Клиническое значение контроля маркеров эндотелиопатии, воспаления и системы гемостаза в прогнозировании и профилактике осложненного течения многоплодной беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Макацария, Наталия Александровна

• Макацария, Наталия Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Макацария, Наталия Александровна

ВВЕДЕНИЕ .стр.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.стр.

1.1 Проблема многоплодной беременности.стр.

1.1.1 Вопросы эпидемиологии и актуальность проблемы.стр.

1.1.2 Многоплодная беременность после ЭКО.стр.

1.1.3 Осложнения многоплодной беременности.стр.

1.1.4 Родоразрешение женщин с многоплодной беременностью.стр.

1.2.Тромбофилия и перинатальные исходы беременности.стр.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.стр.

2.1 Материалы исследования.стр.

2.2 Методы исследования системы гемостаза.стр.

2.3 Статистическая обработка.стр.

ГЛАВА III. Состояние системы гемостаза при неосложненном течении одноплодной и многоплодной беременности.стр.

3.1. Состояние системы гемостаза при неосложненном течении одноплодной беременности стр.

3.2. Адаптационные изменения в системе гемостаза при многоплодной беременности.стр.

ГЛАВА IV. Структура генетической тромбофилии, спектр антифосфолипидных антител и частота гипергомоцистеинемии у женщин с патологическим течением беременности после ЭКО.стр.

ГЛАВА V. Профилактика повторных осложнений беременности у пациенток с многоплодной беременностью.стр.

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ.стр.

Выводы.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение контроля маркеров эндотелиопатии, воспаления и системы гемостаза в прогнозировании и профилактике осложненного течения многоплодной беременности»

Одной из важнейших проблем современного акушерства как в высокоразвитых, так и в развивающихся странах является профилактика осложненного течения беременности и репродуктивных потерь[10;13;16;18;19;20].

Одними из больших достижений теоретической и практической медицины стали фундаментальные открытия роли антифосфолипидного синдрома и генетической тромбофилии в патогенезе различных патологических состояний в клинической медицине и, в частности, в акушерстве. Исследователи проблемы генетической и приобретенной тромбофилии в разных странах мира в конце XX и начале XXI веков независимо друг от друга установили доминирующую роль антифосфолипидных антител, мутаций и полиморфизмов генов, предрасполагающих к развитию тромбофилии, в патогенезе синдрома потери плода, преэклампсии, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, внутриутробной задержки роста плода и других осложнений беременности[48; 68; 70; 72; 190; 1; 2; 4; 6; 8; 12; 14; 17; 51; 67; 93; 104; 105; 108; 114; 115; 128; 73; 75; 116; 153]. Кроме того, изучение проблемы тромбофилии позволило глубже понять патологию механизмов имплантации, инвазии трофобласта, плацентации и формирования осложнений в системе мать-плацента-плод. В последнее время появились работы, указывающие на взаимосвязь между бесплодием неясного генеза и дефектами гемостаза, а также роли тромбофилии в патогенезе неудач экстракорпорального оплодотворения [7;11;131;135;5].

Проблема тромбофилии приобретает особое значение при многоплодной беременности, которая независимо от хориальности представляет повышенный риск разнообразных материнских и перинатальных осложнений. Широкое внедрение вспомогательных репродуктивных технологий помимо позитивных эффектов, лечения бесплодия, способствовало значительному росту частоты многоплодной беременности. При этом установлено, что дополнительным триггером реализации осложнений тромбофилии является гормональная терапия в рамках проведения экстракорпорального оплодотворения, которая помимо прямой активации системы гемостаза способствует становлению провоспалительного статуса и вторичной гиперкоагуляции. Естественно, что наличие генетической и приобретенной тромбофилии может быть дополнительной причиной как неудач экстракорпорального оплодотворения, так и разнообразных осложнений беременности включая преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, преэклампсию, потери плода на любом сроке беременности, тромбозы.

Исходя из вышеизложенного, в свете последних открытий в биологии и медицине, и значимости различных форм тромбофилии для оптимизации ведения многоплодной беременности, особенно возникшей после экстракорпорального оплодотворения, нами были сформулированы цели и задачи исследования.

Цель исследования

Исследование клинического значения контроля маркеров эндотелиопатии, воспаления и системы гемостаза в прогнозировании и профилактике осложненного течения многоплодной беременности.

Основные задачи исследования

1. Провести сравнительное исследование частоты эндотелиопатии и воспаления при бихориальной, биамниотической многоплодной беременности, возникшей после применения и без применения вспомогательных репродуктивных технологий в I, II и III триместре беременности;

2. Провести сравнительное исследование частоты антифосфолипидного синдрома и спектра антифосфолипидных антител в I триместре бихориальной, биамниотической многоплодной беременности, возникшей после применения и без применения вспомогательных репродуктивных технологий;

3. Провести исследование частоты и спектра генетической тромбофилии в I триместре бихориальной, биамниотической многоплодной беременности, возникшей после применения и без применения вспомогательных репродуктивных технологий;

4. Провести исследование частоты гипергомоцистеинемии и генетических маркеров дефектов фолатного цикла в I триместре бихориальной, биамниотической многоплодной беременности, возникшей после применения и без применения вспомогательных репродуктивных технологий;

5. Оценить степень выраженности адаптивных изменений гемостаза накануне родоразрешения у пациенток с бихориальной, биамниотической многоплодной беременностью, возникшей после применения и без применения вспомогательных репродуктивных технологий;

6. На основании полученных результатов разработать критерии прогнозирования и профилактики осложненного течения бихориальной, биамниотической многоплодной беременности.

Научная новизна исследования

Впервые проведено исследование случай-контроль по выявлению генетической и приобретенной тромбофилии, и гипергомоцистеинемии у пациенток с бихориальной, биамниотической многоплодной беременностью, возникшей спонтанно и после применения вспомогательных репродуктивных технологий. Впервые в клинической практике изучена одновременно роль эндотелиопатии, воспаления, генетической и приобретенной тромбофилии (антифосфолипидний синдром (АФС)), гипергомоцистеинемии в патогенезе возникновения разнообразных осложнений при бихориальной, биамниотической многоплодной беременности, возникшей после применения и без применения вспомогательных репродуктивных технологий в I, II и III триместре беременности. При этом впервые проведено исследование случайконтроль по изучению взаимосвязи между разнообразными осложнениями многоплодной беременности, такими как потери одного или двух плодов в I и II триместре беременности, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преэклампсия и разнличными формами тромбофилии (приобретенные и генетические). Впервые проведена сравнительная оценка особенностей адаптационных изменений гемостаза при физиологическом течении одноплодной и многоплодной беременности. На основании проведенных исследований разработана эффективная патогенетическая профилактика осложненного течения многоплодной беременности у пациенток с тромбофилией.

