействием устранялось 7,5 D. Даже наличие остаточного астигматизма в объеме 1,5D позволило в 3 раза повысить остроту зрения без коррекции и снизить амблиопию в этой группе пациентов на 6%.

Клинический анализ результатов ФРК гиперметропии 123 пациентов показал, что суммарный эффект 4-точечной абляции на основных меридианах в параоптической зоне роговицы устраняет 1,5-2,0 диоптрии, что оказывается недостаточным при средней и высокой степени гиперметропии. Дополнительные отсроченные воздействия на промежуточных меридианах роговицы позволяли достичь практически полной коррекции гиперметропии. В последующем коррекция средней и высокой степени дальнозоркости производилась по усовершенствованной методике ФРК сдвоенными воздействиями на основных меридианах одновременно. Средний рефракционный результат 8-точечного воздействия почти в 3 раза превышал рефракционный результат 4-точечной лазерной абляции. Даже суммарный рефракционный результат двух этапов 4-точечного

Jj. < 3V ^ 'Л; несколько уступал одномоментной коррекции в 8 точках. В отдаленном послеоперационном периоде в течение 6-12 месяцев возможен регресс гнперметропии, знакомый всем рефракционным хирургам.

Осложнений технического порядка в ходе фоторефракционной кератэктомии аметропии отмечено не было.

Проблема достижения планируемого рефракционного эффект в результате хирургического лечения остается актуальной. Существует множество факторов, совокупность которых определяет результат проводимой лазерной коррекции зрения. Многообразие вариантов сочетания различных анатомических параметров глаза, таких, как радиус кривизны, диаметр и толщина роговицы с переднезадним размером глазного яблока, величина офтальмотонуса с ригидностью наружной капсулы глаза, объясняют диапазон результатов фоторефракционной хирургии от недокоррекции до перекоррекции. Продемонстрировать влияние изменения офтальмотонуса на рефракцию роговицы позволяет инсталляция кортккостероида в один глаз и 0-идреноблокатора в другой. Это вызывает изменение внутриглазного давления на 4-5 мм рт.ст., что в первом случае дает усиление, а в другом случае - ограбление рефракции.

Окончательно рефракция после ФРК формируется под влиянием общих и местных физиологических, иммунологических и биохимических факторов, принимающих участие в процессах регенерации структур роговицы и формирования ее новых оптических свойств.

До- и послеоперационное обследование пациентов выявило так называемые факторы риска в развитии осложнений - помутнения роговицы и регресса рефракции, а также влияние их на эффективность лазерной коррекции зрения. Собственный клинический опыт и некоторые данные научной литературы позволили отнести контактную коррекцию зрения и проявление синдрома сухости глаз к факторам риска развития этих осложнений, а амблиопию и анизометропию - к причинам снижения результативности лечения. Склеропластнка и профилактическая лазеркоагуляция сетчатки в анамнезе, способные вызвать сенсибилизацию организма и, тем самым, грубую регенерацию роговицы после ФРК, были также отнесены к факторам риска. Влияние факторов риска на возможность развития осложнений было проанализировано у 452 пациентов (868 глаз) с миопией, поскольку зоной лазерной абляции роговицы является оптический центр и возникновение в этой области помутнений различной интенсивности приводит не только к регрессу рефракции, но и вызывает ухудшение качества и остроты зрения.

Частота выявления факторов риска изучена в четырех группах миопии. Обращает на себя внимание стабильная тенденция увеличения числа этих факторов с увеличением степени миопической рефракции, причем особый прирост отмечен при высокой и выше -8,5D миопии. Так, частота амблиопии, анизометропии, произведенной с клеро пластики и профилактической лазеркоагуляции сетчатки возрастает почти в 10 раз, в 3 раза - использование контактных линз в коррекции зрения. С миопией более 6,0D почти половина пациентов пользовалась контактными линзами до ФРК.

В группе пациентов с факторами риска в анамнезе возрастает количество как отдельных осложнений, так и их сочетания. Достоверность различий (р<0,05) определялась по сравнению с группой без факторов риска. Длительное ношение КЛ почти в 1,5 раза чаще вызывает помутнение зоны лазерной абляции и, в целом, развитие осложнений после ФРК, что указывает на наличие дистрофических процессов роговицы у этой группы лиц и связано с изменением количества и качественного состава прекорнеапьной пленки слезы. У пациентов со скдеропластикой и лазеркоагуляцией сетчатки до ФРК в 2 раза чаще возникает регресс рефракции в отдаленные сроки. Это может, с одной стороны, объясняться имеющейся у этой категории пациентов тенденции прогрессирования миопического процесса при высоких степенях близорукости. С другой стороны, более глубокая лазерная абляция с удалением слоев стромы роговицы, богатых нервными элементами, препятствует своевременной дифференцнровхе структур роговой оболочка, что было показано нами в экспериментальной части работы, и чаще випгвалт субэпителиальную фиброплазии» в ранние сроки и гипеплазию поверхностного эпителия в отдаленном периоде после ФРК. Результаты проведенного анализа поэтому позволили выделить высокую степень миопии, как самостоятельный фактор риска в прогнозе развития осложнений после фоторефракционной хирургии.

Частое выявление жалоб на ощущение сухости глаз у пациентов до ФРК, вызванное условиями работы или ношением контактных линз, а также появление или усиление имеющихся жалоб после эксимерлазерных операций, вызвали интерес в изучении корреляции этого признака с возможным развитием осложнений. Отмечена прямая значимая корреляционная зависимость между фактом использования KJI и выраженностью симптома сухости глаз до ФРК (г=0,82) и после ФРК г=0,53). "Сухость" глаз до ФРК в той или иной степени выраженности отмечалась в 46% случаев, а после ФРК в 60% случаев от общего количество оперированных 868 глаз. Не было сухости глаз до и после ФРК в 347 глазах, что составило 40% случаев. У этих пациентов не было выявлено помутнений роговицы, но в 27 глазах наблюдался регресс рефракции. С другой стороны, из 321 глаза с сухостью до и после ФРК в 58% случаев не было выявлено осложнений. Отсутствие осложнений у этих пациентов объясняется своевременностью назначения им в послеоперационном периоде слезозаместительной терапии на 6-8 месяцев.

Высокая степень достоверности различий частоты выявленного симптома до и после ФРК в группе пациентов без контактной коррекции зрения указывает на влияние лазерного воздействия на слезопродукцию, что выражается в появлении ощущения сухости глаз. Помимо имеющегося дискомфорта при наличии подобных жалоб, недостаточная смачиваемость слезой роговицы на фоне нарушенной иннервации, вследствие повреждения нервного аппарата роговицы хирургической травмой, приводит к появлению непрозрачного эпителия в зоне лазерной абляции, нередко чрезмерной гиперплазии его и регрессу рефракции в отдаленные сроки после операции. Неполноценная пленка слезы на поверхности роговицы в этих случаях является результатом нарушения ее продукции конъюнктивальными слезными железками. Аналогичная картина наблюдается в исходе перенесенного неврита лицевого нерва. При более детальном рассмотрении субъективной симптоматики, переживаемой пациентами в раннем и позднем послеоперационном периоде, можно выделить две фазы. Первая, это наличие роговичного синдрома, явлений вазомоторного ринита, блефароспазма, вплоть до спастического сокращения мимических мышц лица, в процессе эпителизации послеоперационной эрозии. Вторая - в отдаленном периоде после ФРК - в виде "сухости" глаз. Объяснение подобной яркости и разнообразия симптомов можно найти в общности и разнообразии обеспечения иннервацией различных структур и органов лица нервными элементами, составляющими цепочку звеньев механизма слезного рефлекса. Изменение объема слезопродукции нередко является следствием патологии нервной проводимости или возбудимости.

Симптом "сухости" глаз имеет прямую значимую корреляцию (^0,3-0,4) с развитием осложнений. Необходимо подчеркнуть, что и у лиц, не имеющих осложнений после ФРК, также отмечалась сухость глаз до и после лазерного лечения. Анализ полученных данных обнаружил общую тенденцию в возникновении и развитии помутнений разной интенсивности в группе пациентов с жалобами на сухость глаз до и после ФРК, что позволило отнести даже начальные проявления симптома "сухости" глаз к факторам риска в прогнозе развития осложнений.

Помутнения роговицы разной степени выраженности - это результат разнообразия локализации и форм регенераторных процессов в роговой оболочке в зоне лазерной абляции. Кроме избыточного коллагенообразования, приводящего к утолщению стромы, наблюдается также гиперплазия эпителия роговицы. Чрезмерная грубая регенерация эпителия в оптической зоне приводит к регрессу миопии. Регресс, вызванный утолщением эпителиального слоя роговицы подтверждается пахимлршР. Так, толщина эпителия здоровой роговицы составляет 55±10 мкм, тогда как толщина эпителиального слоя при грубой регенерации составляет 75-90, а к году после ФРК 120 микрон. И эта разница достоверна (р<0,001). Избыточное нарастание эпителия в парацентральных точечных зонах воздействия в некоторых случаях может полностью нейтрализовать рефракционный эффект лазерной коррекции астигматизма н гиперметропии. Некачественная эпителизация зоны ФРК выявлялась только при биомикроскопии роговицы, однако, не являясь косметическим дефектом, она приводила в некоторых случаях к заметному ухудшению зрения. Нежные помутнения наблюдались в 20% случаев, выраженные помутнения в виде белесоватой сетки выявили в 5,3% случаев, а грубые помутнения в виде участка "мутного" эпителия, с четкими границами, округлой формы размером 2,5-3 мм , обнаружены в 0,35% случаев. Стабилизация зрительных функций у пациентов этой группы происходила волнообразно. Наилучшая острота зрения отмечалась через месяц после ФРК. К 3 месяцу происходило снижение зрения и отмечалось появление помутнений в зоне ФРК. Обычно после продолжения схемы медикаментозной поддержки зрение вновь начинало улучшаться и стабилизировалось к году на максимальных индивидуальных значениях. В случаях грубой, некачественной регенерации происходило дальнейшее снижение остроты зрения. Это состояние фиксировалось как "регресс" рефракции и предпринимались радикальные меры для улучшения зрения.

