Клинико-лабораторная характеристика современного течения гриппа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.09, кандидат медицинских наук Бокова, Наталья Олеговна

• Бокова, Наталья Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бокова, Наталья Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ГРИППА.

1.1. Вирус гриппа в этиологической структуре острых респираторных заболеваний.

1.2. Патогенез и иммунологические признаки гриппозной инфекции.

1.3. Роль генетических факторов в развитии гриппа.

1.4. Клинико-лабораторная характеристика гриппа А (НШ1)рс1т09 и его осложнений.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика исследуемых групп.

2.2. Методы стандартного клинико-лабораторного анализа.

2.3. Методы молекулярно-генетического анализа.

2.4. Иммунологические методы исследования.

2.5. Статистическая обработка данных.

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГРИППА.

3.1. Этиологическая структура гриппа и других ОРЗ в различные эпид сезоны.

3.2. Оптимизация диагностических подходов в тактике ведения больных гриппом и острыми респираторными заболеваниями.

3.3. Клинико-лабораторная характеристика больных гриппом среднетяжелого течения, вызванным разными типами/субтипами вируса.

3.4. Клинико-лабораторная характеристика среднетяжелой формы гриппа А(НШ1)рс1т09, осложненного пневмонией.

3.5. Клинико-лабораторная характеристика больных гриппом А(НШ1)рс1т09 тяжелого течения.

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ГРИППОМ.

4.1. Цитокиновый статус больных гриппом в сопоставлении со здоровыми людьми.

4.2. Половозрастные факторы и их влияние на показатели цитокинового статуса при гриппе.

4.3. Особенности клинического течения гриппа и их взаимосвязь с цитокиновым статусом.

Глава 5. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ У БОЛЬНЫХ ГРИППОМ.

5.1. Общая характеристика генетических исследований.

5.2. Прогностическое значение полиморфизмов генов при гриппе.

5.3. Прогностическое значение полиморфизмов генов при гриппе, вызванном разными типами вируса.

5.4. Прогностическое значение полиморфизмов генов при гриппе A(HlNl)pdm09 разной тяжести и исходов.

5.5. Прогностическое значение полиморфизмов генов при неосложненном и осложненном гриппе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-лабораторная характеристика современного течения гриппа»

Грипп и острые респираторные заболевания (ОРЗ) относят к самым массовым заболеваниям человека, в России на их долю приходится ~ 90% всей регистрируемой инфекционной заболеваемости [16]. По данным ВОЗ, во время сезонных эпидемий, вызванных различными вирусами гриппа, в мире ежегодно умирают от 250 до 500 тысяч (большинство из них в возрасте старше 65 лет), причем в некоторые годы число смертей может достигать миллиона [72]. Пандемии гриппа возникают с периодичностью от 10 до 40 лет, и характеризуются высокими показателями заболеваемости и смертности. В связи с этим актуальным является поиск факторов риска тяжелого течения и летального исхода гриппа и других острых респираторных заболеваний, которые позволяли бы своевременно проводить необходимые лечебные мероприятия.

Для человеческой популяции эпидемически значимыми являются два подтипа вируса гриппа А - H3N2 и H1N1 и вирус гриппа типа В. При такой совместной циркуляции появляется возможность развития в различных странах в один и тот же эпидсезон эпидемий гриппа различной этиологии. Разнообразие популяции вирусов гриппа возрастает также за счет дивергентного характера их изменчивости, что приводит к одновременной циркуляции изолятов, относящихся к различным эволюционным ветвям [13], формированию смешанных популяций и генетической рекомбинации (реассортации), как между вирусами одновременно циркулирующих в популяции подтипов, так и среди штаммов в пределах одного подтипа [8]. В связи с этим возникает предположение, что выраженное генетическое разнообразие различных возбудителей ОРЗ и, в первую очередь, гриппа должно порождать и разнообразие ответных реакций организма человека, а поиск общих закономерностей и индивидуальных особенностей иммунного реагирования входит в число актуальных задач клинической инфектологии и иммунологии.

В патогенезе гриппа имеют значение не только генетическая изменчивость возбудителя, но и генетические особенности макроорганизма, которые могут определять течение заболевания. Так, на сегодняшний день известно более 400 полиморфизмов генов человека, определяющих вариабельность течения различных вирусных инфекций [53; 97]. Изучение генетических особенностей человека позволит выделить факторы, способствующие тяжелому течению гриппа, что, в свою очередь, позволит прогнозировать возможный исход заболевания уже на ранних сроках болезни [5]. В литературе не встречались работы, посвященные изучению влияния полиморфизмов генов человека на восприимчивость к вирусу гриппа, тяжесть течения гриппа и других ОРЗ, развитие их осложнений, а также -исход заболевания. Данная работа посвящена изучению этих вопросов.

Цель исследования Обосновать возможность прогнозирования исходов гриппа на основе клинико-лабораторных особенностей современного течения заболевания с использованием новых молекулярно-биологических методов исследования с целью усовершенствования тактики наблюдения пациентов.

Задачи исследования

1. Оценить этиологическую структуру ОРЗ у больных, поступивших в ИКБ №1 ДЗ г. Москвы в эпидсезоны 2009 - 2013 гг., с использованием методов ОТ-ПЦР и прямой ИФ.

2. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторной картины гриппа, вызванного его различными типами и субтипами, а также - среднетяжелого и тяжелого течения гриппа А(НШ1)рёш09 с учетом осложнений и исходов заболевания.

