Клинико-биохимические и молекулярно-генетические особенности формирования и течения хронического обструктивного бронхита у больных с метаболическими нарушениями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Ханыкина, Оксана Владимировна

• Ханыкина, Оксана Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ханыкина, Оксана Владимировна

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ, используемые в тексте.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Проблема изучения хронического обструктивного бронхита у больных с метаболическими нарушениями.

1.2 Современные представления о патогенезе метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и хронического обструктивного бронхита.

1.2.1. Роль протеиназно-ингибиторной системы в воспалительно-деструктивных процессах.

1.2.2. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и хронического обструктивного бронхита.

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1Методы клинико-функционального обследования.

2.2 Биохимические методы исследования.

2.3 Статистические методы обработки полученных результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Общая характеристика обследованных групп.

3.2 Клиническая характеристика обследованных групп.

3.2.1 Клиническая характеристика контрольной группы.

3.2.2 Клиническая характеристика больных с метаболическим синдромом.

3.2.3 Клиническая характеристика больных с сахарным диабетом 2 типа.

3.2.4 Клиническая характеристика больных с сахарным диабетом 2 типа в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом.

3.2.5 Клиническая характеристика больных с хроническим обструктивным бронхитом.

3.2.6 Сравнительная характеристика течения хронического обструктивного бронхита у больных с сахарным диабетом 2 типа и без него.

3.3 Сопутствующие заболевания.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ.

4.1 Результаты биохимических исследований в обследуемых группах.

4.2 Результаты исследования системы "протеолиз — антипротеолиз" в обследованных группах.

4.2.1 Анализ протеиназно-ингибиторной системы у обследованных больных по биохимическим показателями (эластаза, катепсин О, а1-ИП).

4.2.2 Результаты молекулярно-генетических исследований протеиназно-ингибиторной системы.

4.3 Особенности клинического течения патологии у обследованных больных в зависимости от наличия гииосекрсторных дефицитных вариантов гена а1-ИП.

4.4 Особенности клинического течения и развития патологии у обследованных больных в зависимости от наличия изменений в протеиназно-ингибиторной системе.

4.5 Результаты изучения активности системы "перекисное окисление липидов антиоксидантная защита" у обследованных больных.

4.6 Анализ клинико-биохимических показателей в группе больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом и у лиц с хроническим обструктивным бронхитом в зависимости от курения.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-биохимические и молекулярно-генетические особенности формирования и течения хронического обструктивного бронхита у больных с метаболическими нарушениями»

Актуальность работы. СД 2 типа и MC, который у 80-90% лиц предшествует развитию данной эндокринной патологии, в настоящее время привлекают к себе пристальное внимание учёных во всем мире. Это обусловлено их высокой распространённостью, тенденцией к дальнейшему росту, ущербом, наносимым здоровью и увеличением смертности среди населения и работающих в трудоспособном возрасте (Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. 2000, Аметов A.C. 2003, Демичева О.Ю., Адашева Т.В. 2003).

Другой, не менее важной проблемой современности является высокая распространённость и неуклонно продолжающийся рост среди популяции ХОБ (Чучалин А.Г., Айсанов З.Р. 2000, Авдеев С.Н. 2003).

Медико-социальная значимость СД 2 типа связана с развитием микро- и макроангиопатий и поражением ряда систем и органов. Изменения, развивающиеся при данной патологии в сердечно-сосудистой, нервной и мочевыделительной системах, а также в зрительном анализаторе, широко освещены в современной литературе. Вместе с тем всё чаще появляются работы, посвященные поражению других органов и систем при СД 2 типа, в частности желудочно-кишечного тракта (Слесаренко С.С., Китаева И.В. 2004). При этом недостаточно внимания уделяется изменениям в бронхолёгочной системе. Немногочисленные исследования в данном направлении свидетельствуют, что у 5-22% больных СД 2 типа сочетается с ХОБ (Валевич В.Е., Збабаровская З.В. 2003). Многие исследователи сообщают о развитии диабетических микроангиопатий лёгких, которые лежат в основе развития бронхолёгочной патологии у данной группы лиц (Андросова Т.А. 1992, Лобжанидзе Т.В. 1999).

В настоящее время возрос интерес к изучению биологических дефектов у больных с данными нозологическими формами на генном и молекулярном уровнях в целях уточнения патогенетических механизмов формирования патологии, повышения эффективности ранней диагностики и научно-обоснованной профилактики. В соответствии с развитием одного из наиболее перспективных направлений молекулярной медицины - протеомики, всё большее значение привлекают протеолитические процессы, выполняющие ключевую роль в формировании и модификации биологических функций белков, а также их нарушение при патологии (Яровая Г.А. 2002, Кузьмина Л.П. 2004).

Протеолиз представляет собой особую форму биологического контроля, которая занимает центральные позиции в реализации многообразных биологических процессов и быстром физиологическом ответе организма на изменяющиеся условия внешней среды. Недостаточная активность компонентов антипротеазной защиты (наследственно-обусловленная или приобретённая) или избыточная активация протеолитических ферментов приводят к развитию декомпенсации протеиназно-ингибиторной системы (Кузьмина Л.П., Ковчан О.В. и др. 2003). В настоящее время роль протеиназно-ингибиторной системы рассматривается в патогенезе многих заболеваний, в том числе воспалительно-деструктивных заболеваний бропхолёгочной системы и сосудистых осложнений сахарного диабета (Строев Е.А., Борискина М.А. 1998). Последние литературные данные свидетельствуют о роли генетически-обусловленного дефицита ингибитора протеиназ в патогенезе не только ХОБ, но и СД 2 типа (Князев Ю.А. 1999).

В то же время вопрос, чем является ХОБ у больных сахарным диабетом 2 типа - осложнением или сопутствующим заболеванием, остаётся неоднозначным. По данным одних исследователей ХОБ возникает уже на фоне СД 2 типа (Махнач Г.К. 1997), другие имеющиеся литературные данные свидетельствуют о том, что ХОБ предшествует развитию СД 2 типа (Жданова Е.А. 1997). Наши собственные наблюдения показывают, что ХОБ у 50% больных предшествовал развитию СД 2 типа, и у 50% обследованных лиц формирование ХОБ происходило на фоне имеющегося СД 2 типа.

Таким образом, исследования в данном направлении требуют дальнейшего научного поиска. Сочетание ХОБ и СД 2 типа у пациентов до настоящего времени остаётся одной из самых сложных патологий в практической деятельности врача, как в плане лечебных, так и реабилитационных мероприятий. Сохранение роста заболеваемости как СД 2 типа так и ХОБ, высокий удельный вес инвалидизации и смертности этих больных, делают целесообразным изучение патогенетических механизмов формирования и развития сочетанной патологии.

Цель работы. Изучить клинико-биохимические и молекулярно-генетические особенности формирования и течения хронического обструктивного бронхита у больных с метаболическими нарушениями для разработки принципов профилактических, лечебных и реабилитационных мероприятий.

Для достижения цели предстояло решить следующие задачи:

1.Выявить особенности клинического течения ХОБ у больных с метаболическими нарушениями.

2.Исследовать уровень а1-ИП, активность протеолитических ферментов эластазы и катепсина в и оценить биологический баланс в системе "протеолиз-антипрогеолиз" у лиц с МС, СД 2 типа, ХОБ и больных с сочетанной патологией.

3.Провести генотипирование а1-ИП методом аллельспецифичной полимеразной цепной реакции и определить роль его наследственного дефицита в патогенезе ХОБ и СД 2 типа.