В этой группе на 31 глазу произведено удаление и биохимический анализ непрозрачного эпителия. Контролем служил эпителий 93 здоровых глаз, снятый с оптической зоны роговицы на подготовительном этапе перед ФРК. Впервые в качестве биохимического параметра, выступающего в качестве некоего маркера, коррелирующего с качественными результатами регенерации эпителия после ФРК, был избран восстановленный глутатион в эпителии роговицы. Редокс-система глутатиона, являющаяся одной из активных составляющих антиоксидантной системы защиты организма, шрает большую роль в купировании возникающего воспалительного процесса. Глутатион имеет способность регулировать процессы свободнорадикального окисления, в частности перекисного окисления липидов. Уровень содержания восстановленного глутатиона, то есть его формы, способной через собственное окисление восстанавливать и нейтрализовать перекись водорода и органические гидроперекиси, служит показателем готовности организма использовать антиоксидантную систему защиты при образовании вторичных продуктов перекисного окисления липидов. При поломке этой системы возникает "срыв" окислительных, пролиферативных и ряда других процессов, обусловливающих нормальную жизнедеятельность всех клеток. Во всех случаях помутнения эпителия после ФРК глутатионовый статус снижался, то ест'» имело место ослабление антиоксидантной защиты роговицы, что способствовало усилению в ней окислительных процессов. Во всех возрастных группах содержание восстановленной формы глутатиона достоверно снизилось приблизительно в 2 раза (р<0,001). Обращает также внимание снижение почти в 1,5 раза антиоксидантной защиты роговицы вследствие ношения контактных линз по сравнению с возрастной нормой. Восстановленный глутатион коррелирует с результатами регенерации эпителия после ФРК. Чем ниже его уровень, тем сильнее выражены помутнения роговицы при некачественной регенерации (г=0,7).

Сниженный уровень восстановленного глутатиона, с точки зрения метаболизма, свидетельствует о снижении скорости репаративных процессов. При этом увеличиваются сроки эпителизации послеоперационной эрозии. С точки зрения теории оксилительного стресса, сниженный уровень глутатиона в эпителии и ослабление антиоксидантной защиты роговицы указывает на целесообразность применения антиоксидантов после лазерного вмешательства.

Медикаментозное лечение после ФРК направлено в рммм послеоперационном периоде на устранение роговичиого синдрома, а в позднем периоде - на профилактику и лечение грубой регенерация стромы и эпителия, вызывающей ухудшение зрительных функций.

Сравнительная оценка схем послеоперационной медикаментозной терапии в клинике проводилась с целью изучения степени их патогенетической направленности в лечении роговицы 524 пациентов (1005 глаз) после ФРК. Возрастной состав и пол во всех группах терапии были идентичны. В каждой схеме лечения использовался стероидный гормональный препарат, местная противовоспалительная активность которого подавляет синтез простогландинов - медиаторов воспаления. Роль стероидов в формировании нормального эпителия роговицы признается всеми рефракционными хирургами. Представляется очевидной важность выбора гормонального препарата. При местном назначении лекарственных растворов следует руководствовался уровнем рН, который должен способствовать сохранению прозрачности роговицы и соответствовать физиологической норме рН слезы, а именно, 7,08-7,86. Препараты Офтан-дексаметазон и Пренацид соответствуют этим требованиям. Суспензия дексаметазона, используемая нами в начальный период работы, обладала кислой реакцией с рН = 5,6, поэтому в последующем была отменена. Учитывая повышение офтальмотонуса в 17% случаев при использовании в период частых инсталляций суспензии-дексаметазона, профилактически мы применяли (3-адреноблокатор Арутимол на ночь в течение первого месяца после ФРК. В последующем анализ показал наличие у пациентов этой группы усиления симптома "сухости" глаз, поэтому в других схемах лечения этот препарат использовался только симптоматически. Для усиления антиоксидантной системы защиты роговицы был использован препарат ЭРИСОД - супероксиддисмутаза эритроцитов крови человека, а для снятия явлений сухости глаз - препарат искусственной слезы.

Совершенствование, оптимизация и патогенетически направленный подход к выбору медикаментов позволили снизить частоту развития осложнений после лазерной коррекции зрения. Частота регресса снизилась в 4 раза, а возникновения помутнений роговицы в 2 раза. Достоверность различий высокая (рсОДХМ). При сравнении схем лечения, включающих антиоксидант и слезозаменитель, выявилась их практическая равнозначность с небольшим преимуществом использования в лечении антиоксидантов. При включении в схему послеоперационного лечения искусственной слезы при первых жалобах на "сухость" глаз, субъективные ощущения исчезали к 4-ому месяцу после ФРК, а частота помутнений роговицы снизилась в 1,5 раза. Уменьшение количества осложнений позволило получить более высокую остроту зрения при использовании этих препаратов, причем применение антиоксиданта повышает функциональный результат к году после ФРК на 15% по сравнению с достаточно высокими результагами лечения оез применения антиоксидантной терапии (р<0,01). Это говорит о том, что ЭРИСОД эффективен в коррекции нарушения окислительно-восстановительных реакций в роговице после лазерного лечения.

Обследование перед операцией выявило около 7% (58 глаз 32 человек) пациентов с локальной врожденной катарактой и высокой остротой зрения с очковой коррекцией. Этим пациентам была также произведена фоторефракционная кератэктомия, но в схеме послеоперационной терапии назначали хорошо растворимый в виде препарат Пренацид, обладающий высокой противовоспалительной активностью. При его применении в течение четырех месяцев и динамическом контроле в течение года не было обнаружено ни одного сл>чая прогрессирования катаракты. У 1 пациента произошло повышение офтальмотонуса до 26 мм рт.ст., которое нормализовалось примененим Арутимола на ночь. При анализе осложнений к окончанию схемы использования Пренацида было выявлено около 69% (22 пациента) нежных помутнений, исчезнувших к полугоду после ФРК. коллагеновых волокон и нейроархнтектоники в течение 6 месяцев после ФРК

ИИ «ИВ тЦ

Около 6% помутнений эпителия стали более интенсивными, но существенно не повлияли на остроту зрения. Она колебалась в пределах 0,6-0,8.

Критерием качества проведенного лазерного лечения являлась эффективность, то есть достижение индивидуально высокой остроты зрения методом фоторефракционной кератэктомии. Эффективность считали высокой, если острота зрения через 1-2 года после ФРК достигала уровень исходной остроты зрения с коррекцией до операции. Значительной эффективность была в том случае, если острота зрения оставалась на 1-2 строки ниже, а незначительной - если разница составляла 3 и более строк по сравнению с предоперационной остротой зрения с коррекцией.

Несмотря на имеющиеся осложнения после ФРК, такие как помутнение роговицы и регресс рефракции, суммарно в большом числе случаев отмечалась высокая и значительная эффективность. Даже при сочетании у пациента всех факторов риска одновременно (контактной коррекции, склеропластики и ПЛК) этот показатель был не ниже 75%. Выявленные амблиопия и анизометропия снижали эффективность ФРК, но даже сочетание этих признаков позволяло достичь высокой и значительной эффективности почти в 70% случаев. Своевременная медикаментозная коррекция имеющегося симптома "сухости" глаз позволила достичь практически одинакового уровня высокой и значительной эффективности. Естественно, что в группе патентов без факторе в риска суммарно высокие уровни эффективности отмечались почти в 97% случаев, тогда как в группе со всеми факторами риска они были на 30% ниже. Выявлены значимые корреляции между возрастанием степени миопии и снижением остроты зрения без коррекции после ФРК во все сроки наблюдения(г=0,3-0,7) и, в целом, эффективностью ФРК (г=0,5). Это означает, что пациентов с высокой степенью миопии и сопутствующими ей различными факторами риска развития осложнений необходимо информировать о реальном прогнозе результата лазерной коррекции зрения и возможных способов устранения щ Щ 1 i

•''Я ч этих осложнений, а также активно наблюдать их в динамике в послеоперационном периоде после ФРК, желательно в течение 1 года.

Так, в случае возникновения грубого помутнения в оптической зоне роговицы при ФРК миопии можно выбрать две тактики лечения: либо продление курса стероидной терапии, либо радикальное удаление непрозрачного эпителия путем скарификации его. Анализ результатов 31 случая (3,6 %) снятия эпителия с оптической зоны роговицы показал следующее. Динамика остроты зрения в течение года после ФРК в этой группе демонстрирует регресс рефракции и практический возврат остроты зрения к уровню до операции. При этом эффективность ФРК оценена незначительной в 81% случаев. После снятия эпителия и проведения курса медикаментозной терапии, динамика остроты зрения в течение последующего года наблюдения показала существенный прогресс остроты зрения, при этом суммарная эффективность проведенной коррекции достигла высоких значений почти в 77% случаев. Радикальное удаление мутного эпителия позволяет решить не только проблему восстановления прозрачности оптической зоны роговицы, но и в большинстве случаев исключить необходимость очковой докоррекции зрения.