3. Выявить особенности цитокинового профиля больных гриппом, инфицированных различными типами вируса, на различных сроках от начала заболевания и влияние пола и возраста на показатели цитокинового статуса.

4. Провести генетическое исследование у пациентов с гриппом и другими ОРЗ для выявления полиморфизмов генов человека, ассоциированных с тем или иным характером течения заболевания.

5. Определить прогностическую роль изученных полиморфизмов генов человека в оценке риска развития осложнений и неблагоприятного исхода гриппа, вызванного различными типами и субтипами вируса.

Научная новизна работы

В процессе настоящего исследования впервые:

- Установлено особое значение сопутствующей патологии с поражением сердечно-сосудистой и эндокринной систем как факторов риска гриппа А(НШ1)рс1т09 тяжелого течения.

- Выявлено значение микст-инфекции с преобладанием в качестве ассоцианта респираторно-синцитиального вируса как фактора риска гриппа А(НШ1)рс1т09 тяжелого течения.

- Определены в качестве факторов риска летального исхода при тяжелом течении гриппа А(НШ1)рс1т09 наличие сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы в состоянии декомпенсации, а также развитие пневмонии тяжелого течения.

- Установлены как общие закономерности отклонений цитокинового статуса у больных гриппом, так и цитокиновые профили в соответствии с типом/субтипом вируса гриппа.

- Определены диапазоны значений отдельных цитокинов, являющиеся маркерами осложненного течения гриппа, вызванного разными типами/субтипами вируса.

- Изучен широкий диапазон вариантов полиморфизмов генов человека, связанных с развитием противовирусного иммунного ответа, с точки зрения их взаимосвязи с развитием гриппа в целом, поражением человека разными типами/субтипами вируса гриппа, осложненным и тяжелым течением гриппа различной этиологии, летальными исходами при этом заболевании.

- Определены неблагоприятные генотипы 5 генов человека для развития гриппа, вызванного разными типами/субтипами вируса.

Практическая значимость работы Показано, что среди циркулирующих вирусов гриппа в эпидсезоны 2009-2013 гг. преобладал вирус гриппа А(НШ1)рс1т09 в виде моноинфекции, клиническая картина которого мало отличима от ОРЗ другой этиологии и менее благоприятна при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой и эндокринной патологии.

Показана высокая диагностическая ценность метода ОТ-ПЦР в диагностике гриппа.

На основе проведенного углубленного клинико-лаборатоного, иммунологического и молекулярно-генетического обследования вывялены факторы риска развития осложненного течения и летального исхода при гриппе, вызванным разными типами и субтипами вируса.

Проведенные исследования служат основой для усовершенствования тактики ведения больных гриппом на ранних сроках заболевания, а также -для выявления лиц с наибольшим риском развития неблагоприятных исходов заболевания в межэпидемический период.

Внедрение результатов Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу ГКУЗ «Инфекционной клинической больницы №1» ДЗ Москвы. Обоснована необходимость первоочередного обследования на грипп пациента, поступающего в стационар с клиническими признаками ОРЗ в эпидсезон гриппа, и отсутствие необходимости обследования методом ПЦР на наличие других возбудителей ОРЗ больных со среднетяжелой формой заболевания. Результаты обследования позволили скорректировать закупки тест-систем для ПЦР в ГКУЗ ИКБ №1 ДЗМ на 2013-2014 гг. Рекомендовано определение полиморфизма в позициях 88 и 123 гена МхА с целью выявления лиц с риском осложненного и тяжелого течения гриппа, которые в первую очередь нуждаются в проведении плановой вакцинации.

Результаты настоящего исследования используются в учебном процессе ГБОУ ВПО МГМСУ им.А.И. Евдокимова Минздрава России по подготовке интернов, клинических ординаторов, врачей - слушателей курсов на факультете последипломного обучения в лекционных материалах и при проведении семинарских занятий. При усовершенствовании рабочей программы «Избранные вопросы инфекционных болезней» внесены дополнения в раздел, касающийся вопроса дифференциальной диагностики гриппа с другими ОРЗ.

Апробация диссертации и публикации Основные положения работы доложены на: заседаниях кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России на базе клинической инфекционной больницы №2; XXXIV Итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ; Научно-практической конференции «Инфекционные болезни и антимикробные средства»; V Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням. По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ, все в журналах, рекомендованных ВАК.

Апробация диссертационной работы состоялась 26 июня 2013г., протокол №132, на совместном заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, сотрудников ФБУН «Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии» Роспотребнадзора, сотрудников ГКУЗ ИКБ №1 ДЗМ и ГКУЗ ИКБ №2 ДЗМ.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 204 страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы по материалам и методам исследования, 3 глав собственных исследований, заключения и обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 29 таблицами, 41 рисунком. Список литературы содержит 145 источников, из которых 24 отечественных и 121 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Инфекционные болезни», Бокова, Наталья Олеговна

ВЫВОДЫ

1. Частота встречаемости различных типов/субтипов вируса гриппа на протяжении последних 4-х лет тесно связана с особенностями отдельных эпидсезонов, при этом вирус гриппа А(НШ1)р(1т09 обеспечивает наименее благоприятное клиническое течение инфекционного процесса и наиболее выраженное разнообразие во взаимодействии в человеческой популяции с генотипами, определяющими развитие иммунных реакций.