4.Оценить состояние системы "перекисное окисление липидов антиоксидантная защита", а также показателей липидного и углеводного обменов у больных с МС, СД 2 типа, ХОБ и лиц с сочетанной патологией.

5. Проанализировать выявленные молекулярно-генетические и биохимические изменения состояния системы "протеолиз - антипротеолиз" в зависимости от тяжести клинического течения и нозологических форм для оценки индивидуального прогноза заболевания.

6. Обосновать комплекс клинико-биохимических показателей для характеристики клинического течения ХОБ у больных с метаболическими нарушениями, прогноза риска развития сочетанной патологии и профилактических мероприятий.

Научная новизна работы: впервые проведено комплексное исследование показателей протеиназно-ингибиторной системы и системы "ПОЛ - АОЗ" у больных с МС, СД 2 типа и СД 2 типа в сочетании с ХОБ с использованием молекулярно-гепетических и биохимических методов; получены новые представления о взаимодействии систем "протеолиз - аитипротеолиз" и "ПОЛ - АОЗ'' у больных с метаболическими нарушениями в сочетании с ХОБ; изучена зависимость клинического течения бронхолёгочной и эндокринной патологии от наличия гипосекреторной мутации PiMZ гена а1-ИП, а также от состояния показателей системы "протеолиз-антипротеолиз"; установлена роль активации протеолиза в формировании диабетических микроангиопатий лёгких у больных СД 2 типа, которые лежат в основе формирования бронхолёгочной патологии у данной группы лиц.

Практическая значимость работы. Выявленные в результате комплексного исследования изменения в системах "протеолиз - антипротеолиз" "ПОЛ - АОЗ" углубляют знания о патогенезе ХОБ у больных с метаболическими нарушениями. Полученные результаты исследований генетико-биохимических показателей течения ХОБ у больных СД 2 типа целесообразно использовать как критерии ранней диагностики и индивидуального прогноза течения ХОБ у лиц с данной патологией, а также они могут являться основой для разработки профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Хронический обструктивный бронхит в сочетании с метаболическими нарушениями характеризуется частыми затяжными обострениями с выраженным синдромом интоксикации, быстрым прогрессированием, а также развитием осложнений со стороны бронхолёгочной и эндокринной систем, приводящих к ранней инвалидизации больных.

2. У лиц с ХОБ в сочетании с метаболическими нарушениями выявленные изменения в системах "протеолиз-антипротеолиз" и "перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита" способствуют развитию деструктивных изменений в лёгочной ткани и являются одной из причин развития диабетических сосудистых осложений в бронхолёгочной системе.

3. Для характеристики клинического течения и прогноза риска развития сочетанной патологии целесообразно определение показателей протеиназно-ингибиторной системы на молекулярно-генетическом и биохимическом уровнях, а также системы "перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита".

Результаты работы внедрены с 2004 года в учебный процесс кафедры факультетской терапии и профпатологии, и используются преподавателями кафедры на теоретических занятиях со студентами и ординаторами, в лекционном материале и методических рекомендациях, а также с марта 2004г внедрены в практику пульмонологического и эндокринологических отделений ГКБ № 70.

Апробация работы проведена на совместной клинической конференции кафедр: факультетской терапии и профпатологии МГМСУ, эндокринологии МГМСУ, клинической иммунологии МГМСУ, патологической физиологии МГМСУ, сотрудников ГУ НИИ медицины труда РАМН и врачей 70 ГКБ (18.02.05).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XXVI итоговой научной конференции молодых учёных МГМСУ (Москва, 2004г.) В рамках XXVI итоговой научной конференции молодых учёных МГМСУ проводился конкурс молодых учёных, по результатам которого на секции "Терапия №2" данная работа была удостоена диплома (I место).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Ханыкина, Оксана Владимировна

ВЫВОДЫ.

1. Особенностями клинического проявления хронического обструктивного бронхита у больных с метаболическими нарушениями являются раннее формирование одышки, малопродуктивный кашель на фоне скудной аускультативной картины и выраженный синдром интоксикации, а также тенденция к более частым и затяжным обострениям. При этом наличие сочетанной бронхолёгочной и эндокринной патологии ведёт к утяжелению течения как хронического обструктивного бронхита, так и сахарного диабета 2 типа.

2. Нарушения в системах "протеолиз - антипротеолиз" и "перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита" играют важную роль в патогенезе как хронического обструктивного бронхита, так и нарушений углеводного, липидного и белкового обменов, лежащих в основе формирования метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа.

3. Активация протеолиза с развитием дисбаланса между а1~ИГ1 с одной стороны и эластазой и катепсином в с другой является одним из механизмов развития диабетических микро-и макроангиопатий лёгких, играющих важную роль в формировании и прогрессировании бронхолёгочной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа.

4. У больных сахарным диабетом 2 типа и у лиц с сочетанной патологией выявлена высокая частота встречаемости гипосекреторной М7 мутации гена а1-ИП. Указанный генотип может рассматриваться как один из факторов риска развития не только хронического обструктивного бронхита, но и сахарного диабета 2 типа и его сосудистых осложнений.

5. Выявлена прямая корреляционная связь (г=0,5; р<0,05) между уровнем гликированного гемоглобина и индексом протеолиза у больных сочетанной патологией.

6. Полученные результаты исследований протеиназно-ингибиторной системы у больных с метаболическими нарушениями в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом могут служить критериями индивидуального риска развития хронического обструктивного бронхита у больных сахарным диабетом 2 типа и являться основой для разработки системы профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для диагностики хронического обструктивного бронхита у больных с метаболическими нарушениями рекомендуется исследование показателей системы "протеолиз - антипротеолиз" - эластазы, катепсина О, а 1-ингибитора протеиназ и системы "перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита".

2. Выявленные изменения в протеиназно-ингибиторной системе и системе "перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита" могут использоваться как критерии для проведения лечебных и профилактических мероприятий у больных с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа, хроническим обструктивным бронхитом и лиц с сочетанной патологией.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа для выявления риска развития бронхолёгочной патологии и других сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа рекомендовано проведение генотипирования а 1-ингибитора протеиназ методом полимеразной цепной реакции с целью определения наличия мутантных аллелей гена а!-ингибитора протеиназ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ханыкина, Оксана Владимировна, 2005 год

1. Авдеев С.Н. Обострение ХОБЛ: значение инфекционного фактора // Русский медицинский журнал. 2003. - Т.11, №22. - С. 1324-1329.

2. Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Метаболический синдром основы патогенетической терапии // Лечащий врач. - 2003. - №10. - С. 24-28.

3. Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И. и др. Хронические обструктивиые болезни лёгких. Федеральная программа // Consilium medicum . -2000. -Т.2., №1.- С.21-32.

4. Алексеев В.Г., Яковлев В.Н. Очерки клинической пульмонологии. -М.гТипография 4-го филиала Воениздата,1998. С.76-87.

5. Александров A.A. Диабетическое сердце: схватка за митохондрии //Consilium medicum. -2003. Т.5, №9. - С.509-513.

6. Аметов A.C. Терапевтические задачи и возможности их реализации при сахарном диабете 2 типа // Consilium medicum. 2003. - Т.5., №9.- С.484-486.

7. Аметов A.C. Нарушения жизненного цикла и функции ß-клеток поджелудочной железы: центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа. Учебное пособие. М: 2002. 28с.