15 лет, прошедшие с начала внедрения фоторефракционной хирургии, позволили не только довести до совершенства сложнейшую лазерную технику, но и продемонстрировать положительные и отрицательные стороны ее. Достигнутая высокая эффективность лазерной коррекции методом фоторефракционной кератэктомии стала возможной, благодаря разработке патогенетически направленного послеоперационного лечения, включающего элементы профилактики развития осложнений.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Румянцева, Ольга Александровна, 2003 год

1. В.Д.Антонине, С.В.Антонюк, «Результаты коррекции гиперметропии на эксимерном лазере Nidek ЕС-5000», тезисы YII съезда офтальмологов России, 2000 г., стр.232.

2. Баграташвили В.Н., Китай М.С., Попков B.JI. и соавт. «Абляция полнметилметакрилага под воздействием излучетя ArF эксимерного лазера», Препринт.№53.Шатура, 1988, стр. 29.

3. Ьейлин Е.Н., Дмитриев А.К.,Лехциер fc.H. и др. «Пиковые давления и температуры при УФ-лазерной абляции роговицы», серия физическая «Известия АН СССР»,1990, i.54,cip. 1581-1585 .

4. БМЭ, издание 3-е, «Советская энциклопедия», 1983,т.4, стр.62.

5. БМЭ, издание 3-е, «Советская энциклопедия».- 1984.- т.23.- стр.409.

6. Букина В.В., Горенский А.А., Щуко А.Г., Малышев В.В. «Динамика развития и критерии тяжести субэпителиальной фиброплазии при фоторефракционной кератэктомии (ФРК)», труды 7 съезда офтальм.России, 2000 г., ч.1, стр 236-237.

7. Быков B.JI. «Частная гистология человека», Санкт-Петербург, 2000, стр.214-226.

8. Городецкий Б.К., Щуко А.Г., Малышев В.В. «Эксимерлазерная абляция роговицы и стресс-лимитирующие системы организма в экспериментальных исследованиях», труды 7 съезда офтальм.России, 2000 г., ч.1, стр 240-241.

9. Дога А.В. «Повторная ФРК при миопии высокой степени», диссерт. Канд. мед. наук, Москва, 1996,121 стр.1. Ж ?

10. Зиангирова Г.Г., Олиневич В.Б. "Активация реиннервации роговицы кролика при воздействии нейроспецифического белка SlOOb", труды 7 съезда офтальм.России, 2000 г., ч.2, стр. 16-17.

11. Ивашина А.И. "Современные проблемы рефракционной офтальмохирургии", труды 7 съезда офтальм.России, 2000 г., ч.1, стр.250.

12. Калинников Ю.Ю., Дога А.В., Качалина Г.Ф., Ильичева Е.В. "Влияние аппликаций амниотической мембраны на формирование фиброплазии после фоторефракционной кератэктомии", труды 7 съезда офтальм.России, 2000 г., ч.1, стр.251.

13. Кишкин Ю.И. "Эксимерный лазер в коррекции остаточной близорукости после радиальной кератотомии", Автореф. канд. диссерт., Москва, 1998 г., 26 стр.

14. Клюева З.П., Золотарев А.В.,Спиридонов Е.А. "Применение контактных линз в период реэпителизации после ФРК как эффективный способ предупреждения раннего помутнения роговицы ("хейза")", Труды 7 съезда офталь. России, ч.2, 2000 г., стр.22-23.

15. Корниловский И.М. "Медико-биологические аспекты рефракционного кератомоделирования лазерным излучением", Офтальмол. Журнал, 1991 г., №4, стр. 208-210.

16. Корниловский И.М. "Эксимерлазерная микрохирургия при патологии роговицы", Автореф. докт. диссерт., Москва, 1995 г., 43 стр.

17. Куренков В.В. "Современные аспекты фоторефракционной хирургии роговицы, профилактика и лечение осложнений", канд. диссертация, Москва, 1998 г., 149 стр.

18. Куренков В.В., Смиренная Е.В., Полунин Г.С., Макаров И.А. "Влияние некоторых медикаментозных средств на реэпителизацию в раннем послеоперационном периоде после фоторефракционной кератэктомии", Вестн. Офтальм., 1999,т.115, №6, стр. 38-40.

19. Лантух В.В., Пятин М.М., Исаков И.А. и соавт. "Применение эксимерных лазеров в микрохирургии глаза** Препринт №151-86 АНСССР, Сибирское отд. Институт теплофизики, Новосибирск,1986, стр.17.

20. Лебедева Л.И., Ахмаметьева Е.М., Салганик Р.И. и соавт. "Хромосомные мутации и регенерация тканей в роговице глаза после УФ лазерного воздействия", Препринт № 164-87 АНСССР,Сибирское отд. Институт теплофизики, Новосибирск, 1987, стр.21.

21. Мурзин В.А., Коссовский Л.В. "Зависимость появления интенсивности послеоперационного флера после ФРК от времени года", труды 7 съезда офтальм.России, 2000 г., ч.1, стр.268-269.22. "Общая и частная физиология ЦНС", Руководство, 1969, стр. 196-199.

22. Окуяма Кодо "Супер-ФРК в Японии", труды 7 съезда офтальм.России, 2000 г., 4.1, стр.275-276.

23. Павленко В.В. "Оптимизация технологии трансэпителиальной фоторефрактивной кератэктомии при различных способах абляции",2000, автореф.канд дисс., 24 стр.

24. Парджанадзе Г.П., Дронов М.М. "Характер изменения слезной пленки после лазерных рефракционных операций", труды 7 съезда офтальм.России, 2000 г., ч.1, стр.278.

25. Першин К.Б., Пашинова Н.Ф. "Осложнение LASIK: анализ 12500 операций", Клиническая офтальмология, 2001 г., т 1, №4, стр. 96-100.

26. К.Б.Першин, Н.Ф.Пашинова, Н.Ф.Сайфуллин "Коррекция гиперметропии наш выбор", там же, стр.280.

27. Пономаренко В.Н., Басинский С.Н. "Клиническая анатомия органа зрения", Благовещенск, 1989, стр. 16-53.

28. Ронкина Т.И., Багров С.Н., Золоторевский А.В., Маклакова И.А., Новиков С.В., Захарова И.А. "Новые препараты для активации пролиферации поврежденной стромы и эндотелия роговицы", труды 7 съезда офтальм.России, 2000 г., ч.2, стр.41.

29. Семенов АД " Лазеры в оптико-реконструктивной микрохирургии глаза", Автореф. докт. диссерт., Москва, 1994 г., 46 стр. I

30. СеменовАД, СорокинА.С., МагарамовД.А., КанодаА.Н. "Применение иттербий-эрбиевого лазера для хирургической коррекции гиперметрошш и гиперметропического астигматизма", Хирургич. методы лечения близорукости: Сб. научи, статей, Москва, 1984, стр.72-78.

31. Семчишен В.А. "ЛАСИК (РЭИК) хорошее зрение на всю жизнь?', "Окулист", 2001.

32. Семчишен В.А. "Эксимерлазерная фоторефракционная хирургия пучком с распределением энергии по закону Гаусса", Лазерная медицина, №3,2000.

33. Смиренная Е.В. "Профилактика и принципы медикаментозной терапии осложнений при интрастромальой лазерной кератоэктомии", 2002, автореф.докт.дисс., 44 стр.

34. Спиридонов Е.А., Золотарев А.В., Клюева З.П. "Выраженность поздних помутнений стромы роговицы после ФРК при различных степенях аметропии", труды 7 съезда офтальм. России, 2000 г., ч.1, стр. 292-293.

35. Толчинская А.И. "Прогноз, профилактика и лечение осложнений артифакии в хирургии осложненных катаракт", 2002, авторефер.докт.дисс., 48 стр.

36. Узбеков Г.А. "Химические и физико-химические основы прозрачности и помутнений оптического аппарата глаза", Вопросы медицинской химии, 1961, т.7, №2, стр. 190-196.

37. Федоров А.А., Куренков В.В., Каспаров А.А.,Полунин Г.С. "Особенности регенераторных процессов в роговице после фоторефракционной кератэктомии", труды 7 съезда офтальм.России, 2000 г., ч.2, стр.49.

38. Федоров С.Н., Семенов А.Д., Корниловский И.М., Дога А.В., Качалина Г.Ф. "Лазерная рефракционная хирургия", труды 7 съезда офтальм, России, 2000 г., ч.1, стр.221-225.

39. Федоров С.Н., Семенов А.Д.,Харизов Л.А. и соавт. "Эксимерная офтальмохирургическая установка на длине волны 193 нм и первыеI41. "Физиология вегетативной нервной системы", Руководство по физиологии, Ленинград, 1981.

40. Хуттунен Т.А. "Эксимерные лазеры в хирургии роговиць (экспериментальное исследование)", автореф. дисс.канд.мед.наук, Москва, 1991,20 стр.43. "Частная физиология нервной системы", Руководство по физиологии, Ленинград, 1983, стр.79.

41. Е.В.Шестых "Регресс рефракционного результата при коррекции гиперметропии методом лазерного кератомилеза и особенности проведения реопераций", там же, стр. 307.

42. Abad J.C., An В., Power W.J., Foster C.S., Azar D.T., Talamo J.H. "A prospective evaluation of alcohol-assisted versus mechanical epithelial removal before photorefractive keratectomy", Ophthalmology, 1997,т.Ю4, №10, стр. 1566-1574.

43. Alio J.L., Artola A., Claramonte P.J., Ayala M.J., Sanchez S.P. "Complications of photorefractive keratectomy for myopia: two year follow-up of 3000 cases", J-Cataract-Refract-Surg., 1998, т.24, №5, стр. 619-626.