2. Основными особенностями современного течения гриппа А(НШ1)р£1т09 являются: преимущественное поражение лиц в возрасте 2029 лет (44,9%), высокая частота сопутствующей патологии, особенно с поражением сердечно-сосудистой (до 21,4%) и эндокринной (до 60,6%) систем, высокая частота развития пневмонии (20,4%) при среднетяжелом течении заболевания, высокая частота развития пневмонии при тяжелом течении заболевания (в 57,1% случаев среди выздоровевших больных и в 100% случаев среди больных с летальным исходом), наличие микст-инфекции в 57,1% случаев при тяжелом течении заболевания.

3. Клиническими особенностями современного течения гриппа А (НЗК2) являются: как правило, среднетяжелое течение, преимущественное поражение лиц в возрасте 15-29 лет (43,7%), а также - высокий процент заболеваемости лиц старше 60 лет (24,1%), относительно высокая частота микст-инфекции (17,2%) с преобладанием в качестве ассоциантов аденовирусов, развитие осложнений в 11,5% случаев с преимущественным поражением дыхательной системы.

4. Клиническими особенностями современного течения гриппа В являются: как правило, среднетяжелое течение, преимущественное поражение мужчин (70,5%) и возрастной группы 20-29 лет (45,4%), умеренная частота развития микст-инфекции (10,5%) с преобладанием в качестве ассоциантов коронавирусов, развитие осложнений в 18,2% случаев с преимущественным поражением ЛОР-органов.

5. К числу закономерностей сдвигов цитокинового профиля крови при гриппе относятся: достоверный рост содержания в крови цитокинов, причастных к развитию клеточного иммунного ответа - ИФНу, ИЛ-12, ФНОа; достоверное падение в крови уровня провоспалительных цитокинов -ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-8; зависимость количественного диапазона изменений уровней ИЛ-12, ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-10 от осложненного течения гриппа, вызванного разными типами/субтипами возбудителей.

6. Носительство генотипа ОТ гена Мх1 в-88Т, генотипа СА гена Мх1 С-123А, генотипа СС гена СБ 14 С-159 у больных гриппом А(НШ1)рс1т09 создает высокий риск развития пневмонии при среднетяжелом течении заболевания, способствует повышению риска тяжелого течения гриппа с высокой вероятностью летального исхода.

7. Носительство генотипа СТ гена Ш1ТМЗ гв 12252 повышает риск развития гриппа в целом, а генотипа СА гена Мх1 С-123А - риск осложненного течения гриппа А(НЗК2).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Во время подъема заболеваемости гриппом всех больных, поступающих в инфекционный стационар с клиническими признаками ОРЗ, включая пациентов с субфебрильной температурой тела, необходимо обследовать на грипп.

2. Для ранней диагностики гриппа большую диагностическую ценность демонстрирует метод ОТ-ПЦР по сравнению с методом прямой иммунофлуоресценции, при оптимальных сроках обследования в первые 5 дней болезни, при наличии клинической симптоматики гриппа в момент обследования.

3. Ведение больных гриппом A(HlNl)pdm09 требует учета следующих обстоятельств:

- высокой частоты осложненного и тяжелого течения заболевания на фоне сопутствующей патологии с преимущественным поражением сердечнососудистой и эндокринной систем;

- высокой частоты развития пневмонии как осложнения заболевания, которая возрастает по мере нарастания тяжести инфекционного процесса;

- высокого риска летального исхода при тяжелом течении гриппа на фоне сочетанной сопутствующей патологии, при раннем развитии пневмонии;

- причинами летального исхода чаще всего являются отек головного мозга, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, декомпенсация сопутствующих заболеваний, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы;

- тяжесть инфекционного процесса более, чем в половине случаев ассоциирована с микст-инфекцией;

- дополнительную информацию о тяжести течения процесса несет исследование уровня ИЛ-12, который при значениях ниже 0,07 пг/мл и выше 0,09 пг/мл является маркером тяжелого течения;

- риск осложненного и тяжелого течения гриппа с возможным летальным исходом повышается у носителей генотипа вТ гена Мх1 С-88Т, генотипа СА гена Мх1 С-123А, генотипа СС гена СБ14 С-159.

4. На доклиническом этапе в эпидсезоны, неблагоприятные по развитию гриппа А(НШ1)рс1т09, особого внимания с точки зрения проведения профилактических мероприятий требуют следующие контингенты населения:

- лица в возрасте моложе 50 лет,

- лица с хронической соматической патологией, особенно со стороны сердечно-сосудистой и эндокринной систем,

- лица часто болеющими острыми респираторными заболеваниями,

- носители генотипов ЭТ гена Мх1 С-88Т, С А гена Мх1 С-123 А, СС гена СВ14 С-159.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бокова, Наталья Олеговна, 2013 год

1. Абатуров А.Э., Юлиш Е.И. Роль интерферонов в защите респираторного тракта. // Здоровье ребенка. 2007;5(8): 136-4.

2. Авдеев С.Н. Пневмония и острый респираторный дистресс-синдром, вызванные вирусом гриппа A/H1N1. // Пульмонология 2010. Приложение: грипп A/H1N1.

3. Асаад Ф., Коуберн У., Сундаресан Т. Использование показателя «избыточной» смертности от респираторных заболеваний при изучении гриппа. // Бюллетень ВОЗ. -1974. Т.49, №3. - С. 253 - 266.

4. Белан Ю.Б., Старикович М.В. Грипп A/California/2009 (H1N1) у детей. // Лечащий врач 2009;10:50-3.