8. Андросова Т.А. , Беляков H.A. Особенности и некоторые механизмы поражения лёгких при сахарном диабете // Актуальные вопросы физиологии и патологии дыхания. Сборник научных трудов. Алма-Ата, 1990. -С.93-96.

9. Андросова Т.А. Функциональные и морфологические проявления лёгочных поражений при сахарном диабете. Автореф. дис. . кан. мед. паук. -Санкт-Петербург, 1992. 23с.

10. Арабидзе Г.Г., Белова Л.А., Чихладзе Н.М. и др. Активность химотрипсиновых протеиназ у больных ишемической болезнью сердца, артериальными гипертониями и неспецифическим аортоаратериитом // Терапевтический архив. 2000. -№11. - С.36 - 39.

11. Артамонова В. Г., Гаджиев А. С., Кузнецов Н. Ф. Роль фенотипов альфа1-антитрипсина в патогенезе профессиональных заболеваний легких. // 7 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Тез. докл.- Москва, 1997.-С.304.

12. Архипова О.Г.,Шацкая H.H., Семёнова Л.С. Методы исследования в профпатологии. Под ред. Архиповой О.Г. М.: Медицина, 1998. С.7-9., С. 127-129.

13. М.Афанасьев Ю.А., Герович Л.М., Трубников Г.А. и др. Возможности этиологической диагностики бронхита // Клиническая медицина. 1996. - № 9. - С. 34-35.

14. Бабок A.A. Изучение роли тканевых протеиназ и их ингибиторов в патогенезе патологии лёгких пылевой этиологии: Дис. . канд. мед. наук. Москва, 1990.

15. Балаболкин М.И. Сахарный диабет. М.: Медицина, 1994. 365с.

16. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. -2001. -№1. С. 28-36.

17. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез ангиопатий при сахарном диабете // Сахарный диабет. -1999. -№1 (2). С. 2-8.

18. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета (лекция) // Проблемы эндокринологии. -2000. -№6. -Т.46. -С.29-34.

19. Безрукавникова Л. М. Влияние промышленных аэрозолей (кварц, пек, графит) на процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты ворганизме. Автореф. дис. . канд. биол. наук. Москва, 1987. -24с.

20. Бова Е.Б. Синдром инсулинорезистентности. Возможные механизмы возникновения //Диабетография. -2001. №20. - С.3-5.

21. Бобырёв В.Н., Воскресенский В.Н. Антиоксиданты в клинической практике // Терапевтический архив. 1989. - №3. - С. 122-125.

22. Богна Верус-Висока // Эндотелий, диабет, окислительный стресс// Диабетография. 2001. -№19. - С.4-7.

23. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршенников И.А. Окислительная модификация белков при диабетических микроангиопатиях // Сахарный диабет. -2000. -№3. С. 9-11.

24. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Антиоксиданты в лечении и профилактике сахарного диабета // Сахарный диабет. -2001. -№1. С. 47-51.

25. Бондарь И.А., Пупышев А.Б., Климонтов В.В. Активность лизосомальных ферментов сыворотки и лейкоцитов крови у больных сахарным диабетом 1 типа // Клиническая эндокринология. 2000. - Т.46. - №5. - С.3-6.

26. Борисюк М.В. Изучение активности протеолитических ферментов панкреатического и внепанкреатического происхождения в динамике экспериментального сахарного диабета. Автореф. дис. . кан. мед. наук. Киев, 2003. 21 с.

27. Бутрова С.А. От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета // Consilium medicum. -2004. -Т.5., №9.-С.524-529.

28. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению //РМЖ. -2001. -Т.9. №2. -С. 56-61.

29. Валевич В.Е., Забаровская З.В. Адекватная тактика лечения больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с хроническими обструктивными болезнями лёгких //БМЖ. 2003. -№3(5). -С.49-51.

30. Ваулин H.A. Современные рекомендации по профилактики осложнений атеросклероза // Consilium medicum. -2003. Т.5, №11.- С.604-609.

31. Величковский Б.Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии // Пульмонология. 2000. - Т. 10, №3.-С. 3-17.

32. Величковский Б.Т. Экологическая пульмонология (роль свободнорадикальных процессов).- Екатеринбург, 2003. 139с.

33. Веремеенко К.Н., Голобородько О.П., Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии. К.: Здоров'я, 1988. -200 с.

34. Вилкинсон Д. Принципы и методы диагностической энзимологии. -М.: Медицина, 1981. 624 с.

35. Винник J1.A., Герович JIM. Активность протеаз и уровень антител к соединительнотканным элементам при некоторых заболеваниях лёгких // Терапевтический архив. 1985. - Т. 52, № 3. - С. 83-84.

36. Винник Л.А., Герович Л.М. Эластаза крови при туберкулёзе и других заболеваниях лёгких // Проблемы туберкулёза. 1985. - № 12,- С. 35-39.

37. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение // Русский медицинский журнал.-2002.-Т.10., №27.- С 1667-1685.

38. Гайцхоки B.C. Молекулярная генетика человека: Достижения, проблемы, перспективы. СПб., 1996.-240 с.

39. Гайцхоки B.C. Молекулярно-генетическая гетерогенность наследственных болезней // Вопросы медицинской химии. 1997. -Т. 43, №5.- С. 290-299.

40. Гайцхоки B.C. Молекулярно-генетическое и биохимическое изучение наследственных заболеваний человека//Вестник РАМН. -1998.-№1.-С. 11-15.

41. Гайцхоки B.C. Проблемы молекулярной генетики наследственных болезней //Вестник РАМН. 1996. - № 9. - С. 8-14.

42. Гембицкая Т.Е., Монахов Н.К., Игнатьев В.А., Алейникова Т.Д.,Шавловский М.М. Этиологическое значение наследственного дефицита альфа 1 ингибитора протеаз в формировании заболеваний органов дыхания // Терапевтический архив,-1989.-№3.- С.88-90.

43. Гембицкая Т.Е. Генетические аспекты в проблемах пульмонологии

44. Клиническая медицина. 1983. - № 3. - С. 9-13.

45. Гембицкая Т.Е., Кузнецова В.К. Функция внешнего дыхания у больных первичной эмфиземой лёгких, этиологически связанной с дефицитом а 1-антитрипсина //Терапевтический архив. 1985.-Т.57, №3.-С. 91-95.2001.

46. Голуб Н.И. Влияние курения на состояние иммунитета и антипротеазнуто защиту (обзор литературы) // Терапевтический архив. 1996. - № 1. - С. 64-67.

47. Горшунекая М.Ю. Активность пароксоназы и липидная пероксидация у женщин больных сахарным диабетом 2 типа с наличием или отсутствием ИБС // Проблемы эндокринологии. -2003. -№1. С. 16-19.

48. Горляковский Ю.А. Воспалительные заболевания органов дыхания у больных сахарным диабетом // Сб. науч. работ. Актуальные проблемы терапии на рубеже веков, посвящается 75-летию проф. Жукова H.A., Омск 2001. С.39-40.

49. Громакова И.А., Коноваленко O.A. Лизосомальный протеолиз: влияние возраста и инсулина // Биохимия. — 2003. — Т.68. -№7. — С.941-945.

50. Гыолассеу П.Ж. Значение ранней фазы секреции инсулина // Диабетография. -2001.-№20. -С. 1-2.

51. Данилов И.П., Макаревич А.Э. -Хронический бронхит: эпидемиология, патогенез, клиника и лечение. Минск: Беларусь, 1989.- 208 с.