44. Amano S., Oshika Т., Tazawa Y., Tsuru T. "Long-term follow-up of excimer laser phototherapeutic keratectomy", Jpn-J-Ophthalmol., 1999,т.43, №6, стр. 513-516.

45. Andresen J.L., Ledet Т., Ehlers N. "Keratocyte migration and peptide growth factors: the effect of PDGF, bFGF, EGF, IGF-I, aFGF and TGF-beta on human keratocyte migration in a collagen gel", Curr.Eye.Res., 1997, т. 16, №6, стр. 605-613.

46. Arshinoff S.A., Mills M.D., Haber S. "Pharmacotherapy of photorefractive keratectomy", J-Cataract-Refract-Surg., 1996,т.22, №8, стр. 1037-1044.

47. Azar D.T., Hahn T.W., Jain S., Yeh Y.C., Stetler-Stevensen W.G. "Matrix metalloproteinases are expressed during wound healing after excimer laser keratectomy", Cornea, 1996, i. 15, №1, стр. 18-24.

48. Baek S.H., Chang J.H., Choi S.Y., Kim W.J., Lee J.H. "The effect of topical corticosteroids on refractive outcome and corneal haze after photorefractive keratectomy", J-Refiract-Surg., 1997, т. 13, №7, стр. 644-652.

49. Baek S.H., Choi S.Y., Chang J.H., Wee W.R., Lee J.H. "Short-term effects of flurbiprofen and diclofenac on refractive outcome and corneal haze after photorefractive keratectomy", J-Cataract-Refract-Surg., 1997, т.23, №9, стр. 1317-1323.

50. Bansal A.K. "Photoastigmatic refractive keratectomy for correction of astigmatism after keratoplasty", J-Refract-Surg., 1999, т. 15, №2, стр.243-245

51. Bao L., Wang C., Yang X. "An experimental study on corneal nerve regeneration after penetrating keratoplasty with long-term cryopreserved rabbit corneas", Chung-Hua-Yen-Ko-Tsa-Chih., 1996, т.32, №5, стр. 379-381.

52. Beuerman R.W., McDonald MB., Zhang D., Vamell R.J., Thompson H.W. "Diclofenac sodium attenuates neural activity after photorefractive keratectomy in rabbits", J-Refiract-Surg., 19%,т. 12, №7, стр.783-791.

53. Bianco О., Spadea L., Blassi M.A., Balestmzzi E. "Re-treatment after excimer laser PRK: four different solutions", Invest.Ophthalmol.Vis.Sci., 1995, т.36, стр.713.

54. Bilgihan К., Gurelik G., Okur H., Bilgihan A., Hasanreisoglu B;., Imir T. "Aqueous transforming growth factor-beta-I levels in rabbit eyes after excimer laser photoablation",Ophthaluwlogica, 1997, т.211, №6, стр. 380-383.

55. Bilgihan К., Ozdek S., Ozogul C., Gurelik G., Bilgihan A., Hasanreisoglu B. "Topical vitamin E and hydrocortisone acetate treatment after photorefractive keratectomy", Eye, 2000, т. 14, №2, стр. 231-237.

56. Bilgihan Kamil,Bilgihan Ayse,Hasanreisoglu Berati,Turkozkan Nurten "Corneal aldehyde dehydrogenase and glutathione S-transferase activity after excimer laser keratectomy in guinea pigs", Brit.J.Ophthalmol., 1998,№3 стр.300-302.

57. Binder P. "Excimer laser photoablation-clinical results and treatment of complication in 1992", Arch.Ophthalmol., 1992,т. 110, стр. 1221-1222.

58. Blaustein B.H., Gurwood A. "Differential diagnosis in facial nerve palsy: a clinical review", J-Am-Optom-Assoc., 1997,т.68, №11, стр. 715-724.

59. Bonini S., Lambiase A., Rama P., Caprioglio G., Aloe L. "Topical treatment with nerve growth factor for neurotrophic keratitis", Ophthalmology, 2000,т. 107, №7,1347-1351.

60. Braren В., Seeger D. "Low temperature UV later mechanism of ablative photodecomposition", J.Polymer всЗвЮМЖдЗД стр.371-376.

61. Brunette I., Gresset J., Boivin J.F., Pop M., Thompson P., Lafond G.P., Malmi H. "Functional outcome and satisfaction after photorefractive keratectomy. Part 2: survey of690 patients' , Ophthalmology, 2000.T.107, №9, стр. 1790-1796.

62. Burnstein Y., Hersh P.S. "Photorefractive keratectomy following radial keratotomy", J-Refract-Surg., 1996,т.12,№1,стр. 163-170.

63. Carr J.D., Patel R., Hersh P.S. "Management of late corneal haze following photorefractive keratectomy", J.RefractSurg., 1995, т.З, стр. 309-313.

64. Castro-Munozledo F., Valencia-Garcia C., Kuri-Harcuch W. "Cultivation of rabbit corneal epithelial cells in serum-free medium", Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1997, т. 38, №11, стр. 2234-2244.

65. Cernak A., Siskova E., Pont'uchova E., Potocky M. "Excimer laser photorefractive keratectomy in myopia", Cesk-Slov-Oftalmol., 1996,т.52, №2, стр. 67-72.

66. Chan K.J., Haschke R.H. "Specificity of a neuronotrophic factor from rabbit corneal epithelial cultures", Exp.Eye Res., 1985 г., №6, стр. 687-699.

67. Chang J.H., Kook M.C., Lee J.H., Chung H., Wee W.R. "Effects of synthetic inhibitor of metalloproteinase and cyclosporin A on corneal haze after excimer laser photorefractive keratectomy in rabbits", Exp.Eye.Res., 1998, т. 66, №4, стр. 389-396.

68. Chen S., Wang I.J. "Effect of tear film stability on fluctuation of vision after photorefractive keratectomy", J-Refract-Surg., 1999,t.15, №6, стр. 668-672.

69. Choi Y.S., Kirn C.G.,Kirn W.B., Kirn C. W. "Multistep PRK for high myopia", J.Refract.Corneal Surg., 1993,т.9, стр. 37-41.

70. Choi Y.S., Kim J.Y., Wee W.R., Lee J.H. "Effect of the application of human amniotic membrane on rabbit corneal wound healing after excimer laser photorefractive keratectomy", Cornea, 1998,t.17, №4, стр. 389-395.

71. Clarke N.D., Bee J.A. "Innervation of the chick cornea analyzed in vitro", Invest-Ophthalmol-Vis-Sci.,1996,т.37, №9, стр. 1761-1771.

72. Corbett M.C., O'Brart D.P., Marshall J "Do topical corticosteroids have a Role Following Excimer Laser Photor* tractive Keratectjmy?" J.,Refract.,Surg., 1995,№5, стр.380-387.

73. Corbett M.C., O'Brart D.P., Warburton F.G., Marshall J. "Biologic and environmental risk factors for regression after photorefractive keratectomy", Ophthalmology, 1996,т.103,№9,стр. 1381-1391.

74. Courant D., Fritsch P. "Corneal wound healing after photokeratomileusis treatment on the primat eye" Laser and Light in Ophthalmology, 1990., т.З, №3, стр. 187-199.

75. Danja Sh., Friend J., Thoft R.A. "Conjunctival epithelium in healing of corneal epithelial wounds", Invest.Ophthalmol., 1987 г., №9, стр. 1445-1449.

76. Dausch D., Klein R., Schroder E. "Photoablative, refractive keratectomy in treatment of myopia. A case study of 134 myopic eyes with 6-months follow-up", Fortschr-Ophthalmol., 1991,т.88, №6, стр. 770-776.

77. Dierick H.G., Van-Mellaert C.E., Missotten L. "Histology of rabbit corneas after 10-diopter photorefractive keratectomy for hyperopia", J.Refract.Surg., 1999, т. 15, №4, стр. 459-468.

78. Dogru M., Katakami C., Miyashita M., Hida E., Uenishi M., Tetsumoto K., Kanno S., Nishida Т., Yamanaka A. "Ocular surface changes after excimer laser phototherapeutic keratectomy", Ophthalmology, 2000,т.Ю7, №6, стр. 1144-1152.

79. Drew A.F., Schiman H.L., Kombrinck K.W., Bugge Т.Н., Degen J.L., Kaufman A.H. "Persistent corneal haze after excimer laser photokeratectomy in plasminogen-deficient mice", Invest.Ophthalmol. Vis.Sci., 2000, т. 41, №1, стр. 67-72.

80. Dyer P.E.,Srinivasan R. "Nanosecond photoacustic studies on ultraviolet laser ablation of organic polimers, Appl. Phys. Lett., 1985, т.48, стр. 84-91.

81. Eggink F.A., Houdijn-Beekhuis W., Trokel S.L., den-Boon J-M"Enlargenient of the photorefractive keratectomy optical zone", J-Cataract-Refract-Surg., 1996,t.22, №9, стр. 1159-1164.

82. El-Maghraby A., Salah Т., Polit F., et al. "Efficacy and safety of excimer laser PRK and radial keratotomy for bilateral myopia", J.Cataract.RefractSurg.,1996, t.22, стр. 51-58.

83. Epstein D. "Photorefractive keratectomy (PRK). The limits of our knowledge", Ophthalmologe, 1995,т.92, №4, стр. 385-388.

84. Erie J.C., Patel S.V., McLaren J.W., Maguire L.J., Ramirez M., Bourne W.M. "Keratocyte density in vivo after photorefractive keratectomy in humans", Trans. Am.Ophthalmol.Soc., 1999, т.297,стр.221-236.