5. Горбачева А. Персонализированная медицина: этические проблемы и риски. // Гуманитарные научные исследования, 2012. Адрес: http://human.snauka.ru/2012/06/1409.

6. Деева Э.Г. Грипп. На пороге пандемии: руководство для врачей. // М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008.

7. Жуков А.О. Дополнительная смертность населения в связи с гриппом. // Автореф. дис. канд. мед. Наук. Л., 1979. - 19 с.

8. Киселев О.И., Деева Э.Г., Слита A.B., Платонов В.Г. Антивирусные препараты для лечения гриппа и ОРЗ. Дизайн препаратов на основе полимерных носителей. // СПб.: «Время», 2000.-132 с.

9. Киселев О.И., Ершов Ф.И., Быков А.Т., Покровский В.И. Пандемия гриппа 2009/2010: противовирусная терапия и тактика лечения. // СПб-Москва-Сочи; 2010.

10. Киселев О.И., Малеев В.В. Рекомендации по клинике, дифференциальной диагностике и лечению людей, инфицированных высокопатогенным вирусом гриппа A(H5N1) // Медицинский вестник. — 2005.-№27 (334).-С. 22.

11. Киселев О.И., Цыбалова JI.M., Покровский В.И. Грипп: эпидемиология, диагностика, лечение, профилактика. // М.: Медицинское информационное агентство; 2012.

12. Колобухина JI.B., Меркулова JT.H., Малышев H.A. и др. Стратегия ранней противовирусной терапии при гриппе как профилактика тяжелых осложнений. // Пульмонология (приложение); 2010.

13. Литвинова О.М., Смородинцева Е.А., Деева Э.Г. и др. Этиология современного гриппа. // Эпидемиология и вакцинопрофилактика, 2001, №1, с.5-9.

14. Львов Д.К., Бурцева Е.И., Прилипов А.Г. и др. Возможная связь летальной пневмонии с мутациями пандемического вируса гриппа A/H1N1 swl в рецепторсвязывающем сайте субъединицы НА1 гемагглютинина. // Вопросы вирусологии 2010;4:3-7.

15. Петров A.A., Страмбовская H.H., Говорин A.B., Витковский Ю.А. Генетический полиморфизм CD14, TNF-a и FCGR2A у больных гриппом А H1N1 в Забайкальском крае. // Медицинская иммунология. 2011; 1(13): 84-6.

16. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология: Учебник. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 816 с.

17. Респираторная медицина (руководство). Под ред. Чучалина АГ. // М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007.

18. Свистунова Н.В., Баранова И.П., Зыкова O.A., Федорова О.В. Сравнительный анализ клинических особенностей гриппа А (H1N1) и гриппа В у госпитализированных больных. // Инфекционные болезни 2013; том 11, №1, С. 27-32.

19. Теоретические основы полимеразной цепной реакции. // Методическое пособие. «НПФ ДНК-технология». Москва. 1998 г.

20. Филиппов А.Е. Влияние инфекционного и воспалительного факторов на неблагоприятные исходы ишемической болезни сердца: // Автореф. дис. д-ра. мед. наук. СПб., 2002. - С. 200 - 203.

21. Хаитов P.M., Игнатова Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: учебник. 2-е изд. ZZ М.: Медицина; 2002.

22. Черняев А.Л., Поминальная В.М., Самсонова М.В. Пандемия гриппа AZH1N1 2009 года: эпидемиология, клиника, патологическая анатомия. ZZ Пульмонология 2010. Приложение: грипп AZH1N1.

23. Чучалин А.Г., Михалева Л.М., Черняев А. Л. и др. ZZ Анестезиология и реаниматология, 2010. N 3. С.25-29.

24. Ющук Н.Д., Ахмедов Д.Р., Мартынов Ю.В., Кулагина М.Г. Грипп птиц у человека: угроза пандемии этиология эпидемиология, клиника, дифференциальная диагностика, лечение и профилактика. ZZ Учебное пособие, Москва; 2007.

25. Al-Rayes Н. TNF-a and TNF-P gene polymorphism in Saudi rheumatoid arthritis patients Z H.Al-Rayes, R.A1-Swailem, M.Albelawi et al. ZZ Clin. Med. Insights Arthritis Musculoskelet Disord., 2011; 4: 55-63.

26. Amr M. Ajlan, Quiney В., Nicolaou S. et al. Swine-Origin Influenza A (H1N1) Viral Infection: Radiographic and CT Findings. AJR:193, December 2009.

27. Bacterial coinfections in lung tissue specimens from fatal cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) — United States, May-August 2009. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009;58:1071-1074.

28. Balamayooran Т., Balamayooran G., Jeyaseelan S. Toll-like receptors and NOD-like receptors in pulmonary antibacterial immunity. Innate Immun. 2010;16(3):201-10.

29. Bartlett J.G. 2009 H1N1 influenza just the facts: clinical features and epidemiology. http.VZwww.medscape.comZresourseZinfluenza. Posted: 09Z25Z2009.

30. Belongia E.A., Irving S.A., Waring S.C. et al. Clinical Characteristics and 30-Day Outcomes for Influenza A 2009 (H1N1), 2008-2009 (H1N1), and 2007-2008 (H3N2) Infections. JAMA, September 8, 2010—Vol 304, No. 10.

31. Belshe R.B. The Origins of Pandemic Influenza Lessons from the 1918. - Virus // New. EnglJ.Med. - 2005. Vol. 353, N 21. - P. 2209 - 2211.