Практическая значимость исследования

Решение поставленных задач позволяет выявить роль скрытых генетических и приобретенных нарушений в системе гемостаза в генезе разнообразных осложнений многоплодной беременности. Диссертационная работа представляет особый интерес, учитывая крайне ограниченные данные мировой литературы по течению и ведению многоплодной беременности, наступившей как самостоятельно, так и с применением вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с тромбофилией. Данное исследование позволяет сделать вывод о значении выявления тромбофилии для выработки тактики ведения беременности и родов у пациенток с многоплодием.

Положения, выносимые на защиту

1. Приобретенная и генетическая тромбофилия является важным патогенетическим фактором риска развития разнообразных осложнений многоплодной бихориальной беременности (синдром потери плода, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преждевременные роды).

2. Гормональная терапия в рамках экстракорпорального оплодотворения является дополнительным фактором риска осложненного течения бихориальной многоплодной беременности у пациенток с АФС, гипергомоцистеинемией и генетической тромбофилией.

3. Физиологически протекающая бихориальная многоплодная беременность сопровождается более выраженными явлениями гиперкоагуляции и снижением активности естественных антикоагулянтов, чем при физиологически протекающей одноплодной беременности, что является фактором повышенного риска тромбогеморрагических осложнений в родах и пуэрперии.

4. У пациенток с бихориальной, биамниотической двойней, осложненным анамнезом и тромбофилией патогенетически оправдано применение антикоагулянтов, антиоксидантов, витаминов группы В, препаратов фолиевой кислоты и микронизированного прогестерона.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты проведенного исследования внедрены в практику родильного дома №4, родильного дома №32, Медицинского женского центра г. Москвы, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Апробация диссертационного материала

Апробация работы состоялась на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 научные работы в отечественной и зарубежной печати, в том числе 1 коллективная монография. Основные положения были доложены на Всероссийских форумах «Мать и дитя» в 2010 и

2011 гг. (Москва), на V Ежегодном конгрессе «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (Москва, сентябрь, 2010г.), на1 международном конгрессе по перинатальной медицине и VI ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины (Москва, июнь 2011 г.), на XII Международном конгрессе по тромбозу (Милан, Италия, июнь 2010 г.), на конгрессе по акушерству и гинекологии (Кейп Таун, ЮАР, 2011 г.), на конгрессе по клиническим изменениям в родах (Чикаго, США, 2011 г.) на 4-ом Международном симпозиуме по проблемам здоровья женщин, тромбоза и гемостаза (Берлин, февраль 2011 г.), на конгрессе по тромбозу (Сэнт Галлен, Швейцария, 2012 г.), на конгрессе «Плод как пациент» (Миконос, Греция, сентябрь 2012 г.).

Структура и объем работы

Диссертация изложена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 25 работ на русском языке и 209 работ на иностранных языках. Работа представлена на 169 страницах машинописного текса, иллюстрирована 11 рисунками и 20 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Макацария, Наталия Александровна

выводы

1. Определение генетической и приобретенной тромбофии, с учетом уровня гомоцистеина и циркуляции АФА у пациенток с бихориальной двойней и имеет важное диагностическое и прогностическое значение.

2. У беременных бихориальной двойней при неосложненном течении беременности, изменения в системе гемостаза характеризуются увеличением потенциала свертывания крови и снижением активности естественных антикоагулянтов (АТШ, протеин С и фибринолитической активности): эти тенденции отмечаются раньше и выражены в большей степени, чем при одноплодной беременности (р<0,05).

3. У пациенток с бихориальной двойней и осложнениями беременности (преждевременные роды, АГП, преэклампсия, ПОНРП) достоверно чаще выявляются полиморфизмы провоспалительных цитокинов, признаки воспаления и эндотелиопатии, о чем свидетельствует повышение уровня С-реактивного белка, снижение активности в системе протеина С и повышение уровня гомоцистеина.

4. Фенотипическое исследование функционирования системы гемостаза при осложненном течении бихориальной двойни (преждевременные роды, АГП, преэклампсия, ПОНРП) демонстрирует наличие у них компенсированных и субкомпенсированных форм синдрома ДВС (хроническая и подострая формы), представляющего фактор высокого риска тромбогеморрагических осложнений в родах и пуэрперии.

5. У 75,4% пациенток с бихориальной двойней и осложненным течением беременности выявлено наличие ранее не диагностированной тромбофилии: мутация РУЬе1ёеп- у 30%; мутация гена протромбина 020210А - у 11,3%, мультигенная тромбофилия - у 72%, гипергомоцистеинемия - у 34% и циркуляция АФА - 55%.

6. У пациенток с бихориальной двойней и тромбофилией патогенетически обосновано применение антикоагулянтной терапии с использованием НМГ с ранних сроков беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Скрининг на наличие генетической тромбофилии, антифосфолипидных антител, гипергомоцистеинемии следует проводить: у беременных бихориальной двойней после применения экстракорпорального оплодотворения, у беременных бихориальной двойней с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (синдром потери плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преэклампсия), у беременных бихориальной двойней и отягощенным личным и/или семейным тромботическим анамнезом.

II. У беременных бихориальной двойней и тромбофилией патогенетически обосновано применение низкомолекулярных гепаринов в сочетании с естественным прогестероном; антикоагулянтная терапия должна быть начата как можно с более ранних сроков беременности как с целью возможного влияния на процессы имплантации, инвазии трофобласта и плацентации, так и профилактики венозного тромбоэмболизма.

III. Применение малых доз аспирина (до 75 мг/сутки) показано у пациенток с бихориальной двойней и антифосфолипидным синдромом или в условиях высокой активности тромбоцитов (по данным агрегатограммы).

IV. У пациенток с бихориальной двойней и гипергомоцистеинемией необходимо применение фолиевой кислоты в дозе не менее 4 мг в сутки.

V. В отличие от одноплодной беременности, при многоплодной беременности «физиологический скачок» гиперкоагуляции происходит раньше, поэтому коррекция дозы низкомолекулярных гепаринов необходимо в более ранние сроки - 15-18 недель беременности, тогда как при одноплодной беременности в 21-24 недели.

VI. У беременных с бихориальной двойней необходима профилактика железодефицитной анемии начиная со II триместра беременности препаратами железа.