85. Fagerholm P. "Wound healing after photorefractive keratectomy", J-Cataract-Refract-Surg., 2000,т.26, №3, стр. 432-447э

86. Fagerholm P. "Wound healing after photorefractive keratectomy", J-Cataract-Refract-Surg., 2000,т.26, №3, стр. 432-447.

87. Farboud В., Nuccitelli R., Schwab I.R., Isseroff R.R. "DC electric fields induce rapid directional migration in cultured human corneal epithelial cells", Exp-Eye-Res., 2000,T.70, №5, стр.667-673 .

88. Faschinger C.W. "Phototherapeutic keratectomy of a corneal scar due to presumed infection after photorefractive keratectomy", J-Cataract-Refract-Surg., 2000,т.26, №2, стр. 296-300.

89. Faucher A., Gregoire J., Blondeau P. "Accuracy of Goldmann tonometry after refractive surgery", J-Cataract-Refract-Surg„ 1997.T.23, №6, стр. 832-838.

90. Fedorov A.A., Kurenkov V.V., Kasparov A.A., Polunin G.S. "The pathomorphologies characteristics of the corneal subepithelial haze after photorefractive keratectomy",Vestn.Oftalmol., 1999, т. 115, №5, стр. 26-28.

91. Forster W., Beck R., Busse H. "Desing and development of a new 193nanometer excimer laser surgical system", Refract.Corneal Surg., 1993, т.9, стр. 293-299.1. Гргщр-'К206

92. Fiedj-Reygrobellet D., Hristova D., Balas D., Senegas-Balas F. "Immunohistological localization of regenerating protein in ocular structures'*, Ophthalmic.Res., 1996, т. 28, №2 стр. 130-136.

93. Fieegard Т.J. "The physical basis of transparency of the normal cornea", Eye, 1997, т.11,№4, стр. 465-471.

94. Fujishima H., Shimazaki J., Yagi Y., Tsubota K. "Improvement of corneal sensation and tear dynamics in diabetic patients by oral aldose reductase inhibitor, ONO-2235: a preliminary study". Cornea, 1996,t.15, №4, стр. 368-375.

95. Fujishima H., Yagi Y., Shimazaki J., Tsubota K. "Effects of artificial tear temperature on corneal sensation and subjective comfort", Cornea, 1997,т.16, №6, стр. 630-634.

96. Furutani S. "Changes in extracellular matrix components after excimer laser photoablation in rat cornea", Nippon.Ganka. Gakkai. Zasshi., 1998, т. 102, №4, стр. 229-238.

97. Fyodorov S.N., et al. "PRK using an absorbing cell delivery system for correction of myopia from 4 to 26 diopters in 3 251 eyes", Refract.Corneal Surg., 1993 t.9, стр. 123-124.

98. Gallagher L.T. "Corneal curvature changes due to exposure to a carbondioxide laser: a preliminary report USAF", Seh.Aerospace. Med. J., 1975,t.4, стр. 13-16.

99. Gartry D.S., Kerr Muir M., Marshall J. "The effect of topical cjrticjsteroids on refraction and corneal haze following excimer laser treatment of myopia: an update. A prospectiv, randomised, double-masked study", Eye, 1993,№7, стр. 584-590.

100. Gartry D.S., Larkin D.F., Hill A.R., Ficker L.A., Steele A.D. "Retreatment for significant regression after excimer laser photorefractive keratectomy. A prospective, randomized, masked trial", Ophthalmology, 1998,т. 105, №1, стр. 131-141.

101. Giasson C.J., Bleau G., Brunette I. "Short-term oxidative status of lens and aqueous humor after excimer laser photorefractive keratectomy", J-Reftact-Surg., 1999,T.15, №б,стр. 673-678.

102. Gilbard J.P. "Dry eye: pharmacological approaches, effects, and progress", CLAO-J., 1996.T.22, №2, стр. 141-145.

103. Gilbard J.P., Gray K.L., Rossi S.R. "A proposed mechanism for increased tear-film osmolarity in contact lens wearers", Amer.J.Ophthalmol., 1986 г., №4, стр.505-507.

104. Gillies M.C., Garrett S.K., Shina S.M., Morlet N., Taylor H.R. Topical interferon alpha 2b for corneal haze after excimer laser photorefractive keratectomy", J-Cataract-Refract-Surg., 1996,т.22, №7, стр. 891-900.

105. Gimbel H.V., Sun R., Chin P.K., van-Westenbrugge J. "Excimer laser photorefractive keratectomy for residual myopia after radial keratotomy", Can-J-Ophthalmol., 1997,т.32, №1, стр. 25-30.

106. Goker S., Er H., Kahvecioglu C. "Laser in situ keratomileusis to correcthyperopia from +4,25 to +8,0 Diopters", J.Refract.Surg., 1998,t.14, стр. 26-30.

107. Gonul В., Erdogan D., Bilgihan K., Ozogul C. "The effects of artificial tear solutions on wound healing in full thickness corneal incisions", Acta-Physiol-Hung., 1997-98,t.85, №3, стр. 251-258.

108. Gupta A., Heigle Т., Pflugfelder S.C. "Nasolacrimal stimulation of aqueous tear production", Cornea, 1997,т.16, №6, стр. 645-648.

109. Hamberg-Nystrom H., Gauthier C.A., Holden B.A., Epstein D., Fagerholm P., Tengroth B. "A comparative study of epithelial hyperplasia after PRK: Summit versus VISX in the same patient", Acta-Ophthalmol-Scand, 1996,т.73, №3, стр. 228-231.

110. Hanna К., et al. "A rotating slit delivery system for excimer laser refractive keratoplasty", Am.J.Ophthalmol., 1987, т. 103, стр.474.

111. Hanna K.D., Poliquen Y.M., George O.W., et al. "Corneal wound healing in monkeys after repeated excimer laser PRK", Frch Ophthalmol., 1992,t.1 10, стр. 1286-1291.

112. Hanna K.D., Poliquen Y.M., Savoldelli M., ey al. "Corneal wound healing in monkeys after 18 month after excimer laser PRK", J. Refract.Comeal Surg.,1990, t.6, стр. 340-345.

113. Haw W.W., Manche E.E. "Excimer laser retreatment of residual myopia following photoastigmatic refractive keratectomy for compound myopic astigmatism", J-Cataract-Refract-Surg., 2000,т.26, №5, стр. 660-667.

114. Heigle T.J., Pflugfelder S.C. "Aqueous tear production in patients with neurotrophic keratitis", Cornea, 1996,t.15, №2, стр. 135-138.

115. Heinz P., Bodanowitz S., Wiegand W., Kroll P. "In vivo observation of corneal nerve regeneration after photorefractive keratectomy with a confocal videomicroscope", Ger-J-Ophthalmol., 1996,т.5, №6, стр. 373-377.

116. Hersh P.S., Steinert R.F., Brint S.F. "Photorefractive keratectomy versus laser in situ keratomileusis: comparison of optical side effects. Summit PRK-LASIK Study Group", Ophthalmology, 2000, r. 107, №5, стр. 925-933.

117. Hirata Y., Watanabe H., Maeda N., Inoue Y., Shimomura Y., Tano Y. "Corneal changes in spondyloepiphyseal dysplasia tarda", Jpn-J-Ophthalmol., 2000,t.44, №1, стр. 29-32.

118. Hosotani H., Ohashi Y., Kinoshita S., Matsumoto Т., Awata T. "Effects of topical aldose reductase inhibitor CT-112 on corneal sensitivity of diabetic rats", Curr-Eye-Res., 1996,t.15, №10, стр. 1005-1007.

119. Jacob T.S.C., Cruwys S., Mackie I. A. "Cjntrol of cellular proliferation in the bovine corneal: an in vitro study", Eye, 1989 г., №5, стр. 618-625.

120. Johnson S.M. "Neurotrophic corneal defects after diode laser cycloablatk»*, Am-J-Ophthalmol., 1998,т. 126, №5, стр. 725-727.

121. Jones M.A., Marfurt C.F. "Sympathetic stimulation of corneal epithelial proliferation in wounded and nonwounded rat eyes", Invest-Ophthalmol-Vis-Sci., 1996,t.37, №13, crp.2535-2547.

122. Kahle G., Daqun X., Seiler Т., Schroter-Kermani C., Wollensak J. "Wound healing of the cornea of New World monkeys after surface keratectomy: Er:YAG-excimer laser", Fortschr-Ophthalmol., 1991.T.88, №4, стр. 380-385.

123. Kapadia M.S., Genos J.J., Wilson S.E. "Epithelial scrape for photorefractive keratectomy overcorrection associated with induced regression", Cornea, 1999,т.18, №6, стр. 661-663.

124. Kasetsuwan N, Puangsricharem V., Pariyakanok L. "Excimer laser photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis for myopia and astigmatism", J-Med-Assoc-Thai., 2000,т.83, №2, стр. 182-192.

125. Kauffmann Т., Bodanowitz S., Hesse L., Kroll P. "Corneal reinnervation after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis: an in vivo study with a confocal videomicroscope", Ger-J-Ophthalmol., 1996,т.5, №6, стр. 508-512.

126. Kawakami J., Katakami C., Yamamoto M. "Capsaicin-induced corneal epithelial changes in rats", Nippon-Ganka-Gakkai-Zasshi., 1996,т.100, №9, стр. 653-659.

127. Kim J.H., Sah W.J., Kim M.S., et al. "Some problems after photorefractive keratectomy**, J.Refract.Comeal.Surg., 1994, т.2, стр.226-230.