32. Bernard G.R., Artigas A., Brigham K.L. et al. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: 818-824.

33. Biebl A. CD14 C-159T and Toll-Like receptor 4 Asp299Gly polymorphisms in surviving meningococcal disease patients / A.Biebl, A.Muendlein, Z.Kazakbaeva et al. // PLoS ONE, 2009. 4 (10): e7374.

34. Bowles N.E., Ji N., Kearney D.L. et al. 2003. Detection of viruses in myocardial tissues by polymerase chain reaction: evidence of adenovirus as a common cause of myocarditis in children and adults. J. Am. Coll. Cardiol. 42:466472.

35. Bratincsak H.G., El-Said, Bradley J.S. et.al. Fulminant myocarditis associated with pandemic H1N1 influenza A virus in children. J. Am. Coll. Cardiol. 55:928-929.

36. Cao B., Li X-W., Mao Y. et al. Clinical features of the initial cases of 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus infection in China. N Engl J Med 2009;361:2507-17.

37. Calabrese F., Carturan E., Chimenti C. et al. 2004. Overexpression of tumor necrosis factor (TNF) and TNF receptor I in human viral myocarditis: clinicopathologic correlations. Mod. Pathol. 17:1108-1118.

38. Chan J.F., To K.K. Tse H. et al. The lower serum immunoglobulin G2 level in severe cases than in mild cases of pandemic H1N1 2009 influenza is associated with cytokine dysregulation. Clin Vaccine Immunol. 2011;18(2):305-10.

39. Chan M.C., Chan R.W., Yu W.C. et al. Tropism and innate host responses of the 2009 pandemic H1N1 influenza virus in ex vivo and in vitro cultures of human conjunctiva and respiratory tract. Am J Pathol 2010;176:1828-40.

40. Chen G.W., Tsao K.C., Huang C.G. et al. Amino Acids Transitioning of 2009 HINlpdm in Taiwan from 2009 to 2011. PLoS One. 2012;7(9):e45946. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3454337/ pdf/pone. 0045946.pdf.

41. Chen W.J., Yang J.Y., Lin J.H. et al. Nasopharyngeal shedding of severe acute respiratory syndrome-associated Coronavirus is associated with genetic polymorphisms. Clin Infect Dis. 2006 Jun l;42(ll):1561-9.

42. Childs R.A., Palma A.S., Wharton S. et al. Receptor-binding specificity of pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus determined by carbohydrate microarray. Nat Biotechnol 2009;27:797-9.

43. Denholm J.T., Gordon C.L., Johnson P.D. et al. Hospitalised adult patients with pandemic (H1N1) 2009 influenza in Melbourne, Australia // MJA. 2010; 192 (2): 84-86.

44. Dominguez-Cherit G., Lapinsky S.E., Macias A.E. et al. Critically 111 patients with 2009 influenza A(H1N1) in Mexico. JAMA 2009;302:1880-7.

45. Estadísticas: influenza A (H1N1). Mexico City: Secretaria de Salud, May 29, 2009. (Accessed April 9, 2010, at http://portal.salud.gob.mx/contenidos/noticias/ influenza/estadisticas.html.)

46. Everitt A.R., Clare S., Pertel T. et al., IFITM3 restricts the morbidity and mortality associated with influenza. Nature. 2012;484(7395):519-23.

47. Fang J., Hao Q., Liu L. et al. Epigenetic changes mediated by microRNA miR29 actívate cyclooxygenäse 2 and lambda-1 interferon production during viral infection. J Virol. 2012 Jan;86(2):1010-20.

48. Feeley E.M. IFITM3 inhibits influenza A virus infection by preventing cytosolic entry / E.M.Feeley, J.S.Sims, S.P.John et al. // PLoS Pathog, 2011. 7 (10): el002337.

49. Ferris M.T. Modeling host genetic regulation of influenza pathogenesis in the collaborative cross / M.T.Ferris, D.L.Aylor, D.Bottomly et al. // PLoS Pathog., 2013. 9 (2): el003196.

50. Fitzgerald K.A., McWhirter S.M., Faia K.L. et al. IKKepsilon and TBK1 are essential components of the IRF3 signaling pathway. Nat Immunol. 2003;4(5):491-6.

51. Giannitrapani L. Genetic association of interleukin-6 polymorphism (174 G/C) with chronic liver diseases and hepatocellular carcinoma / L.Giannitrapani, M.Soresi, D.Balasus et al. // World J. Gastroenterol., 2013. 19 (16): 2449-2455.

52. Gilsdorf A., Poggensee G. Influenza A(HlNl)v in Germany : the first 10,000 cases. Euro Surveill 2009;14: issue 34.

53. Glezen P.W., Simonsen L., Fukuda K., Schönberger L.B. Serious morbility and mortality associated with influenza epidemics // J. Inf. Dis. 2000; 181 (3): 1831 1837.

54. Gómez-Gómez A., Magaña-Aquino M., García-Sepúlveda C.A. et. al. Severe Pneumonia Associated with Pandemic (H1N1) 2009 Outbreak, San Luis Potosí, Mexico. Emerging Infectious Diseases Vol. 16, No. 1, January 2010.

55. Gordon C.L., Johnson P.D., Permezel M. et al. Association between severe pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection and immunoglobulin G(2) subclass deficiency. Clin Infect Dis. 2010;50(5):672-8.