52. Дидковский H.A., Дворецкий Л.И. Наследственные факторы и местная защита при неспецифических заболеваниях лёгких. М.: Медицина, 1990.-224с.

53. Дин Р. Свободные радикалы, протеолиз и функции лизосом //Структура и функции лизосом. М., 1986. - С. 60.

54. Доценко В.Л. Белки плазмы крови в острой фазе воспаления (лекция). -ЦОЛИУВ. 1985. - С. 32-50.

55. Емельянов A.B., Щербак И.Г. и др. Перикись водорода как маркер воспаления дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой // Терапевтический архив. —2000. №12. - Т.72. - С.27-29.

56. Жданова Е.А. Коррекция процессов перикисного окисления липидов и антиоксидантное обеспечение у больных хроническим обструктивным бронхитом и при сочетании хронического бронхита с сахарным диабетом. Автореф. Дис. .канд. мед. наук. Воронеж, 1997. - 23с.

57. Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Разорёнов Г.И. и др. Прогнозирование развития обструктивного синдрома у больных хроническим бронхитом с учётом наследственных факторов // Терапевтический архив. -2001. -№3. С.33-37.

58. Ивчик Т.В., Кокосов А.Н., Ходжаянц Н.Е. и соавт. Факторы риска хронической обструктивной болезни лёгких // Пульмонология. 2003. - №3. - С.6-15.

59. Ивчик Т.В., Ходжаянц Н.Е., Янчина Е.Д. и др. Генетические факторы риска развития хронической обструктивной болезни // 14-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва, 2004. Тез. Докл. С.426

60. Каминская Г.О., Закс О.В. Активность протеолитических ферментов и их ингибиторов в мокроте больных туберкулёзом лёгких // Проблемы туберкулёза.-1987.-№ 2.-С.48-53.

61. Каминская Г.О., Муминов Т.А., Жукова Н.Л. Активность а 1-антитрипсина, а2-макроглобулина и экскреция метаболитов соединительной ткани у больных туберкулёзом лёгких//Терапевтический архив. 1988. - № 4. - С. 110-111.

62. Камышева Е.П. Хронические неспецифические заболевания лёгких, патологиясердца и сахарный диабет//ТОП-медицина.-1997.- №5. С. 17-18.

63. Коган Е.А., Корнев Б.М., Попова Е.Н. и др. Межклеточные воздействия в морфогенезе инициальных повреждений и склероза при интерстициальных болезнях лёгких // Вестник РАМН. 1995. - №5. - С.23-30.

64. Кондратьева Е.И., Суханова Г.А., Спиприна JI.B. и др. Роль протеолитических систем в патогенезе диабетической нефропатии у детей // Сахарный диабет. 2004. -№1. - С. 12-15.

65. Коновалов Г.А., Звёздкие П.В., Хаютина T.JI. и др. Гиполипидемическая терапия и реоферез при дислипопротеидемиях // Consilium medicum. -2003. Т.5, №11.-С.609-614.

66. Котова Т.С., Басис В.Ю., Атовмян О.А. и др. al-ингибитор протеиназ: характеристика биохимических и биологических свойств и определение уровня при различных заболеваниях // Терапевтический архив. — 1986. -№ 4. — С. 77-80.

67. Кочемасова Т.В. Состояние эндотелия и адгезия лейкоцитов при сахарном диабете // Сахарный диабет. 2000. - №3. - С.59-62.

68. Князев Ю.А. Синдромы, ассоциированные с интолерантностыо к глюкозе и сахарным диабетом // Сахарный диабет. 1999. - №4. - С.57-60.

69. Кругликов Г.Г., Величковский Б.Т., Чучалии А.Г. Морфологическая характеристика хронического обструкгивного бронхита // Пульмонология. -2003. №3. — С.16-19.

70. Кубышкин А.В. Протеолитические ферменты и их ингибиторы в развитии деструктивных процессов при заболеваниях лёгких //Советская медицина. -1984. -№ 9.- С.42-46.

71. Кубышкин А.В. Значение свободно-радикального окисления в развитии бронхолёгочных заболеваний // Советская медицина. -1989. -№ 6. С.26-30.

72. Кузьмина Л.П. Биохимические аспекты изучения индивидуальной чувствительности организма при воздействии производственных и экологических факторов //Врач. -2001. -№ 5. -С. 14-17.

73. Кузьмина Л.П. Биохимические и генетические показатели индивидуальной чувствительности организма к воздействию промышленных аэрозолей: Дис.докт. биол. наук. Москва, 1998.

74. Кузьмина Л.П. Полиморфизм белковых систем и индивидуальная предрасположенность к бронхолёгочным заболеваниям профессиональной этиологии (обзор литературы) // Медицина труда и промышленная экология. 1999. -№ 5. -С. 28-31.

75. Кузьмина Л.П. Фенотипические и генотипические особенности сывороточных и эритроцитарных белков при профессиональной бронхолёгочной патологии // Медицина труда и промышленная экология. 1997. - № 9. - С. 26-30.

76. Кузьмина Л.П., Тарасова Л. А. Биохимический профиль организма: теоретические и практические аспекты изучения и оценки в медицине труда // Медицина труда и промышленная экология. 2000.- №7.- С. 1-6.

77. Кузьмина Л.П., Тарасова Л.А., Каспаров А.А. Проблема изучения генетико-биохимических основ индивидуальной чувствительности в медицине труда // Медицина труда и промышленная экология. -1998.-№4.-С. 1-4.

78. Кузьмина Л.П. Проблема оценки индивидуальной чувствительности организма работающих при воздействии факторов производственной среды // Медико-экологические проблемы здоровья работающего населения. Сб. докл. Москва-Новокузнецк, 2000. С. 16-18.

79. Кузьмина Л.П. Индивидуальный биохимический профиль организма у больных профессиональными заболеваниями органов дыхани // 10-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург, 2000. Тез. Докл. С.87.

80. Кузьмина Л.П. Проблемы оценки индивидуального биохимического профиля при воздействии факторов промышленной экологии // 1 Всероссийский съезд профпатологов. Тез. докл. Тольятти, 2000. С.200.

81. Кузьмина Л.П. Генетико-биохимические исследования в медицине труда // Вестник РАМН. -2001. -№10. С.89-91.

82. Кузьмина Л.П. Биохимические и молекулярно-генетические механизмы развития профессиональных заболеваний бронхолёгочной системы// Медицина труда и промышленная экология. -2003. -№6. С. 10-14.

83. Кузьмина Л.П. Геномика и протеомика в исследованиях по медицине труда//Медико-экологические проблемы здоровья работающих. 2004. -№2. - С.25-30.

84. Куницына Ю.Н., Шмелёв Е.И. Протвовоспалительная терапия больных при ХОБЛ // Пульмонология. -2003. -№2. С. 111 -116.

85. Лебедев В.В. Супероксидная теория патогенеза и терапия иммунных растройств // Вестник РАМН. -2004. -№2. -С.34-40.

86. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология. Сп-Б.: Наука, 2000. 117с.

87. Либерман И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетических закономерностей // Российский кардиологический журнал. — 2002. №1. — С. 85-89.

88. Лильин Е. Т., Богомазов Е. А., Гофман Кадошников П. Б. Генетика для врачей. - М.: Медицина, 1990. - 256 с.

89. Лобжанидзе Т.В. Морфологические изменения в лёгких при экспериментальном диабете и их клиническое значение // Медицинские новости Грузии. -1999. -№9 (54). С.9-12.