VIL Поскольку тромбофилия ассоциирована с высоким риском венозным тромбоэмболизмом в послеродовом периоде, то профилактика низкомолекулярным гепарином должна быть продолжена в этом периоде не менее 6 недель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Макацария, Наталия Александровна, 2012 год

1. Баймурадова С.М. Патогенез, принципыдиагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза. Дис. на соиск. учен, ст-ни д-ра наук -2006 г.

2. Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией. Дис. На соиск. учен, степ, д-ра мед. наук.- 2004 г.

3. Грищенко Т.С. Фето-фетальный трансфузионный синдром: клиническое наблюдение. Перинатальная диагностика. 2004. Т. 3. - №4. - с. 286-287.

4. Громыко Г.Л. Роль антифосфолипидного синдрома в развитии акушерских осложнений.// Проблемы репродукции, 1997. - №4. - с. 13-18.

5. Джанджгава Ж.Г. Клиническое значение выявления тромбофилии у пациенток с бесплодием и неудачами ЭКО. Дис. на соиск. учен, ст-ни к-та наук 2005 г.

6. Доброхотова Ю.Э. Генетические факторы тромбофилии и гипергомоцистеинемия при неразвивающейся беременности и начавшемся выкидыше. Российский медицинский журнал. 2008. №1. - с. 42-44.

7. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром. М.: «РУССО», 2000. 373 с.

8. Макацария А.Д. Тромбофилия и беременность.// Вест. Рос. Ассоц. акушер, и гинекол., №1. - 1994. - с.76-85.

9. Макацария А.Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М., Бицадзе В.О. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М.: «Триада-Х». -2005.-216 с.

10. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. 2003. М., «Триада X» - 904 с.

11. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева Л.С., Хизроева Д.Х., Акинынина C.B. Антифосфолипидный синдром -иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М., «Триада-Х», 2007. -456 с.

12. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Смирнова Л.М., Акиныпина C.B., Баймурадова С.М. и соавт. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике. Руководство для врачей. М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2011. 1056 с.

13. Макацария А. Д., Бицадзе, Акиныпина C.B. Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской, гинекологической и онкологической практике // Consiliummedicum. 2005. - Т. 7. - № 7. - с. 556565.

14. Макацария А.Д., Киселева-Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике.// Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии», 1999г., с.90-93.

15. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. Тромбофилические состояния, тромбозы и тромбоэмболии в акушерской практике. // Акушерство и гинекология, 1987. - №12. - с.62-67.

16. Макацария А.Д., Раскуражев А.Б., Мищенко А.Л., Табакова Е.В. Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта. // Акушерство и гинекология, 1987 - №12. - с.62-67.

17. Матвеева Т.Е. Вопросы патогенеза и профилактики синдрома потери плода у беременных с тромбофилией. // Дисс.канд мед наук. М., 2002г.- 131с.

18. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности: Цикл клинических лекций. Москва, 2001. 170с.

19. Системные синдромы в акушерско-гинекологической клинике. Руководство для врачей / Под ред. А.Д. Макацария. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010 - 888 с.

20. Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Калашников С.А. и др. Многоплодие: диагностика и тактика ведения беременности и родов. // Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. 2002. - Т. 1. -№2. - с. 47-51.

21. Сичинава Л.Г., Панина О.Б., Калашников С.А., Ермолаева A.C. Перинатальные исходы при многоплодной беременности. // Акуш. и гинекол. -2006. №4.-с. 10-14.

22. Тишкевич О.Л., Жабинская А.Б., Алексеева Е.В., Волоханович С.М. Эффективность ЭКО и частота многоплодной беременности в зависимости от числа и качества переносимых эмбрионов у женщин разного возраста. Проблемы репродукции 2008; т. 14; №2: 22-28.

23. Токова 3.3., Матвеенко М.Е. Материнская смертность от гестоза при многоплодии. // Проблемы беременности. 2002. - №6. - с. 54-57.

24. Adam C., Allen A., Baskett T. Twin delivery: influence of the presentation and method of delivery on second twin. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1991; 165 (1): 23-27.

25. Adams DM, Chervenak FA. Intrapartum management of twin gestation. Clin Obstet Gynecol 1990; 33: 52-60.

26. Aharon A, Brenner B, Katz T, Miyagi Y, Lanir N. Tissue factor and tissue factor pathway inhibitor levels in trophoblast cells: implications for placental hemostasis. Thromb Haemost. 2004 Oct;92(4):776-86.

27. Aisen AO, Olarewaju RS, Imade GE. Twins in Jos Nigeria: a seven year retrospective study. MedSciMonit 1990; 6: 945-50.

28. Al-Kouatly H.B., Skupski D.W. Twin pregnancy. // Curr Opin Obstet Gynecol. 1999; 11 (2): 125-129.

29. Alamia V Jr, Royek AB, Jaekle RK, Meyer BA. Preliminary experience with a prospective protocol for planned vaginal delivery of triplet gestations. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 1133-5.

30. Albrecht JL, Tomich PG. The maternal and neonatal outcome of triplet gestations. Am J Obstet Gynecol 1996; 174: 1551-6.

31. Alexander G.R., Salihu H.M. Multiple pregnancy. Epidemiology, Gestation, Perinatal Outcome. 2-nd Ed. // Eds I. Blickstein, L. Keith. - Carnforth, 2005.-p. 2-10.

32. Allen C, Bowdin S, Harrison RF, Sutcliffe AG, Brueton L, Kirby G, Kirkman-Brown J, Barrett C, Reardon W, Mäher E. Pregnancy and perinataloutcomes after assisted reproduction: a comparative study. IrJMedSci. 2008; 177(3): 233-41.

33. Ananth CV, Demissie K, Smulian JC, et al. Placenta previa in singleton and twin births in the United States, 1989 through 1998: a comparison of risk factor profiles and associated conditions. AmJObstetGynecol 2003; 188: 275-81.

34. Ananth CV, Smulian JC, Demissie K, et al. Placental abruption among singleton and twin births in the United States: risk factor profiles. Am J Epidemiol 2001; 153: 771-8.

35. Arabin B Laurini RN, van Eyck J, Nicolaidas KH. Treatment of twin-twin transfusion syndrome by laser and digoxin. Biophysical and angiographic evaluation. Fetal Diagn Ther 1998; 13: 141-6.

36. Armson BA, O'Connell C, Persad V, et al. Determinants of perinatal mortality and serious neonatal morbidity in the second twin. ObstetGynecol 2006; 108: 556-64.