128. Kim W.J., Shah S., Wilson S.E. "Differences in keratocyte apoptosis following transepithelial and laser-scrape photorefractive keratectomy in rabbits", J.Refract.Surg., 1998, т. 14, №5, стр. 526-533.

129. Kitazawa Y., Maekawa E., Sasaki S., Tokoro Т., Mochizuki M., Ito S. "Cooling effect on excimer laser photorefractive keratectomy", J-Cataract-Refract-Surg., 1999.T.25, №10, стр. 1349-1355.

130. Kohlhaas M. "Corneal sensation after cataract and refractive surgery", J-Cataract-Refract-Surg., 1998.T.24, №Ю, стр. 1399-1409.

131. Kohlhaas M., Stahlhut O., Tholuck J., Richard G. "Development of corneal sensitivity after phacoemulsification with scleral tunnel incision", Klin-Monatsbl-Augenheilkd., 1997.T.211, №1, стр. 32-36.

132. Kourenkov V.V., Mytiagina O.N., Kasparov A.A., Pavluk A.G. "Stimulating re-epithelialization after photorefractive keratectomy", J-Refract-Surg., 1999,т.15, №2,стр.234-237.

133. Lambiase A., Rama P., Bonini S., Caprioglio G., Aloe L. "Topical treatment with nerve growth factor for corneal neurotrophic ulcers", N-Engl-J-Med., 1998,т.338, №17, стр. 1174-1180.

134. Lattimore M.R. Jr., Kaupp S., Schallhorn S., Lewis R., "Orbscan pachymetry: implications of a repeated measures and diurnal variation analysis", Ophthalmology, 1999, vol. 106, № 5, p. 977-981.

135. Latvala Т., Barraquer-Coll C., Tervo K., Tervo T. "Corneal wound healing and nerve morphology after excimer laser in situ keratomileusis in human eyes", J-Refract-Surg., 1996,t.12, №6, стр. 677-683.

136. Latvala Т., Tervo К., Tervo Т. "Reassembly of the alpha—6-beta-4-imegrin and laminin in rabbit corneal basement membrane after excimer laser surgery: a 12-month follow-up"",CLAO J., 1995, №2, стр. 25-29.

137. Lee H.S., Kim J.C. "Effect of amniotic fluid in corneal sensitivity and nerve regeneration after excimer laser ablation",Cornea, 1996.T.15, №5, стр. 517-524.

138. Li J., Mai C., Hu Y. "A study on histochemistry and electron microscopy of corneal nerves in experimental diabetic rabbits", Chung-Hua-Yen-Ko-Tsa-Chih., 1996,t.32, №4, стр. 258-259.

139. Lindstorm R.L. "Surgical managment of myopia a clinical perspective", J. Refract.Surg., 1997,т. 13, стр. 285-294.

140. Lipshitz I., Loewenstein A., Varssano D., Lazar M. "Late onset corneal haze after photorefractive keratectomy for moderate and high myopia", Ophthalmology, 1997,т.104, №3, стр. 369-373.

141. Loewenstein A., Lipshitz I., Levanon D., Ben-Sirah A., Lazar M. "Influence of patient age on photorefractive keratectomy for myopia", J-Refract-Surg., 1997,т.13, №1, стр. 23-26.

142. Lohman C., Fitzke F., O'Brart D., et al. "Halos a problem for all myopes? A comparison between spectacles, contact lenses, and photorefi active keratectomy", J.Refract.Corneal.Surg., 1993,т.9, стр. 72-75.

143. Lohmann C.P., Gartry D., Kerr Muir M., et al. "Corneal haze after excimer laser refractive surgery: objective measurement and functional results", Eur.J.Ophthalmol., 1991,№1, стр. 173-180.

144. Lohmann C.P., Gartry D., Kerr Muir M., et al. "Haze in photorefractive keratectomy: its origins and consequences", Laser and Light in Ophthalmology,1991,№4, стр. 15-34.

145. Lohmann C.P., Gartry D.S., Muir M.K., Timberlake G., Fitzke F., Marshall J. "Corneal opacity after photorefractive keratectomy with an excimer laser. Cause, objective measurement and functional consequences", Ophthalmologe,1992,t.89, №6, стр. 498-504.

146. Lohmann C.P., Hoffinann E., Reischl U. "Epidermal growth factor (EGF) in tears in excimer laser photorefractive keratectomy. Responsible for postoperative refraction and "haze"?", Ophthalmologe, 1998,т.95, №2, стр. 80-87.

147. Lohmann C.P., Patmore A., Reischl U., Marshall J. "The importance of the corneal epithelium in excimer-laser photorefractive keratectomy", Ger-J-Ophthalmol., 1996,т.5, №6, стр. 368-372.

148. Lohmann C.P., Reischl U., Marshall J. "Regression and epithelial hyperplasia after myopic photorefractive keratectomy in a human cornea", J-Cataract-Refract-Surg., 1999,т.25, №5, стр. 712-715.

149. Maitchouk D.Y., Beuerman R.W., Ohta Т., Stern M., Varnell R.J. "Tear production after unilateral removal of the main lacrimal gland in squirrel monkeys", Arch-Ophthalmol., 2000,т. 118, №2, стр. 246-252.

150. Majmudar P.A., Forstot S.L., Dennis R.F., Nirankari V.S., Damiano R.E., Brenart R., Epstein R.J. "Topical mitomycin-C for subepithelial fibrosis after refractive corneal surgery", Ophthalmology, 2000,т. 107, №1, стр. 89-94.

151. Makarov I.A., Polunin G.S., Kurenkov V.V., Smirennaia E.V. "Effects of corticosteroid and nonsteroid antiinflammatory drugs on corneal transparency after photorefraction keratectomy", Vestn-Oftalmol., 1998,т.114, №6, стр. 19-22.

152. Malley D.S., Steinert R.F., Puliafito C.A., et al "Immunofluorescence study of corneal wound healing after excimer laser anterior keratectomy in the monkey eye", Arch.Ophthalmol., 1990, т. 108, стр. 1316-1322.

153. Marshall J., Trokel S., Rothery S., et al. "A comparative study of corneal incision indused by dimond and steel knives and two UV radiations from an excimer laser", Br.J.Ophthalmol., 1986, т.70, стр. 482-501.

154. Marshall J., Trokel S., Rothery S., et al. *¥holoabtaive reprofiling of the corneal using an excimer laser", Ophthalmology,1986,Jfcl, стр.21-48.

155. Marshall J., Trokel S., Rothery S.JCruger R.R. "Long term healing of the central cornea after photorefractive keratectomy using an excimer laser" Ophthalmology,1988,T.9S, стр. 1411-1421

156. Marshall J., Trokel S., Rothery S.JCruger R.R. "Photorefractive Keratectomy",Laser in Ophthalmology,1989J&1, стр. 21-48.

157. Marshall J.,Trokel S., Rothery S., et al. "A comparative study of corneal incision indused by dimond and steel knives and two UV radiations from an excimer laser", Br. J.Ophthalmol., 1986,т.70, стр. 482-501.

158. Marshall J. "Lasers in Ophthalmology:The basic principles", Eye, 1988,№2, стр.98-112.

159. Mathers W.D., Lane J.A., Zimmerman M.B. "Tear film changes associated with normal aging", Cornea, 1996,t.15, №3, стр. 229-34.

160. Mathers W.D., Stovall D., Lane J.A., Zimmerman M.B., Johnson S. "Menopause and tear function: the influence of prolactin and sex hormones on human tear production", Cornea, 1998,т.17, №4, стр. 353-358.

161. Matta C.S., Piebenga L.W., Deitz M.R., Tauber J. "Excimer retreatment for myopic photorefractive keratectomy failures. Six- to 18-month follow-up", Ophthalmology, 1996,т.ЮЗ, №3, стр. 444-451.

162. Mendel E.R., Kruegger R.R., Puliafito et al. "Excimer laser large area ablation of the cornea", Invest.Ophthalmol. Vis.Sci., 1987,т.28, стр. 275.

163. Meneray M.A., Bennett D.J., Nguyen D.H., Beuerman R.W. "Effect of sensory denervation on the structure and physiologic responsiveness of rabbit lacrimal gland", Cornea, 1998,т. 17, №1, стр. 99-107.

164. Meyer J.C., Stulting R.D., Thompson K.P., Durrie D.S. "Late onset of corneal scar after excimer laser photorefractive keratectomy", Am-J-Ophthalmol., 1996.T.121, №5, стр. 529-539.

165. Meyer J.C., Stulting R.D., Thompson K.P., et al. "Late onset of scar after excimer laser PRK", Am., J.,Ophthalmology, 1996,т. 121,стр. 529-539.

166. Mitchell Peter "Lazer surgery for eye defects of proven use or not?",Lancet, 1998 г., № 9113, стр.1412.

167. Moller-Pedersen Т., Li H.F., Petroll W.M., Cavanagh H.D., Jester J.V. "Confocal microscopic characterization of wound repair after photorefractive keratectomy", Invest-Ophthalmol-Vis-Sci., 1998,т.39, №3, стр. 487-501.

168. Muller L.J., Pels L., Vrensen G.F. "Ultrastructural organization of human corneal nerves", Invest-Ophthalmol-Vis-Sci., 1996,т.37, №4, стр. 476-488.- * эов

169. Mutler L.J., Vrensen G.F., Pels L., Cardozo B.N., Willekens B.

170. Architecture of human corneal nerves**, Invest-Ophthalmol-Vis-Sci., 1997, T.38, №5, стр. 985-994.

171. Munnerlyn C.R., Koons S.F., Marshall J. "Photorefractive keratectomy: a technique for laser refractive surgery", J.Cataract Refract.Surg., 1988, т.14, стр. 46-52.