90. Лобжанидзе Т.В. Дыхательная недостаточность и её морфологический субстракт при диабетической пульмонопатии // Медицинские новости Грузии. -1999. -№11 (56). -С.7-10.

91. Лобжанидзе Т.В. Спирографические данные при тяжёлой форме инсулинзависимого сахарного диабета с пульмонопатией // Медицинские новости Грузии. -1999. -№7-8 (52-53). С.23-25.

92. Локшина Л.А., Соловьёва Н.И., Орехович В.Н. Роль лизосомальных протеиназ в деструкции тканей//Вопросы медицинской химии. 1987. -№ 5. С. 38-43.

93. Локшина Л.А., Соловьёва Н.И., Орехович В.Н. Роль лизосомальных протеиназ в деструкции ткани при физиологических и некоторых патологических состояниях // Структура и функции лизосом. М., 1986.- С. 121-122.

94. Лысенко Л.В. Диабетическая микро- и макроангиопатия лёгких. Автореф. Дис. . .канд. мед. наук.- Москва, 1990. 20с.

95. Лысенко Л.В. Диабетическая микро- и макроангиопатия лёгких // Архивпатологии. -1990. №11. - С.31-36.

96. Лысенко Л.В. Ультразвуковые и ультрацитохимические изменения лёгких у крыс при сахарном диабете // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1990. -№1.-С.75-78.

97. Ляйфер А.И., Солун М.Н. Система перикисного окисления липидов-антиоксидантная защита и роль её нарушения в патогенезе сахарного диабета и ангиопатий// Проблемы эндокринологии. 1993. - №1. - С.57-60.

98. ЮЗ.Макаревич А.Э. Антипротеазная активность и содержание оксипролина в крови при развитии хронического обструктивного заболевания лёгких // Здравоохранение: орган МЗ Республики Беларусь. -2001. -№4. С.4-6.

99. Маянский Д. Н. Хроническое воспаление. М.: Медицина, 1991. - 272с.

100. Махнач Г.К. Особенности течения неспецифических заболеваний лёгких и состояние микроциркуляции у больных сахарным диабетом. Дис. .кан. мед. наук.-Москва, 1997.

101. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ. / Стентои Гланц. -М.: Практика, 1998. 459 с.

102. Медведева И.В., Дороднева Е.Ф., Пугачёва Т.А., Бельчикова Л.Н., Журавлёва Т.Д. Особенности липидного профиля плазмы крови у больных с метаболическим синдромом и манифестным нарушением углеводного обмена // Терапевтический архив. -2003. -№ 10. С.21.

103. Мельникова О.В. Клинико-биохимическая характеристика хронического воспаления при профессиональном бронхите //Медицина труда и промышленная экология. 2003. - № 2. - С. 35-39.

104. Мельникова О.В. Клинико-биохимические особенности хронического воспаления при профессиональном бронхите. Дис. .кан. мед. наук. Москва, 2001.

105. И2.Миронова Г. Е. Состояние антиоксидантной защиты при развитии хронического обструктивного бронхита и применение антиоксидантов в комплексной терапии больных в условиях Крайнего Севера. Автореф. дис. . докт. биол. наук. Москва, 2000. - 50 с.

106. ПЗ.Монахов Н.К., Игнатьев В.А., М.М. Шаловский М.М. и др. Этиологическое значение наследственного дефицита а 1-ингибитора протеиназ в формировании заболеваний органов дыхания // Терапевтический архив. 1989. - № 3. - С. 88-90.

107. И4.Мкртумян A.M. Контроль сахарного диабета 2 типа с помощью препарата Глюкофаж // Русский медицинский журнал.- 2004.-Т. 12, №9. С.554-556.

108. Мясников В.Г., Турченко JI.B., Черевко А.К. Особенности сочетания течения туберкулёза лёгких и сахарного диабета // Украинский пульмонологический журнал. -1993. №2. - С.47-49.

109. Нелаева A.A., Бышевский А.Ш., Трошина И.А. и др. Перикисное окисление липидов и гемостаз у больных инсулинзависимым сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. 1998. - Т.44, №5. - С. 10-14.

110. Никифорова О.Н., Сазонова О.В., Суханова Л.Я. и др. Перикисное окисление липидов и состояние антиоксидантной защиты у больных инсулинзависимым сахарным диабетом // Проблемы эндокринологии. -1997. -№5. С. 16-19.

111. Панкратова Ю.Ю., Макаревич А.Э. Состояние систем протеазы-ингибиторы, перикисное окисление липидов-антиоксидантная защита при тяжёлой внебольничной пневмонии //14-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва, 2004. Тез. докл.-С.378.

112. Пилипчук В. Н., Сердюк Т. М. Роль al-протеиназного ингибитора в развитии наследственно детерминированных заболеваний легких // Проблемы туберкулеза. 1991. -№1. - С. 71 - 72.

113. ПодзолковаН.М., Подзолков В.И., Глазкова O.JI. и др. Метаболический синдром у женщин: две грани единой проблемы // Акушерство и гинекология. -2003. -№6. -С.28.

114. Попкова A.M., Демидов Ю.И., Игонина Н.П. и др. Изучение диффузионной способности лёгких у больных сахарным диабетом // Актуальные вопросы практической медицины: Сб. науч. работ. М: 1999, Вып.З, С.270-271.

115. Попкова A.M., Демидов Ю.И., Серов В.В. и др. // 10-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Санкт-Петербург, 2000. Тез. Докл. С. 170.

116. Потеряева О.Н., Панин J1.E., Шевкопляс JI.E. и др. Липопротеины сывороткикрови при сахарном диабете 2 типа // Проблемы эндокринологии. 2003. - №4. 1. С.4-8.

117. Пузырёв В.П., Огородова Л.М. Геномная медицина в решении проблемпульмонологии // Вестник Российской АМН.-2000.-№12.-С.45-48.

118. Пузырёв В.П., Савюк В.А. Молекулярные основы и клинические аспекты недостаточности а 1-антитрипсина // Пульмонология. 2003. -№3. -С. 105-114.

119. Путов Н.В., Симбирцев С.А. Клинические и экспериментальные аспекты пульмонологии // Вестник РАМН. 1998. - № 1. - С. 34-38.

120. Путов Н.В., Походзей И.В., Колодкина Л.А. и др. О роли некоторых механизмов в патогенезе эмфиземы и ряда других заболеваний лёгких // Терапевтический архив. — 1985 — Т. 57, № 3. — С.144-148.

121. Руководство по изучению генетических эффектов в популяциях человека: Гигиенические критерии состояния окружающей среды. Женева: ВОЗ, 1989.-120 с.

122. Ракита Д.Р. Свободнорадикальный статус в клинике внутренних болезней возможности его коррекции. Дис. . док. мед. наук. Рязань. - 1999. 499с.

123. Раков С.С., Очирова Э.П., Мошетова Л.К. Белковые маркеры диабетической ретинопатии // Клиническая лабораторная диагностика.-2002.-№1.- С.7-10.

124. Ротбард Х.Е. Нарушения липидного обмена при сахарном диабете: современные концепции и лечение // Сахарный диабет. 2004. -№2. - С.20-22.

125. Самильчук У.И. Роль наследственных факторов в возникновении хронических лёгочных заболеваний: Дис. . док. мед. наук. М.,1997.

126. Сеитова Г.Н., Богушевич С.А., Дементьева Е.А. и др. Клинико-генеалогическое исследование больных с обструктивной болезнью лёгких // Бюллетень сибирской медицины. 2002. - №4. - С.38-41.