37. Avecillas JF, Falcone T, Arroliga AC. Ovarian hyperstimulation syndrome. Crit Care Clin. 2004 Oct;20(4):679-95.

38. Baghdadi S., Gee H., Whittle M.J., Khan K.S. Twin pregnancy outcome and chorionicity. // Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82 (1): 18-21.

39. Bajoria R., Kingdom J. The case for routine determination of chorionicity and zygosity in multiple pregnancy. // Prenat Diagn 1997; 17 (13): 120725.

40. Bakos O. Birth in triplet pregnancies. Vaginal delivery how often is possible? Acta Obstet Gynecol Scand 1998; 77: 845-8.

41. Bar J, Blickstein D, Hod M, et al. IncreasedD-dimerlevelsintwingestation. ThrombRes 2000; 98: 485-9.

42. Bateman BG, Nunley WC Jr, Kolp LA, et al. Vaginal sonography findings and hCG dynamics of early intrauterine and tubal pregnancies. Obstet Gynecol 1990: 75: 421-7.

43. Benson CB, Doubilet PM, David V. Prognisis of first-trimester twin pregnancies: polychromotous logistic regression analysis. Radiology 1994; 192:7658.

44. Berg CJ, Atrash HK, Koonin LM, Tucker M. Pregnancy-related mortality in the United States, 1987-1990. ObstetGynecol 1996; 88: 161-7.

45. Bick RL, Frenkel EP, Backer WF, Sarode R. Hematological complications in obstetrics, pregnancy, and gynecology // UK, Cambridge University press, 2006, 604p.

46. Blake GJ, Ridker PM. Inflammatory mechanisms in atherosclerosis: from laboratory evidence to clinical application. Ital Heart J. 2001 Nov;2(l 1):796-800.

47. Blickstein I, Ben-Hur H, Borenstein R. Perinatal outcome of twin pregnancies complicated with preeclampsia. AmJPerinatal 1992; 9: 258-60.

48. Blickstein I. Cesarean section for all twins? J Perinat Med 2000; 28: 169-74.

49. Blickstein I. Maternal mortality in twin gestations. J Reprod Med 1997; 42: 680-4.

50. Blickstein I. Motherhood at or beyond the edge of reproductive age. IntJFertilWomen'sMed 2003; 31: 44-50.

51. Blicksteinl. Normalandabnormalgrowthofinultiples. SeminNeonatol 2002; 186: 77-83.

52. Blicksteinl. Theworldwideimpactofiatrogenicpregnancy. IntJGynaecolObstet 2003; 82: 307-17.

53. Blickstein I., Keith LG. Iatrogenic Multiple Pregnancy. Clinical Implications. The Parthenon Publishing Group 2001. 306p.

54. Blickstein I., Keith LG. Multiple Pregnancy. Epidemiology, Gestation and Perinatal outcome. Second Edition. Taylor and Francis Group 2005. 943p.

55. Blumenfeld Z, Dimfeld M, Abramovici H, et al. Spontaneous fetal reduction in multiple gestations assessed by transvaginal ultrasound. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99: 333-7.

56. Botchan A, Yaron Y, Lessing JB, et al. When multiple gestational sacs are seen on ultrasound, "take home baby" rate improves with in-vitro fertilization. Hum Reprod 1993; 8:710-13.

57. Branum AM, Schoendorf KC. The effect of birth weight discordance on twin neonatal mortality. ObstetGynecol 2003; 101: 570.

58. Brenner B, Hoffman R, Blumenfeld Z et al. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin // Thromb Haemost. 2000 May;83(5):693-7.

59. Brenner B, Kupferminc MJ. Inherited thrombophilia and poor pregnancy outcome. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003 Jun;17(3):427-39.

60. Brenner B.Enoxaparin use in pregnancy: state of the art. Womens Health (Lond Engl). 2007 Jan;3(l):9-14.

61. Brenner B. Haemostatic changes in pregnancy. // Thromb Res. 2004; 114(5-6):409-14.

62. Brenner B. Inherited thrombophilia and pregnancy loss. // Thrombosis and Haemostasis J., 1999. Vol. 82. - N2. - p.634-641.

63. Brenner B., Aharon A., Thrombophilia and Adverse Pregnancy Outcome, 2007 Clinics in Perinatology, V. 34,1. 4, p. 527-541.

64. Brenner B., Hoffman R., Blumenfeld Z., Weiner Z., Younis J.S. Gestational outcome in thrombophilic women with recurrent pregnancy loss treated by enoxaparin. Thromb. Haemost.; 2000 May; 83 (5): 693-7.

65. Brenner B., Inherited thrombophilia and fetal loss, Hemostasis and thrombosis, Sept 2000 V. 7 -1. 5 - p. 290-295.

66. Brenner B., Sarig G., Wetner Z., Younis J., Blumenfeld Z., Lanir N. Thrombophilic polymorphisms in women with fetal loss. // Thromb. Mac. 1999; p. 82: 6-9.

67. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis // Obstet Gynecol. 2010 Aug;l 16(2 Pt 1):402-14.

68. Campbell DM, MacGillivray I. Preeclampsia in twin pregnancies: incidence and outcome. Hypertens Pregnancy 1999; 18: 197-207.

69. Carlin AJ, Farquharson RG, Quenby SM et al. Prospective observational study of bone mineral density during pregnancy: low molecular weight heparin versus control // Hum Reprod. 2004 May; 19(5): 1211-4.

70. Carlson NJ, Towers CV. Multiple gestation complicated by the death of one fetus. Obstet Gynecol 1989;73:685-9.

71. Carroll S.G., Soothill P.W., Abdel-Fattah S.A. et al. Prediction of chorionicity in twin pregnancies at 10-14 weeks of gestation. // BJOG 2002; 109 (2): 182-186.

72. Caspersen LS. A discussant to paper by Laros RK, Dattel BJ. Am J Obstet Gynecol 1998; 158: 1334-6.

73. Cetrulo CL. The controversy of mode of delivery in twins: the intrapartum management of twin gestation (part I). Semin Perinatol 1986; 10: 39-43.

74. Chan WS, Dixon ME. The "ART" of thromboembolism: a review of assisted reproductive technology and thromboembolic complications. Thromb Res. 2008;121(6):713-26.

75. Chan WS, Ginsberg JS. A review of upper extremity deep vein thrombosis in pregnancy: unmasking the 'ART' behind the clot. J Thromb Haemost. 2006 Aug;4(8): 1673-7.

76. Chen X, Wen SW, Bottomley J, Smith GN, Leader A, Walker MC. In Vitro Fertilization is Associated with an Increased Risk for Preeclampsia. HypertensioninPregnancy 2009 28: 1-12.