172. Murphy PJ., Corbett M.C., O'Brart D.P., Verma S., Patel S., Marshall J. "Loss and recovery of corneal sensitivity following photorefractive keratectomy for myopia", J-Refract-Suig., 1999,t.15, №1, стр. 38-45.

173. Nagy Z.Z., Krueger R.R., Suveges 1. "Central bump-like opacity as a complication of high hyperopic photorefractive keratectomy", Am-J-Ophthalmol., 1999,t.128, №5, стр. 636-638.

174. Nagy Z.Z., Nemeth J., Suveges I., Csakany B. "Examination of subepithelial scar formation after photorefractive keratectomy with the ultrasound biomicroscope", Klin-Monatsbl-Augenheilkd., 1996,т.209, №5, стр. 283-285.

175. Nakamura M., Ofuji K., Chikama Т., Nishida T. "Combined effects of substance P and insulin-like growth factor-1 on corneal epithelial wound closure of rabbit in vivo", Curr.Eye.Res., 1997, т. 16, №3, стр. 275-278.

176. Nakamura M., Ofuji K., Chikama Т., Nishida T. "The NK1 receptor and its participation in the synergistic enhancement of corneal epithelial migration by substance P and insulin-like growth factor-1", BrJ.Pharmacol., 1997, т. 120, №4, стр. 547-552.

177. Nakayasu К., Gotoh Т., Ishikawa Т., Kanai A. "Glycosaminoglycans in subepithelial opacity after excimer laser keratectomy", Nippon-Ganka-Gakkai-Zasshi., 1996,т.Ю0, №5, стр. 350-357.

178. Nakayasu K., Watanabe Y., Gotoh Т., Kato Т., Ishikawa Т.,Kanai A. "Long-term healing of excimer laser ablated rabbit corneas", Nippon. Ganka.Gakkai .Zasshi., 1999, т. 103, №2, стр. 99-107.зов

179. Nano H.D. Jr, Muzzin S., Irigaray F. "Excimer laser photorefractive keratectomy in pediatric patients", J-Cataract-Refract-Surg., 1997,т.23, №5, стр. 736-739.

180. Nass R.C., Puliafito C.A.,Dehm E. "Unscheduled DNA synthesis following excimer laser ablation of the cornea in vivo", Invest.Ophthalmol. Vis.SCI., 1987, t.28, 287-294.

181. Nava A., Barton K., Monroy D.C., Pflugfelder S.C. "The effects of age, gender, and fluid dynamics on the concentration of tear film epidermal growth factor", Cornea, 1997,т.16, №4, стр. 430-438.

182. Nguyen N.X., Langenbucher A., Walter A., Kuchle M., Seitz B. "Development of visual acuity in the early phase after photorefractive keratectomy in myopia", Klin-Monatsbl-Augenheilkd., 1999,t.215, №4, стр. 233-236.

183. O'Brien Т.,P., Li Q., Ashraf M.F., Matteson D.M., Stark W.J., Chan C.C. "Inflammatory response in the early stages of wound healing after excimer laser keratectomy", Arch.Ophthalmol., 1998, т. 116, №11, стр. 1470-1474.

184. Okamoto S., Sakai Т., Iwaki Y., Tobari I., Hamano S. "Effects of tranilast on cultured rabbit corneal keratocytes and corneal haze after photorefractive keratectomy", Jpn-J-Ophthalmol., 1999,т.43, №5, стр. 355-362.

185. Oyo-Szerenyi K.D., Wienecke L., Businger U., Schipper I. "Autorefraction/autokeratometry and subjective refraction in untreated and photorefractive keratectomy-treated eyes", Arch-Ophthalmol., 1997,т.115, №2, стр.157-164.

186. Pallikaris I.G., Papatsanaki M.E., Siganos D.S. "A corneal flap technique for laser in situ keratomileusis", Arch.Ophthalmol., 1991, т. 145, стр. 1699-1702.и*

187. Park С.К., Kim J.H. "Comparison of wound healing after photorefractive1 <"" fykeratectomy and laser in situ keratomileusis in rabbits", J.Cataract.Refract.Surg., 1999, т. 25, №6, стр. 842-850.

188. Park S.C., Kim J.H. "Effect of steroids and nonsteroidal anti-inflammatory agents on stromal wound healing following excimer laser keratectomy in rabbits", Ophthalmic-Surg-Lasers, 1996,т.27, №5, стр. 481-486.

189. Perez-Santonja J.J., Salda H.F., Cardona C., Chipont E., Alio J.L. "Corneal sensitivity after photorefractive keratectomy and laser in situ keratomileusis for low myopia", Am-J-Ophthalmol., 1999.T.127, №5, стр. 497-504.

190. Pop M. "Prompt re-treatment after photorefractive keratectomy",J-Cataract-Refract-Surg., 1998,т.24, №3, стр. 320-326.

191. Pop M., Payette Y. "Photorefractive keratectomy versus laser in situ keratomileusis: a control-matched study", Ophthalmology, 2000,т.Ю7, №2, стр. 251-257.

192. Puliafito С.A., Wonq K., Steinert R.F. "Quantative and ultrastruct studies of excimer laser ablation of the cornea at 193 nm and 248", Lasers Surg. Med., 1987, t.7, стр. 155-159.

193. Purslc v» P.P., Karwatowski W.S., " Ocular elasticity. Is engineering stiffness a more useful characterization parameter than ocular rigidity", Ophthalmology, 1996, vol.103, № 10,p. 1686-1692.

194. Quurke A., Schmidt-Petersen H., Seiler T. "Complications in photorefractive keratectomy for myopia correction", Ophthalmologe, 1998,т.95, №10, стр. 734-740.

195. Ramirez-Florez S., Maurice D.M. "Inflammatory cells, refractive regression, and haze after excimer laser PRK", J-Refract-Surg., 1996,t.12, №3, стр. 370-381.

196. Rask R., Jensen P.K., EMers N. "Epithelial healing in the second eye after corneal abrasion", Acta-Ophthalmol-Scand., 1996,т.74, №3, стр. 232-234.

197. Ren H., Wilson G. "Apoptosis in the corneal epithelium", Invest.Ophthalmol.Vis.Sci., 1996, т.37, №6, стр. 1017-1025.

198. Rhodes C.K. "Excimer Laser",New York, Springer Verlag., 1984.

199. Rhodes C.K. "Review of ultraviolet laser physics", IEEE J. Of Quantum Electronics,1974, t.2, стр. 153-174.

200. Richter A., Slowik C., Somodi S., Vick H.P., Guthoff R. "Corneal reinnervation following penetrating keratoplasty -correlation of esthesiometry and confocal microscopy", Ger-J-Ophthalmol.,1996,T.5, №6, стр. 513-517.

201. Rieger G. "Color discrimination in patients with keratoconjunctivitis sicca before and after artificial tear application", Wien-Klin-Wochenschr., 1998.T.110, №8, стр. 296-297.

202. Ries M.W., Tetz M.R., Egelhof Т., Volcker H.E. "Unilateral trigeminal nerve hypoplasia", Klin-Monatsbl-Augenheilkd., 1997,т.211, №1, стр.60-64.

203. Rolando M., Iester M., Macri A., Calabria G. "Low spatial-contrast sensitivity in dry eyes", Cornea, 1998,т.17, №4, стр. 376-379.

204. Rushood A.A., Nassim H.M., Azeemuddin T. "Patient satisfaction after photorefractive keratectomy for low myopia using the visual analogue scale, J-Refract-Surg., 1997,т. 13, №5, стр.438-440.

205. Schipper I., Senn P. "2 years experience with the Excimer laser photorefractive keratectomy in myopia", Klin-Monatsbl-Augenheilkd., 1994.T.204, №5, стр. 413-415.

206. Schipper I., Suppelt C., Gebbers J.O. "Mitomycin С reduces scar formation after excimer laser (193 nm) photorefractive keratectomy in rabbits", Eye, 1997, т.11,№5, стр. 649-655.

207. Schmidt-Petersen H., Seiler T. ""Central islands"-an early postoperative complication after photorefractive keratectomy", Klin-Monatsbl-Augenheilkd., 1996.T.208, №6, стр. 423-427.

208. Seiler Т., Bcnde Т., Winckler К., et al. "Side effects in excimer corneal surgery: DNA damage as a result of 193 in excimer laser radiation",Graefes

209. Arch.Clin. Exp.Ophthalmol., 1988,т.226, стр. 273-276.

210. Seiler Т., Kahle G., Wollensak J. "Scar formation in the cornea after photorefractive keratectomy", Ophthalmologe, 1995,т.92, №4, стр.492-495.

211. Seiler Т., Shmidt-Petersen H., Wollensak "Complication after myopic PRK, primarily with the summit excimer laser", Mosby-Year Book, Inc., 1995, стр. 131-142.

212. Semchishen V. "Optik Zur Profilierung von Laserstrahlen insbesondere von Excimerlasern", German Patent DE 196 23 749.1, or 14.06.1997 r.

213. Sener В., Ozdamar A., Aras C. "Apical nodular subepithelial corneal scar after retreatment in hyperopic photorefractive keratectomy", J-Cataract-Refract-Surg., 2000,t.26, №3, стр. 352-357.

214. Shah S., Perera S., Chatteijee A. "Satisfaction after photorefractive keratectomy". J-Refract-Surg., 1998,т. 14, №2, стр.226-227.