127. Серёгин Ю.А., Чистяков Д.А., Зилов A.B. и др. Генетические нарушения при сахарном диабете взрослого типа у молодых// Сахарный диабет. -2000. -№4. -С.4-8.

128. Слесаранко С.С., Китаев И.В. Желудочная ангиопатия при язвенной болезни у больных с сахарным диабетом// Сборник научных трудов Третьего Всероссийского диабетологического конгресса. Москва.- 2004.- С.661.

129. Смирнова О.М. Оксидативный стресс и возможности предотвращения его развития //Диабетография. -2001. -№19. -С.4-8.

130. Смирнова О.М. Показатели перекисного окисления липидов и активности антиоксидантных ферментов в лимфоцитах переферической крови в дебюте ИЗСД // Сахарный диабет. -1999. -№2(3). С.7-10.

131. Соловьёва Н.И., Елисеева Ю.А., Локшина Л.А. Протеолитические ферменты и их биологические функции // Вестник РАМН. 1995. -№2.-С. 3-9.

132. Соловьёва Е.И., Смирнова О.М. Генетические и иммунологические особенности сахарного диабета у взрослых // Сахарный диабет. -1999. -№2(3). С.4-7.

133. Соколов Е.И. Диабетическое сердце. М.гМедицина, 2002. 416с.

134. Соодаева С.К. Роль СРО в патогенезе хронической обструктивной болезни лёгких //Атмосфера. 2002. -№1 (4). - С.24-25.

135. Спицын В. А. Биохимический полиморфизм человека. М.: МГУ, 1985. -216с.

136. Спицын В.А., Макаров C.B., Кузьмина Л.П., Пай Г.В. Генетический полиморфизм и профессиональные заболевания: Итоги 10-летних исследований // Вестник РАМН.- 2000. -№5.-С.27-32.

137. Сюрин С.А. Использование антиоксидантных свойств эфирных масел в лечении больных хроническим бронхитом// Пульмонология. -1998. -№1. С.21-24.

138. Сыромятникова Н.В. Метаболическая активность лёгких// Сб. научных трудов. Под редакцией Сыромятниковой Н.В. Ленинград: 1974. - С.54-64.

139. Титова Е.И. Сахарный диабет и болезни органов дыхания // Пульмонология. 2003. - №3. - С.101-103.

140. Трофимова И.М. Изучение баланса протеолитических ферментов и их ингибиторов в крови и сосудистой стенке при нарушениях кислотно-основного состояния. Автореф. дис. . кан. мед. наук. Киев, 2003. 20 с.

141. Уклистая Е.А., Трубников Г.А., Панов A.A. и др. Антиоксиданты в комплексном лечении больных хроническим бронхитом // Южно-Российский медицинский журнал. -1998. №4. - С.51-55.

142. Углов Ф.Г. Патофизиологические и патоморфологические аспекты пульмонологии // Вестник РАМН. 1998. - № 10. - С. 36-38.

143. Феннелли К.П., Стулбарг М.С. Хронический бронхит // Пульмонология. -1994. -№2.-С.6-13.

144. Флёров М.А., Смирнова H.H., Светлова З.В. Перикисное окисление белков плазмы крови больных сахарным диабетом 1 типа // Проблемы эндокринологии. -2003. №4. - С.З- 4.

145. Фогель Ф., Мотульски А. Генетика человека: Пер. с англ. М.: Мир, 1989. -312с.

146. Хаитова Н.М., Афанасьев Ю.И., Кадырова Р.Т. Значение HLA-генетических факторов в возникновении иммунологической недостаточности при хроническом обструктивном бронхите // Терапевтический архив. 1991. №3. - С.48-51.

147. Хадипаш Л.А., Перова Н.В., Мамедов М.Н. и др. Кластеры компонентов метаболического синдрома у больных сахарным диабетом 2 типа // Проблемы эндокринологии. -2001. Т.47, №4. - С.30-34.

148. Хроническая обструктивная болезнь лёгких. Практическое руководство для врачей под редакцией Чучалипа А.Г., М: 2004. 63с.

149. Цымбаленко Н.В., Голинский Г.Ф., Гайцхоки B.C. Экспрессия гена al-антитрипсина человека у трансгенных крыс//Генетика. 1995.-№ 7. -С. 81-83.

150. Чазова Е.И., Мычка В.Б. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия // Сердце. -2003. -Т.2, №3.-С. 102-104.

151. Черняев А.Л. Патоморфология хронического обструктивного бронхита // Русский медицинский журнал. -1997. -Т.5, №17.-С.1100-1114.

152. Чинённая О.В. Фено- и генотипические особенности протеиназно-ингибиторной системы у больных профессиональными заболеваниями органов дыхания. Дис. .кан. мед. наук. Москва, 2003.

153. Чистяков Д.А., Савостьянов К.В., Туракулов Р.И. и др. Гены антиоксидантной защиты и предрасположенность к сахарному диабету // Сахарный диабет. 2000. - №3. - С.2-7.

154. Чучалин А.Г. Эмфизема лёгких // Русский медицинский журнал. -2000. Т. 4, № 17,- С. 811-815.

155. Чучалин А.Г. Болезни легких курящего человека. // Терапевтический архив. -1998.-№3.-С. 5- 13.

156. Чучалин А.Г. Эмфизема лёгких // Пульмонология.- 1998. №1,- С. 6-13.

157. Шахмалова М.Ш., Чугунова Л.А., Шестакова М.В. Вторичный диабет // Сахарный диабет. 1999. - №4. - С.З - 6.

158. Шестовицкий В.А., Гринштейн Ю.И. Цитооксидантные маркеры воспаления у больных с тяжёлыми формами обострения патологии лёгких // Пульмонология. -№3. С.32-34.

159. Шмелёв Е.И. Хроническая обстуктивная болезнь лёгких: ключевые проблемы // Атмосфера. 2003. - №2. - С.5-9.

160. Щербак A.B. Патология органов дыхания при сахарном диабете // Терапевтический архив. -1996. -№8. -С. 148-153.

161. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома ? // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9, №2. -С.88-93.

162. Юшков П.В., Опаленов К.В. Морфогенез микроангиопатий при сахарном диабете // Сахарный диабет. -2001. №1. -С.53-56.

163. Ш.Янбаева Д.Г., Корытина Г.Ф., Викторова Т.В. Полиморфные варианты генов системы протеолиза-антипротеолиза и риск развития ХОБЛ //14-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва, 2004. Тез. Докл. С.437.

164. Ярек-Мартынова И.Р., Шестакова М.В. Сахарный диабет и эпдотелиальная дисфункция // Сахарный диабет. 2004. - №2. - С.48-52.

165. Яровая Г.А., Доценко В.Л., Пешкова Е.А. Традиции и новации в аналитических и диагностических аспектах оценки активности протеолитических систем организма // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 9. - С. 12.

166. Aboussouan L.S., Stoller J.K. New developments in al-antitripsin deficiency// Seminars Respir. Crit. Care Med. 1999. Vol. 20,- P. 301-310.

167. Anti-Elastase. Instruction for use. Mainz, 2001.Barnes P.I. Pathology of the Lung and genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. -1999. - Vol. 54. - P. 245- 252.

168. Asanuma Y, Fujiya S, Ide H, Agishi Y Characteristics of pulmonary function in patients with diabetes mellitus // Diabetes Res Clin Pract. -1985. Vol. 1(2). - P. 95-101.