77. Chervenak FA, Johnson RE, Berkowitz RL, Hobbins JC. Intrapartum external version of the second twin. Obstet Gynecol 1993; 62: 160-5.

78. Chervenak FA, Johnson RE, Youcha S, et al. Intrapartum management of twin gestation. Obstet Gynecol 1985; 65: 119-24.

79. Cheung AP. Assisted reproductive technology: both sides now. J Reprod Med. 2006; 51(4): 283-92.

80. Cheung YB, Yip P, Karlberg J. Mortality of twins and singletons by gestational age: a varying-coefficient approach. AmJEpidemiol 2000; 152: 1117-19.

81. Clarke JP, Roman JD. A review of 19 sets of triplets: the positive results of vaginal delivery. Aust NZ J Obstet Gynaecol 1994; 34: 50-3.

82. Colla F., D'Addato F., Grio R. Delivery in multiple pregnancies. // Minerva Ginecol. 2001; 53 (2): 101-105.

83. Collins J. Global epidemiology of multiple birth. Reprod Biomed 2007; 15; 3: 1472.

84. Collins MS, Bleyl J. Seventy-one quadruplet pregnancies: management and outcome. AmJObstetGynecol 1996; 162: 1384-92.

85. Combs CA, Murphy E, Laros RK. Factors associated with postpartum hemorrhage with vaginal birth. Obstet Gynecol 1991; 77: 69-76.

86. Coonrod DV, Hickok DE, Zhu K, et al. Risk factors for preeclampsia in twin pregnancies: a population-based cohort study. Obstet Gynecol 1995; 85: 545-50.

87. Coulam CB, Wallis D, Weinstein J, DasGupta DS, Jeyendran RS. Comparison of thrombophilic gene mutations among patients experiencing recurrentmiscarriage and deep vein thrombosis // Am J Reprod Immunol. 2008 Nov;60(5):426-31.

88. Counde-Agudelo A, Belizan JM, Lindmark G. Maternal morbidity and mortality associated with multiple gestatins. ObstetGynecol 2000; 95: 899-904.

89. Daniel Y, Ochshorn Y, Fait G, et al. Analysis of 104 twin pregnancies conceived with assisted reproductive technologies and 193 spontaneously conceived twin pregnancies. FertilSteril 2000; 74: 683-89.

90. De Lia J, Emery M, Sheafor S et al. Twin transfusion syndrome: successful in utero treatment with digoxin. Int J Gynecol Obstet 1985; 23: 197.

91. Di Simone N, Meroni PL, de Papa N et al. Antiphospholipid antibodies affect trophoblast gonadotropin secretion and invasiveness by binding directly and through adhered beta2-glycoprotein I // Arthritis Rheum. 2000 Jan;43(l): 140-50.

92. Dickey RP, Taylor SN, Lu PY, et al. Spontaneous reduction of multiple pregnancy: incidence and effect of outcome. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 77-83.

93. Dickinson JE, Evans SF. The progression of disease stage in twin-twin transfusion syndrome. J Matern Fetal Neonatal Med 2004; 16:95-101.

94. Dommergues M, Mahieu-Caputo D, Mandelbrot L, et al. Delivery of uncomplicated triplet pregnancies: is the vaginal route safer? A case-control study. Am J Obstet Gynecol 1995; 172: 513-17.

95. Douglas J. Eder and Mecca T. McDonald., A Role for Brain Angiotensin II in Experimental Pregnancy-Induced Hypertension in Laboratory Rats. 1987, Vol. b6, No. 3, p. 431-451.

96. Douglas KA, Redman CWG. Eclampsia in the United Kingdom. Br Med J 1994; 309: 1395-400.

97. Dubecq F, Dufour P, Vinatier D, et al. Rewiew of the literature , and a case report with vaginal delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 66: 183-6.

98. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD002859.

99. Fabbro D, D'Elia AV, Spizzo R et al. Association between plasminogen activator inhibitor 1 gene polymorphisms and preeclampsia. Gynecol Obstet Invest. 2003;56(l):17-22.

100. Feldman DM, Borgida AF, Trymbulak WP, et al. Clinical implications of velamentous cord insertion in triplet gestations. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 809-11.

101. Fitzsimmons BP, Bebbington MW, Fluker MR. Perinatal and neonatal outcomes in multiple gestations: assisted reproduction versus spontaneous conception. Am J Obstet Gynecol; 1998; 179(5): 1162-7.

102. Folkeringa N, Brouwer JL, Korteweg FJ et al. High risk of pregnancy-related venous thromboembolism in women with multiple thrombophilic defects. Br J Haematol. 2007 Jul; 138(1): 110-6.

103. Friedman SA, Schiff E, Kao L, et al. Do twins mature earlier than singletons? Results from a matched cohort study. AmJObstetGynecol 1997; 176: 1193-6.

104. Girardi G, Mackman N. Tissue factor in antiphospholipid antibody-induced pregnancy loss: a pro-inflammatory molecule. Lupus. 2008 0ct;17(10):931-6.

105. Girardi G, Redecha P, Salmon JE. Heparin prevents antiphospholipid antibody-induced fetal loss by inhibiting complement activation. Nat Med. 2004 Nov;10(ll): 1222-6.

106. Girardi G, Salmon JB. The role of complement in pregnancy and fetal loss. Autoimmunity. 2003 Feb;36(l): 19-26.

107. Girardi G.Heparin treatment in pregnancy loss: Potential therapeutic benefits beyond anticoagulation. J Reprod Immunol. 2005 Jun;66(l):45-51.

108. Govindaiah V, Naushad SM, Prabhakara K et al. Association of parental hyperhomocysteinemia and C677T Methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphism with recurrent pregnancy loss. Clin Biochem. 2009 Mar;42(4-5):380-6.

109. Grandone E, Tomaiuolo M, Colaizzo D et al. Role of thrombophilia in adverse obstetric outcomes and their prevention using antithrombotic therapy // Semin Thromb Hemost. 2009 Oct;35(7):630-43.

110. Gris JC, Mercier E, Quere I et al. Low-molecular-weight heparin versus low-dose aspirin in women with one fetal loss and a constitutional thrombophilic disorder. Blood. 2004 May 15;103(10):3695-9.

111. Grobman WA, Peaceman AM, Haney EI, et al. Neonatal outcomes in triplet gestations after a trial of labor. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 942-5.