56. Hamano E., Hijikata M., Itoyama S. et al. Polymorphisms of interferon-inducible genes OAS-1 and MxA associated with SARS in the Vietnamese population. Biochem Biophys Res Commun. 2005;329(4):1234-9.

57. Hanasaki K., Varki A., Stamenkovic I., Bevilacqua M.P. Cytokine-induced beta-galactoside alpha-2,6-sialyltransferase in human endothelial cells mediates alpha 2,6-sialylation of adhesion molecules and CD22 ligands. J. Biol. Chem. 1994;269:10637-10643.

58. He J., Feng D., de Vlas S.J. et al. Association of SARS susceptibility with single nucleic acid polymorphisms of OAS1 and MxA genes: a case-control study. BMC Infect Dis. 2006;6:106.

59. Heid C.A. Real-time quantitative PCR // Genome Res.-1996.-№ 6.-p. 986-994.

60. Hidaka F., Matsuo S., Muta T. et al. A missense mutation of the Tolllike receptor 3 gene in a patient with influenza-associated encephalopathy. Clin Immunol. 2006;119(2):188-94.

61. Hitomi Y., Ebisawa M., Tomikawa M. et al. Associations of functional NLRP3 polymorphisms with susceptibility to food-induced anaphylaxis and aspirin-induced asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(4):779-85.

62. Horisberger M.A. Interferons, Mx genes, and resistance to influenza virus // Am. J. Respir. Crit. Care Med, 1995.152 (4 Pt 2): 67-71.

63. Hougs L., Garred P., Kawasaki T. Three new alleles of IGHG2 and their prevalence in Danish Caucasians, Mozambican Blacks and Japanese. Tissue Antigens. 2003;61(3):231-9.

64. Ichinohe T., Pang I.K., Iwasaki A. Influenza virus activates inflammasomes via its intracellular M2 ion channel. Nat Immunol. 2010;11(5):404-10.

65. Inoue Y., Shimojo N., Suzuki Y. et al. CD14 -550 C/T, which is related to the serum level of soluble CD14, is associated with the development of respiratory syncytial virus bronchiolitis in the Japanese population. J Infect Dis. 2007;195(ll):1618-24.

66. Jain S., Kamimoto L., Bramley A.M. et al. Hospitalized patients with 2009 H1N1 influenza in the United States, April-June 2009. N Engl J Med 2009;361:1935-44.

67. Johnson N.P., Mueller J. Updating the account global mortality of the 1918-1920 "Spanish" influenza pandemic // Bull. Hist. Med. 2001. - Vol. 76. -P.105-111.

68. Kaji M., Kuno H., Turn T. et al. 2001. Elevated serum myosin light chain I in influenza patients. Intern. Med. 40:594-597.

69. Karjalainen J., Nieminen M.S., Heikkila J. Influenza Al myocarditis in conscripts. Acta Med. Scand. 1980;207:27-30.

70. Karpova L.S., Marinich I.G., Popovtseva N.M. et al. Epidemiology of influenza A/California/07/09 (H1N1) in population of 49 cities in Russia in 2009 — 2010. Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2011, No. 3, P. 14—20.

71. Keynan Y., Juno J., Meyers A. et al. Chemokine receptor 5 A32 allele in patients with severe pandemic (H1N1) 2009. Emerg Infect Dis. 2010;16(10):1621-2.

72. Konekov V.I. Cytokine gene polymorphism in type 2 diabetes mellitus in Russian women from eastern Europe / V.I.Konekov, M.A.Korolev, A.V.Shevchenko et al. // Ter Arkh., 2012. 84 (10): 14-22.

73. Kotenko S.V., Gallagher G., Baurin V.V. et al. IFN-lambdas mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex. Nat Immunol. 2003;4(l):69-77.

74. Krupa A. Bruton's tyrosine kinase mediates FcyRIIa/Toll-like receptor-4 receptor crosstalk in human neutrophils / A.Krupa, R.Fudala, J.M.Florence et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 2013. 48 (2): 240-249.

75. Kumar A., Zarychanski R., Pinto R. et al. Critically ill patients with 2009 influenza A(H1N1) infection in Canada. JAMA 2009;302:1872-9.

76. Lee H.M. Interleukin-18/-607 gene polymorphism in allergic rhinitis / H.M.Lee, S.A.Park, S.W.Chung et al. // Int. J. Pediatr Otorhinolaryngol., 2006. 70 (6): 1085-1088.

77. López C.B., García-Sastre A., Williams B.R., Moran T.M. Type I interferon induction pathway, but not released interferon, participates in thematuration of dendritic cells induced by negative-strand RNA viruses. J Infect Dis. 2003;187(7): 1126-36.

78. Louie J.K., Acosta M., Samuel M.C. et al. A novel risk factor for a novel virus: obesity and 2009 pandemic influenza A (H1N1). Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):301-12. doi: 10.1093/cid/ciql52. Epub 2011 Jan 4.

79. Luo R. Association of tumor necrosis factor-a gene G-308A polymorphism with dilated cardiomyopathy: a meta-analysis / R.Luo, X.Li, X.Fan et al. // DNA Cell Biol., 2013.32 (3): 130-137.

80. Mamas A.M., Fraser D., Neyses L. Cardiovascular manifestations associated with influenza virus infection. Intern. J. Cardiol. 2008;130:304-309.

81. Matikainen S., Pirhonen J., Govenius-Vintola C. et al. Influenza A and Sendai viruses induced differential chemokine gene expression and transcription factor activation in human macrophages // Virology. 2000. - Vol. 276. - P. 138147.