169. Barnes H. J. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease //

170. Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 245 - 252.

171. Basid S., Wakefised D., Robinson J. et al. The role of alpha 1-antitrypsindeficiency in the pathogenesis of immune disorders (review) // Clin. Immunol.

172. Rheumatol. 1985. - Vol. 35. - P. 363 - 380.

173. Bennet C., Plum F. Textbook of Medicine. Washington, 1996. - P.326.

174. Bej A.K., Mahbubani M.H. et al. Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology //Am. J. of Med. Gen. 1991. - Vol. 26, №3. -P. 301-320.

175. Bienvenu J. Marker proteins in inflammation. -New York -1982. Vol. 1. -P. 139158.

176. Bingle L., Tetley T. D. Secretory leukoprotease inhibitor: partnering alpha 1-proteinase inhibitor combat pulmonary inflammation // Thorax. 1996. -Vol. 51.-P. 12731274.

177. Carlson J.A., Rogers B.B., Sifers A.B. et al. Accumulation of PI Z alpha 1-antitrypsin caused liver damage in transgenic mice // J. Clin. Invest. 1989. - Vol. 83, № 4. - P. 1183-1191.

178. Church D.F., Burkey T.J., Pryor W.A. Preparation of human lung tissue from cigarette smokers for analysis by electron-spin resonance spectroscopy // Meth. Enzymol. 1990. - Vol. 168. - P. 665-669.

179. Corryn B. Pathology of interstitial lung disease // Semin. Respir. Crit. Care Med. -1994. -Vol. 15. P. 61-76.

180. D'Ardenne A.J., Gee M. Fibronectin in disease // J. Pathol. 1984. -Vol. 142.- P.235.251.

181. Darlington G.J., Astrin K.H., Muirhead S.P. et al. Assignment of human alpha 1-antitrypsin to chromosome 14 by somatic cell hybrid analysis // Proc. National Acad. Science. (USA). 1982. - Vol. 79. - P. 870.

182. Dubel J.R., Raymond F. et al. Molecular Genetic of alpha 1-antitrypsin // Am. J. of

183. Med. Gen. -1991. -Vol. 41. P. 39-43.

184. Dusser D., Weitzenblum E. Mechanisms of bronchial obstruction // Rev. Mai.

185. Respir. -1998.-Vol. 15. P. 59-61.

186. Elborn J. S., Shale D. J. Infection of the airways // Current Opinion Infect.

187. Diseases. -1992. -Vol. 5. P. 170-175.

188. Engler R. Acute-phase proteins in inflammation // C. R. Science Soc. Biol. Fil.1995.-Vol. 189.- P. 563-578.

189. Faber J.P., Weidinger S. et al. Alpha 1-antitrypsin phenotypes associated with chronic obstructive pulmonary disease //Am. J. Hum. Genet. -1990. -Vol. 46. P. 11581162.

190. Eriksson S. Proteases and protease inhibitor in chronic obstructive lung disease // Act. Med. Scand. 1978. - Vol. 203. - P. 449 - 455.

191. Fagon J. Y., Chastre J., Trouillet J. L. et al. Characterization of distal bronchial micro flora during acute exacerbation of chronic bronchitis // Am. Rev. Respiratori Dis. -1990. Vol. 142. - P. 1004 - 1008.

192. Fagrell B, Hermansson IL, Karlander SG, Ostergren J Vital capillary microscopy for assessment of skin viability and microangiopathy in patients with diabetes mellitus // ActaMed Scand Suppl.- 1984. Vol. 687. - P. 25-8.

193. Fleck A., Myers M.A., Nagendram Y. Marker proteins in inflammation //Berlin. -1986.-Vol. 3.-P. 37-40.

194. Fraizer G.C., Harrold T.R. et al. The epidemiology of alpha 1-antitiypsin deficiency // Am. J. Hum. Genet. 1991. - Vol. 44. - P. 894-902.

195. Frants R.R., Noordhoek G.J., Eriksson A.W. Separator isoelectric focusing for identification of alpha 1-antitrypsin (PI M) subtypes // Scand. J. Clin. And Lab. Invest. 1978. - Vol. 38. - P. 457-462.

196. Garshick E., Schenker M. B., Dosman J. A. Occupationally induced airways obstruction //Med. Clin. North. Am. 1996. - Vol. 80. - P. 851 - 878.

197. Gupta N., Garg U.C., Dhand R. et al Enzyme levels in bronchoalveolar lavage fluid and serum of active pulmonary tuberculosis patients // Enzyme. -1989.-Vol. 41, № 2. -P. 108-111.

198. Guy M. Tremblay et al. Inhibitor of human neutrofil-elastase-induced acute lung injury in hamsters by recombinant human preelafin // Chest. -2002. Vol. 121. -P.582-588.

199. Hartman T. E., Tazelaar H. D., Swensen S. J., Muller N. L. Cigarette smoking: CT and pathologic findings of associated pulmonary diseases // Radiographics. 1997. -Vol. 17.-P. 377 -390.

200. Heimburger N. The mechanism of blood coagulation and its control by proteinase -inhibitors // Protease and Hormones. Elsevier, North Holland Biomedical Press, 1989. -P. 47-65.

201. Heck L.W., Darby W.L., Hunter F.A., Bhown A., Miller E., Bennet J.C. Isolation, characterization, amino-terminal amino acid sequence analysis of human neutrophil elastase from normal donors // Anal. Biochem. -1985. -Vol. 149.- P. 153-162.

202. Hill A. T., Campbell E. J., Hill S. T. et al. Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis // Am. J. Med. 2000. - Vol. 109. - P. 288 - 295.

203. Hinman L., Stevens C., Matthay R. et al. Elastase and lysozyme activities in human alveolar macrophages //Amer. Rev. resp. Dis. 1980. - Vol. 12 l.-P. 263-271.

204. Hong Liu, Stephen C. Lararus, George H.Caughey and Jonh V.Fahy. Neutropfil elastase and elastase-rich cystic fibrosis sputum degranulate human eosinofils in vitro //Am. Y. Physiology Lung Cell Mol Physiol. -1999. -Vol.276, Issue l.-P. 28-34.

205. Hornbeck W. Lipoproteins, elastases and atherogenesis // Pathol. Biol. -1990. -Vol. 38, №10. P. 1010-1014.

206. Hutchinson D. The epidemiology of alpha 1-antitrypsin deficiency // Lung. -1990.

207. Vol. 168, Suppl. -P. 535-542.223Jarvis M.J. Smoking cessation // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 7 (45). - P. -230234.

208. Janoff A., White R., Carp U. et al Lung injury induced by leukocytic proteases // Amer. J. Path. 1979. - Vol. 97. - P. 111-136.

209. Jansen H.M., Sachs A.E.P., Alphen L.V. Predisposing conditions to bacterial infections in chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -1995. Vol. 151. - P. 2073 - 2080.

210. Kawaguchi H., Sano H., Kudo T., Yasuda H. Effect of elastase on aortic smooth muscle cell proliferation //Jap. Heart J. 1991. - Vol. 32, № 1.- P. 131-138.

211. Levin J. L., Griffith D. E. Occupational chronic bronchitis: does it mean anything? I I Semin. Respir. Infect. 1994. - Vol. 9. - P. 23 - 30.

212. Luccote G., Sesboue R. Polymerase chain reaction detection of S and Z alpha 1-antitrypsin variants by duplex PCR assay // Molecular and cellular Probes. 1999. -Vol. 13. - P. 388-391.