112. Hartung J, Chaoui R, Bollmann R. Amniotic fluid pressure in both cavities of twin-to-twin transfusion syndrome: a vote against septostomy. Fetal Diagn Ther 2000; 15: 79-82.

113. Hecher K, Plath H, Bregenzer T, Hansmann M, Hackeloer BJ. Endoscopic laser surgery versus serial amniocenteses in the treatment of severe twin-twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:717-24.

114. Heller CS, Elliot JP. High-order multiple pregnancies complicated by HELLP syndrome. A report or four cases with corticosteroid therapy to prolong gestation. J Reprod Med 1997; 42:743-6.

115. Helmerhost FM, Perquin DA, Donker D, Keirse MJ. Perinatal outcome of singletons and twins after assisted conception: a systematic review of controlled studies. BMJ 2004. 328(7434): 261.

116. Ho SK, Wu PYK. Perinatal factors and neonatal morbidity in twin pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1975; 122: 979-87.

117. Holmes V.A., Wallace J.M. Haemostasis in normal pregnancy: a balancing act? Biochem Soc Trans. 2005 Apr; 33 (Pt 2): 428-32.

118. Hubinont C, Bernard P, Priot N, Biard J, Donnez J. Twin-to-twin transfusion syndrome: treatment by amniodrenage and septostomy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 92:141-4.

119. Ismajovich B, Confino E, Sherzer A, et al. Optimal delivery of nonvertex twins. Mt Sinai J Med 1985; 52: 106-9.

120. Jeffcoate TN, Scott JS. Some observations on the placental factor in pregnancy toxemia. Am J Obstet Gynecol. 1959 Mar;77(3):475-89.

121. Jones J, Sbarra A, Dilillo L et al. Indomethacin in severe twin-to-twin transfusion syndrome. Am J Perinatol 1993; 10: 24.

122. Kaaroud H, Beji S, Guermazi S et al. Bleeding and thrombosis in a patient with secondary antiphospholipid syndrome. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2008 Mar;19(2):227-31.

123. Kelly MP, Molo MW, Maclin VM, et al. Human Chorionic gonadotropin rise in normal and vanishing twin pregnancies. Fertil Steril 1991; 56: 221-4.

124. Kelsick F, Minkoff H. Management of breech second twin. Am J Obstet Gynecol 1982; 144: 783-6.

125. Khamashta MA. Hughes syndrome. Antiphospholipid syndrome. Second edition. Springer. London, 2006. - 598p.

126. Klapholz H. Blood transfusion in contemporary obstetric practice. Obstet Gynecol 1990; 75: 940-3.

127. Kol S, Levron J, Lewit N, et al. The natural history of multiple pregnancies after assisted reproduction: is spontaneous fetal demise a clinically significant phenomenon? Fertil Steril 1993; 60: 127-30.

128. Kovac M, Mitic G, Mikovic Z et al. Thrombophilia in women with pregnancy-associated complications: fetal loss and pregnancy-related venous thromboembolism // Gynecol Obstet Invest. 2010;69(4):233-8.

129. Kovacs BW, Kirschbaum TH, Paul RH. Twin gestations: I. Antenatal care and complications. Obstet Gynecol 1989; 74: 313-17.

130. Kupfermine MJ, Fait G, Many A, Lessing JB, Yair D, Bar-Am A, Eldor A. Low-molecular-weight heparin for the prevention of obstetric complications in women with thrombophilias. Hypertens Pregnancy. 2001;20(l):35-44.

131. Lanir N, Aharon A, Brenner B.Procoagulant and anticoagulant mechanisms in human placenta. Semin Thromb Hemost. 2003 Apr;29(2): 175-84.

132. Lanir N., Aharon A., Brenner B., Haemostatic mechanisms in human placenta, Best Practice & Research Clinical Haematology, V. 16, I. 2, June 2003, p.183-195.

133. Laros RK, Dattel BJ. Management of twin pregnancy; the vaginal route is still safe. Am J Obstet Gynecol 1998; 158: 1330-8.

134. LevenoKJ, QuirkJG, WhalleyPJ, etal. Fetal lung maturation in twin gestation. Am J Obstet Gynecol 1984; 148: 405-11.

135. Lewi L, Jani J, Blickstein I, et al. The outcome of monochorionic diamniotic twin gestations in the era of invasive fetal therapy: a prospective cohort study. AmJObstetGynecol 2008; 199: 514.el-514.e8.

136. Lockwood CJ, Huang SJ, Krikun G, Caze R, Rahman M, Buchwalder LF, Schatz F. Decidual hemostasis, inflammation, and angiogenesis in pre-eclampsia. Semin Thromb Hemost. 2011 Mar;37(2):158-64.

137. Long PA, Oats JN. Preeclampsia in twin pregnancy severity and pathogenesis. AustNZ J Obstet Gynecol 1987; 27: 1-5.

138. Lopez-Llera M, De la Luna-Olsen E, Nis-Ramos J. Eclampsia in twin pregnancy. JReprodMed 1989; 802-6.

139. Luke B, Minogue J, Witter F, et al. The ideal twin pregnancy: patterns of weight gain, discordancy, and length of gestation. AmJObstetGynecol 1993; 169: 588-97.

140. Luke B. Reducing fetal deaths in multiple births: optimal birthweights and gestational ages for infants of twin and triplet births. Acta Genet Med Gemellol Roma 1996; 45: 333-48.

141. Lynch A, McDuffie R Jr, Faber K, Orleans M. Preeclampsia in multiple gestation: the role of assisted reproductive technologies. ObstetGynecol; 2002; 99(3): 445-51.

142. Machin G. Placentation in multiple births. Twin Res. 2001; 4 (3): 150155.

143. Machin G.A. Why is it important to diagnose chorionicity and how do we do it? // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2004; 18 (4): 515-530.

144. Main EK. Maternal mortality: new strategies for measurement and prevention // Curr Opin Obstet Gynecol. 2010 Dec;22(6):511-6.

145. Makhseen M, Al-Sharhan M, Egbase P, et al. Maternal and perinatal outcomes of multiple pregnancy following IVF-ET. InUGynaecolObstet 1998; 61: 155-63.

146. MaloneFD, KoufmanGE, ChelmowD. etal. Maternalmorbidityassociatedwithtripletpregnancy. AmJPerinatol 1998; 15: 73-7.

147. Manzur A, Goldsman MP, Stone SC, et al. Outcome of triplet pregnancies after assisted reproductive techniques: how frequent are the vanishing embryos? Fertil Steril 1995; 63: 252-7.