215. Sharif К. "Regression of myopia induced by pregnancy after photorefractive keratectomy", J-Refract-Su., 1997,т. 13, №5, стр.445-446.

216. Shivitz I.A., Arrowsmith P.N. "Corneal sensitivity after radial keratotomy", Ophthalmology, 1988 г., №6, стр.827-832.

217. Shrinivasan R.,Magyne-Banton V. "Self-del eloping photoetching of poly (ethylene terephthalate) films by far-ultraviolet excimer laser radiation", Appl.Phys.Lett.,1982,T.6, стр. 576-578.

218. Shrinivasan R. "Kinetics of the ablative photodecomposition of organic polymers in the far ultraviolet (193nm)", J.Vac.Sci.Technol., 1983, i .4, стр. 923-925.

219. Siganos D.S., Katsanevaki V.J., Pallikaris I.G. "Correlation of subepithelial haze and refractive regression 1 month after photorefractive keratectomy for myopia", J-Refract-Surg., 1999,t.15, №3, стр. 338-342.

220. Siow K.L., Chan W.K., Low C.H., Tan D.T. "Problems of refraction after photorefractive keratectomy", J-Am-Optom- Assoc., 1996,т.67, №12, стр. 755-761.

221. Snyder M.C., Bergmanson J.P., Doughty M.J. "Keratocytes: no more the quiet cells", J.Am.Optom.Assoc., 1998, т. 69, №3, стр. 180-187.

222. Spadea L., Fasciani R., Necozione S., Balestrazzi E. "Role of the corneal epithelium in refractive changes following laser in situ keratomileusis for high myopia", J-Refract-Surg., 2000,т.16, №2, стр. 133-139.

223. Stein H.A., Salim A.G., Stein R.M., Cheskes A. "Corneal cooling and rehydration during photorefractive keratectomy to reduce postoperative corneal haze", J-Refract-Surg., 1999,t.15, №2, стр. 232-233.

224. Stephenson C.G., Gartry D.S., O'Brart D.P., Kerr-Muir M.G., Marshall J. "Photorefractive keratectomy. A 6-year follow-up study", Ophthalmology,1998,т. 105, №2, стр. 273-281.

225. Stern M.E., Beuerman W., Fox R.I., Gao J., Mircheff A.K., Pflugfelder S.C. "The pathology of dry eye: the interaction between the ocular surface and lacrimal glands", Cornea, 1998,t.17, №6, стр. 584-589.

226. Sun R., Gimbel H.V. "Effects of topical ketorolac and diclofenac on normal corneal sensation", J-Refract-Surg., 1997,т.13, №2, стр. 158-161.

227. Suzuki A., Maeda N., Watanabe H., et al. "Using a reference point and videokeratography identification of astigmatismaxis", J.Cataract. Refract.Surg., 1997,t.23, стр.!491-1495.

228. Tabbara K.F., El-Sheikh H.F., Sharara N.A., Aabed B. "Corneal haze among blue eyes and brown eyes after photorefractive keratectomy", Ophthalmology,1999,т.Ю6, №11, стр. 2210-2215.

229. Tanaka Т., Furutani S., Nokamura M., Nishida T. "Changes in extracellular matrix components after excimer laser photoablation in rat cornea", Jpn.J.Ophthalmol., 1999, т. 43, №5, стр. 348-354.

230. Tolchinskaya A.I., Egorova E.V., Ioshin I.E. "Immunological methods of study in the periods of operation and prognosis of complications in the surgeryof the postuveal cataract**, Xll-th Congress of the European Society of

231. Ophthalmology, 1999, стр. 72.

232. Toda I., Shinozaki N., Tsubota K. "Hydroxypropyl methylcellulose for the treatment of severe dry eye associated with Sjogren's syndrome",Cornea, 1996,т.15, №2, стр. 120-128.

233. Tolochko Z.S., Kniazeva G.B. "The role of leukocytic infiltration in the development of neurogenic processes in the denervated rat cornea", Morfologiia, 1997,т.112, №5, стр. 39-42.

234. Tomas-Barberan S., Fagerholm P. "Influence of topical treatment on epithelial wound healing and pain in the early postoperative period following photorefractive keratectomy", Acta-Ophthalmol-Scand., 1999,т.77, №2, стр. 135-138.

235. Trokel S.L.,Shrinivasan R., Braren B.A. "Excimer laser surgery of corneal", Am.J.Ophthalmol., 1983,t.96, стр.710-715.

236. Trokel S.L. "Evolution of excimer laser corneal surgery", J.Cataract.Refract.Surg., 1989,т. 15, стр. 373-383.

237. Tseng S.C. "Regulation and clinical implications of corneal epithelial stem cells", Mol.Biol.Rep., 1996,т. 23, №1, стр. 47-58.

238. Tseng S.C., Tsubota K. "Important concepts for treating ocular surface and tear disorders", Am-J-Ophthalmol, 1997,т.124, №6, crp. 825-835.

239. Tsubota К., Hata S., Okusawa Y., Egami F., Ohtsuki Т., Nakamori K. "Quantitative videographic analysis of blinking in normal subjects and patients with dry eye", Arch-Ophthalmol., 1996,т. 114, №6, стр. 715-720.

240. Tuft S.L., Zabel R.W., Marshall J. "Corneal repair following keratectomy: a comparison between conventional surgery and laser photoablation", Invest.Ophthalmol.Vis.Sci., 1989,т.ЗО, стр. 1769-1777.

241. Tuominen I., Vesaluoma M., Teppo A.M., Gronhagen-Riska C., Tervo T. "Soluble Fas and Fas ligand in human tear fluid after photorefractive keratectomy", Br-J-Ophthalmol., 1999,т.83, №12, стр. 1360-1363.

242. Tuunanen Т.Н., Tervo T.M. "Schirmer test values and the outcome of photorefractive keratectomy", J-Cataract-Refract-Surg., 1996,т.22, №6, стр. 702-708.

243. Vesaluoma M., Teppo A> Gronhagen-Riska C., Tervo T. "Platelet-derived growth factor-BB (PDoF-BB) in tear fluid: a potential modulator of corneal wound healing following photorefractive keratectomy", Curr-Eye-Res.,1997,T.16, №8, стр. 825-831.

244. Vesaluoma M.H., Tervo T.T. "Tenascin and cytokines in tear fluid after photorefractive keratectomy",J.Refract.Surg., 1998,т.14, №4, стр. 447-454.

245. Villasenor R.A. "Introduction and historical overview of surgical procedures for the cjrrection of refractive arrors", Intern.Ophthalmol. Clin., 1983,т.3, стр. 1-9.

246. Wachtlin J., Blasig I.E., Schrunder S., Langenbeck K., Hoffmann F. "PRK and LASIK—their potential risk of cataractogenesis: lipid peroxidation changes in the aqueous humor and crystalline lens of rabbits", Cornea, 2000,т.19, №1, стр. 75-79.

247. Walker M.B., Wilson S.E. "Incidence and prevention of epithelial growth within the interface after laser in situ keratomileusis", Cornea, 2000,т.19, №2, стр. 170-173.

248. Wang Z., Li S., Chen J., Yang В., Zheng H. "The healing of excimer laser ablated cornea and the effects of corticosteroid", Chung-Hua-Yen-Ko-Tsa-Chih., 1996,t.32, №4, стр. 245-251.

249. Watsky M.A., Griffith M., Wang D.A., Tigyi G.J. "Phospholipid growth factors and corneal wound healing", Ann.N.Y.Acad.Sci., 2000, т. 905, стр. 142-158.

250. Wee W.R. "Subepithelial Corneal Haze after Excimer Laser PRK", The 2nd International Meeting on Advanced Excimer Laser and Cataract Surgery, Seoul, Korea, 1997, стр.66.

251. Wilson S.E. "Molecular cell biology for the refractive corneal surgeon: programmed cell death and wound healing", J.RefractSurg., 1997,т. 13, №2, стр. 171-175.

252. Wilson S.E. "Role of apoptosis in wound healing in the cornea", Cornea, 2000,т.19,№3, стр.7-12.

253. Wilson S.E., Liu J.J., Mohan R.R."Stromal-epithelial interactions in the cornea", Prog.Retin.Eye.Res., 1999, т. 18, №3, стр. 293-309.

254. Wilson Steven E. "Methods and treaments for corneal healing with hepatjcyte and keratinocyte growth factors", Board of Regents, The University jf Texas System, №947683; 1998 г., патент 5589451 США.

255. Xu K.P., Yagi Y., Tsubota K. "Decrease in corneal sensitivity and change in tear function in dry eye", Cornea, 1996,т.15, №3, стр. 235-239.

256. Yamada M., Ogata M., Kawai M., Mashima Y. "Decreased substance P concentrations in tears from patients with corneal hypesthesia", Am-J-Ophthalmol., 2000,т.129, №5, стр. 671-672.

257. Zhang Y., Akhtar R.A. "Epidermal growth factor stimulation of phosphatidylinositol 3-kinase during wound closure in rabbit corneal epithelial cells", Invest.Ophthalmol.Vis.Sci., 1997, т.38, №6, стр. 1139-1148.

258. Ziangirova G.G. CXinevich V.B. "Use of S100b protein for optimization of cornea regeneration after surgery", Izv-Akad-Nauk-Ser-Biol.,2000,№l, стр. 27-32.

259. Zierhut M., Stiemer R. "Physiological protective mechanisms of the eye", Klin-Monatsbl-Augenheilkd., 1997,т.211,№1,стр. 1-11.