213. Marcus E. B., Buist A. S., Curb J. D. et al. Correlates of FEV1 and prevalence of pulmonary conditions in Japanese-American men // Am. Rev. Respir. Dis. -1988. Vol. 138.-P. 1398- 1404.

214. Michalski J., Scopelitis E. et al. Alpha-l-antitrypsin phenotypes, including M subtypes, in pulmonary disease, associated with rheumatoid arthritis and systemic sclerosis //Arthritis and Rheumatism. 1986. - Vol. 36. - P. 586-591.

215. Monso E., Ruiz J., Resell L. et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol.152. - P. 1316-1320.

216. Mornex J.F., Crystal R. Protease-antiprotease imbalance in lung diseases // Marker Proteins Inflammation. New York, 1989. - P. 261-270.

217. Mordelet-Dambrine M, Lafiima C., Stanislas-Leguern G. et al Elastase activity of bronchoalveolar cells in advanced pulmonary sarcoidosis//Europ. Resp. J. 1988. - Vol. 1, № 8. - P. 748-757.

218. Murano G. Introduction. Protease inhibitors of human plasma // Biochemistry and pathophysiology J. Med. 1985. - Vol. 16, №1. - P 416.

219. Murphy T.F., Sethi S. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease //Am. Respir. Dis.-1992. Vol. 146. - P. 1067-1083.

220. Pepys M.B. Serum markers // Lancet. 1981.-Vol. 1. - P. 653-657.

221. Peng Z. Li J., Wang C. G. Analysis of HLA-DRB1 allele in patients with chronic bronchitis. // Chung Hua Yu I Hsueh Tsa Chih. 1998. - Vol. 32. - P. 346-348.

222. Piitulainen E., Tornling G., Eriksson S. Environmental correlates of impaired lung function in nonsmokers with severe alpha 1-antitrypsin deficiency (PiZZ). // Thorax. -1998.-Vol. 53.-P. 939-943.

223. Popov D., Simionescu M. Alterations of lung structure in experimental diabetes, and diabetes associated with hyperlipidaemia in hamsters // Eur Respir J. 1997. - Vol. 10(8). - P. 1850-1858.

224. Pryor W.A., Stone K. Oxidants in cigarette smoke: radicals, hydrogen peroxides, peroxynitrate and peroxynitrite // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1993. -Vol. 686. -P. 12-28.

225. Sambrook L., Fritsch E., Maniatis T. Molecular Cloning. A Laboratory Manual. -Coid Spring Harbor Lab. Press, 1989.

226. Samilchuk E.I., Chuchalin A.G. Missions mutation of alpha 1 -antitrypsin and COPD // Lancet. 1993. - Vol. 342. - P. 624-627.

227. Sandford A.J., Weir T.D., Pare P. Dr. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10. - P.1380-1391.

228. Sandier M. Is lung a "target organ" in diabetes mellitus? // Arch Intern Med. -1990. Vol. 150 (7). - P. 1385-1388.

229. Skowron-Szlosarczyk S., Podwysocki B., Wysocka E., Paczynski A. Blood serum angiotensin-converting enzyme, alfa2-macroglobulin andtriglycerides in patients with diabetes // Mater Med Pol.- 1992. Vol.24(4). - P. 268-270.

230. Selmon M., Montano M., Ramos C., Chapela R. Concentration, biosynthesis anddegradation of collagen in idiopathic pulmonary fibrosis // Thorax. -1986.-Vol. 41,5. P. 355-359.

231. Sethi J.M., Rochester C.L. Smoking and chronic obstructive pulmonary disease //

232. Clin. Chest. Med. 2000. - Vol. 21. - P. 67 - 86.

233. Sohn E. Repine et al. Oxidative stress in COPD // Am.J.Respir.Crit.-1997.-Vol.156 (2).-341-357.

234. Steif T.W., Himburger N. Inactivation of serine proteinase inhibitors (serpina) in human plasma by reactive oxidants // Biol. Chem. Hoppe-Seyler. 1988. -Vol. 369, № 12. - P. 1337-1342.

235. Steven D. Shapiro. Animal models for COPD // Chest. -2000. Vol.117. -P.223-227.

236. Stockley R.A., Mistiy B., Bradwell A.R. et al. A study of plasma proteins in the sol phase of sputum from patients with chronic bronchitis // Thorax. 1989. - Vol. 34. - P. 777782.

237. Stockley R.A. Proteolytic enzymes, their inhibitors and lung diseases // Clin. Science. 1983. - Vol. 64. - P. 119-126.

238. Stockley R.A., Hill A.T., Hill S.L., Campbell E. J. Bronchial inflammation: its relationship to colonizing microbial load and alpha (l)-antitiypsin deficiency // Chest. -2000. Vol. 117. - Suppl. 1. - P. 291 - 293.

239. Stone P., Galore J., Shider G. et al. Role of a2-macroglobulin-elastase complexes in the pathogenesis of elastase-induced emphysema in hamsters // J. Clin. Invest. 1982. - Vol. 69. - P. 920-930.

240. Stoller J.K., Brantly M., Fleming L.E. et al. Formation and current results of patient-organized registry for alpha 1 antitrypsin deficiency // Chest. - 2000. - Vol. 118.-P. 843-848.

241. Syed H.E. Zaidi, Xiao-Mang You, Sorana Ciura. Suppressed smooth muscle proliferation and inflammatory cell invasion after arterial injury in elafin-overexpressing mice // J. Clin. Invest. 2000. -Vol.5, №12. - P. 1687-1695.

242. Taylor J.C., Madison R., Kosinska D. Is antioxidant deficiency related to chronic obstructive pulmonary diseases? // Amer. Rev. respiratory Dis. 1986. -Vol. 134, №. 2.1. P. 285-289.

243. Thomas L. Petty. COPD in Perspective //Chest. 2002. - Vol. 121. - P. 11691203.

244. Thurrlbeck W., Chung A. Pathology of the Lung. Washington, 1995.

245. Tournier J., Jacquot J., Puchelle E. et al. Elastolitic activities and proteinase inhibitors in sputum from patients with cystic fibrosis // Marker Proteins Inflammation. 1984. - Vol. 2. -P. 231-234.

246. Travis J., Salvasen G.S. Human plasma proteinase inhibitors // Arm. Rev. Biochem. 1983.-Vol. 52. - P. 655-709.

247. Vignola A. M., Bonanno A., Mirabella A. et al. Increased levels of elastase and alpha 1-antitrypsin in sputum of asthmatic patients // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -1998.-Vol. 157.-P. 505 511.

248. William MacNee, M.D. Oxidants/antioxidants and COPD // Chest. 2000. - Vol. 6.-P. 303-317.

249. Wilson R. Bacterial infection and chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13. - P. 233 - 235.

250. Whicher J.T. Marker proteins in inflammation. New York. - 1984. - Vol.2. - P. 88-98.

251. Yemul V.L., Jad C.Y., Kelker S.S. Serum alpha 1-antitrypsin levels in pulmonary tuberculosis // Indian J. Med. Resp. 1983. - Vol. 77, № 5. - P.613-615.

252. Zalacain R., Sobradillo V., Amilibia A. et al. Predisposing factors to bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 1999. -Vol. 13. -P.343-348.

253. Zang L.Y., Stone K., Pryor W.A. Detection of free radicals in aqueous extracts of cigarette tar by electron-spin resonance // Free Radical Biol. Med. 1995. - Vol. 19. - P. 161-167.