148. Mari G, Roberts A, Detti L et al. Perinatal morbidity and mortality rates in severe twin-twin transfusion syndrome: results of International Amnioreduction Registry. AmJObstetGynecol 2003; 189: 1314-19.

149. McDermottJM, SteketeeR, WirimaJ. MortallilyassociatedwithmultiplegestationinMalawi. IntJEpidemiol 1995; 24: 413-19.

150. McDonald S, Murphy K, Bey ene J, Ohisson A. Perinatal outcomes of in vitro fertilization twins: a systematic review and meta-analyses. Am J Obstet Gynecol. 2005. 193 (1): 141-52.

151. Mello G., Parretti E. et al; Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia: results of a large-scale, case-controlled study. Hypertension 2005; 46: 1270-1274.

152. Minakami H, Sato I. Reestimating date of delivery in multifetal pregnancies. JAmMedAssoc 1996; 275: 1432-4.

153. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi TB et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306.

154. Moise KJ Jr, Dormán K, Lamvu G et al. A randomized trial of amnioreduction versus septostomy in the treatment of twin-twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol 2005; 15: 79-82.

155. MorikawaM, YamadaT, TurugaN, etal. Coagulation-fibrinolysis is more enhanced in twin than in singleton pregnancies. JPerinatMed 2006; 34: 392-7.

156. Mozes M, Bogokowsky H, Antebi E, Lunenfeld B, Rabau E, Serr DM, David A, Salomy M. Thromboembolic phenomena after ovarian stimulation with human gonadotrophins. Lancet. 1965 Dec 11;2(7424):1213-5.

157. National Vital Statistics Reports,2009; vol 57, no.7.

158. Nelson SM. Prophylaxis of VTE in women during assisted reproductive techniques. Thromb Res. 2009;123 Suppl 3:S8-S15.

159. NestaJ. OuedraogoC, PrualA, etal. andgroupMOMA. Determinants of risk factors associated with severe maternal morbidity: application during antenatal consultations. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2002; 31: 44-50.

160. Nyirati I, Orvos H, Bartfai G, Kovacs L. Iatrogenic multiple pregnancy: higher risk than a spontaneoua one? J Reprod Med 1997;42:695-8.

161. Pabinger I. Thrombophilia and its impact on pregnancy. Thromb Res. 2009; 123 Suppl3:S 16-21.

162. Papiernik E, Keith L, Oleszczuk JJ, Cervantes A. What interventions are useful in reducing the rate of preterm delivery in twins? ClinObstetGynecol 1998; 41:12-23.

163. Qublan HS, Eid SS, Ababneh HA, Amarin ZO, Smadi AZ, Al-Khafaji FF, Khader YS. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure. Hum Reprod. 2006 Oct;21(10):2694-8.

164. Quintero R, Quintero L, Morales W, Allen M, Bornick P. Amniotic fluid pressure in severe twin-twin transfusion syndrome/ Perinat Neonat Med 1998; 3: 607-10.

165. Quintero RA, Dickinson JE, Morales WJ, et al. Stage-based treatment of twin-twin transfusion syndrome. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1333-40.

166. Quintero RA, Morales WJ, Allen MH, Bornick PW, Johnson PK, Kruger M. Staging of twin-twin transfusion syndrome. J Perinatol 1999; 19:550-5.

167. Rabinovici J, Barkai G, Reichman B, et al. Randomized management of second nonvertex twin: vaginal delivery or cesarean section. AmJObstetGynecol 1987; 156: 52-6.

168. Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ. 1997 Jan 25;314(7076):253-7.

169. Rand JH, Patel ND, Schwartz E, Zhou SL, Potter BJ. 150-kD von Willebrand factor binding protein extracted from human vascular subendothelium is type VI collagen. J Clin Invest. 1991 Jul;88(l):253-9.

170. Rand JH, Wu XX, Quinn AS, Taatjes DJ. The annexin A5-mediated pathogenic mechanism in the antiphospholipid syndrome: role in pregnancy losses and thrombosis // Lupus. 2010 Apr;19(4):460-9.

171. Rao A., Sairam S., Shehata H. Obstetric complications of twin pregnancies. Best practice and Research Clinical Obstetrics and gynaecology. 2004; 18(4): 557-576.

172. Rao AK, Chitkara U, Milki AA. Subclavian vein thrombosis following IVF and ovarian hyperstimulation: a case report. Hum Reprod. 2005 Dec;20(12):3307-12.

173. Redecha P, Tilley R, Tencati M, Salmon JE, Kirchhofer D, Mackman N, Girardi G. Tissue factor: a link between C5a and neutrophil activation in antiphospholipid antibody induced fetal injury. Blood. 2007 Oct 1;110(7):2423-31.

174. Redecha P, van Rooijen N, Torry D, Girardi G. Pravastatin prevents miscarriages in mice: role of tissue factor in placental and fetal injury. Blood. 2009 Apr 23;113(17):4101-9.

175. Ricci G, Cerneca F, Simeone R, Pozzobon C, Guarnieri S, Sartore A, Pregazzi R, Guaschino S. Impact of highly purified urinary FSH and recombinant FSH on haemostasis: an open-label, randomized, controlled trial. Hum Reprod. 2004 Apr;19(4):838-48.

176. Roberts JM, Cooper DW. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia. Lancet. 2001 Jan 6;357(9249):53-6.

177. Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin MK. Preeclampsia: an endothelial cell disorder. Am J Obstet Gynecol. 1989 Nov; 161(5): 1200-4.

178. Rodriguez-Gonzalez M, Serra V, Garsia-Velasco JA, et al. The "vanishing embryo" Phenomenon in an oocyte donation programme. Hum Reprod 2002; 17: 798-802.

179. RosHS, LichtensteinP, BelloccoR, etal. Pulmanary embolism and stroke in relation to pregnancy: how can high-risk women be identified? Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 198-203.

180. Saade GR, Belfort MA, Berry DL, et al. Amniotic septostomy for the treatment of twin oligohydramnios polyhydramnios sequence. Fetal Diagn Ther 1998; 13: 86-93.

181. Sabadell J, Casellas M, Alijotas-Reig J et al. Inherited antithrombin deficiency and pregnancy: maternal and fetal outcomes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010 Mar;149(l):47-51.

182. Saftlas AF, Olson DR, Atrash HK. National trends in the incidence of abruptio placentae 1979-1987. ObstetGynecol 1991; 78: 1081-6.

183. Sairam S, Costeloe K, Thilaganathan B. Prospective risk of stillbirth in multiple-gestation pregnancies: a population-based analysis. ObstetGynecol 2002; 100: 638-41.