82. Matzinger S.R. Myxovirus resistance gene A (MxA) expression suppresses influenza A virus replication in alpha interferon-treated primate cells / S.R.Matzinger, T.D.Carroll, J.C.Dutra et al. //J. Virol., 2013. 87 (2): 1150-1158.

83. Mauad T., Hajjar L.A., Callegari G.D. et al. Lung pathology in fatal novel human influenza A (H1N1) infection. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010; 181: 72-79.

84. Meng J., Zhang Z., Zheng Z. et al. Methionine-101 from one strain of H5N1 NS1 protein determines its IFN-antagonizing ability and subcellular distribution pattern. Sci China Life Sci. 2012 Nov 3. Epub ahead of print.

85. Miyairi I., DeVincenzo J.P. Human genetic factors and respiratory syncytial virus disease severity. Clin Microbiol Rev. 2008;21(4):686-703.

86. Moore D.L., Vaudry W., Scheifele D.W. et al. 2006. Surveillance for influenza admissions among children hospitalized in Canadian immunization monitoring program active centers, 2003-2004. Pediatrics 118:610-619.

87. Morens D.M., Taubenberger J.K., Fauci A.S. Predominant Role of Bacterial Pneumonia as a Cause of Death in Pandemic Influenza: Implications for Pandemic Influenza Preparedness. JID 2008:198 (1 October).

88. Mukhopadhy S., Philip A.T., Stoppacher R. Pathologic Findings in Novel Influenza A (H1N1) Virus ("Swine Flu") Infection. Am J Clin Pathol 2010;133:380-387.

89. Nagata K. The Mx protein that confers the resistance to influenza virus / K.Nagata, M.Mibayashi // Nihon Rinsho, 1997. 55 (10): 2654-2659.

90. Noguchi S. MxA transcripts with distinct first exons and modulation of gene expression levels by single-nucleotide polymorphisms in human bronchial epithelial cells / S.Noguchi, M.Hijikata, E.Hamano et al. // Immunogenetics, 2013. 65 (2): 107-114.

91. Onitsuka H., Imamura T., Miyamoto N. et al. 2001. Clinical manifestations of influenza A myocarditis during the influenza epidemic of winter 1998-1999. J. Cardiol. 37:315-323.

92. Osterholm M.T. Preparing for the next pandenmic // New. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 352. - P. 1839-1842.

93. Osterlund P., Veckman V., Siren J. et al. Gene expression and antiviral activity of alpha/beta interferons and interleukin-29 in virus-infected human myeloid dendritic cells. J Virol. 2005;79(15):9608-17.

94. Patel J.A., Nair S., Ochoa E.E. et al. Interleukin-6"174 and tumor necrosis factor a-308 polymorphisms enhance cytokine production by human macrophages exposed to respiratory viruses. J Interferon Cytokine Res. 2010;30(12):917-21.

95. Pavlovic J. Mx proteins: GTPases involved in the interferon-induced antiviral state / J.Pavlovic, A.Schroder, A.Blank et al. // Ciba Found Symp, 1993;176: 233-243.

96. Pavlovic J. Human and mouse MX proteins inhibit different steps of the influenza virus mulyiplication cycle / J.Pavlovic, O.Haller, P.Staeheli // J. Virology, 1992, 66 (4): 2564-2569.

97. Perez-Padilla R., de la Rosa-Zamboni D., Ponce de Leon S. et al. Pneumonia and respiratory failure from swine-origin influenza A (H1N1) in Mexico. N Engl J Med 2009;361:680-9.

98. Puthothu B., Krueger M., Forster J. et al. Interleukin (IL)-18 polymorphism 133 C/G is associated with severe respiratory syncytial virus infection. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(12):1094-8.

99. Quinton L.J., Jones M.R., Simms B.T. et al. Functions and regulation of NF-kappaB RelA during pneumococcal pneumonia. J Immunol 2007;178:1896-903.

100. Richardson M.W., Jadlowsky J., Didigu C.A. et al. Kruppel-like Factor 2 Modulates CCR5 Expression and Susceptibility to HIV-1 Infection. J Immunol. 2012;189(8):3815-21.

101. Rello J., Pop-Vicas A. Clinical review: Primary influenza viral pneumonia Crit. Care 2009,13:235.

102. Rello J., Rodriguez A., Ibanez P. et al. Intensive care adult patients with severe respiratory failure caused by influenza A (HlNl)v in Spain. Crit. Care Med. 2009; 13: R 148.

103. Rosas-Taraco A.G. CD14 C(-159)T Polymorphism Is a Risk Factor for Development of Pulmonary Tuberculosis / A.G.Rosas-Taraco, A.Revol, M.C.Salinas-Carmona // J. Infect. Dis., 2007.196 (11): 1698-1706.

104. Saenz-Lopez P. Impact of interleukin-18 polymorphisms-607 and -137 on clinical characteristics of renal cell carcinoma patients / P.Saenz-Lopez, R.Carretero, F.Vazquez et al. // Hum. Immunol., 2010. 71 (3): 309-313.

105. Sakabe S., Iwatsuki-Horimoto K., Takano R. et al. Cytokine production by primary human macrophages infected with highly pathogenic H5N1or pandemic H1N1 2009 influenza viruses. Journal of General Virology (2011), 92,1428-1434.