184. Salmon JE, Girardi G. Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of inflammation. J Reprod Immunol. 2008 Jan;77(l):51-6.

185. Sampson A, de Crespigny LC. Vanishing twins: the frequency of spontaneous fetal reduction of a twin pregnancy. Ultrasound Obstet Gynecol 1992; 2: 107-9.

186. Sanson BJ, Lensing AW, Prins MH et al. Safely of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb Haemost. 1999 May;81(5):668-72.

187. Santema JG, Koppelear I, Wallenburg HC. Hypertensive disorders in twin pregnancy. EurJObstetGynecolReprodBiol 1995; 58: 9-13.

188. SaundersNJ, SnijdersRJ, NicolaidesKH. Therapeutic amniocentesis in twin-twin transfusion syndrome appearing in the second trimester of pregnancy. AmJObstetGynecol 1992; 166: 820-4.

189. Schachter M, Tovbin Y, Arieli S, et al. In vitro fertilization is a risk factor for vasa previa. Fertil Steril 2002; 78: 642-3.

190. Senat MV, Ancel PY, Bouvier-Colle MH, Breart G. How does multiple pregnancy affect maternal mortality and morbidity? ClinObstetGynecol 1998; 41: 7883.

191. SenatMV, DeprestJ, BoulvainM, PaupeA, WinerN, VilleY. Endoscopiclasersurgeryversusserialamnioreductionforseveretwin-to-twintransfusionsyndrome. N Engl J Med 2004; 351:136-44.

192. Seoud MA, Toner JP, Kruithoff C, et al. Outcome of twin, triplet, and quadruplet in vitro fertilization pregnancies: the Norfolk experience. Fertil Steril 1992; 57: 825-34.

193. Sepulveda W, Wong AE, Dezerega V, Devoto JC, Alcalde JL. Endoscopic laser surgery in severe second-trimestr twin-twin transfusion syndrome: a three-year experience from Latin American Center. PrenatDiagn 2007; 27(11): 10338.

194. Sheay W., Ananth C.V., Kinzler W.L. Perinatal mortality in first- and second-born twins in the United States. Obstetrics and Gynecology. 2004; 103 (1): 63-70.

195. Shebl O, Ebner T, Sir A, Sommergruber M, Tews G. The role of mode of conception in outcome of twin pregnancies: Minerva Gynecol; 2009; 61(2): 14152.

196. Sibai BM, Hauth J, Caritis S, et al. Hypertensive disorders in twin versus singleton gestations. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. Am J Obstet Gynecol 2000; 182: 938-42.

197. Singh J, Ahmed A, Girardi G. Role of complement component Clq in the onset of preeclampsia in mice. Hypertension. 2011 Oct;58(4):716-24.

198. Skariah J, Jost S, Oleszczuk JJ, Blickstein I, et al. Conditions predisposing to maternal mortality in twins and singletons, US birth cohort 1989. GinicolPol. 2000; 71: 1299-306.

199. Spellacy WN, Handler A, Ferre CD. A case-control study of 1253 twin pregnancies from a 1982-1987 perinatal database. Obstet Gynecol 1990; 75: 168-71.

200. Stewart JA, Hamilton PJ, Murdoch AP. Upper limb thrombosis associated with assisted conception treatment. Hum Reprod. 1997 Oct; 12(10):2174-5.

201. Stones RW, Paterson CM, Saunders NJ. Risk factor for major obstetric hemorrhage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993; 48: 15-18.

202. Tallo CP, Vohr B, Oh W, Rubin LP, Seifer DB, Haning RV Jr. Maternal and neonatal morbidity associated with in vitro fertilization. J Pediatr 1995; 127:794800.

203. Tan SL, Doyle P, Campbell S, et al. Obstetric outcome of in vitro fertilization pregnancies compared with normally conceived pregnancies. Am J Obstet Gynecol 1992;167:778-84.

204. Tanbo T, Dale PO, Lunde O, et al. Obstetric outcome in singleton pregnancies after assisted reproduction. ObstetGynecol 1995; 86: 188-92.

205. Taylor ES. Editorial. ObstetGynecolSurv 1976; 31: 535-6.

206. Taylor MJ, Govender L, Jolly M, Wee L, Fisk NM. Validation of the Quintero staging system for twin-twin transfusion syndrome. Obstet Gynecol 2002; 100:1257-65.

207. Thompson SA, Lyons TJ, Makowski EL. Outcomes of twin gestation at the University of Colorado Health Sciences center. JReprodMed 1987; 32: 328-39.

208. Trogstad L., Skrondal A., Stoltenberg C., Magnus P., Nesheim B.I., Eskild A. Recurrence risk of preeclampsia in twin and singleton pregnancies. Am J Med Genet A. 2004; 126 (1): 41-45.

209. Tsunoda T, Ohkuchi A, Izumi A, et al. Antithrombin III activity and platelet count are more likely to decrease in twin pregnancies. ActaObstetGynecolScand 2002; 81: 840-5.

210. Ware HH. The second twin. Am J Obstet Gynecol 1971; 110: 865-73.

211. Waterstone M, Bewley S, Wolfe C. Incidence and predictors of severe obstetric morbidity: case-control study. BrMedJ 2001; 322: 1089-93.

212. Wen SW, Fung KF, Oppenheimer L, et al. Occurrence and predictors of cesarean delivery for the second twin after vaginal delivery of the first twin. ObstetGynecol 2004; 103: 413-19.

213. Wessel J. Cesarean section of the second twin. Is this unusual mode of delivery justifiable? Geburtshilfe Frauenheilkd. 1993; 53 (9): 609-612.

214. Wildschut HI, van Roosmalen J, van Leeuwen E, Keirse MJ. Planned abdominal compared with planned vaginal birth in triplet pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 292-6.

215. Winn HN, Romero R, Roberts A, et al. Comparison of fetal lung maturation in preterm singleton and twin pregnancies. Am J Perinatol 1992; 9: 326-8.

216. Wolff K. Excessive use of cesarean section for the second twin? GynecolObstetlnvest 2000; 50: 28-32.

217. Yoshii F, Ooki N, Shinohara Y, Uehara K, Mochimaru F. Multiple cerebral infarctions associated with ovarian hyperstimulation syndrome. Neurology. 1999 Jul 13;53(l):225-7.

218. Zosmer N, Bajoria R, Weiner E et al. Clinical and echographic dysfunction in the recipient twin in twin-twin transfusion syndrome. Br Heart J 1994; 72: 74-9.