106. L.E.Salnikova, T.V.Smelaya, V.V.Moroz et al. Functional polymorphisms in the CYP1A1, ACE, and IL-6 genes contribute to susceptibility to community-acquired and nosocomial pneumonia // Int. J. Infect. Dis., 2013. 17 (6): 433-442.

107. Samson M. Resistance to HIV-1 infection in Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene / M.Samson, F. Libert, BJ.Doranz et al. // Nature, 1996.382: 722-725.

108. Samson M., Parmentier M. Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene / M.Samson, O.Labbe, C.Mollereau, G.Vassart // Biochemistry, 1996. 35 (11): 3362-3367.

109. Sanders L.A., Feldman R.G., Voorhorst-Ogink M.M. et al. Human Immunoglobulin G (IgG) Fc Receptor IIA (CD32) Polymorphism and IgG2-Mediated Bacterial Phagocytosis by Neutrophils. Infect Immun. 1995 Jan;63(l):73-81. Infect Immun. 1995;63(1):73-81.

110. Savoia M.C., Oxman M.N. Myocarditis and pericarditis, 1995. p. 799-813.

111. Selleri M., Piralla A., Rozera G. et al. Detection of haemagglutinin D222 polymorphisms in influenza A(HlNl)pdm09-infected patients by ultra-deep pyrosequencing. Clin Microbiol Infect. 2012 Jul 6. Epub ahead of print.

112. Shimada T., Gu Y., Kamiya H. et al. Epidemiology of influenza A(HlNl)v virus infection in Japan, May-June 2009. Euro Surveill 2009;14:piil9244.

113. Simonsen L., Olson D.R., Viboud C. et al. Pandemic influenza and mortality: past evidence and projections for the future. // The threat of pandemic influenza: are we ready? Institute of Medicine. 2004. - Nov 16. - 412 pp.

114. Smith W., Andrewes C.H., Laidlaw P.P. A virus obtained from influenza patients // Lancet. -1933. Vol. 222, N 5732. - P. 66-68.

115. Smolinska M.J., Page T.H., Urbaniak A.M. et al. Hck tyrosine kinase regulates TLR4-induced TNF and IL-6 production via AP-1. J Immunol. 2011 Dec 1;187(11):6043-51.

116. Stark G.R. How cells respond to interferons revisited: from early history to current complexity. Cytokine Growth Factor Rev. 2007 Oct-Dec;18(5-6):419-23.

117. Stark G.R., Kerr I.M., Williams B.R. et al. How cells respond to interferons. // Ann. Rev. Biochem. 1998. - Vol. 67. - P. 227-264.

118. Tal G., Mandelberg A, Dalai I, Cesar K, Somekh E, Tal A, et al. Association between common Toll-like receptor 4 mutations and severe respiratory syncytial virus disease. J Infect Dis. 2004;189(ll):2057-63.

119. Tanbenberger J.K., Reid A.H., Lourens R.M. et al. Characterization of the 1918 influenza virus polymerase genes // Nature. 2005. - Vol. 437. - P.889-893.

120. Tayebi S. The TNF-a -308 Promoter gene polymorphism and chronic HBV infection / S.Tayebi, A.Mohamadkhani // Hepat. Res. Treat., 2012; 2012: 493219.

121. Verhelst J. Interferon-inducible protein Mxl inhibits influenza virus by interfering with functional viral ribonucleoprotein complex assembly / J.Verhelst, E.Parthoens, B.Schepens et al. //J. Virol., 2012, 86 (24): 13445-13455.

122. Verma D., Lerm M., Blomgran-Julinder R. et al. Gene polymorphisms in the NALP3 inflammasome are associated with interleukin-1 production andsevere inflammation: relation to common inflammatory diseases? Arthritis Rheum. 2008;58(3):888-94.

123. Wang J., Oberley-Deegan R., Wang S. et al. Differentiated human alveolar type II cells secrete antiviral IL-29 (IFN-lambda 1) in response to influenza A infection. J Immunol. 2009;182(3):1296-304.

124. Warren-Gash C., Smeeth L., Hayward A.C. Influenza as a trigger for acute myocardial infarction or death from cardiovascular disease: a systematic review. Lancet Infect. Dis. 2009;9:601-610.

125. Wheeler A.P., Bernard G.R. Acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome: a clinical review. Lancet 2007; 369:1553-1564.

126. World Health Organization. Clinical management of human infection with pandemic (H1N1) 2009: revised guidance. http://www.who.int/csr/resourses/publications/swineflu/clinicalmanagementhln l.pdf.

127. Writing Committee of the WHO Consultation on Clinical Aspects of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med 2010;362:1708-19.

128. Yatsyshina S.B., Konovalov A.V., Magkoeva Z.G. et al. Laboratory diagnostics in evaluation of acute respiratory viral infection morbidity in 2010 — 2011 epidemic season. Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2013, No. 1, P. 34— 38.

129. Yuan F.F., Tanner J., Chan P.K. et al. Influence of FcgammaRIIA and MBL polymorphisms on severe acute respiratory syndrome. Tissue Antigens. 2005;66(4):291-6.

130. Zhang H., Zhou G., Zhi L. et al. Association between mannose-binding lectin gene polymorphisms and susceptibility to severe acute respiratory syndrome Coronavirus infection. J Infect Dis. 2005;192(8): 1355-61.

131. Zúñiga J. Genetic variants associated with severe pneumonia in A/H1N1 influenza infection / J.Zúñiga, I.Buendía-Roldán, Y.Zhao et al. // Eur. Respir. J., 2012. 39 (3): 604-610.